JPH03128375A - イミダゾキノロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗アレルギー作用（気管支拡張作用）および
抗喘息作用を示し、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ
）キノリン−４−オン骨格を有する新規イミダゾキノロ
ン誘導体およびその薬理上許容される塩に関する。

従来の技術 ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン類が気管支拡張
剤および抗ウィルス剤として有用であることが特開昭６
０−１２３４８８号公報に開示されている。

また、気管支拡張作用および抗アレルギー作用用を有す
るＩＨ，５Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−
オン誘導体が本出願人により出願されている（特願平１
−５４１４８号〉。

しかし、イミダゾキノロン類として３Ｈ，５Ｈイミダゾ
（４，５−Ｃ）キノリン−４−オン誘導体についてはこ
れまで知られていない。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、気管支喘息のような気管支障害に対し
て有用である抗アレルギー作用（気管支拡張作用）を示
す新規な３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ（＝Ｌ５−ｃ）キノリン
−４−オン誘導体またはその薬理上許容される塩を提供
することにある。

課題を解決するための手段 本発明は、式（Ｉ） ２ 〔式中、Ｒ１は低級アルキルまたは−（ＣＩ２）、　Ｃ
ｏ−Ｒ’（Ｒ３は、水素、低級アルキル、水酸基または
低級アルコキシを表わし、ｍは１〜３の整数である。〉
を表わし、Ｒ２は低級アルキルを表わす。〕で表わされ
るイミダゾキノロン誘導体またはその薬理上許容される
塩に関する。

上記定義中、低級アルキルおよび低級アルコキシのアル
キル部分としては直鎖または分岐状の炭素数１〜６のア
ルキルを意味し、たとえばメチル、エチル、プロピノペ
イソプロビノペブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキンル
などがあげられる。

化合物（Ｉ）の塩は、薬理上許容される酸付加塩、金属
塩、アンモニウム塩、無機アミン付加塩、アミノ酸付加
塩などを包含する。

化合物（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸などの無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩などの有機
酸塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはす）
　ＩＪウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグ
ネシウム塩、カルンウム塩などのアルカリ土類金属塩の
ほか、アルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、薬理−ヒ許
容される有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリ
ジンなどの付加塩、薬理上許容されるアミノ酸付加塩と
してはリジン、グリシン、フェニルアラニンなどの付加
塩があげられる。

次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。

以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法
の条件下で変化してしまう場合または方法を実施するの
に不適切な場合には有機合成化学で常用される方法、た
とえば官能基の保護、脱保護などの手段に付すことによ
り容易に実施することができる。

製法−１ 化合物（Ｉ）は、次式（ＩＩ） ２ （式中、Ｒ２は前記と同義である。）で表わされる化合
物＜ＩＩ）と次式（Ｉ） Ｒ’−Ｘ　　　　（ＩＩＩ） （式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｘは脱離基を表わす
。）で表わされる化合物（１）とを、溶媒中好ましくは
塩基の存在下反応させることにより得ることができる。

原料化合物＜ＩＩ）は、参考例１に記載の方法もしくは
それに準じて合成することができる。

Ｘで表わされる脱離基としては、たとえば塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシな
どのアルキルスルホニルオキシ基もシ＜はフェニルスル
ホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのアリー
ルスルホニルオキシ基などがあげられる。

使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸す）　Ｉ
Ｊウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムな
どの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど
があげられる。

反応溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなどの
アミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類
、ジメチルスルホキシドなどの反応に関与しないものが
単独もしくは混合して使用される。

反応は、０〜１８０℃でおこなわれ、３０分〜２４時間
で終了する。

製法−２ 化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い得ることもできる
。

Ｒ１ （ｒＶ） Ｒ’ＯＲ’ （Ｖ） （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義であり、Ｈａｌは
ハロゲンを表わす。） 原料化合物（ＩＶ）は、参考例２および３に記載の方法
、特開昭５３−１０１３７２号公報に記載の方法もしく
はそれらに準じて合成することができる。

Ｈａｌで表わされるハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨ
ウ素などがあげられる。

（工程−１） 化合物（ＴＶ）とＲ２−Ｘとの反応は、製法−１に記載
した方法に準じておこなうことができる。

〈工程−２） 化合物（Ｖ）を、ラジカル開始剤の存在下さらに水素源
を添加して、溶媒中で反応させることにより化合物（Ｉ
）を得ることができる。

ラジカル開始剤としては、過酸化ベンゾイルなどの過酸
化物、アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ
化合物、トリアルキルボランなどがあげられる。

