JPH03133921A - 硬膜外もしくは髄腔内局所投与用鎮痛剤 - Google Patents
硬膜外もしくは髄腔内局所投与用鎮痛剤Info
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- JPH03133921A JPH03133921A JP2275142A JP27514290A JPH03133921A JP H03133921 A JPH03133921 A JP H03133921A JP 2275142 A JP2275142 A JP 2275142A JP 27514290 A JP27514290 A JP 27514290A JP H03133921 A JPH03133921 A JP H03133921A
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は一般式（■）：
（式中、Ｘは水素原子またはメチル基、Ｒ１およびＲ２
は同一もしくは相異なり水素原子またはメチル基を表わ
す）で示される化合物、その立体異性体またはその非毒
性の薬学的に許容しうる塩を有効成分とする硬膜外もし
くは髄腔内局所投与用鎮痛剤。
は同一もしくは相異なり水素原子またはメチル基を表わ
す）で示される化合物、その立体異性体またはその非毒
性の薬学的に許容しうる塩を有効成分とする硬膜外もし
くは髄腔内局所投与用鎮痛剤。
２ 化合物がメデトミジンもしくは（±）−４−［１−
（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−ＩＩＩ−イミ
ダゾールである請求項１記載の鎮痛剤。
（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−ＩＩＩ−イミ
ダゾールである請求項１記載の鎮痛剤。
（式中Ｘは水素原子またはメチル基、Ｒ１およびＲ２は
同一もしくは相異なり水素原子またはメチル基を表わす
）で示される化合物、その立体異性体またはその非毒性
の薬学的に許容しうる塩を有効成分とする硬膜外もしく
は髄腔内局所投与用鎮痛剤に関する。と（に有用なのは
、メデトミジン（ａ＋ｅｄｅｊｏｍｉｄｉｎｅ） （（
±）−４−［１（２，３−ジメチルフェニル）エチル］
−１０−イミダゾール）、デクスメデトミジン（ｄｅｘ
ｍｅｄｅｌｏｍｉｄｉｎｅ）（（＋） ４−［１−（２
，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾー
ル）およびデトミディン（ｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ） （
４−（２，３−ジメチルベンジル）−１８−イミダゾー
ル）の−船名で知られる化合物である。
同一もしくは相異なり水素原子またはメチル基を表わす
）で示される化合物、その立体異性体またはその非毒性
の薬学的に許容しうる塩を有効成分とする硬膜外もしく
は髄腔内局所投与用鎮痛剤に関する。と（に有用なのは
、メデトミジン（ａ＋ｅｄｅｊｏｍｉｄｉｎｅ） （（
±）−４−［１（２，３−ジメチルフェニル）エチル］
−１０−イミダゾール）、デクスメデトミジン（ｄｅｘ
ｍｅｄｅｌｏｍｉｄｉｎｅ）（（＋） ４−［１−（２
，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾー
ル）およびデトミディン（ｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ） （
４−（２，３−ジメチルベンジル）−１８−イミダゾー
ル）の−船名で知られる化合物である。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］−一般式
Ｉ）で示される化合物、とくにデクスメデトミジン、メ
