JPH03130220A - 炭酸脱水酵素阻害薬剤のプロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、緑内障の局所治療に用いられる炭酸脱水酵素
阻害薬剤のプロドラッグに関する。

（従来の技術） ある推計によれば、全米における４０才以上の成人の中
の２００万が罹患しているといわれている緑内障は、眼
内の過剰液圧によってもたらされる視覚障害である。

緑内障に対する外科的治療は、有効である。しかし、治
療費が高くつくため、外科医としては、最後の手段とし
て、この手術を行なうことが多い。

処法により経口投与される炭酸脱水酵素阻害剤は、この
病気の治療に有効であるが、この薬剤には、悪心から腎
結石に至る、多くの副作用がある。

緑内障にかかると、光を取り入れる窓としての機能を果
たしている３層組織からなる角膜の背後に、過剰な房水
が生じる。涙液は、角膜の外側を覆っているが、カリウ
ムやグルコースのような栄養を含んでいる房水は、角膜
を健全に保つため、常にその内側を覆っている。

中年に達した人の中には、房水の生成が、血中に吸収さ
れるよりも速くなることがある。その２つの理由の一つ
は、虹彩の背後の小さな組織である毛様体が、房水を過
度に排出させてしまうか。

あるいは房水が、通常の速度で排出されないためである
。

いずれにせよ、過剰な房水は、視神経を犯す。

通常、緑内障罹病者は、最初に周辺部がかすんでしまい
、対象物が、ある点から周辺部へかけて消えてしまう、
それに、緑内障は、中年者の失明を招くこともよくある
。

緑内障の治療に際し、局所的（点眼用）及び経口的に用
いられる一般薬に関して２つの研究があるが、残念なが
ら、それらには、いずれも特有の副作用がある。

長い旅行をする際には、高い濃度で経口薬を服用しなけ
ればならない、炭酸脱水酵素阻害剤と呼ばれる成る種の
薬剤は、毛様体における化学反応を抑制することにより
、房水の生成を遅らせる。

試験により、有効性は確かめられてはいるが、悪心、手
指及び足指の刺痛、その他の副作用がある。

しかし、経口薬は、通常、眼に副作用をもたらすことは
ない。

ある局部薬には、全身作用はないものの、激しい頭痛を
起こしたり、また瞳孔を収縮させて、昼間でも暗く感じ
させる作用がある。

２−ベンゾチアゾールスルホンアミドの類似体が。

炭酸脱水酵素阻害剤としてつくられている。調製される
化合物の多くは、炭酸脱水酵素活性はあるものの、水に
溶解しにくいため、実際に使用できるのは、その中のい
くつかに限定されてしまう。

このことは、いくつかの炭酸脱水酵素阻害作用のある２
−ベンゾチアゾールスルホンアミドに対しても云えるし
、また、メタシラミド・アセタゾラミド類似体、及びジ
クロルフェンアミド類似体のよ・うな他のいくつかの炭
酸脱水酵素阻害剤についても云える。

炭酸脱水酵素阻害作用はあっても、涙液における溶解度
が低い化合物は、実際問題として１局所的に使用される
炭酸脱水酵素阻害剤をつくる上では、余り有用ではない
。言い換えれば、化合物が涙液の中に溶けなければ、化
合物が角膜に浸透し、薬理学的な炭酸脱水酵素阻害作用
を発揮する可能性は少ない。

従って１重要なことは、局所的に使用することができる
効果的な炭酸脱水酵素阻害剤をつくる場合、化合物が、
水及び涙液に可溶であることである。

（発明が解決しようとする課題） 本発明の第１の目的は、炭酸脱水酵素活性に悪い影響を
与えず、水溶解度の高い炭酸脱水酵素阻害薬剤を提供す
ることである。

本発明の第２の目的は、炭酸脱水酵素阻害剤。

特に、２−ベンゾチアゾールスルホンアミド、メタシラ
ミド・アセタゾラミド、およびジクロルフェンアミドに
よるプロドラッグを提供することである。プロドラッグ
は、涙液中で高い溶解度を有するとともに、角膜へ有効
に浸透し、かつ水溶性部分と炭酸脱水酵素阻害物質との
間の化学結合を。

