JPH03135998A - ムラミルジペプチド誘導体 - Google Patents
ムラミルジペプチド誘導体Info
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- JPH03135998A JPH03135998A JP2172513A JP17251390A JPH03135998A JP H03135998 A JPH03135998 A JP H03135998A JP 2172513 A JP2172513 A JP 2172513A JP 17251390 A JP17251390 A JP 17251390A JP H03135998 A JPH03135998 A JP H03135998A
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- Japan
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- compound
- formula
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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-
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
この発明は、式（＋）
［式中、アステリスク＊を付した炭素原子（以後、簡略
的に「Ｃ＊」と称ず）は、ＲまたはＳ立体配置を有する
Ｊ また本発明化合物は、Ｌ−トレオニル−ＭＤＰ−ＧＤＰ
およびＬ−アロトレオニル−ＭＤＰ−ＧＤＰとも呼ばれ
得る。
的に「Ｃ＊」と称ず）は、ＲまたはＳ立体配置を有する
Ｊ また本発明化合物は、Ｌ−トレオニル−ＭＤＰ−ＧＤＰ
およびＬ−アロトレオニル−ＭＤＰ−ＧＤＰとも呼ばれ
得る。
さらに、この発明は、式（■）
［式中、Ｃ＊は前記の意味であり、Ｒ１−Ｒ４は、独立
してヒドロキシ−保護基である］ の対応する化合物の脱保護を含む、式（１）で示される
化合物の製造方法を含む。
してヒドロキシ−保護基である］ の対応する化合物の脱保護を含む、式（１）で示される
化合物の製造方法を含む。
この発明の方法は、ヒドロキシ保護基脱離に関する常法
により行なわれ得る。出発物質は、α−またはβ−グリ
コシＹアノマーまたはその混合物であり得る。脱保護は
１つまたは幾つかの反応段階により行なわれ得る。式（
１）で示される化合物で示される３−０−［Ｎ−アセチ
ルムラミル−Ｄ−イソグルタミニル］−１，２−ジー０
−バルミトイル−５ｎ−グリセリン誘導体の形態に関す
るムのである。以後、この誘導体を簡略的に「本発明化
合物」と称す。
により行なわれ得る。出発物質は、α−またはβ−グリ
コシＹアノマーまたはその混合物であり得る。脱保護は
１つまたは幾つかの反応段階により行なわれ得る。式（
１）で示される化合物で示される３−０−［Ｎ−アセチ
ルムラミル−Ｄ−イソグルタミニル］−１，２−ジー０
−バルミトイル−５ｎ−グリセリン誘導体の形態に関す
るムのである。以後、この誘導体を簡略的に「本発明化
合物」と称す。
［従来の技術および発明の構成］
Ｃ＊がＲ立体配置を有する場合、対応するアミノ酸残基
はＬ−）レオニルである。Ｓ立体配置を有する場合、そ
れはＬ−アロトレオニルである。
はＬ−）レオニルである。Ｓ立体配置を有する場合、そ
れはＬ−アロトレオニルである。
本発明化合物は、Ｃ＊がＲ立体配置を有する場合が好ま
しい。上式から明らかなように、この化合物は２種のア
ノマー形態を有する。
しい。上式から明らかなように、この化合物は２種のア
ノマー形態を有する。
似た構造および関連活性を有する化合物は、例えばＡＮ
ＶＡＲＥＰ１６５１２３により公知である。その中の４
頁に記載された式は、本発明化合物を包含している。し
かしながら、本発明化合物については、上記文献におい
て具体的な開示も示唆も為されていない。本発明化合物
は、上記文献に記載された化合物よりも非常に有益な特
性を有する。
ＶＡＲＥＰ１６５１２３により公知である。その中の４
頁に記載された式は、本発明化合物を包含している。し
かしながら、本発明化合物については、上記文献におい
て具体的な開示も示唆も為されていない。本発明化合物
は、上記文献に記載された化合物よりも非常に有益な特
性を有する。
は、通常間アノマー形態の混合物として得られる。
所望ならば、これらは慣用的方法により分離され得る。
この方法は、例えば溶媒として酢酸を用いて、例えば、
好ましくはパラジウム炭素触媒中水素により還元的に行
