JPH03128331A - 腫瘍の温熱療法に使用する、抗体が結合した磁性微粒子 - Google Patents
腫瘍の温熱療法に使用する、抗体が結合した磁性微粒子Info
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- JPH03128331A JPH03128331A JP1316576A JP31657689A JPH03128331A JP H03128331 A JPH03128331 A JP H03128331A JP 1316576 A JP1316576 A JP 1316576A JP 31657689 A JP31657689 A JP 31657689A JP H03128331 A JPH03128331 A JP H03128331A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、抗体が結合した磁性微粒子およびその製造方
法に関し、特に本発明は、ｔＥ１′ｉ波を吸収して発熱
する磁性微粒子の表面に、癌細胞に選択的に結合する抗
体が結合した磁性微粒子およびその製造方法に関する。
法に関し、特に本発明は、ｔＥ１′ｉ波を吸収して発熱
する磁性微粒子の表面に、癌細胞に選択的に結合する抗
体が結合した磁性微粒子およびその製造方法に関する。
［従来の技術１
最近、癌の新しい治療方法の一つとして温熱療法が注目
を集めており、種々の加温方法が提案されている０例え
ば、腫瘍の発生箇所が限定されている場合に、その腫瘍
の部分を超音波により又は高周波により局所的に加温す
る温熱療法が知られている。
を集めており、種々の加温方法が提案されている０例え
ば、腫瘍の発生箇所が限定されている場合に、その腫瘍
の部分を超音波により又は高周波により局所的に加温す
る温熱療法が知られている。
また、米国特許４３２３０５６号には、マグネタイトな
どを含有するセラミックスからなる微粒子を腫瘍部分に
注入し、高周波磁場をかけることにより局所的に加温す
る温熱治療法が記載されている。
どを含有するセラミックスからなる微粒子を腫瘍部分に
注入し、高周波磁場をかけることにより局所的に加温す
る温熱治療法が記載されている。
［発明が解決しようとする課題］
しかしながら、従来の加温方法は、いずれも腫瘍の部分
だけを加温してそれ以外の箇所への加熱を避けることは
困難であった。また超音波による温熱療法によって、局
所加温する場合には、照射面積を限定しなければならず
、しかち表皮が過熱されないよう注意することが必要で
あった。一方晶周波による温熱療法においても、表皮付
近が過熱されるのを防止するために電極を冷却すること
が必要であった。
だけを加温してそれ以外の箇所への加熱を避けることは
困難であった。また超音波による温熱療法によって、局
所加温する場合には、照射面積を限定しなければならず
、しかち表皮が過熱されないよう注意することが必要で
あった。一方晶周波による温熱療法においても、表皮付
近が過熱されるのを防止するために電極を冷却すること
が必要であった。
［課題を解決するための手段］
そこで、本発明者等は、上述の如き欠点を解決した温熱
療法を開発すべく鋭意研究した結果、次の如き要旨構成
の磁性微粒子を開発するに到った。
療法を開発すべく鋭意研究した結果、次の如き要旨構成
の磁性微粒子を開発するに到った。
すなわち、本発明は、電磁波を吸収して発熱する磁性微
粒子の表面に、癌細胞に選択的に結合する抗体が結合し
た磁性微粒子、および 磁性微粒子に二官能性架橋剤を結合させた後、これに癌
細胞に選択的に結合する抗体を反応させることを特徴と
する抗体が結合した磁性微粒子の製造方法である。
粒子の表面に、癌細胞に選択的に結合する抗体が結合し
た磁性微粒子、および 磁性微粒子に二官能性架橋剤を結合させた後、これに癌
細胞に選択的に結合する抗体を反応させることを特徴と
する抗体が結合した磁性微粒子の製造方法である。
なお、前記磁性微粒子は、強ｉｉｎ性微粒子であり、粒
径が５ ｐｍ以下であることが好適である。
径が５ ｐｍ以下であることが好適である。
本発明における磁性微粒子は、電ｍ波を吸収して磁性微
粒子自体が発熱し、特定の箇所以外を過熱することなく
、温熱療法を行うことができる。
粒子自体が発熱し、特定の箇所以外を過熱することなく