酵素分解するか、または加水分解により分解することに
より、薬理学的に活性な炭酸脱水酵素阻害剤を放出させ
ることができるものである。

本発明の第３の目的は、水溶性キャリヤーを、酵素的に
開裂可能な結合を介して、炭酸脱水酵素阻害物質に化学
的に結合させることにより、炭酸脱水酵素阻害物質から
誘導される新規化合物からなる、局所使用のための炭酸
脱水酵素阻害薬剤を提供することである。

（課題を解決するための手段） 本発明によれば、水溶性部分を、眼の中で、酵素的もし
くは加水分解的に開裂可能な化学結合により、炭酸脱水
酵素阻害物質に結合させて調製される炭酸脱水酵素阻害
薬剤が提供される。

水に対する溶解度が増大することにより、優れた局所投
与が可能となり、かつ結合の開裂により、炭酸脱水酵素
阻害作用が可能となるため、眼内圧を下げることができ
る。

（実施例） 以下、本発明の好適実施例を詳細に説明する。

それにより、本発明を一層よく理解できることと思う。

ただし、これらの実施例は１本発明を制約するものでは
ない。

炭酸脱水酵素の抑制は、眼内で、房水の産生を制限しつ
る成る一つの作用機序である。房水産生を制限すること
ができれば、それを利用して、眼圧の上昇を制御するこ
とができる。

炭酸脱水酵素阻害剤を経口的に投与しても、眼内圧（Ｉ
ＯＰ）を下げることができるが、この投与方法は、眼に
おける治療的に有効な濃度を確保するため、大量に投与
しなければならないので、全身的な副作用との関係がで
てくる。

眼に対して直接行なわれる炭酸脱水酵素阻害剤の局部投
与であれば、投与量が少なくて済むうえ、薬剤が器官に
直接節されるため、全身的副作用は。

最低限に抑えられるか、あるいは無視できるという利点
がある。

しかし、炭酸脱水酵素阻害剤は、的確な治療効果を発揮
せず、また作用部位に適切に吸収されたり１行きわたっ
たすせず、さらに、水に対する溶解度を達成させるのに
必要な炭酸脱水酵素阻害剤の分子が変化するため、＠に
刺激を与えたり、局部的な副作用を生じさせたりする。

従って、炭酸脱水酵素阻害剤を調製する際、水溶性にす
るために分子中に必要な変化が起こることによってもた
らされる局部的副作用に対処するべく、活性度、即ち炭
酸脱水酵素抑制時の有効性を、常にバランスさせるよう
にしなければならない。

例えば、従来の多くの炭酸脱水酵素阻害剤は、生理学的
ｐＨでプロトン化されている第三級アミンの存在により
、水溶解性を与えている。この場合、最適とは云い難い
活性炭酸脱水酵素阻害剤の水溶解性には、作用部位によ
り多く浸透される高親油溶解性が伴っている。

しかし、最適の水溶解性を、活性炭酸脱水酵素阻害剤へ
のプロトン化によって得ようとすれば、必然的に、親油
性は小さくなり、角膜の浸透がより困難になるため１作
用部位へ達する薬剤の量は。

減少する。臨床的に有効な薬剤成分は、殆んど存在しな
いに等しいこととなる。

本発明は、３種類の炭酸脱水酵素阻害剤のプロドラッグ
を提供するものである。これらのプロドラッグには、作
用部位での浸透及び蓄積を向上させる高い親油溶解性を
有する活性炭酸脱水酵素阻害剤に分解される結合を介し
て、水溶性部分を付加することにより、涙液中で溶解し
つるより高い水溶性が与えられる。つまり、プロドラッ
グの涙液における適切な水溶解性は、プロトン化を行な
うことなく達成される。あとで、眼内における活性な炭
酸脱水酵素阻害物質に切り替わると１組織における適切
な脂質溶解性が達成される。その結果１両方の望ましい
性質を組み合わせることができる。

