JPH031312B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式１ のイソソルビド（isosorbide）−５−ニトレー
ト（１，４−３，６−ジアンヒドログルシトール
−５−ニトレート）の、新規で、有利な製造方法
に関する。イソソルビド−５−ニトレート（５−
ISM）は、その治療適用が最近集中的に研究され
てきた周知の化合物である。この関心の出発点
は、冠状動脈疾患の治療に用いられる、十分に確
立した物質であるイソソルビド−２，５−ジニト
レート（ISD）が、生体内ですみやかに代謝され
ることおよびイソソルビド−２−ニトレート（２
−ISM）およびイソソルビド−５−ニトレート
（５−ISM）が代謝産物として生ずることの観察
であつた。〔エス・エフ・シゼンワイン（S.F.
Sisenwine）およびエイチ・ダブリユー・ルエリ
ウス（H.W.Ruelius）、J.Pharmacol.Exp.
Ther.176，269（1971）；ダブリユー・エイチ・ダ
ウン（W.H.Down）外、J.Pharm.Sci.63，1147
（1974）；エル・エフ・カソウド（L.F.
Chasseaud）外、Eur.J.Clin.Pharmacol.8，157
（1975）〕。さらに、原則として代謝物である２−
ISMおよび５−ISMは、母体物質であるISDと同
じ効果を有することが示された〔アール・エル・
ヴエント（R.L.Wendt）、J.Pharmacol.Exp.
Ther.180，732（1972）；エム・シー・ボガート
（M.G.Bogaert）外、Naunyn−Schmiedbergs
Arch.Pharmacol.75，339（1972）；エム・スタウ
チ（M.Stauch）外、Verh.Dtsch.Ges
Kreislaufforsch.41，182（1975）；デイー・ミツチ
エル（D.Michel）、Herz Kreislauf ８，444
（1976）〕。

ISDと比較して、２−ISMおよび５−ISMは、
吸収性、半減期、毒性、経口適用性およびこれに
類するもののような多くの治療上重要なパラメー
ターによつて有利に識別されることもさらに観察
された。ISDの代りに、狭心症のような心臓病を
治療するためにモノニトレート、特にイソソルビ
ド−５−ニトレート、を投与することは、それ
故、好都合であろう。しかしながら、この適用に
は、経済的で、技術的に実施可能な純粋な物質源
が必要である。

現在利用できる５−ISM合成は、技術的な実施
可能性、収率および経費に関して満足すべきもの
ではない。次の方法が知られている： イソソルビドを直接硝酸化すると、結果として
種々の組成の、ISD、２−ISM、５−ISMおよび
変化しないイソソルビドの混合物が生ずる。この
混合物は、工業的規模では実施されることのでき
ない、時間がかかり、経費のかかるクロマトグラ
フイー分離工程によつて、その個々の成分に分離
されねばならない。こうして得られる５−ISMの
収量は非常に少なく、そして単離方法は非常に時
間がかかり費用もかかるのでこの方法には実行上
の重要性を認めることはできない〔アイ・ジー・
シズマデイア（I.G.Csizmadia）およびエル・デ
イ・ヘイワード（L.D.Hayward）、Photochem.
Photobiol.4，675（1965）〕。

イソソルビドをまず２，５−ジニトレートに変
え、それから部分的に加水分解するというもの一
つの方法もまた、結果として上に述べたISD、２
−ISM、およびイソソルビドの混合物を生じ、そ
の分離と単離は経済的に成り立たない。〔エム．
アンテウニス（M.Anteunis）外、Org.Magnet.
Resonance.3，693（1971）〕。

西独特許公開公報（DOS）第2751934号および
相当する米国特許第4065488号には、次の方法が
記載されている：イソソルビドを、酸塩化物また
は酸無水物でアシル化すると、その結果イソソル
ビド−２−アシレート、イソソルビド−５−アシ
レート、イソソルビド−２，５−ジアシレートお
よびイソソルビドの混合物が得られる。次に続く
硝酸化段階において爆発する可能性のある物質で
あるISDの形成を妨げるために、イソソルビドを
この混合物から抽出する。残つたイソソルビド−
２−アシレート、イソソルビド−５−アシレート
およびイソソルビド−２，５−ジアシレートの混
合物を硝酸で硝酸化して、イソソルビド−５−ア
シレート−２−ニトレート、イソソルビド−２−
アシレート−５−ニトレートおよびイソソルビド
−２，５−ジアシレートの混合物を得る。選択的
加水分解によつて、イソソルビド−２−ニトレー
ト、イソソルビド−５−ニトレートおよびイソソ
ルビドの混合物が生じる。後者は、イソソルビド
−２−ニトレートが、適当な溶媒からの結晶化に
よつて残つている残留物から主成分として単離さ
れる前に、再び抽出によつて除去されねばならな
い。イソソルビド−５−ニトレートは、母液中に
残る。この単離に関してはどんな指示も与えられ
ていない。