なわれ得る。水素化を被りやすい任意の慣用的ヒドロキ
シ保護基、例えばベンジルオキシカルボニルまたはベン
ジルが使用され得る。Ｒ１およびＲ２はまた、−緒にな
って共通の保護基、例えばベンジリデンを形成し得る。
好ましくはパラジウム炭素触媒中水素により還元的に行
なわれ得る。水素化を被りやすい任意の慣用的ヒドロキ
シ保護基、例えばベンジルオキシカルボニルまたはベン
ジルが使用され得る。Ｒ１およびＲ２はまた、−緒にな
って共通の保護基、例えばベンジリデンを形成し得る。
脱保護はまた、例えば酸性条件下で行なわれ得る。酸性
条件下での脱保護に好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）である。
条件下での脱保護に好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）である。
出発物質はまた、慣用的方法、例えば下記反応式に従い
製造され得る。
製造され得る。
式（ＩＩ）の化合物
上式中、Ｃ＊およびＲ８−Ｒ４は、前記の意味であり、
Ｒｏは、アミノ保護基であり、
Ｘは、活性化カルボン酸形態であり、
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
−（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホ
スフェート基であり、 ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルである。
−（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホ
スフェート基であり、 ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルである。
Ｒｏの脱離は、好ましくは酸性条件下で行なわれる。Ｒ
ｏは、好ましくはベンジルオキシカルボニルである。Ｘ
は、好ましくは−ｏｃ（＝ｏ）−。
ｏは、好ましくはベンジルオキシカルボニルである。Ｘ
は、好ましくは−ｏｃ（＝ｏ）−。
アルキル、例えば−〇〇（−０）ＯＣＨ＊ＣＨ（ＣＨｓ
）＊である。
）＊である。
以下、実施例によりこの発明を説明する。温度は全て摂
氏である。使用されている省略形は次の意味を有する。
氏である。使用されている省略形は次の意味を有する。
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル。
Ｂｚｌ＝ベンジル。
アロＴｈｒ＝Ｌ−アロトレオニル。
Ｔｈｒ＝Ｌ−）レオニル。
Ｚ −Ｄ −ｉＧ １ｎ＝カルボベンズオキシ−Ｄ−イ
ソグルタミン。
ソグルタミン。
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素。
ｔＢＤＭＳ’＝ｔ−ブチルジメチルシリル。
［実施例］
実施例！
３−０−［Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−）レオニル−〇
−イソグルタミニル］−１．２−ジー〇−バルミトイル
−５ｎ−グリセリン。
−イソグルタミニル］−１．２−ジー〇−バルミトイル
−５ｎ−グリセリン。
（Ｃ＊はＲ立体配置を有する）
１２０ｘｙの３−０−［菫−α−Ｏ−ベンジル−４，６
−０−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミル−〇−ベン
ジルーし一トレオニルーＤ−イソグルタミニル］−１，
２−ジー０−バルミトイル−Ｓローグリセリンを、２０
１１１２の１００％酢酸に溶かし、あらかじめ水素化し
た触媒［；００％酢酸２０ｘｊ中、９０１９１０％Ｐｄ
／Ｃ，１５ｔｙ塩化パラジウム（ＰｄＣＬ）、水素によ
り４５分間水素化］と反応させる。混合物を水素気流下
で２時間位はんし、触媒をろ過し、溶液を濃縮し、トル
エンにより３回前発乾固する。溶離剤としてジクロロメ
タン／メタノール／ジイソプロピルエーテル（４：１：
１）を用いて、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
ーにかける。生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／
メタノール（１：１）を用いたセファデックスＬＨ−２
０によるクロマトグラフィーにかける。
−０−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミル−〇−ベン
ジルーし一トレオニルーＤ−イソグルタミニル］−１，
２−ジー０−バルミトイル−Ｓローグリセリンを、２０