本発明によるプロドラッグを製造するのに用いるととも
に、活性炭酸脱水酵素阻害剤の有効最大放出が達成され
るよう、高い水溶解度、および角膜の高浸透性を発揮し
つる第１の炭酸脱水酵素阻害物質は、次のような構造式
で示される２−ベンゾチアゾールスルホンアミドである
。

本発明において用いられる第２の炭酸脱水酵素阻害物質
は１次のような式で示されるヒドロキシメタゾラミドで
ある。

第３の炭酸脱水酵素阻害物質は、次のような式で示され
るジクロルフェンアミドである。

Δ 上で示された２−ベンゾチアゾールスルホンアミド、ヒ
ドロキシメタゾラミド、およびジクロルフェンアミドに
対する各一般式において、２は、水溶性キャリヤーを表
わし、またＡは、炭酸脱水酵素阻害物質に付加され、か
つ炭酸脱水酵素阻害作用を引続き維持させることができ
る一方、Ａと２との間に、酵素的に開裂可能な結合を形
成することができる基を表わす。

本明細書において使用する「酵素的に開裂可能な結合」
とは、化合物を点眼した後で開裂が行なわれる結合をい
う。

開裂は、酵素開裂または加水分解開裂によって行なわれ
る。そのため、水溶性化合物は、薬理学的には活性であ
るが、水には十分に溶けない炭酸脱水酵素阻害物質を、
酵素的または加水分解的に分解しうる結合部ｒＡＪを介
して、水溶性キャリヤーｒＺＪに共有結合させることに
よって生成される。

水溶性プロドラッグは、涙液中に溶解し、浸透して角膜
の内部で分解されると、毛様体中に分布しかつ蓄積され
る薬理学的に活性な炭酸脱水酵素阻害物質を放出するた
め、炭酸脱水酵素を抑制し。

その結果、房水の産生を抑える。従って、眼内圧は下が
る。

本発明の重要な点は、次の通りである。

第１に炭酸脱水酵素を抑制し、かつそれ自体では最高度
の水溶解性を有しないが、ｒＡ」基を介して、水溶性キ
ャリヤーに共有結合される官能基を有している分子を合
成すること。

第２に、共有結合により、「炭酸脱水酵素阻害物質−Ａ
」を、水溶性キャリヤー、例えば眼内に存在する酵素に
よって分解されるか、あるいは生理的ＰＨにて加水分解
されるエステル、カルバメート、炭酸塩、配糖体などに
結合させること。

第３に、水溶性キャリヤー（Ｚ）は、２つ以上のヒドロ
キシル基があるため、自体の溶解度を維持しなければな
らず、かつ生理的ｐＨでイオン化される基があってはな
らないこと。従って、水溶性キャリヤーは、界面活性剤
であってはならず、またそれ自体、薬理学的に活性であ
ってはならない。

水溶性キャリヤー（Ｚ）として使用できる代表的な化合
物は、Ｄ−及びＬ−グルコースのような単糖類、Ｄ−及
びＬ−グルクロン酸、並びにＤ−及びＬ−グルコン酸の
ような単糖類の６−カルボン酸誘導体。

およびそれらの類似体である。

Ａで示される好適な成分即ち基は、ヒドロキシアルコキ
シ基である。好ましくは０１〜Ｃ６のアルキル基、最も
好ましいものは、アルコキシエトキシ基、単ヒドロキシ
基、ヒドロキシアセトアミド基およびアミン基である。