水素源としてはトリアルキルチンハイドライドなどがあ
げられる。

反応溶媒は、反応に関与しないものが単独もしくは混合
して用いられる。たとえば、ベンゼン、トルエン、ｎ−
ヘキサンなどの炭化水素類、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水素類などがあげられる。

反応は、５０〜１５０℃でおこなわれ、５分〜２４時間
で終了する。

（工程−２）の別法 化合物（１）は、化合物（Ｖ）をパラジウムの存在下、
溶媒中好ましくは塩基を加えて、反応させることにより
得ることもできる。

パラジウムとしては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム
、テトラキストリフェニルフォスフインパラジウムなど
があげられる。

塩基としては、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化塩、トリ
エチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類などがあげ
られる。

反応溶液としてはテトラヒドロフランなどのエーテル類
、メタノールなどのアルコール類、ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなど反応に関
与しないものが、単独もしくは混合で使用される。

反応は、０〜２００℃で行われ、５分〜２４時間で終了
する。

上述した製法における中間体および目的化合物は、有機
合成化学で常用される精製法、たとえばｐ過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなど
に付して単離精製することができる。また中間体におい
ては、とくに精製することなく次の反応に供することも
可能である。

目的化合物（１）が塩の形で得られる場合には、そのま
ま精製すればよく、また遊離の形で得られる場合には、
通常の方法により塩を懲戒させればよい。

また、化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、
水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ
るが、これら付加物も本発明に包含される。

本発明で得られる化合物（１）の具体例を第１表に示す
。

第 １ 表 １ ＣＨ。

２Ｈ５ （ＣＨ２）　２Ｃ８３ Ｃ）Ｉ　（ＣＨ３）　２ （ＣＬ）　３ＣＨ３ ＣＨ２ＣＤＣ１１３ Ｃ）１２ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）　Ｉ ＣＨ，ＣＤ２１１ ＣＨｌ ＣＨ。

ＣＨ３ ２ （ＣＨ２）、ＣＨ。

（Ｃ１（２）　ａｃＨ３ （［’Ｈ２）、ＣＨ３ （ＣＨ２）　３ＣＨ３ （ＣＨ２）　１ｃＬ （ＣＨ２）、ＣＨ。

（ＣＬ）３Ｃ１（３ （ＣＨｚ）　３ＣＨ３ ｚＨｓ （ＣＨ＝）２Ｃ３ ＣＨ２Ｃｌ　（ＣＬ）　ａ 次に、化合物（１）の薬理作用について試験例で説明す
る。

試験例１ 受身シュルソ・ゾール（Ｓｃｈｕｌｔｚ−Ｄａｌｅ）反
応に対する影９（気管支拡張作用） 江田ら〔日薬理誌、　６６、２３７（１９７０）　）の
方法であらかじめ作成したウサギ抗卵白アルブミン血清
（ＥＷＡ）を体重３５０〜５００ｇのハートレイ系雄性
モルモットに腹腔的投与して受身的に感作させ、２４時
間後気管を摘出し実験に使用した。気管はｆＥｍｍｅｒ
ｓｏｎおよびＭａｃｋａｙの方法［Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏ１１３１、７９８　（１９７９））
に準じてｚｉｇ−ｚａｇ　５ｔｒｉｐを作成し、３７℃
で９５％酸素および５％二酸化炭素の混合ガス通気下の
タレブス・ヘンセライト液中に懸垂させ、約１時間安定
させた後、抗原である卵白アルブミンを加え（農林濃度
；１■／ｒｎｆりアイソトニックトランスデユーサ−（
ＴＤ−１１２Ｓ；日本光電）を介してレコーダー（ＴＹ
Ｐε３０６６　；横河北辰電気）に記録させた。試験化
合物は収縮高が一定に達した後、累積的に添加しその弛
緩率を求め回帰直線から５０％弛緩率を示す濃度（ＩＣ
５゜）を算出した。

結果を第２表に示す。

試験例２ 実験的喘息に体する影響 モルモットの受身的感作法は次のように行った。

ハートレー系モルモット（オス）体重３５０〜５００ｇ
に予め江田らの方法〔日薬理誌、６６゜２３７　（１９
７０年）〕に調製したウサギ抗ＥＷＡ血清を腹腔的投与
した。

