JPH03133936A - 蛋白質ゲル状眼用賦形剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は液体−ゲル相転移をうける液体眼用組成物に関
する。

多数の公知眼用組成物において、目に投与された活性成
分の大部分は涙液ドレナージによって除去される。した
がって、このような組成物の有効治療作用は極めて短時
間に制限される。この欠点を克服するため、ゲル、固体
インブラント又は軟膏タイプの組成物の使用が提案され
た。しかしながら、これらの剤形は患者の抵抗をうけ、
液体形の方がよく許容される。

この問題を解決するため、ｐｕ変化（米国特許第４．１
３６．１７３号）又は温度上昇（米国特許第４、１８８
．３７３号、米国特許第４．４７４．７５１号）の効果
によりその場でゲル化する液体剤形が提案された。

」１記処方の主な欠点は、第一に非生理的でこのためほ
とんど許容しえないようなｐｌ（値及び第二に温度り胃
の効果でその投与ＯＸ１に、即ち貯蔵時にゲル化してし
まう処方リスクである。

本発明の目的は、長時間にわたり持続的活性を有しかつ
これらの欠点を有さない眼用組成物を提供することであ
る。

更に詳しくは、本発明は水溶液中に少なくとも１柿の活
性成分及び硫酸多糖類又は硫酸多糖類誘導体を含有し、
１・、記硫酸多糖類又は硫酸多糖類誘導体と涙液のタン
パク質との相斤作用で液体−ゲル相転移をうけることを
特徴とする液体眼用組成物に関する。