デトミジンおよびブトミジンは強力で選択的なα −ア
ドレナリン受容体作用物質である。全身投与により、こ
れらが強力な鎮静、降圧、鎮痛などの作用を有する化合
物であり、抗不安および術中の処置において有用である
ことが示されている。これらの化合物は、以前に、たと
えばヨーロッパ特許第２４８２９号、同第７２６１５号
、同第１８７４７１号、同第２７０２６７号、同第３０
０６５２号および同第３３１３７４号明細書などに記載
されている。しかしながら、慢性的に使用する鎮痛剤と
しての有用性は、降圧および鎮静を含むα −アドレナ
リン受容体介在の薬理学的効果によって制限される。
Ｉ）で示される化合物、とくにデクスメデトミジン、メ
デトミジンおよびブトミジンは強力で選択的なα −ア
ドレナリン受容体作用物質である。全身投与により、こ
れらが強力な鎮静、降圧、鎮痛などの作用を有する化合
物であり、抗不安および術中の処置において有用である
ことが示されている。これらの化合物は、以前に、たと
えばヨーロッパ特許第２４８２９号、同第７２６１５号
、同第１８７４７１号、同第２７０２６７号、同第３０
０６５２号および同第３３１３７４号明細書などに記載
されている。しかしながら、慢性的に使用する鎮痛剤と
しての有用性は、降圧および鎮静を含むα −アドレナ
リン受容体介在の薬理学的効果によって制限される。
［課題を解決するための手段］
本発明は一般式（Ｉ）：
（式中、Ｘは水素原子またはメチル基、Ｒ１およびＲ２
は同一もしくは相異なり水素原子またはメチル基を表わ
す）で示される化合物、その立体異性体またはその非毒
性の薬学的に許容しうる塩を有効成分とする硬膜外もし
くは髄腔的局所投与用鎮痛剤を提供する。
は同一もしくは相異なり水素原子またはメチル基を表わ
す）で示される化合物、その立体異性体またはその非毒
性の薬学的に許容しうる塩を有効成分とする硬膜外もし
くは髄腔的局所投与用鎮痛剤を提供する。
本発明者らは、デクスメデトミジンについて、ラットの
標準痛感消失モデル（ｓｔａｎｄａｒｄａｎａｌｇｅｓ
ｉａ ｍｏｄｅｌ）を用いてティルーフリックテスト（
ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ ｊｅｓｔ） （デイ・アムー
ル・エフ−イー スミス・デイ−・エルニア・メソッド
・フォアφデターミニングｅロス・オヴ・ペイン・セン
セイション、ジャーナル・オヴ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（＋
９４１） 、？２： ７４〜７９頁（Ｄ’Ａｍｏｕｒ
Ｆ Ｅ、Ｓｍ１ｔｈ Ｄ ＬＥＡ Ｍｅｔｈｏｄ ｌｏ
＋Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｐａ１ｎ
５ｅｎｓａｔｉｏｎ、ＩＰｈａｒａ＋ａｃｏｌ Ｅｌ
ｌｌ Ｔｈｅｒ １９４１．７２ニア４−７９）参照）
を実施し、非常に低い髄腔内投与量３〜６μｇ／ラット
でほぼ完全な抗侵害受容効果を示すことを見出した。同
様の抗侵害受容効果は、１００〜３００μｇ／ｋｇの静
脈内投与量で典型的であり、これは髄腔的投与量よりも
１０倍高いものである。
標準痛感消失モデル（ｓｔａｎｄａｒｄａｎａｌｇｅｓ
ｉａ ｍｏｄｅｌ）を用いてティルーフリックテスト（
ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ ｊｅｓｔ） （デイ・アムー
ル・エフ−イー スミス・デイ−・エルニア・メソッド
・フォアφデターミニングｅロス・オヴ・ペイン・セン
セイション、ジャーナル・オヴ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（＋
９４１） 、？２： ７４〜７９頁（Ｄ’Ａｍｏｕｒ
Ｆ Ｅ、Ｓｍ１ｔｈ Ｄ ＬＥＡ Ｍｅｔｈｏｄ ｌｏ