水溶性で、イオン化不能のキャリヤー（Ｚ）が、単糖で
あるか、または単糖類の６−カルボン酸誘導体である場
合、Ａは、ヒドロキシエトキシ基とするのが好ましい。

２と、炭酸脱水酵素阻害物質の環系との間の結合、即ち
共有結合は、活性炭酸脱水酵素阻害物質分子と、水溶性
キャリヤーとの間の、電子対を共有する分解可能な結合
であるということができる。

この結合は、エステル結合、グリコシド結合、炭酸塩結
合、カルバメート結合、チオカルバメート結合、尿素結
合、チオ尿素結合などである。２が単糖である場合には
、結合は、グリコシド結合であるのが好ましく、またＺ
が単糖の６−カルボン酸誘導体である場合、結合は、エ
ステル結合、即ちカルボン酸を介して行なわれるのが好
ましい。

これらの化合物は、水溶性であり、かつ生理的ＰＨにて
イオン化されることなく　、　０．２５ｗ／ｖ％よりも
大きい溶解度を有している。炭酸脱水酵素阻害剤は、炭
酸脱水酵素の有効な抑制剤であり、かつ、水溶性キャリ
ヤー（Ｚ）が付加される前の化合物と比較して、相当に
高い溶解度を有している。また、ＡとＺとの間の結合は
、眼内に存在する酵素、例えばアセチルコリンエステラ
ーゼ、血清コリンエステラーゼ、グリコシダーゼなどに
よって開裂されるか、あるいは加水分解や、生理的ｐＨ
での分解によって開裂され、その結果、炭酸脱水酵素阻
害物質が分離される。

本発明において使用される有効なベンゾチアゾール−２
−スルホンアミドの例として、１９８３年２月４日出願
の米国特許願第４６４　、０６３号明細書に記載の表に
おけるものを挙げることができる。

使用できるメタシラミド、即ちＮ−（５−（アミノスル
ホニル）−３−メチル−１，３，４−トリアジアゾル−
２（３Ｈ）−イリデン〕アセトアミド、およびその類似
体の例を、次に挙げる。

ヒドロキシメタゾラミド、即ちＮ−（５−（アミノスル
ホニル）−３−メチル−１，３，４−トリアジアゾル−
２（３Ｈ）−イリデン〕ヒドロキシアセトアミド、およ
びヒドロキシエトキシメタシラミド、即ちＮ−［５−（
アミノスルホニル）−３−メチル−１，３，４−トリア
ジアゾル−２（３Ｈ）−イリデン］ヒドロキシエトキシ
アセトアミド。

親分子であるメタシラミド及びアセタゾラミドから変化
させた他の化合物も、調製することができる。

製造でき、かつ使用できるジクロルフェンアミド、即ち
４，５−ジクロローーーベンゼンジスルホンアミドを１
次に挙げる。

４−ヒドロキシ−５−クロロ１−ベンゼンジスルホンア
ミド、 ４−ヒドロキシエトキシ−５−クロロ１−ベンゼンジス
ルホンアミド。

４−ヒドロキシアセトアミド−５−クロロ−履−ベンゼ
ンジスルホンアミド、 ４−ヒドロキシエトキシアセトアミド−５−クロロ−ｍ
−ベンゼンジスルホンアミド。

そのほか、４−アミノ−６−クロロ−亀−ベンゼンジス
ルホンアミド、４−ヒドロキシアセトアミド−６−クロ
ロ−■−ベンゼンジスルホンアミド、４−ヒドロキシ−
６−クロロ−ｍ−ベンゼンジスルホンアミド、４−ヒド
ロキシエトキシ−６−クロロ−ｍ−ベンゼンジスルホン
アミド、４−クロロ−５−ヒドロキシ−重−ベンゼンジ
スルホンアミド、４−クロロ−５−ヒドロキシエトキシ
−ｍ−ベンゼンジスルホンアミド、４−アミノ−５−ク
ロロ−ｍ−ベンゼンジスルホンアミド、４−クロロ−５
−アミノ１−ベンゼンジスルホンアミド、４−ヒドロキ
シアセミド−５−クロロ１−ベンゼンジスルホンアミド
、および４−クロロ−５−ヒドロキシアセミド１−ベン
ゼンジスルホンアミドも使用できる。