先述した方法はすべて、後に適当な分離工程に
よつてその個々の成分に分離されねばならない混
合物が形成されるために、イソソルビド−５−ニ
トレートの選択的な製造は不可能であるという事
実によつて特徴づけられている。しかしながら、
これは、費用がかかり時間もかかる方法である。
所望の最終生成物は低い収率でしか得られず、そ
のため経済的な生産はできない。

イソソルビド−５−ニトレートの選択的製造の
ための第一の方法が最近西独特許公報明細書
（DAS）第2903927号に発表された。この方法に
従えば、イソマンニドは、適当なスルホン酸また
はカルボン酸のハロゲン化物または無水物によつ
て、相当するイソマンニド−２−エステルに変え
られる。イソマンニド−２−エステルと、安息香
酸のアルカリ塩またはアンモニウム塩との反応ま
たは酢酸テトラブチルアンモニウムまたは蟻酸テ
トラブチルアンモニウムとの反応によつてイソソ
ルビド−２−エステルが得られる。その後このも
のは、硝酸を用いて公知の方法でエステル化さ
れ、そしてその結果得られるイソソルビド−２−
エステル−５−ニトレートはその後部分的に加水
分解され、２−エステル基が開裂して、イソソル
ビド−５−ニトレートが得られる、この方法は、
ただ一つの限定された生成物が生ずるだけ、先に
公知の方法をしのいでいる。しかしながら、費用
と経済に関しては、この工程は不適当である。出
発物質のイソマンニドは、現在ではイソソルビド
よりも手に入れるのが事実上困難であり、そして
またはるかに高価である。その上、この工程は４
つの段階から成り、そのために時間の消費と同様
に労力と装置が余計に必要である。最後に、この
４段階法の全体的な収率は、理論上の収量の50％
より少ない。

それ故に、２・３段階を通して、改良された収
率でイソソルビド−５−ニトレートを得ることが
でき、そして高価でない出発物質が用いられる製
造方法がやはり必要とされている。

本発明の主題は、イソソルビド−５−ニトレー
トのそうした有利な製造方法である。

イソソルビドのアシル化のために次の主工程が
考えられ得ることは、一般に公知である： １ 酸によるイソソルビドのエステル化 ２ 酸エステルを用いるイソソルビドのエステル
交換 ３ ハロゲン化アシルを用いるイソソルビドのア
シル化 ４ 無水物によるイソソルビドのアシル化 ジオールとして、イソソルビドは二つの攻撃点
を有している。したがつて、あらゆるアシル化の
試みは、種々の各成分量をもつた、イソソルビ
ド、イソソルビド−２−アシレート、イソソルビ
ド−５−アシレートおよびイソソルビド２，５−
ジアシレートの混合物を生ずる。生成物の混合物
の組成は、製造方法および反対条件によつて変化
する。この問題の体系的な研究の結果はまだ得ら
れず；単にいくつかの個々の観察が報告されたに
すぎない。

例えば、この中で上に述べた西独特許公開公報
（DOS）第2751934号には、酸性触媒の存在下で
酸無水物を用いたイソソルビドのアシル化によつ
て得られた４つの可能な成分の混合物が記載され
ているが、しかしその混合物の組成は記載されて
いない。

ピリジン中で１モルの無水酢酸を用いたイソソ
ルビドの変換によつて、主生成物としてのイソソ
ルビド−２，５−ジアセテートと同様に、ほぼ
1.7：１の割合でイソソルビド−２−および−５
−モノアセテートが生成された〔ケイ・エス・ブ
ツク（K.S.Back）外、Carbohydrates Res.2，
122（1966）〕。ピリジン塩酸塩の存在においては、
２，５−ジアセテートとともに、ほぼ１：3.6と
いう２−アセテート／５−アセテートの生成物比
が得られるが、しかしながらやはりより少ない量
である。二つのイソソルビドモノアセテートのど
ちらにおいても、ピリジン塩酸塩を加えても加え
なくても、ピリジンの影響によつてアシル基移動
は起こらない。