試験化合物投与３０分前にジフェンヒドラミン２０■／
ｋｇとプロプラノロール５■／ｋｇを感作したモルモッ
トに腹腔的投与して、前処理を行った。

感作１７時間後に、試験化合物５０ｍｇ／ｋｇをモルモ
ットに経口投与した。薬物投与１時間後に、プラスチッ
ク製の観察箱に入れ、１．５％ＥＷＡ抗原溶液をネブラ
イザーで噴霧した。動物が呼吸困難による横転症状を生
じるまでの時間（Ｃｏｌｌａｐｓｅｔｉｍｅ）を測定し
た。

その結果を第２表に示す。

試験例３ 急性毒性試験 試験化合物をｄｄ−系マウスオス体重２０〜２５ｇに経
口投与した。Ｌ　Ｄｓｏ　（５０％致死量）は投与７日
後の死亡率を測定して判定した。

その結果を第２表に示す。

■ Ｓａ Ｓａ Ｓａ Ｓａ ７．９ ２９ ４８ ３０ 〉２００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ ０．４７ ６．３ ＊１　ザメルク　インデックス、１１版４７７頁（１９
８９年）＊２　ザメルク　インデックス、１１版１４６
１頁（１９８９年）化合物（Ｉ）またはその薬理上許容
される塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用する
ことができる。本発明の製薬組成物は活性成分として、
有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩
を薬理上許容される担体と均一に混合して製造できる。

これらの製薬組成物は、経口的または注射による投与に
対して適する単位服用形態にあることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの
有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。たとえば
懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水
、シュークロース、ソルビトール、フラクトースなどの
糖類、ポリエチレングリコーノペプロピレングリコール
などのグリコール類、ゴマ油、オリーブ類、大豆油など
の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐
剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレ
ーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプ
セル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュー
クロース、マンニトールナトの賦形剤、でん粉、アルギ
ン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸
エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可型剤な
どを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投与が
容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤で
ある。錠剤やカプセル剤を製造する際には個体の製薬担
体が用いられる。

また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液
または塩水とグルコース溶液の混合物から戒る担体を用
いて調製することができる。

化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容される塩の有効
容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状などにより異なるが、通常１日当り、１〜５０■／
ｋｇを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。

その他、化合物（１）はエアロゾル、微粉化した粉末も
しくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与することが
できる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当な
製薬学的に許容し得る溶媒、たとえばエチルアルコール
または混和性溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に
許容し得る噴射基剤と混合することができる。このよう
なエアロゾル組成物を、加圧された組成物を放出するた
めに適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器に充填
して使用する。エアロゾル・バルブは前モって決められ
たエアロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量バルブ
が好ましい。

以下に、本発明の実施例参考例および製剤例を示す。

各実施例および参考例により得られた化合物の物理化学
的性質をそれぞれ第３表および第４表に記載する。

実施例１゜ ５−ｎ−ブチル−３−メチル−３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［
４，５−Ｃ）キノリン−４−オン（化合物参考例１で得
られる化合物ｂ　　１．２ｇ　（０，００５０モル）を
Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｒｄｌ
、：！！！濁させ、水冷下で６０％水素化ナトリウム０
．３０ｇ　（０，００７５モル）を加えて室温で３０分
間攪拌した。再び水冷下でヨードメタン０．７８ｍ！　
（０，０１２モル）を加えて室温で３０分間攪拌した。

溶媒を減圧留去し、水を加えてクロロホルムで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥、済過後、溶媒を減圧留去した。

得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／　ｌ
　）に付し、メタノール−水を用いて再結晶することに
より、０．９５ｇ（収率７５％〉の化合物ｌを得た。

実施例２゜ ５−ｎ−ブチル−３−エチル−３８，５Ｈ−イミダゾ（
４，５−ｃ）キノリン−４−オン（化合物２〉 参考例１て得られる化合物ｂ　　１．２　ｇ　（０，０
０５０モル）をＤＭＦ　　３０ｍ１！に懸濁させ、氷冷
下て６０％水素ナトリウム０．３０ｇ　（０，００７５
モル）を加えて室温で３０分間攪拌した。再び水冷下で
ヨードエタン０．９６ｍｉ’　（０，０１２モル）を加
えて室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加
えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥、濾過後、溶媒を
減圧留去した。

残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製した後
、酢酸エチルに溶解した。これに塩酸を飽和させた酢酸
エチルを加え結晶を析出させた。析出した結晶をｐ取し
、乾燥させ、化合物２の塩酸塩１．１ｇ（収率　８４％
）を得た。