水溶性の部分は、通常の化学的方法や簡単な付加反応に
より、分子の水溶性領域（Ｚ）における２つもしくはそ
れ以上のヒドロキシル基からの結合を介して分子の残部
に付加される。

特にＡとの反応部位を除き、すべてのヒドロキシ基が保
護されている水溶性キャリヤーを、適当な反応条件の下
で、炭酸脱水酵素阻害（ＣＡＩ）類似体と反応させ、保
護されたＣＡＩプロドラッグを生成させる。最終段階に
おいて、Ｚの保護基を取り除き、水溶性プロドラッグを
生成させる。

プロドラッグの一般構造式は、次の通りである。

Ｚ−Ａ−環系−ＳＯ□ＮＨ。

原型の炭酸脱水酵素阻害物質（エトクスゾラミド、メタ
シラミド、アセタゾラミド、またはジクロルフェンアミ
ド）の一つの類似体を、全合成か、あるいは市販の中間
体からの変換によって合成する。この類似体は、その炭
酸脱水酵素阻害活性、および官能基（Ａ）の存在によっ
て特徴づけられる。

一般に、Ａは、生理的ｐｏで分解されるか、または通常
の眼の酵素の存在下で分解される結合を介して、水溶性
キャリヤー（Ｚ）に共有結合される（他の原子を伴なう
か、または伴っていない）末端ヒドロキシルもしくはア
ミノ基を含んでいる。

Ａと２との間の結合を達成−するため、Ｚにおけるすべ
ての官能基は、付加部位における基を除き、Ｃ＾工類似
体との反応の前に、保護しなければならない。

結合（例えば、グリコシド（アセタール）、エステル、
カルバメートなど）を形成させるために保護されている
Ａ及びＺの間の反応は、Ｚ、Ａ、およびそれらの間の所
定の結合の性質により、さまざまな反応条件（溶媒中、
試薬の使用または不使用、また化学反応に適した加熱、
冷却または室温状態）の下で行なわれる。

ＺをＡに対して行なう結合は、スルホンアミド基からの
妨害を受けずに行なわれるが、時として。

結合を形成させる間、丁度、Ｚにおける他の官能基を保
護する場合のように、不必要な反応からスルホンアミド
基を保護し、後で、そのスルホンアミド基の保護を解く
必要がある。

同様に、２における保護官能基（通常、ヒドロキシル基
）は、ＺとＡとの間に結合を形成させた後に、保護を解
かなければならない、この保護解除反応は、Ｚ−Ａ結合
を壊したり、スルホンアミドを加水分解したり、または
プロドラッグの他の部分を変えたりしないようにして行
なわなければならない。

ス】１１Ｙ ６−〔β−（グルコピラノシル）オキシエトキシ−２−
ベンゾチアゾールスルホンアミドの合成 無水テトラヒドロフラン（５０ｍＵにおけるアセトブロ
モグルコース（４，９３ｇ　；　１２ミリモル）、６−
［２’−ヒドロキシエトキシゴー２−ベンゾチアゾール
スルホンアミド（２，７４ｇ　；　１０．０ミリモル）
および２，４．６−コリジン（１，０９ｇ　；　９．０
０ミリモル）からなる溶液を、−２５℃にて３０分の時
間をかけて、無水テトラヒドロフランにおけるトリフラ
ート銀（３，６０ｇ　；　１４．０ミリモル）からなる
懸濁液に加える。その反応混合物を、室温にて一晩中攪
拌する。コリジン（２ｍＱ）を加え、濾紙を用いて混合
物を濾過する。