それ故に、上記文献中に挙げられたと同様の条
件下で、分子中のアシル基の移動が達成されたと
いうことは驚くべきことであり、そして予見でき
なかつた。本発明に記載された方法を用いること
によつて、もとの生成物比に関係なく、イソソル
ビド−２−アシレートが優勢な、ほとんど一定の
生成物比を有する混合物が常に結果として生ずる
ような、触媒によるアシル基転移を行なうことが
可能である。このアシル基転移に用いられる出発
物質は、その方法によつて個々の成分の量が大き
く変り得る、一般に公知のいろいろな方法に従つ
て得られた、種々の量のイソソルビド、イソソル
ビド−２−アシレート、イソソルビド−５−アシ
レートおよびイソソルビド−２，５−ジアシレー
トを含むアシル化混合物から成ることができる。
それはまた、イソソルビドとイソソルビド−２，
５−ジアシレートとの等モル混合物、または純粋
なイソソルビド−５−アシレートから成つてもよ
い。もしもイソソルビド−２−アシレートが平衡
に保たれたアシル基転移混合物から絶えず蒸留し
て除かれるならば、そのときは蒸留器中のこの混
合物の平衡は、イソソルビド−２−アシレートの
ための触媒効果の下に、絶えず変えられている。
こうして、良好な純度のイソソルビド−２−アシ
レートが高収率で得られる。したがつて、イソソ
ルビド２−アシレートの蒸留による分離は、十分
な数の理論棚段をもつた塔を用いて実施される。
こうして、留出物のイソソルビド−２−アシレー
ト含量を上げて、直接、またはそれ以上の精製工
程、例えば再結晶または抽出、の後に、次の工程
段階に使用できるような十分高い純度の生成物を
得ることができる。ここに述べたそれ以上の精製
は、さらに蒸留することによつても行なわれるこ
とができる。

本発明に従つて触媒的にアシル基転移される
「アシル基」という語によつて、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプ
ロニル、イソブチリル、イソバレリルおよびピバ
ロイル基のような、１から６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖状脂肪族カルボン酸成分が意
味される。

アシル基転移は多くの異なつた触媒によつて達
成される。特に次の触媒が適する：スルホン酸、
無機酸、炭酸のアンモニウム−および金属−塩な
らびに１から６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝状低級アルキルカルボン酸のアンモニウム−
および金属−塩。塩形成に用いられる金属は、周
期系の他の族と同様にアルカリまたはアルカリ土
類金属の族に属することができる。次の触媒もま
た用いられることができる：アルカリ金属水素化
物およびアルカリ土類金属水素化物、アルカリ金
属アルコラートおよびアルカリ土類金属アルコラ
ート、金属酸化物および金属水酸化物、有機窒素
化合物ならびに第４級アンモニウムおよびホスホ
ニウム化合物群からの相移動触媒。

適当な触媒は、例えば、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リ
ン酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アン
モニウム、酢酸カルシウム、酢酸バリウム、酢酸
鉛、酢酸コバルト、プロピオン酸ナトリウム、ブ
チル酸アンモニウム、イソブチル酸ナトリウム、
カプロン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート、カリウム−tert.
ブチラート、酸化アルミニウム、酸化カルシウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、トリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリフエニルアミン、臭化セチル
トリメチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチル
アンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニ
ウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、臭化ベ
ンジルトリフエニルホスホニウムその他である。

本発明の工程は以下のように実施される： 0.001ないし0.01モル当量の触媒を、一般に公
知の工程に従つて得られた種々の組成の、イソソ
ルビド、イソソルビド−２−アシレート、イソソ
ルビド−５−アシレート、イソソルビド−２，５
−ジアシレートのアシル化混合物、またはイソソ
ルビドおよびイソソルビド−２，５−ジアシレー
トの当モル混合物、または純粋なイソソルビド−
５−アシレート、に加え、そして、付加塔を有す
る蒸留器内で蒸留する。それによつてイソソルビ
ド−２−アシレートが優先的に留去される。蒸留
混合物内で連続的なアシル基転移がおこつて、平
衡から除かれるイソソルビド−２−アシレートが
絶えず発生しそして蒸留物中に富んでくる。触媒
の種類、用いられる塔の性質、還流比およびこれ
に類するものによつて；この方法で得られるイソ
ソルビド−２−アシレートは純度がほぼ85ないし
95％であり、収率はほとんど定量的である。