１１１２の１００％酢酸に溶かし、あらかじめ水素化し
た触媒［；００％酢酸２０ｘｊ中、９０１９１０％Ｐｄ
／Ｃ，１５ｔｙ塩化パラジウム（ＰｄＣＬ）、水素によ
り４５分間水素化］と反応させる。混合物を水素気流下
で２時間位はんし、触媒をろ過し、溶液を濃縮し、トル
エンにより３回前発乾固する。溶離剤としてジクロロメ
タン／メタノール／ジイソプロピルエーテル（４：１：
１）を用いて、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ
ーにかける。生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／
メタノール（１：１）を用いたセファデックスＬＨ−２
０によるクロマトグラフィーにかける。
溶液を濃縮乾固し、酢酸から凍結乾燥させる。標記化合
物（両アノマーの混合物）が得られる。
物（両アノマーの混合物）が得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ：０．９０（ｔ、Ｊ＝７．６ｌ−１）、１
．２２（ｄ、Ｊ＝７，３Ｈ）、１．２５（ｓ、４８Ｈ）
、１゜４１（ｄ、Ｊ＝７，３Ｈ）、１．６４（ａ＋、４
Ｈ）、２．００（−１３Ｈ）、２．２２（ｍ、ＩＨ）、
２゜３４（ｓ、４Ｈ）、 ２．４８（ｍ、２Ｈ）、 ３
．４０−３．９８（ｓ、６Ｈ）、４．１２−４．６０（
ｍ、８Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝３．ＩＨ）、５．２
６（濡、ＩＨ）。
．２２（ｄ、Ｊ＝７，３Ｈ）、１．２５（ｓ、４８Ｈ）
、１゜４１（ｄ、Ｊ＝７，３Ｈ）、１．６４（ａ＋、４
Ｈ）、２．００（−１３Ｈ）、２．２２（ｍ、ＩＨ）、
２゜３４（ｓ、４Ｈ）、 ２．４８（ｍ、２Ｈ）、 ３
．４０−３．９８（ｓ、６Ｈ）、４．１２−４．６０（
ｍ、８Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝３．ＩＨ）、５．２
６（濡、ＩＨ）。
出発物質は、次の要領で得られる。
ａ）７４０＊ｙのＺ −Ｄ −ｉＧ Ｉｎを乾燥ジメチ
ルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１：ｌ）から成
る混合物６ｍＱに溶かし、暗所で１．４６９のペンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ
）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートおよび３
６５μａのＮ−メチルモルホリンと反応させる。３０分
後、１．１４９の１．２−ジパルミトイル−５ｎ−グリ
セリンおよび２７０Ｒ９のイミダゾールを加え、反応混
合物をさらに暗所で４日間撹はんする。溶媒混合物を濃
縮後、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノ
ール（２０１）を用いたシリカゲル・クロマトグラフィ
ーにかける。３−０−［ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−イソグルタミニル］−１，２−ジー０−バルミトイル
−５ｎ−グリセリンが得られろ。
ルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１：ｌ）から成
る混合物６ｍＱに溶かし、暗所で１．４６９のペンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ
）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートおよび３
６５μａのＮ−メチルモルホリンと反応させる。３０分
後、１．１４９の１．２−ジパルミトイル−５ｎ−グリ
セリンおよび２７０Ｒ９のイミダゾールを加え、反応混
合物をさらに暗所で４日間撹はんする。溶媒混合物を濃
縮後、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノ
ール（２０１）を用いたシリカゲル・クロマトグラフィ
ーにかける。３−０−［ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−イソグルタミニル］−１，２−ジー０−バルミトイル
−５ｎ−グリセリンが得られろ。
’Ｈ−ＮＭＲ：０．８９（ｔ、Ｊ＝７，６Ｈ）、１．２
８（ｓ、４８Ｈ）、１．６２（ｍ、４ Ｈ）、１．９５
（ｍ。
８（ｓ、４８Ｈ）、１．６２（ｍ、４ Ｈ）、１．９５
（ｍ。
ＩＨ）、２．１５（＋、ｌｌ−１）、２．３４（ｍ、４
Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、５Ｈ）、
５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ａ、ＩＨ）、７．３
５（ｓ、５１（）。
Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、５Ｈ）、
５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ａ、ＩＨ）、７．３
５（ｓ、５１（）。
ｂ）上記ａ）項で得られた化合物４００ｗｇを２（ｌｙ
１２の１００％酢酸に溶かし、４０ａ＋ｇＰｄ／ＣＩ
０％と反応させる。水素雰囲気下で撹はんを２時間続行
し、触媒をろ過し、残留物をトルエンで３回濃縮乾固す
る。６０μＱのＮ−メチルモルポリン（＝溶液Ａ）を加
えながら残留物をＢｙ（ｌのジクロロメタンに溶かす。
１２の１００％酢酸に溶かし、４０ａ＋ｇＰｄ／ＣＩ
０％と反応させる。水素雰囲気下で撹はんを２時間続行
し、触媒をろ過し、残留物をトルエンで３回濃縮乾固す
る。６０μＱのＮ−メチルモルポリン（＝溶液Ａ）を加
えながら残留物をＢｙ（ｌのジクロロメタンに溶かす。
１６ＯＮｇのＢ ＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ） −０１−Ｉ
を、２３３μｅのＮ−メチルモルホリンおよび７３μＱ
のクロロ蟻酸イソブチルエステルと一緒に８ｊＩＩ２の
ジクロロメタンに溶かし、混合物を室温で４５分間撹は
んする（＝溶液Ｂ）。
を、２３３μｅのＮ−メチルモルホリンおよび７３μＱ
のクロロ蟻酸イソブチルエステルと一緒に８ｊＩＩ２の
ジクロロメタンに溶かし、混合物を室温で４５分間撹は
んする（＝溶液Ｂ）。
溶液Ｂを＋４＠に冷却し、溶液へをそこに加える。混合
物を室温で１８時間撹はんし、溶媒を濃縮し、溶離剤と
してジクロロメタン／メタノール（１００：ｌ−１００
：３）を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより
精製する。３−０−［Ｌブトキシカルボニル−Ｏ−ベン
ジル−１７−トレオニルー〇−イソグルタミニル］−１
，２−ジーＯ−バルミトイルー５ｎ−グリセリンが得ら
れる。
物を室温で１８時間撹はんし、溶媒を濃縮し、溶離剤と
してジクロロメタン／メタノール（１００：ｌ−１００
：３）を用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより
精製する。３−０−［Ｌブトキシカルボニル−Ｏ−ベン
ジル−１７−トレオニルー〇−イソグルタミニル］−１
，２−ジーＯ−バルミトイルー５ｎ−グリセリンが得ら
れる。
’Ｈ−ＮＭＲ：０．８８（ｔ、Ｊ＝７，６Ｈ）、１．２
６（ｓ、４８Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．６０（
ＩＩｌ。
６（ｓ、４８Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．６０（
ＩＩｌ。
４Ｈ）、１．９４（ｍ、ＩＨ）、２．１４−２゜５８（
ｍ、７Ｈ）、４．１０−４．３４（ｍ、６Ｈ）、４．４
５（ａ＋、２Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、 ５．１
５（ｍ、ＩＨ）、 ５．２ ３（ｍ、 ｌ Ｈ）
、５．４０（ｍ、ＩＨ）、６．３５（ＩＩｌ、 Ｉ Ｈ
）、７゜１３（（目Ｉ）、７ 、３０ （ｍ、 ５ Ｌ
ｌ）。
ｍ、７Ｈ）、４．１０−４．３４（ｍ、６Ｈ）、４．４
５（ａ＋、２Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、 ５．１
５（ｍ、ＩＨ）、 ５．２ ３（ｍ、 ｌ Ｈ）
、５．４０（ｍ、ＩＨ）、６．３５（ＩＩｌ、 Ｉ Ｈ
）、７゜１３（（目Ｉ）、７ 、３０ （ｍ、 ５ Ｌ
ｌ）。
Ｃ）上記ｂ）項で得られた化合物５８０３＋９を」−４
゜で２０ｍＱのトリフルオロ酢酸と反応させ、混合物を
３０分間撹はんする。溶液を濃縮し、トルエンにより２
回蒸発乾固する。残留物を１Ｏｙ１２のジクロロメタン
および６５μＱのＮ−メチルモルホリンと反応させる（
−溶液Ａ）。
゜で２０ｍＱのトリフルオロ酢酸と反応させ、混合物を
３０分間撹はんする。溶液を濃縮し、トルエンにより２
回蒸発乾固する。残留物を１Ｏｙ１２のジクロロメタン
および６５μＱのＮ−メチルモルホリンと反応させる（
−溶液Ａ）。
２７８１９のα−０−ベンジル−４，６−ベンジリデン