濾液を、チオ硫酸ナトリウム液で洗浄し、有機層を分離
して、減圧状態にて蒸発乾固させる。固形残分を、シリ
カゲル（３００ｇ　）のカラム管にかけ、クロロホルム
で溶出する。生成物画分（紫外線照射及び炭化（ｃｈａ
ｒｒｉｎｇ）試験陽性のもの）を−緒にし、減圧状態に
て蒸発乾固する。

未精製の６−（２’−（２’、　３’、　４’、　６’
−テトラ−０−アセチル−β−グルコピラノシル）オキ
シエトキシ］−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド（
３，０２ｇ　：　５．００ミリモル）を、無水ジエチル
エーテル（１００ａ＋Ｒ）中に溶解し、かつ０℃の冷飽
和メタノール性アンモニア（ｌｏｏｓｅ）と合わせ、６
時間で温度が室温まで上昇するようにして、−晩中攪拌
する。

溶液を、減圧状態にて蒸発乾固させ、シリカゲル（１５
０ｇ　）のカラム管にかけ、クロロホルム／メタノール
（９：１）で溶出する。生成物画分（紫外線照射及び炭
化試験陽性のもの）を−緒にし、減圧状態にて蒸発乾固
させる。更に、凍結乾燥することにより、６−〔β−（
グルコピラノシル）オキシエトキシ］−２−ベンゾチア
ゾールスルホンアミドが得られる。

生成物の純度は、標準規格を充たしており、＊たその構
造は、標準の分光学的方法（質量分析、３Ｃ及び１Ｈ核
磁気共鳴）により確証を行なった。

失凰璽ス 実施例１の化合物を、ダッチベルトウサギの眼に局所投
与することによる眼内圧の低下 体重が約１３６０〜１８１４ｇ（２〜３ボンド）に育っ
た生後２〜３力月の雌雄の健康な実験用ダッチベルトウ
サギを、制限箱の中に入れる。

ニューマトノグラフ（ｐｎｅｕ＋ｓａｔｏｎｏｇｒａｐ
ｈ）　（米国マサチューセッツ州ケンブリッジに所在の
ディジラブズ（Ｄｉｇｉｌａｂｓ）社製モデル３０Ｄ）
、および０．５％麻酵用プロバラ力イン塩酸塩１〜２］
を用いて、眼内圧（ＩＯＰ）を測定する。眼内圧は、両
方の眼について測定する。

実施例１の薬剤を、３％のカルボマー９４０賦形剤（米
国オハイオ州クリーブランドに所在のビー・エフ・グツ
ドリッチ（Ｂ、Ｆ、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）社製のｒカルボ
ポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）Ｊ　９４０、商品名）に溶
解し、かつそれを、右眼の下方結膜嚢にのみ滴注（５０
４）する。

バレイユ（Ｖａｒｅｉｌｌｅｓ）及びロッテイ（Ｌｏｔ
ｔ４）による論文「眼内圧回復速度の評価分析（ＩＯＰ
　ｒｅｃｏｖｅｒｙ・ｒａｔｅ　ａｓｓａｙ）Ｊ（オフ
サルミツク・リサーチ（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　Ｒｅｓ
、）、１３．７２〜７９ページ、１９８１年）を参考に
する。

この分析法においては、２０％塩化ナトリウム溶液を、
１ｍＱ／分の流量で１０分間、耳周辺の静脈に注入する
。脈管の損傷を最小限にするため、この方法に替えて、
１ａＱ／分の流量で１５分間、１０％塩化ナトリウム溶
液の注入を行なう。眼内圧の測定は、注入開始の直前に
行ない、次に、１５分、２５分。

３５分、４５分、６０分、７５分、９０分、１２０分、
１５０分。

１８０分、および２１０分に行なう。

高張塩化ナトリウム溶液は、　ＩＯＰの低下をもたらす
、このＩＯＰは、炭酸脱水酵素の活性度に依拠する速度
で回復する。ＩＯＰは、徐々に、一定の速度で通常の状
態に復帰するが、眼内に、炭酸脱水酵素阻害剤が十分な
濃度で存在すれば、更に緩慢となる。