実施例３゜ ５−ｎ−ブチ／ｌ／−３−ｎ−プロピル−３Ｈ，５Ｈ−
イミダゾ（４，５−Ｃ〕キノリン−４−オン（化合物３
） 原料化合物（ＩＩＩ）をヨードエタンからヨードプロパ
ンに代える以外は実施例２の方法に準じて、化合物３の
塩酸塩を得たく収率　８０％〉実施例４゜ ５−ｎ−ブチル−３−イソプロピル−３Ｈ３５Ｈ−イミ
ダゾ〔４，５−Ｃ）キノリン−４−オン（化合物４〉 原料化合物（ＩＩＩ）をヨードエタンからヨードイソプ
ロパンに代える以外は実施例２の方法に準じて、化合物
４の塩酸塩を得た（収率　６３％）。

実施例５゜ ３．５−ジ−ローブチル−３８，５Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ）キノリン−４−オン（化合物５）原料化合物（
ＩＩＩ）をヨードエタンからヨードブタンに代える以外
は実施例２の方法に準じて、化合物５の塩酸塩を得た（
収率　７８％）実施例６゜ ３−アセトニル−５ｎ−ブチル−３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
（４，５−ｃ）キノリン−４−オン（化合物６） 原料化合物（ＩＩＩ）をヨードメタンからプロムア七ト
ンに代える以外は実施例１の方法に準じて、化合物６を
得た（収率　６５％）。

実施例７゜ ３−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−ｎ−ブチル−
３）１，５Ｈ−イミダゾｌ：４．５−ｃ’ｌキノリン−
４−オン（化合物７） 原料化合物（ＩＩＩ）をヨードメタンからｔ−ブチル　
ブロモアセテートに代える以外は実施例１と同様の方法
に準じて、化合物７を得たく収率　７０％）。

実施例８゜ ５−ｎ−ブチル−３−カルボキシメチル−３８゜５Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−オン〈化合物８
） 実施例７で得られる化合物７　２．３ｇ　（０，００７
３モル）をメチレンクロライド５０ｍ１に溶かし、水冷
下撹拌しな始らトリプルオロ酢酸５０ｒｄ、を加えて室
温で２，５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ジエチル
エーテルを加えトリチレーションし濾過した。

得られた結晶を水４０−に懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ５に調整した。再び濾過し、乾燥して
１．５ｇ（収率７７％）の化合物３を得た。

再結晶はＤＭＦ−イソプロピルアルコールを用いておこ
なった。

実施例９゜ 化合物１　（別法） 参考例３によって得られる化合物ｄＯ，６６ｇ（２，４
ミリモル）をＤＭＦ　１５ｍｌ！に溶かし、水冷下で６
０％水素化ナトリウム　０．１２ｇ（３，１ミリモル）
を加えて室温で３０分間攪拌した。再び水冷下でヨード
ブタン０．４１ｍｆ（３，６ミリモル）を加えて５０℃
で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えてクロ
ロホルムで２回抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウム
で乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ｌ溶Ｉ：クロロホルム／メタノール４０／　１　）で粗
ｆｌｉ製した。得られた０、　５４　ｇの粗精製物にト
ルエン１００−を加え、９８％アゾイソブチロニトリル
１６ｍｇ（０，０９７ミＵモル）および）　ＩＪ　−ｎ
−ブチルチンハイドライド０．６３ｍＩ！（２，３ミｌ
Ｊモル〉を加えて窒素気流下１１０℃で１０時間加熱還
流した。

反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去し得られた粗
精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール５０／１）で精製し０．
１２ｇ（収率２０％）の化合物１を得た。

実施例１０゜ ５−エチル−３−メチル−３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ（４，
５−ｃ）キノリン−４−オン（化合物９）参考例７で得
られる化合物ｈ　’　１．７　ｇ　（０，００８０モル
）をＤＭＦ６０−に懸濁させ、水冷下６０％水素化ナト
リウム０．４７　ｇ　（０，０１２モル〉を加えた。水
素の発生が終わった後、メチルアイオダイド０．９９ｍ
ｆ　（０，０１６モル〉を加え室温で１時間攪拌した。

溶媒を減圧留去し水を加えてクロロホルムで抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
、濾過後、溶媒を減圧留去した。

得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１）
で精製し、イソプロピルエーテルで精製し化合物９を１
．３ｇ（７２％〉得た。