−Ｎ−アセチルムラミン酸を、２５９μＱのＮ−メチル
モルホリンおよび８１μａのクロロ蟻酸イソブチルエス
テルと一緒にＩＯ＊（！のジクロロメタンに溶かし、混
合物を室温で３５分間撹はんする（＝溶液Ｂ）。
−Ｎ−アセチルムラミン酸を、２５９μＱのＮ−メチル
モルホリンおよび８１μａのクロロ蟻酸イソブチルエス
テルと一緒にＩＯ＊（！のジクロロメタンに溶かし、混
合物を室温で３５分間撹はんする（＝溶液Ｂ）。
溶液Ａを＋４°で溶液Ｂに滴下し、混合物を室温で２日
間放置する。溶媒濃縮後、溶離剤としてジクロロメタン
／メタノール（１００：１−１０：ｌ）を用いて、残留
物をシリカゲル・クロマトグラフィーにかける。３−０
−［１−α−０−ベンジル−４，６−０−ベンジリデン
−Ｎ−アセチルムラミル−〇−ベンジルーＬ−トレオニ
ルーＤ−イソグルタミニル］−１，２−ジー０−バルミ
トイル−５ｎ−グリセリンが得られる。
間放置する。溶媒濃縮後、溶離剤としてジクロロメタン
／メタノール（１００：１−１０：ｌ）を用いて、残留
物をシリカゲル・クロマトグラフィーにかける。３−０
−［１−α−０−ベンジル−４，６−０−ベンジリデン
−Ｎ−アセチルムラミル−〇−ベンジルーＬ−トレオニ
ルーＤ−イソグルタミニル］−１，２−ジー０−バルミ
トイル−５ｎ−グリセリンが得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ：０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６８）、１．２
２（ｄ、Ｊ＝７，３Ｉ−１）、１．３７（ｄ、、Ｉ＝７
，３１１）、 １ ．６ ０（ｍ、４ Ｈ）、 １
．９８（ｓ、３ｔｌ）、２．０ ２（ｍ、 Ｉ Ｈ
）、 ２．３ ０（ｍ、４ Ｈ）、 ２ 。
２（ｄ、Ｊ＝７，３Ｉ−１）、１．３７（ｄ、、Ｉ＝７
，３１１）、 １ ．６ ０（ｍ、４ Ｈ）、 １
．９８（ｓ、３ｔｌ）、２．０ ２（ｍ、 Ｉ Ｈ
）、 ２．３ ０（ｍ、４ Ｈ）、 ２ 。
４４（ｍ、４ 夏（）、 ３．６６−３．９４（ｍ、
４Ｈ）、４．０６−４．４６（ａ、１０Ｈ）、４゜９０
（ｄ、Ｊ＝４．ｌＨ）、５．２５（＋ｎ、ＩＨ）、５．
６０（ｓ、 Ｉ Ｈ）、６．７８（ｄ、ＩＨ）、７゜１
０（ｄ、ＩＨ）、７．４０（ａ、ｌ０Ｈ）、７゜６０（
ｄ、ＩＨ）。
４Ｈ）、４．０６−４．４６（ａ、１０Ｈ）、４゜９０
（ｄ、Ｊ＝４．ｌＨ）、５．２５（＋ｎ、ＩＨ）、５．
６０（ｓ、 Ｉ Ｈ）、６．７８（ｄ、ＩＨ）、７゜１
０（ｄ、ＩＨ）、７．４０（ａ、ｌ０Ｈ）、７゜６０（
ｄ、ＩＨ）。
実施例２
３−０−［Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アロトレオニル
ー〇−イソグルタミニル］−１，２−ジ−Ｏ−バルミト
イル−５ｎ−グリセリン。
ー〇−イソグルタミニル］−１，２−ジ−Ｏ−バルミト
イル−５ｎ−グリセリン。
（ＣｏはＳ立体配置を有する）
標記化合物は、対応するし一アロトレオニル化合物から
出発して実施例ｉと似た方法で得られる。
出発して実施例ｉと似た方法で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ：０．８８（ｔ、Ｊニア、６Ｈ）、１．２
５（ｓ、４８Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７，３Ｈ）、！
。
５（ｓ、４８Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７，３Ｈ）、！
。
６４（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、２．２４（
＋ｅ、ＩＨ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２゜４８（ｍ、
２ Ｈ）、３．４０−３．９８（Ｉｌ、６ｌ−１）、
４．１０−４．６０（層、８Ｈ）、５．２３（ｄ。
＋ｅ、ＩＨ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２゜４８（ｍ、
２ Ｈ）、３．４０−３．９８（Ｉｌ、６ｌ−１）、
４．１０−４．６０（層、８Ｈ）、５．２３（ｄ。
Ｊ＝３．ＩＨ）、５．２６（ｍ、ＩＨ）。
出発物質として使用されるし一アロトレオニル化合物は
、次の要領で得られる。
、次の要領で得られる。
ａ）３−０−［ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−イソグ
ルタミニル］−１，２−ジー０−バルミトイル−５ｎ−
グリセリンは、実施例１ａ）段階記載の方法と同様にし