本発明によれば、眼用組成物で生じる液体−ゲル相転移
は水溶液中における硫酸多糖類と涙液タンパク質との相
！Ｌ作用の結果である。

電解質の存在は得られるゲルのしオロジー性を史に改善
する。

眼用組成物で生じるこの相転移は」−記絹成物と〔１と
の接触時間を増加させ、したがって本組成物に含有され
る活性成分を持続的又は遅延的に拡散させることができ
る。

加えて、本発明の組成物はその組成物が適用されるとす
ぐに大部分の活性成分を目に供与しうることがわかった
。

このような眼用組成物は温度−上昇の効果で自発的にゲ
ル化せずかつ生理的ｐｉに近い、即ち７程度のｐＨであ
るという利点も有する。

本発明で用いられる硫酸多糖類はカッパ−カラゲナン、
イオタ−カラゲナン及びそれらの混合物から選択される
ことが好ましい。

本発明の好ましい態様によれば、イオタ−カラゲナンが
用いられる。

硫酸多糖類叉は硫酸多糖類誘導体は好ましくは０．１〜
５重量％程度の濃度で用いられる。

上記組成物は水性媒体中に溶解又は懸濁状態で少なくと
も１種の活性成分を含有している。

様々な種類の活性成分を用いることができる。

後者は特に下記薬化合物から選択される二に色量ヱ：例
えばβ−ラクタム系抗（ト物質１例えばセフオキシチン
、ｎ−ホルムアミドイルチェナマイシン ラサイクリン類，クロラムフェニコール、ネオマイシン
、カルベニシリン、コリスチン、ペニシリンＧ、ポリミ
キシンＢ、バンコマイシン、セファゾリン、セファロリ
ジン、キブロリファマイシン、グラミシジン、バシトラ
シン及びスルホンアミド類ニアミノグリコシド抗生物質
、例えばゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、
シソマイシン及びトブラマイシン：ナリジクス酸及びそ
の類縁体，例えばノルフロキサシン及び抗微生物混合剤
フルオロアラニン／ペンチラドン、ニトロフラゾン類及
びそれらの類縁体： Ｗ災且嚢：例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸
ヒドロコルチゾン、ベタメタシン、デキサメタシン、リ
ン酸ナトリウムデキサメタシン、プレドニゾン、メチル
プレドニゾロン、メトリシン、フルオロメトロン、プレ
ドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリ
ンダック、その塩及び対応スルフィド類並びにそれらの
類縁体； 縮瞳　及び抗コリン　動　：例えばエコチオフェート、
ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、フルオロ
リン酸ジイソプロピル、エピネコリン、ジビバリルエピ
ネフリン、ネオスチグミン、ヨウ化エコチオフェート、
臭化デメカリウム、塩化カルバモイルコリン、メタコリ
ン、ベタネコール及びそれらの類縁体； 改旦剣：例えばアトロビン、ホマトロピン、スコポラミ
ン、ヒドロキシアンフェタミン、エフェドリン、コカイ
ン、トロビカミド、フェニレフリン、シクロベントレー
ト、オキシフェノニウム、オイカトロピン及びそれらの
類縁体： 眼部　　び　＝、ｐの　　に　いられる　の薬物：例え
ば抗緑内障剤１例えばチモロール、１７−チモロール及
びチモロール又は］］≧−デモローとピロカルビンとの
組合せ、更に多数の他のアドレナリン作動剤及び／又は
拮抗剤：エピネフリン類及びエピネフリン又はプロドラ
ッグの複合体及びジピヘフリン誘導体ｑ＆、びに高浸透
圧剤、例えばグリセロール、マンニトール及び尿素ニ ー、牛　　　ム　　　び　　　は　　　　　　Δ　　：
例えばイベルメクチン、ピリメタミン、トリスルファピ
リミジン、クリンダマイシン及びコルチコスデロイド製
剤： ウィルス　　を　する　へ物：例えばアシクロビア、５
−ヨード−２′　−デオキシウリジンｆｌＤＩＩｌ　、
アゾ５ノシンアラビノシド（八「ａ−＾）、トリフルオ
ロチミジン、インターフェロン及びインクフェロン誘導
剤、例えばポリＩ・ポリＣ１炭酸脱水酊素μｍ１書剤、
例えばアセタゾラミド、ジクロルフェナミト、２〜（ｐ
−ヒドロキシフェニル）チオ−５−チオフェンスルホン
アミド、６−ヒトロキシー２−ベン−ｌデアゾールスル
ホンアミド、６−ビバロイルオキシー２−ベンゾチアゾ
ールスルホンアミド、Ｍに９２７及びＭに４１７：匠立
Ａ溝：例えばアシホテリシン【３、ニスタチン、フルシ
トシン、ナタマイシン及びミコナゾル； ］：例えばエチドカイン、コカイン、ベンキシネート、
塩酸ジブカイン、塩酸ジクロニニ。

ネパイン、塩酸フェナカイン、ビベロ力イン。

塩酸ブロバラ力イン、塩酸テトラカイン、ヘキシル力イ
ン、ブビバカイン、リドカイン、メビバカイン及びブリ
ロ力イン： 【肚捜逝１：例えば ａ）網膜を試験するために用いられる薬剤、例えばフル
オレセインナトリウム： ｂ）　粘膜、角膜及び涙器な試験するために用いられる
薬剤、例えばフルオレセイン及びローズヘンガル二及び Ｃ）　瞳孔の異常応答を試験するために用いられる薬剤
、例えばメ々コリン、コカイン、ア′トレナリン、アト
ロビン、ヒドロキシアンフェタミン及びピロカルビン： 肱且掬：例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤ’ｌ’Ａ
ｌ及びデフェロキサミン： び　　ｌ−：例えばメトトレキ セード、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン及
びアザチオプリン：並びに抗生物？′ｔ／抗炎症剤の絹
合せ、例えば硫酸ネオマイシン／リン酸ナトリウムデキ
サメタシンの組合せ及び繰向Ｉｌｉ？ｉを同時治療する
組合せ、例えばマレイン酸チモロー本発明の眼用組成物
はこの分野の使用基ｑ＝を当然満足しなければならず、
特に本絹酸物は好ましくは等張であって５．０〜８．０
のｐＨを有しているべきである。このため、それは張度
調節剤、保存剤及び緩衝系のような他の成分を含有して
いてもよい。

本発明は］・記組成物の製造方法にも関し、その場合に
おいて［記組成物を得るため活性成分及び場合により曲
の成分は水？８液中硫酸多糖類又は硫酸多糖類誘導体の
存在下で攪拌しながら混合されることを特徴とする。

ド記天施例から本発明の他の利点及び特徴を説明できる
であろう。

実施例１ 眼用組成物の処方 ル／アセクリジ・ンの絹合せ。

水 適！＋ｉ　　１００．００　　ｇ マレイン酸チモロールは活性成分であり、メソールセロ
ットーサチア（Ｍｅｓｏ−Ｒｏｕｓｓｅｌｏｔ−Ｓａｔ
ｉａｌ製のアウビゲルｆＡｕｂｙｇｅｌ）　Ｘ５２ＴＡ
はイオタ−カラゲナンであり、トロメラミン／マレイン
酸の組合せは緩衝系を表し、マンニトールは張度調節剤
であり、塩化ベンザルコニウムは保イア削である。