通常状態への復帰は、注入を開始してから約４５〜６０
分後に始まる正の直線的な傾きによって測定される。

テスト薬剤（カルボマー賦形剤中、３％薬剤）を、塩化
ナトリウム溶液の注入を開始する６０分前に投与する。

対照動物には、薬剤を含まない賦形剤を投与する。

結果を、平均値±ＩＯＰ　（ｍ＋ｍＨｇ／分）の回復を
表わす傾きの標準偏差として示す。

０．０６８±０．０３２　　　　　　０．１１２±０．
００７３局所処置を行なったウサギの眼は、賦形剤のみ
を投与した対照ウサギの眼と比較すると、通常の眼内圧
値への回復速度が、統計的に遅い（ｐ＜Ｏ，ＯＳ）こと
を示している。これは、薬剤の効果を示している。

他の結果も、実施例１及び２の２−ベンゾチアゾールス
ルホンアミドによる炭酸脱水酵素阻害剤の代わりに、メ
タシラミド／アセタゾラミド類似体及びジクロルフェン
アミド類似体を用いた際、満足に達成される。つまり、
水溶解度は増大し、かつ炭酸脱水酵素阻害剤は、有効な
濃度で維持される。

これは、炭酸脱水酵素阻害剤がＣＡＩ活性を発揮し続け
るよう、眼内の酵素により、水溶性キャリヤーと炭酸脱
水酵素阻害物質との間における結合が分解されたことを
示している。

使用に際し、組成物中で有効に供せられる炭酸脱水酵素
阻害剤の量は、点眼テスト組成物の約０．２５〜約５重
址％で、好ましくは、約０．５〜約２．０重量％である
。重要なことは、投与量ではなく。

炭酸脱水酵素を抑制するのに有効な量があればよい。し
かし、副作用を起こしかねないような多い量であっては
ならない。通常、記述の範囲内の址で十分である。

点眼組成物用希釈剤には、ｐＨを約４．０〜８．０に調
整しうる等張眼科処置キャリヤーを用いる。希釈剤には
１通常の湿潤剤及び抗菌剤を少量加える。

好適なｐＨは、約６．８〜７．８の範囲である。抗菌剤
は、それを含ませる場合、組成物の約０．００４〜０．
０２重量％の範囲とするのがよい。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）２−ベンゾチアゾールスルホンアミドによる炭酸
   脱水酵素阻害薬剤（ＣＡＩ）のプロドラッグ、すなわち
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは、水溶性キャリヤーを表わし、かつＡは、
   前記２−ベンゾチアゾールスルホンアミドに付加した際
   、そのままＣＡＩ活性を維持させ、しかもＺと酵素的に
   開裂可能な結合を形成することができる基を表わす。） で示されるプロドラッグ。
2. （２）ヒドロキシメタゾラミドによる炭酸脱水酵素阻害
   薬剤（ＣＡＩ）のプロドラッグ、すなわち式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜３であり、Ｚは、水溶性キャリヤーを
   表わし、かつＡは、前記ヒドロキシメタゾラミドに付加
   した際、そのままＣＡＩ活性を維持させ、しかもＺと酵
   素的に開裂可能な結合を形成することができる基を表わ
   す。） で示されるプロドラッグ。
3. （３）ジクロルフェンアミドによる炭酸脱水酵素阻害薬
   剤（ＣＡＩ）のプロドラッグ、すなわち式▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｚは、水溶性キャリヤーを表わし、かつＡは、
   前記ジクロルフェンアミドに付加した際、そのままＣＡ
   Ｉ活性を維持させ、しかもＺと酵素的に開裂可能な結合
   を形成することができる基を表わす。） で示されるプロドラッグ。