、温熱療法を行うことができる。
また磁性微粒子の表面に癌細胞に選択的に結合する抗体
を結合させることによって、磁性微粒子を癌細胞に選択
的に集中させることができる。
を結合させることによって、磁性微粒子を癌細胞に選択
的に集中させることができる。
本発明に用いる磁性微粒子としては、電磁波を吸収して
発熱し、人体に無害なちのであれば、使用することがで
きるが、特に人体に吸収されにくい周波数の電磁波を吸
収して発熱するものが有利であり、なかでち強磁性微粒
子は、電磁波の吸収効率が良好で、例えば、フェライト
などのセラミックあるいはパーマロイなどの強磁性金属
等を使用することができる、 前記電磁波としては、高周波磁場を用いることが特に好
ましく、特に電磁波としては、周波数が、ｌＫＨｚ−Ｉ
ＭＨｚの高周波磁場であることが好ましい。１ＫＨｚよ
り高い周波数の高周波磁場が好ましい理由は、磁気ヒ又
テリシス加熱の効率が高いからであり、ＩＭＨｚより低
い周波数の高周波磁場が好ましい理由は、誘導電流によ
る生体の発熱を生起させることなく磁性微粒子を加熱す
ることができるからである。
発熱し、人体に無害なちのであれば、使用することがで
きるが、特に人体に吸収されにくい周波数の電磁波を吸
収して発熱するものが有利であり、なかでち強磁性微粒
子は、電磁波の吸収効率が良好で、例えば、フェライト
などのセラミックあるいはパーマロイなどの強磁性金属
等を使用することができる、 前記電磁波としては、高周波磁場を用いることが特に好
ましく、特に電磁波としては、周波数が、ｌＫＨｚ−Ｉ
ＭＨｚの高周波磁場であることが好ましい。１ＫＨｚよ
り高い周波数の高周波磁場が好ましい理由は、磁気ヒ又
テリシス加熱の効率が高いからであり、ＩＭＨｚより低
い周波数の高周波磁場が好ましい理由は、誘導電流によ
る生体の発熱を生起させることなく磁性微粒子を加熱す
ることができるからである。
前記高周波磁場の周波数は、なかで０５ Ｋ ｔ−１ｚ
〜２００ＫＨｚの範囲が好適である。
〜２００ＫＨｚの範囲が好適である。
前記癌細胞に選択的に結合する抗体としては。
例えば、肺癌に対するモノクロナール抗体（ＨＢ４Ｃ５
）、大腸癌に対するモノクロナール抗体（１７−ＬＡ）
、乳癌に対するモノクロナール抗体（Ｈ１５Ｆ２）等を
使用することができる。
）、大腸癌に対するモノクロナール抗体（１７−ＬＡ）
、乳癌に対するモノクロナール抗体（Ｈ１５Ｆ２）等を
使用することができる。
ところで、抗体は酵素等と同様に蛋白質の一種であり、
酵素を結合させたマグネタイトがＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ８ （１９８８）、
１３５−１４０に記載されているが、これらのマグ
ネタイトに結合されている酵素は、血栓治療に使用され
るちのであって、本発明の癌細胞に選択的に結合する抗
体とは、全く異なるものであり、しかもマグネタイトは
、前記酵素を体内の目的とする箇所まで外部的な磁力に
よって移動させるためのものであって、本発明の磁性微
粒子とは、目的および効果の点においても全く異なるち
のである。
酵素を結合させたマグネタイトがＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ８ （１９８８）、
１３５−１４０に記載されているが、これらのマグ
ネタイトに結合されている酵素は、血栓治療に使用され
るちのであって、本発明の癌細胞に選択的に結合する抗
体とは、全く異なるものであり、しかもマグネタイトは
、前記酵素を体内の目的とする箇所まで外部的な磁力に
よって移動させるためのものであって、本発明の磁性微
粒子とは、目的および効果の点においても全く異なるち
のである。
本発明の抗体が結合した磁性微粒子は次のようにして製
造される。
造される。
磁性微粒子に二官能性架橋剤を結合させた後、これに癌
細胞に選択的に結合する抗体を反応させることにより、
抗体が結合した磁性微粒子を得る。
細胞に選択的に結合する抗体を反応させることにより、
抗体が結合した磁性微粒子を得る。
前記磁性微粒子が、強磁性金属である場合には、前記強
磁性金属に酸化処理を施して表面に酸化被膜を形成した
後、二官能性架橋剤を結合させることが有利である。
磁性金属に酸化処理を施して表面に酸化被膜を形成した