＋Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｐａ１ｎ
５ｅｎｓａｔｉｏｎ、ＩＰｈａｒａ＋ａｃｏｌ Ｅｌ
ｌｌ Ｔｈｅｒ １９４１．７２ニア４−７９）参照）
を実施し、非常に低い髄腔内投与量３〜６μｇ／ラット
でほぼ完全な抗侵害受容効果を示すことを見出した。同
様の抗侵害受容効果は、１００〜３００μｇ／ｋｇの静
脈内投与量で典型的であり、これは髄腔的投与量よりも
１０倍高いものである。
鎮痛薬としての静脈内有効投与量では鎮静作用を伴なう
が、一方、本発明における髄腔的投与量に相当する１〜
３０μｇ／ｋｇの低い静脈内投与量では、鎮静作用では
なく、抗不安作用を有することが知られている。
が、一方、本発明における髄腔的投与量に相当する１〜
３０μｇ／ｋｇの低い静脈内投与量では、鎮静作用では
なく、抗不安作用を有することが知られている。
を髄の投与経路は、前記の化合物をたとえば静脈内投与
のような全身性投与で使用したときに関係する鎮静、降
圧などの副作用を避けるものであるから、とりわけ有用
である。
のような全身性投与で使用したときに関係する鎮静、降
圧などの副作用を避けるものであるから、とりわけ有用
である。
［実施例］
（方法）
腹控内に抱水クロラールで麻酔した雌性ウィスター（Ｗ
ｉｓｌｅ＋）ラット（２００〜２８０ｇ）に、ポリエチ
レンカテーテル（８，５ｃｍ）を環推後頭関節膜を通し
て挿入した。カテーテルのチップは第２腰椎レベルに据
えた。３〜５日間の回復期間のノチ、４００μｇ／ラッ
トのリドカインを髄腔内投与し、両後肢が麻痺したラッ
トを試験用とした。
ｉｓｌｅ＋）ラット（２００〜２８０ｇ）に、ポリエチ
レンカテーテル（８，５ｃｍ）を環推後頭関節膜を通し
て挿入した。カテーテルのチップは第２腰椎レベルに据
えた。３〜５日間の回復期間のノチ、４００μｇ／ラッ
トのリドカインを髄腔内投与し、両後肢が麻痺したラッ
トを試験用とした。
各群のラットは６匹ずつであり、それぞれ生理食塩水を
またはデクスメデトミジンを、投与量１．５．３．０
も゛しくは６，０ μｇ／ラットでランダムな順に、容
量１０μｍで二重盲検法にて投与した。
またはデクスメデトミジンを、投与量１．５．３．０
も゛しくは６，０ μｇ／ラットでランダムな順に、容
量１０μｍで二重盲検法にて投与した。
ティルーフリックテスト（中断（Ｃｕｔ ｏｉｌ）時間
：５秒）は髄腔内注射前および注射後１０．２０．３０
．４５．６０．９０分および２．３．４．５．６時間後
に実施した。さらに開放試験（ｏｐｅｎ ５ｔｕｄｙ）
において、選択的なα −受容体レセプター拮抗薬であ
るアチパメゾール（ａｌｉｐａｍｅｚｏｌｅ）を、デラ
スメデトミジン６μ る前に、５匹のラットに３ ｍｇ／ｋｇ腹控内投与した
。
：５秒）は髄腔内注射前および注射後１０．２０．３０
．４５．６０．９０分および２．３．４．５．６時間後
に実施した。さらに開放試験（ｏｐｅｎ ５ｔｕｄｙ）
において、選択的なα −受容体レセプター拮抗薬であ
るアチパメゾール（ａｌｉｐａｍｅｚｏｌｅ）を、デラ
スメデトミジン６μ る前に、５匹のラットに３ ｍｇ／ｋｇ腹控内投与した
。
（結果）
比較を可能にするため、測定したティルーフリック潜伏
時間（ｔａｉｌ−１１ｉｃｋ Ｉａｆｅｎｃ７）を、以
下の式により最大効果パーセント値（ＭＰＥ） として
表わした。
時間（ｔａｉｌ−１１ｉｃｋ Ｉａｆｅｎｃ７）を、以
下の式により最大効果パーセント値（ＭＰＥ） として
表わした。
ＭＰＥ＝１００ ％×
注射後の応答潜伏時間−
投薬前の応答潜伏時間
中断時間−
投薬前の応答潜伏時間
デクスメデトミジンを３μｇ／ラットと６μｇ／ラット
投与すると、１０〜２０分以内に平均最大抗侵害受容効
果（９１〜９９％）に到達し、ＭＰＥは５時間まで、対