こうして得られるイソソルビド−２−アシレー
トは、再結晶および／または抽出によつてさらに
精製されて、99％を超える純度のイソソルビド−
２−アシレートとなる。少量のイソソルビド−２
−アシレートに加えて、主としてイソソルビド、
イソソルビド−５−アシレートおよびイソソルビ
ド−２，５−ジアシレートを含有する、この精製
工程の結果得られた母液は、例えばそれを蒸留器
中に再びつめることによつて、またはそれを新し
いバツチに加えることによつて、再びアシル基転
移させられることができる。このようにして、ほ
とんど定量的なイソソルビド−２−アシレートへ
の変換が得られる。

この工程は、本発明によつてはじめて容易にそ
して経済的に得られることのできる非常に純粋な
イソソルビド−２−アシレートを、得られるイソ
ソルビド−２−アシレート−５−ニトレートが副
生成物で全く汚染されることのない公知の方法に
よつて、硝酸でエステル化することによつて続け
られる。次の段階では、例えば、有機または水性
アルコール性媒質中、またはアルカリアルコキシ
ドの存在における低級アルコール中で水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムを用いる公知方法に
よるアルカリ加水分解またはエステル交換によつ
て２−アシル基は選択的に開裂されて、純粋なイ
ソソルビド−５−ニトレートが生成される。

容易に得られる物質から出発して簡単な方法で
イソソルビド−５−ニトレートを製造するという
上述の目的を解決するために、特許請求の範囲第
１項で明らかにされたような工程が使用される。
この工程の有利な具体化は、さらに特許請求の範
囲第２ないし４項に指示される。

全体として、本発明に従う工程は次のように実
実される：第一段階においては、適当な方法で製
造された、イソソルビド、イソソルビド−５−ア
シレート、イソソルビド−２−アシレートおよび
イソソルビド−２，５−ジアシレートより成る混
合物、またはイソソルビドおよびイソソルビド−
２，５−ジアシレートより成る等モル混合物、ま
たは純粋なイソソルビド−５−アシレートを、出
発混合物中にすでに存在するかまたは連続的に再
形成されるイソソルビド−２−アシレートを連続
的に留去しながら、触媒的にアシル基転移させ、
こうしてできるだけ純粋なイソソルビド−２−ア
シレートを回収し、このイソソルビド−２−アシ
レートを第二段階で、それ自体公知の方法で硝酸
によつてエステル化してイソソルビド−２−アシ
レート−５−ニトレートとし、その後第三段階
で、この後者を、それ自体公知の方法で部分的に
加水分解して純粋なイソソルビド−５−ニトレー
トを得る。

第一段階の終りに回収されたイソソルビド−２
−アシレートは、第二段階を行なう前に、それ以
上の精製段階、例えば別の蒸留、抽出または、好
適には再結晶、を行なつてもよい。

はじめに述べた周知の方法に比べて、本発明の
工程の利点は、より容易に手に入りそしてかなり
安価なイソソルビドを出発物質として用いること
ができることである。その上、この工程は、技術
的に実施し易い三つの段階のみから成つている。
最後に本方法の全体的な収率は、先に述べた方法
のものよりも事実上高い。

以下の実施例によつて、本発明の工程をさらに
説明する： 実施例 １ イソソルビド146ｇ（１モル）およびイソソル
ビド−２，５−ジアセテート230ｇ（１モル）に、
ナトリウムメトキシド２ｇを加えて、混合物を塔
上で真空下で蒸留する。それによつて沸点98−
100℃／0.1ミリバールを有し、受器内で容易に結
晶化する留出物360ｇを回収する。この物質は、
主に、少量のイソソルビド、イソソルビド−２，
５−ジアセテートおよび痕跡量のイソソルビド−
５−アセテートを伴なうイソソルビド−２−アセ
テート（85−95％）から成つている。例えばアセ
トンからの単一の再結晶によつて、イソソルビド
−２−アセテートが純度99％以上；融点80℃で得
られる。溶媒を除去した後、再結晶工程から得ら
れた母液を、各々再びアシル基転移させるかまた
は次のバツチに加えると、それによつてほとんど
定量的なイソソルビド−２−アセテートの形成を
得ることができる。