後、二官能性架橋剤を結合させることが有利である。
前記二官能性架橋剤を結合させる方法としては、例えば
、磁性微粒子にγ−アミノプロピルトリエトキシシラン
およびグルタルアルデヒドを順に結合させる方法、ビニ
ルアルデヒドおよびアクノルアルデヒドを順に結合させ
る方法、あるいはアミノシランおよびポリエチレングリ
コールを順に結合させる方法等を使用することが有利で
ある。
、磁性微粒子にγ−アミノプロピルトリエトキシシラン
およびグルタルアルデヒドを順に結合させる方法、ビニ
ルアルデヒドおよびアクノルアルデヒドを順に結合させ
る方法、あるいはアミノシランおよびポリエチレングリ
コールを順に結合させる方法等を使用することが有利で
ある。
［実施例］
次に、本発明の実施例を詳細に説明する。
実施例１
（１）Ｆｅ ３０４・７Ｈ２０の１．６７ｇを水５ｍｌ
！に溶解させ（Ｉ）液とし、硝酸ナトリウムの０．０７
ｇを５−の水に溶解させ（ＩＩ）液とした。（Ｉ）液に
（ＩＩ）液を撹拌しつつ加えて混合溶液とし、この混合
溶液に濃アンモニア水５−をできるだけ早い速度で撹拌
しつつ加えた後、室温で２０分熟成し、平均粒径が０．
６８Ｆ＋のマグネタイトを生成させた。
！に溶解させ（Ｉ）液とし、硝酸ナトリウムの０．０７
ｇを５−の水に溶解させ（ＩＩ）液とした。（Ｉ）液に
（ＩＩ）液を撹拌しつつ加えて混合溶液とし、この混合
溶液に濃アンモニア水５−をできるだけ早い速度で撹拌
しつつ加えた後、室温で２０分熟成し、平均粒径が０．
６８Ｆ＋のマグネタイトを生成させた。
（２）マグネタイトを分離した後、ＮＨ３・水＝５：９
５のアンモニア水２０−で洗浄した。沈澱にオレイン酸
１５０−を加え、１００℃で５分間加熱した後、水を加
えて３０−とじた。
５のアンモニア水２０−で洗浄した。沈澱にオレイン酸
１５０−を加え、１００℃で５分間加熱した後、水を加
えて３０−とじた。
次いで］、ＮＨＣｌ２を撹拌しながら加え、凝集させた
後、凝集体を？濾過弁離し、水分を除去した後、トルエ
ンＩＯ−を加えてコロイド状のマグネタイトを得た。
後、凝集体を？濾過弁離し、水分を除去した後、トルエ
ンＩＯ−を加えてコロイド状のマグネタイトを得た。
（３）前記コロイド状のマグネタイトｌ−にγ−アミノ
プロピルトリエトキシシラン０．３−およびトルエン０
．２−を混合し、室温で５０分間反応させ、沈澱を生成
させた後、エタノールと水で洗浄し水中に保存した。
プロピルトリエトキシシラン０．３−およびトルエン０
．２−を混合し、室温で５０分間反応させ、沈澱を生成
させた後、エタノールと水で洗浄し水中に保存した。
（４）前記γ−アミノプロピルトリエトキシシランを導
入したコロイド状のマグネタイトとグルタルアルデヒド
を混合、反応させ、コロイド状のマグネタイトにホルミ
ル基を導入した。
入したコロイド状のマグネタイトとグルタルアルデヒド
を混合、反応させ、コロイド状のマグネタイトにホルミ
ル基を導入した。
（５）前記（４）の処理を施したコロイド状のマグネタ
イトと肺癌の癌細胞と特異的に結合するモノクロナール
抗体とをりん酸生理食塩水中で混合して反応させた後、
水素化ホウ素ナトリウムで還元処理して、抗体を固定し
た。
イトと肺癌の癌細胞と特異的に結合するモノクロナール
抗体とをりん酸生理食塩水中で混合して反応させた後、
水素化ホウ素ナトリウムで還元処理して、抗体を固定し
た。
前記抗体が結合したマグネタイトを癌細胞と混合したと
ころ、極めて効率的に癌細胞付近に集中し、さらに、１
ＯＫＨｚの高周波磁場中においたところ、マグネタイト
が発熱し癌細胞のみが選択的に死滅したことが確認され
た。
ころ、極めて効率的に癌細胞付近に集中し、さらに、１
ＯＫＨｚの高周波磁場中においたところ、マグネタイト
が発熱し癌細胞のみが選択的に死滅したことが確認され
た。
実施例２
本実施例は、基本的には、実施例１と同様であるが、前
記（３）、（４）の工程においてγ−アミノプロピルト
リエトキシシランに代えてビニルトリメトキシシランを
使用し、クルクルアルデヒドに代えてアクリルアルデヒ
ドを使用して反応させ、抗体が結合したマグネタイトを
得た。
記（３）、（４）の工程においてγ−アミノプロピルト
リエトキシシランに代えてビニルトリメトキシシランを
使用し、クルクルアルデヒドに代えてアクリルアルデヒ
ドを使用して反応させ、抗体が結合したマグネタイトを
得た。