実施例１１゜ ３−メチル−５−ｎ−プロピル−３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
［４，５−Ｃ）キノリン−４−オン〈化合物１０） 化合物りの代わりに参考例８で得られる化合物ｉを用い
る以外は実施例１０の方法に準じて、化合物１０を得た
（収率　６１％） 実施例１２゜ ５−インブチル−３−メチル−３Ｈ，５Ｈ−イミダゾＣ
４，５−Ｃ）キノリン−４−オン（化合物１１〉 化合物りの代わりに参考例９で得られる化合物Ｊを用い
る以外は実施例１０の方法に準じて、化合物１１を得た
（収率　９５％） 実施例１３゜ 化合物１　（別法） 参考例１Ｏで得られる化合物ｋ　１００■（０，３０ミ
リモル）、酢酸パラジウム２０ｍｇ（０゜０８９ミリモ
ル）と炭酸ナトリウム４１■（０，３９ミリモル〉をＮ
、Ｎジメチルアセトアミド２−中に懸濁させ１７０℃で
４時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去して
得られた残査に水を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、ｐ通抜、溶媒を減圧留去した。

得られた残査をを分取用薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム／メタノール：　１０／１）で精製
し化合物ｌを４６■（収率　６０％〉得た。

参考例１゜ ５−ｎ−ブチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ）
キノリン−４−オン（化合物ｂ）１−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−ＩＨ−イミダゾＣ４，５−Ｃ〕キノリン４．
１ｇ（０，０１５モル〉をＤＭＦ　５０ｒｎｌに懸濁さ
せ、水冷下６０％水素化ナトリウム０．８０ｇ（０，０
２０モル）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。再び氷
冷し、ヨードブタン２．６ｍ１（０，０２３モル〉を加
え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を
加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥、濾通抜溶媒を
減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムタ
ロマドグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノー
ル＝１７／　１　）に付し、イソプロパノ−ルーイソプ
ロビルエーテルから再結晶することにより、１−ベンジ
ル−５−ｎ−ブチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ［：４．５
−Ｃ）キノリン−４−オン〈化合物ａ〉を２．５ｇ（６
５％）得た。

得られた化合物ａ　　２．４ｇ（０，０７１モル）を酢
酸１１５−に溶解し、１０％パラジウム／炭素０、４８
　ｇを加え、水素気流下７０℃で４時間攪拌した。反応
液を濾過し、Ｐ液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶を枦取した。

得られた結晶をエタノール−水から再結晶することによ
り化合物ｂ　１．５　ｇ（収率８６％）を得た。

参考例２゜ Ｎ−（２−ブロモ）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキサミド（化合物Ｃ）２−ブロモアニリン２１
．７ｍｆ（０，２０モル）をＤＭＦ２００ｒｎｌに溶か
し、水冷下６０％水素化ナトリウム８．１ｇ（０，２０
モル）を加えた。水素発生が終了した後、ジイミダゾ［
３，４−ｄ　；３’、　４’−ｄ）ピペラジン−２，５
−ジオン（Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

Ｐａｒｔ　Ｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、　　１９
７５．　１６２）　９．５　ｇ（０，０５１モル）を加
え、室温で２時間攪拌した。

反応後溶媒を留去し、水とクロロホルムを加え３０分間
攪拌し、ｐ取扱乾燥させて化合物ｃ５．７ｇ（収率４２
％）得た。

参考例３゜ Ｎ−（２−７’ロモ〉フェニル−ｌ−メチルイミダゾー
ル−５−カルボキサミド（化合物ｄ〉参考例２で得られ
た化合物ｃ　　２．６　ｇ　（０，０１０モル）を、水
酸化カリウム０．８８　ｇ　（０，０１３モル）を溶か
したエタノール１５ｒｎｌに室温で加え、しばらくして
水冷下ヨードメタン３．０　ｄ　（０，０２１モル）を
加え終夜放置した。

その抜水を１００−加え、反応液を濾過した。

枦取した生成物をクロロホルムに溶かし、水、ＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸すｌ−ＩＪウムで乾燥させ、濾過後溶媒を留去し化合
物ｄ２．ｏｇ（収率７２％）を得た。

参考例４゜ １−ベンジル−５−エチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ（４
，５−Ｃ〕キノリン−４−オン（化合物ｅ）１−ベンジ
ル−４−ヒドロキシ−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キ
ノリン４．０ｇ　（０，０１５モル）をジメチルホルム
アミド１００−に懸濁させ、氷冷下６０％水素化ナトリ
ウム０．８７　ｇ　（０，０２２モル）を加えた。水素
の発生が終わった後、エチルアイオダイド２．３ｍｌ！
　（０，０２９モル）を加え室温で１．５時間攪拌した
。溶媒を減圧留去し、水を加えてクロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、エタ
ノール水から再結晶し化合物８２．７ｇ（６２％）を得
た。