実施例 ２ イソソルビド146ｇ（１モル）、酢酸60ｇ（１モ
ル）およびｐ−トルエンスルホン酸１ｇを、水分
離器を用いて、250mlのベンゼン中で、理論量の
水（18ml）が分離されるまで還流させる。ほぼ当
量部のイソソルビド、イソソルビド−２−アセテ
ート、イソソルビド−５−アセテートおよびイソ
ソルビド−２，５−ジアセテートから成る、得ら
れた混合物を、２ｇの炭酸カリウムを添加するこ
とによつてアシル基転移させ、そして蒸留する。
結晶として固化し、その組成が実施例１に記載さ
れたものに相当する留出物180ｇが、98−100℃／
0.1ミリバールで留出する。

実施例 ３ イソソルビド−５−アセテート188ｇ（１モル）
を、水素化ナトリウム１ｇを加えた後実施例１に
従つて処理すると、匹敵する生成物組成をもつ留
出物180ｇが得られる。

実施例 ４ 約100℃で、102ｇ（１モル）の無水酢酸を、イ
ソソルビド146ｇ（１モル）および酢酸ナトリウ
ム１ｇに加える。この混合物を、還流温度で半時
間加熱した後、形成される酢酸を、水ポンプ真空
下、留液受け温度（sump temperature）約140
℃までで除去する。残留物を分析すると、イソソ
ルビド、イソソルビド−２−アセテート、イソソ
ルビド−５−アセテートおよびイソソルビド−
２，５−ジアセテートがほぼ等割合で存在するこ
とが示される。続いて実施例１に従つてアシル基
転移および蒸留を行なうと、粗イソソルビド−２
−アセテート182ｇが得られる。アセトン200mlか
らの再結晶後に、融点80℃の純粋なイソソルビド
−２−アセテート92ｇが得られる。濾液を濃縮し
た後に残る残留物（90ｇ）を、0.5ｇの酢酸ナト
リウムを加えた後に再びアシル基転移させると、
再び、ほとんど定量的収率の粗イソソルビド−２
−アセテートが得られる。このものから、上に記
載したように、純粋なイソソルビド−２−アセテ
ート43ｇおよび残留物46ｇが得られる。酢酸ナト
リウムの存在において別に蒸留を行なうと、46ｇ
の残留物から44ｇの粗イソソルビド−２−アセテ
ートを製造することが可能であり、このものから
は、再結晶によつて26ｇの純粋なイソソルビド−
２−アセテートが単離されることができる。こう
して、全体で161ｇの純粋なイソソルビド−２−
アセテート（理論の83％に相当する）および18ｇ
の残留物が得られるが、この残留物はそれ以上の
アシル基転移に使用され得る。残つている残留物
を次のアシル化バツチに加えることによつて上述
の工程を各々くり返すことによつて、ほとんど定
量的な収率の純粋なイソソルビド−２−アセテー
トを得ることができる。

実施例 ５ もし、実施例２に記載された酢酸または実施例
４に記載された無水酢酸が相当する直鎖または分
枝同族体カルボン酸またはカルボン酸無水物によ
つて置き換えられるならば、あるいはもしイソソ
ルビドのアシル化が相当するカルボン酸ハロゲン
化物またはカルボン酸エステルによつて実施され
るかまたは、実施例１に記載されたようなイソソ
ルビドおよび相当するイソソルビド−２，５−ジ
アシレートの混合物または実施例３に記載された
ような純粋なイソソルビド−５−アシレートが出
発物質であるならば、触媒によるアシル基転移後
に、次のイソソルビド−２−アシレートが、上述
の実施例に従つて、匹敵する質および収率で得ら
れる： ２−ホルミル−イソソルビド 融点 62℃ ２−プロピオニル−イソソルビド 融点 47
℃ ２−ブチリル−イソソルビド 融点 51−52
℃ ２−バレリル−イソソルビド 融点 39−40
℃ ２−カプロニル−イソソルビド 融点 57℃ ２−イソブチリル−イソソルビド 油状 ２−イソバレリル−イソソルビド 油状 ２−ピバロイル−イソソルビド 融点 58℃ 実施例 ６ 触媒によるアシル基転移は、実施例１ないし４
に記載された触媒を次の触媒に置き換えた時にも
起こる：メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、酢酸アン
モニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸
バリウム、酢酸ニツケル、酢酸コバルト、酢酸
鉛、プロピオン酸ナトリウム、ブチル酸アンモニ
ウム、イソブチル酸カリウム、カプロン酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水素化
カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムエチラ
ート、カリウム−tert.ブチラート、酸化アルミニ
ウム、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ−ピ
リジン、トリフエニルアミン、臭化セチルトリメ
チルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、
水酸化テトラエチルアンモニウム、臭化ベンジル
トリフエニルホスホニウム。こうして、上述の触
媒のうちの一つを１−２ｇ添加し、実施例１に従
つてこの混合物を処理することによつて、イソソ
ルビド146ｇ（１モル）およびイソソルビド−２，
５−ジアセテート230ｇ（１モル）から、固化し
て結晶となりしかも実施例１で述べた組成を示す
留出物340−365ｇが得られる。