照群とは有意に異なっていた。最少投与量１５μｇ／ラ
ットでは４８％の平均最大効果を示し、４５分間持続し
た。対照群ではＭＰＥは６％以下であった。アチバメゾ
ールを前投薬することで、髄腔的投与したデクスメデト
ミジンの抗侵害受容効果はなくなった。
投与すると、１０〜２０分以内に平均最大抗侵害受容効
果（９１〜９９％）に到達し、ＭＰＥは５時間まで、対
照群とは有意に異なっていた。最少投与量１５μｇ／ラ
ットでは４８％の平均最大効果を示し、４５分間持続し
た。対照群ではＭＰＥは６％以下であった。アチバメゾ
ールを前投薬することで、髄腔的投与したデクスメデト
ミジンの抗侵害受容効果はなくなった。
デクスメデトミジンを髄腔的投与した後の各時点におけ
る抗侵害受容効果の数値データを表１にまとめる。を髄
に対する神経毒性の徴候は認められなかった。
る抗侵害受容効果の数値データを表１にまとめる。を髄
に対する神経毒性の徴候は認められなかった。
［以下余白コ
（実験の結論）
デクスメデトミジンは、１．５〜６μｇ／ラットもしく
は６〜２４μｇ／ｋｇの投与で、明白な投与量依存性の
抗侵害受容効果をもたらす。したがってこの投与量をラ
ットおよびヒトにおける全身性有効投与量と比較すると
、ヒトにおける全身性有効投与量が０．５〜５μｇ／ｋ
ｇであるのに対して、髄腔内有効投与量は、０．０５〜
０．５μｇ／ｋｇであることが示唆された。
は６〜２４μｇ／ｋｇの投与で、明白な投与量依存性の
抗侵害受容効果をもたらす。したがってこの投与量をラ
ットおよびヒトにおける全身性有効投与量と比較すると
、ヒトにおける全身性有効投与量が０．５〜５μｇ／ｋ
ｇであるのに対して、髄腔内有効投与量は、０．０５〜
０．５μｇ／ｋｇであることが示唆された。
これらの薬物は、外科手術、癌、痙性対麻痺もしくは同
様の状態における痛みの治療のために、ヒトもしくはそ
の他の哺乳類に、髄腔内もしくは硬膜外の注射または点
滴として、投与することができる。
様の状態における痛みの治療のために、ヒトもしくはそ
の他の哺乳類に、髄腔内もしくは硬膜外の注射または点
滴として、投与することができる。
本発明で用いられる化合物の５０％致死量（＋、Ｄ５ｏ
）を以下に示す。
）を以下に示す。
ブトミジン： ３５ｍｇ／ ｋｇ （マウス、静脈注射
）メデトミジン： ４０ｍｇ／ ｋｇ （マウス、静脈
注射）デクスメデトミジン： ２Ｇｍｇ／ ｋｇ（マウ
ス、静脈注射） ［発明の効果］ 本発明の鎮痛剤は、低投与量で有効であり、副作用を伴
なわないため、きわめて有用である。
）メデトミジン： ４０ｍｇ／ ｋｇ （マウス、静脈
注射）デクスメデトミジン： ２Ｇｍｇ／ ｋｇ（マウ
ス、静脈注射） ［発明の効果］ 本発明の鎮痛剤は、低投与量で有効であり、副作用を伴
なわないため、きわめて有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子またはメチル基、Ｒ＾１およびＲ
＾２は同一もしくは相異なり水素原子またはメチル基を
表わす）で示される化合物、その立体異性体またはその
非毒性の薬学的に許容しうる塩を有効成分とする硬膜外
もしくは髄腔内局所投与用鎮痛剤。 ２ 化合物がメデトミジンもしくは（±）−４−［１−
（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダ
ゾールである請求項１記載の鎮痛剤。 ３ 化合物がデクスメデトミジンもしくは（＋）−４−
［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−
イミダゾールである請求項１記載の鎮痛剤。 ４ 化合物がデトミジンもしくは４−（２，３−ジメチ
ルベンジル）−１Ｈ−イミダゾールである請求項１記載
の鎮痛剤。
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