実施例２ 実施例１の組成物をゲル化試験に従いインビトロで試験
する。

この試験において、ゲル化は上記組成物０．５ｍｌを入
玉涙液１ｍｌに加えることで誘導するが、その組成は第
１表で示されている。このゲルの形成は３４℃でインキ
ユベートシシかる後濾過し、フィルター上に残った残渣
を秤量することで３０秒後に評価される。

結果は第２表で示されている。

無タンパク質入工数液の場合、ゲル形成は少なく、入玉
涙液中に存在する電解質とカラゲナンとの相互作用に関
与することがある。他方、タンパク質（リゾチーム／牛
アルブミン分画■）含有人に涙液で行われた同様の試験
では良好な結果を示ず。低粘ろ性をイ丁する乳白色ゲル
の形成が観察される。このゲルの形成は更に適度の攪拌
によって促進される。

実施例３ 本発明の眼用組成物に含有される活性成分の目における
持続的存在を証明するため、インビボ試験を行った。

本発明による眼用組成物及び比較のために用いられるチ
モブトール（Ｔｉｍｏｐシｏｌ）をアルピノウサギにお
けるチモロールの眼浸透試験に付した。

この目的のため、各試験溶液５０μｍの点眼をアルピノ
ウサギの結膜嚢内で行、った。投与後、動物６匹の群を
１０分間［１，３０分間目、１時間［１，２時間口及び
４時間口に殺し、チモロールを角膜、房水及び虹彩で調
べた。

こうして調べたチ干ロール濃度は角膜について第３表、
房水について第４表、虹彩及び毛様体について第５表で
各々示されている。

その結果によれば、本発明の眼用組成物が比較製品チモ
ブトール０．２５％よりも各組織において高濃度の活性
成分を示し、これが適用開始時及び４時間後の双方でそ
うであることを証明している。

・リゾチーム ・牛アルブミン分画Ｖ ・塩化ナトリウム 塩化カリウム 炭酸水素ナトリウム ・Ｉ＝化化層ルシウ ムＩ−酸 ・脱イオン水 第１表 ０６７％ ０　　　　％ ０２０％ ０００８％ ｉ！４　量ｐＨ７．４ 適　ｉｌｌ　　Ｉ　Ｏｏ、　０［１％ ０１５％ ０５５％ ０６７％ ０．１１％ ０２０％ ０００８％ 適１ｉ１ｐＨ７．４ 途　ｂｌｌｏｏ　Ｈ％ 第２表 ゲル化試験 ・無タンパク質入工数液 ゛タンパク賀含有人工涙液 ダ１留重ｒ１１ａ　ＩＩｒ偏差 ０、２１９ｍ＠　　　０．０３３Ｂ ０、５１４ｍｇ　　　Ｏ，０５５ｍｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水溶液中に少なくとも１種の活性成分及び硫酸多糖
   類又は硫酸多糖類誘導体を含有し、上記硫酸多糖類又は
   硫酸多糖類誘導体と涙液のタンパク質との相互作用で液
   体−ゲル相転移をうけることを特徴とする液体眼用組成
   物。 ２、生理的ｐＨに近いｐＨを有する、請求項１記載の眼
   用組成物。 ３、硫酸多糖類又は硫酸多糖類誘導体がカッパ−カラゲ
   ナン、イオタ−カラゲナン及びそれらの混合物から選択
   される、請求項１又は２記載の眼用組成物。 ４、硫酸多糖類がイオタ−カラゲナンである、請求項１
   〜３のいずれかに記載の眼用組成物。 ５、０．１〜５重量％の硫酸多糖類又は硫酸多糖類誘導
   体を含有した、請求項１〜４のいずれかに記載の眼用組
   成物。 ６、張度調節剤、保存剤及び緩衝系から選択される他の
   化合物を含有した、請求項１〜５のいずれかに記載の眼
   用組成物。 ７、活性成分が抗緑内障剤、抗生物質及びウィルス剤か
   ら選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の眼用組
   成物。 ８、活性成分がチモロールである、請求項１〜７のいず
   れかに記載の眼用組成物。 ９、請求項１〜８のいずれかに記載された眼用組成物の
   製造方法であって、 上記組成物を得るために、活性成分及び場合により他の
   成分が水溶液中硫酸多糖類又は硫酸多糖類誘導体の存在
   下で攪拌しながら混合されることを特徴とする方法。