参考例５゜ １−ベンジル−５−ｎ−プロピル−ＩＨ，５Ｈ−イミダ
ゾ［：４．５−Ｃ）キノリン−４−オン（化合物ｆ） エチルアイオダイドをｎ−プロピルアイオダイドに代え
る以外は、参考例４の方法に準じて、化合物ｆを得たく
収率　７０％〉。

参考例６゜ １−ベンジル−インブチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ（４
，５−ｃ）キノリン−４−オン（化合物ｇ）エチルアイ
オダイドをインブチルアイオダイドに代える以外は、参
考例４の方法に準じて化合物ｇを得た（収率　６０％）
。

参考例７゜ ５−エチル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ：］］
キノリンー４−オン化合物ｈ〉 参考例４で得られる化合物ｅ　　３．　Ｏｇ　（０，０
０９９モル〉を酢酸１１０ｒｎ１に溶かし、１０％パラ
ジウム／炭素０．８９　ｇを加え、水素気流下７０℃で
３時間攪拌した。反応液を濾過し、炉液を減圧下濃縮し
、飽和炭酸水素す）＋１ウム水溶液を加えて中和し、析
出した結晶を枦取した。

得られた結晶をインプロパノ−ルー水から再結晶するこ
とにより化合物ｈ２．ｏｇ（９３％）を得た。

参考例８゜ ５−ｎ−プロピル−ＩＨ，５Ｈ−イミダゾ〔４゜５−Ｃ
〕キノリン−４−オン（化合物１）化合物ｅの代わりに
参考例５で得られる化合物ｆを用いる以外は参考例７の
方法に準じて化合物ｌを得た（収率　９４％）。

参考例９゜ ５−インブチル−１）（，５Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ
）キノリン−４−オン（化合物ｊ）化合物ｅの代わりに
参考例６で得られる化合物ｇを用いる以外は参考例７の
方法に準じて化合物Ｊを得た（収率　９４％）。

参考例１０゜ Ｎ−（２−ブロモ）ブエニルーＮ′−ブチルー１−メチ
ルイミダゾール−５−カルボキサミド（化合物ｋ） 参考例３で得られる化合物ｄ　　０．４８ｇ（１，８ミ
リモル）を８６％水酸化カリウム０．４７　ｇ　（７，
２ミリモル）をアセトンｌＯ−に懸濁させヨードブタン
　０．４１ｍ１（３，６ミリモル）を加え１時間加熱還
流した。冷却後溶媒を減圧留去し残査に水を加えてクロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐ通抜溶媒を留去し得ら
れた残査をシリカゲルクロマトグラフィー〈溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール−４０／１）で精製し化合物
ｋを０．５３　ｇ〈８８％）で得た。

以下余白 製剤例１　　錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　１１３ｍｇ馬れい薯でんぷ
ん　　　　　　　　　３０ｍｇヒドロキシプロピルセル
ロース　　　　６ｍｇステアリタン酸マグネシウム　　
　　０．６　ｍｇ製剤例２　　散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　７５０■製剤３　　シロッ
プ 常法により、次の組成からなるシロップを作成する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　　５０■Ｉ￥を製
白糖　　　　　　　　　　　　　　７５ｍｇｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エチルエステル１００■ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル２５■ ストロベリーフレーバー　　　　　０．２５Ｃにれに水
を加えて全量１００ｃｃとする。

製剤例４　　カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇアビセ
ル　　　　　　　　　　　　　６９．５０ｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　０．５　ｍｇこれを混合しゼ
ラチンカプセルに充填する。

製剤例５　　注射剤 常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ緩衝剤
　　　　　　　　　　　　　　適　量水　　　　　　　
　　　　　全量１．ＱｒｎＩｌとする。

発明の効果 本発明により、抗アレルギー作用（気管支拡張作用〉を
示す新規イミダゾキノロン誘導体を得ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキルまたは−（ＣＨ＿２）＿
   ｍＣＯ−Ｒ＾３（式中、Ｒ＾３は、水素、低級アルキル
   、水酸基または低級アルコキシを表わし、ｍは１〜３の
   整数である。）を表わし、Ｒ＾２は低級アルキルを表わ
   す。〕で表わされるイミダゾキノロン誘導体またはその
   薬理上許容される塩。