この抗体が結合したマグネタイトも、実施例１で得た抗
体を結合したマグネタイトと同様に極めて効率的に癌細
胞付近に集中し、さらに１０ＫＨｚの高周波磁場中にお
いたところ、マグネタイトが発熱し癌細胞のみが選択的
に死滅したことが確認された。
体を結合したマグネタイトと同様に極めて効率的に癌細
胞付近に集中し、さらに１０ＫＨｚの高周波磁場中にお
いたところ、マグネタイトが発熱し癌細胞のみが選択的
に死滅したことが確認された。
実施例３
（１）パーマロイΔ級（Ｎｉ７８．５％、Ｆｅ２１．５
％）の微粉末（直径Ｑ、ｌｐｍ）の表面を加熱酸化した
。
％）の微粉末（直径Ｑ、ｌｐｍ）の表面を加熱酸化した
。
（２）パーマロイ微粉末をトルエンに分散させた溶液１
−に、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン０．３−
およびトルエン０． ２１ｎＩ！を混合し、室温で５０
分間反応させた後、エタノールと水で洗浄し、水中に保
存した。
−に、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン０．３−
およびトルエン０． ２１ｎＩ！を混合し、室温で５０
分間反応させた後、エタノールと水で洗浄し、水中に保
存した。
（３）ついで、クルクルアルデヒドと混合、反応させ、
ホルミル基を導入した。
ホルミル基を導入した。
（４）ホルミル基が導入されたパーマロイと肺癌の癌細
胞と特異的に結合するモノクロナール抗体とをりん酸生
理食塩水中で混合して反応させた後、水素化ホウ素ナト
リウムで還元処理して、抗体を固定した。
胞と特異的に結合するモノクロナール抗体とをりん酸生
理食塩水中で混合して反応させた後、水素化ホウ素ナト
リウムで還元処理して、抗体を固定した。
前記抗体が結合したパーマロイを癌細胞と混合したとこ
ろ、極めて効率的に癌細胞付近に集中し、さらに、１０
ｋＨｚの高周波磁場中においたところ、パーマロイが発
熱し、癌細胞のみが選択的に死滅したことが確認された
。
ろ、極めて効率的に癌細胞付近に集中し、さらに、１０
ｋＨｚの高周波磁場中においたところ、パーマロイが発
熱し、癌細胞のみが選択的に死滅したことが確認された
。
［発明の効果１
上述の如く、本発明の抗体が結合した磁性微粒子は、電
磁波を吸収して発熱する磁性微粒子の表面に癌細胞に選
択的に結合する抗体が結合したちのであって、癌細胞の
付近に選択的に集中させることができ、しかも磁性微粒
子自体が発熱するため、癌細胞以外を過熱することなく
温熱療法を行うことができるものである。
磁波を吸収して発熱する磁性微粒子の表面に癌細胞に選
択的に結合する抗体が結合したちのであって、癌細胞の
付近に選択的に集中させることができ、しかも磁性微粒
子自体が発熱するため、癌細胞以外を過熱することなく
温熱療法を行うことができるものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、電磁波を吸収して発熱する磁性微粒子の表面に、癌
細胞に選択的に結合する抗体が結合した磁性微粒子。 ２、前記電磁波が、高周波磁場である請求項１記載の磁
性微粒子。 ３、前記電磁波の周波数が、１ＫＨｚ−１ ＭＨｚの高周波磁場である請求項２記載の磁性微粒子。 ４、前記磁性微粒子が、強磁性微粒子である請求項１記
載の磁性微粒子。 ５、前記磁性微粒子の粒径が５μｍ以下である請求項１
記載の磁性微粒子。 ６、磁性微粒子に二官能性架橋剤を結合させた後、これ
に癌細胞に選択的に結合する抗体を反応させることを特
徴とする抗体が結合した磁性微粒子の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16976289 | 1989-07-03 | ||
| JP1-169762 | 1989-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP3102007B2 JP3102007B2 (ja) | 2000-10-23 |
Family
ID=15892382
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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