実施例 ７ 撹拌しながらそして温度５ないし10℃で、純粋
なイソソルビド−２−アセテート188ｇを、65％
硝酸130ｇおよび無水酢酸400mlから製造した硝酸
化混合物に、冷却しながら徐々に加える。同じ温
度でさらに１時間かくはんした後、この混合物を
１の水中に注ぎそして300mlの塩化メチレンで
二度抽出した。合わせた有機相を、希炭酸ナトリ
ウム水溶液で注意深く洗浄した後、溶媒を除去し
た。残留物をメタノール500mlに溶解させ、35％
のメタノール性ナトリウムメトキシド溶液５mlを
加え、そして薄層クロマトグラフイーによつて完
全な交換が行なわれるまで（約１時間）混合物を
室温で放置する。酢酸で中和した後、溶液を真空
下で蒸発乾固させ、そして残留物を水300mlから
再結晶させる。収量：イソソルビド−５−ニトレ
ート、融点93℃、160ｇ（理論の85％）。

実施例 ８ 実施例７に記載したと同じ工程を用いるが純粋
なイソソルビド−２−アセテートを、実施例１な
いし４中の蒸留から得られた粗イソソルビド−２
−アセテート188ｇで置き換え、中和およびメタ
ノール性溶液の蒸発乾燥後に残る残留物を40℃で
水500mlに溶解させそして100mlのトルエン／石油
エーテル（１：１）で抽出する。有機抽出物は、
少量のイソソルビド−２，５−ジニトレートを含
有する。水性相を濃縮して400mlとし、０℃まで
冷却して結晶したイソソルビド−５−ニトレート
を吸引濾過する。こうして、融点93℃をもつた
135ｇ（理論の71％）が得られる。

実施例 ９ 実施例７および８で用いたイソソルビド−２−
アセテートのかわりに、実施例５に従つて製造し
た直鎖または分枝鎖状の同族体のイソソルビド−
２−アシレートを同様に硝酸でエステル化し、続
いて部分加水分解を行なつて、融点93℃のイソソ
ルビド−５−ニトレートを得る；収率70ないし85
％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ イソソルビド−２−アシレートを製造し、こ
   のイソソルビド−２−アシレートを硝酸を用いて
   エステル化してイソソルビド−２−アシレート−
   ５−ニトレートを得、そして続いてこのイソソル
   ビド−２−アシレート−５−ニトレートを部分的
   に加水分解してイソソルビド−５−ニトレートを
   得ることによる、イソソルビド−５−ニトレート
   の製造方法であつて、 (a) 種々の割合のイソソルビド（isosorbide）、
   イソソルビド−２−アシレート、イソソルビド
   −５−アシレートおよび／またはイソソルビド
   −２，５−ジアシレートを含有するイソソルビ
   ドのアシル化混合物、または純粋なイソソルビ
   ド−５−アシレートまたはイソソルビド−２，
   ５−ジアシレートとイソソルビドとの等モル混
   合物に、触媒の存在においてアシル基転移反応
   を行ない；存在するイソソルビド−２−アシレ
   ートを分別蒸留によつて反応混合物から取り出
   し、そして (b) 分離したイソソルビド−２−アシレートを任
   意にさらに精製することを特徴とする方法。 ２ エステル交換触媒として、スルホン酸、無機
   酸、金属炭酸塩または炭酸アンモニウム、炭素原
   子数１から６の直鎖または分枝鎖状低級アルキル
   カルボン酸の金属またはアンモニウム塩、アルカ
   リ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、ア
   ルカリ金属アルコラートまたはアルカリ土類金属
   アルコラート、金属酸化物または金属水酸化物、
   有機窒素化合物、または第４級アンモニウムおよ
   びホスホニウム化合物の形の相移動触媒（phase
   transter catalysts）を使用することを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 上記のイソソルビドアシレートとしてイソソ
   ルビドアセテートが用いられることを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ４ 段階(b)において、分離されたイソソルビド−
   ２−アシレートを、再結晶または抽出によつて精
   製することを特徴とする、特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。