て製造される。
ルタミニル］−１，２−ジー０−バルミトイル−５ｎ−
グリセリンは、実施例１ａ）段階記載の方法と同様にし
て製造される。
ｂ）３−０−［ベンジルオキシカルボニル−〇−１−ブ
ヂルジメヂルシリルーし一アロトレオニルー〇−イソグ
ルタミニル］−１，２−ジー０−バルミトイル−５ｎ−
グリセリンは、ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨの代わ
りにＢｚｌ−アｏＴｈｒ（ｔＢＤＭＳ）−ＯＨを用いる
ことにより、実施例１ｂ）段階記載の方法と同様にして
製造される。
ヂルジメヂルシリルーし一アロトレオニルー〇−イソグ
ルタミニル］−１，２−ジー０−バルミトイル−５ｎ−
グリセリンは、ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨの代わ
りにＢｚｌ−アｏＴｈｒ（ｔＢＤＭＳ）−ＯＨを用いる
ことにより、実施例１ｂ）段階記載の方法と同様にして
製造される。
’Ｈ−ＮＭＲ：０．０２（ｓ、３Ｈ）、０，０４（ｓ、
３）［）、 ０．９３（ｓ、１ ５Ｈ）、 １．１
６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ）、１．２５（ａ＋、４８Ｈ）、
１．６７（＋＋＋、４Ｈ）、１．９０（ｍ、ＩＨ）、２
．０７（ｍ。
３）［）、 ０．９３（ｓ、１ ５Ｈ）、 １．１
６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ）、１．２５（ａ＋、４８Ｈ）、
１．６７（＋＋＋、４Ｈ）、１．９０（ｍ、ＩＨ）、２
．０７（ｍ。
ＩＨ）、２．２８（＋ｅ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ
）、４．０３−４．４０（ｓ、７Ｈ）、５．０８（ｓ、
２Ｈ）、 ５．１３（諷、Ｉ Ｈ）、 ７．３０（ｍ、
５Ｈ）、７．４６（ｄ、ＩＨ）。
）、４．０３−４．４０（ｓ、７Ｈ）、５．０８（ｓ、
２Ｈ）、 ５．１３（諷、Ｉ Ｈ）、 ７．３０（ｍ、
５Ｈ）、７．４６（ｄ、ＩＨ）。
ｃ）３−０−［１−ａ−０−ベンジル−４，６，＝０−
ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミル−〇−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−し一アロトレオニルー〇−イソグルタ
ミニル］−１，２−ジー０−バルミトイル−５ｎ−グリ
セリンは、実施例１ｃ）段階と同様にして製造される。
ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミル−〇−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−し一アロトレオニルー〇−イソグルタ
ミニル］−１，２−ジー０−バルミトイル−５ｎ−グリ
セリンは、実施例１ｃ）段階と同様にして製造される。
’Ｈ−ＮＭＲ：０．０ ８（ｓ、３Ｈ）、 ０．１０
（ｓ、３ 夏り、 ０．８８（ｓ、１５Ｈ）、
１．１７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ）、１．２５（ｍ、４８Ｈ
）、１．３７（ｄ、Ｊ＝、３Ｈ）、１．６４（ｓ、４Ｈ
）、１゜９５（ｓ、ＩＨ）、１．９７（ｓ、３１（）、
２．１３ （ｍ、 Ｉ Ｈ）、 ２．３４（ｓ
、４Ｈ）、 ２．４６（ｓ＋、 ２ Ｈ）、３．６５
（ｌ４Ｈ）、３．９８−４．４０（ｍ、ｌ０Ｈ）、４．
６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０．ＩＨ）、５．１５（ｄ、
Ｊ＝３．ＩＨ）、５．２５（ｍ、ＩＨ）、５．６０（ｓ
、 ｌ ｌ−１）、７．２５−７．５３（鵬、１０）１
）、 ８．２３（ｄ、 ｌ Ｉ−１）。
（ｓ、３ 夏り、 ０．８８（ｓ、１５Ｈ）、
１．１７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ）、１．２５（ｍ、４８Ｈ
）、１．３７（ｄ、Ｊ＝、３Ｈ）、１．６４（ｓ、４Ｈ
）、１゜９５（ｓ、ＩＨ）、１．９７（ｓ、３１（）、
２．１３ （ｍ、 Ｉ Ｈ）、 ２．３４（ｓ
、４Ｈ）、 ２．４６（ｓ＋、 ２ Ｈ）、３．６５
（ｌ４Ｈ）、３．９８−４．４０（ｍ、ｌ０Ｈ）、４．
６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０．ＩＨ）、５．１５（ｄ、
Ｊ＝３．ＩＨ）、５．２５（ｍ、ＩＨ）、５．６０（ｓ
、 ｌ ｌ−１）、７．２５−７．５３（鵬、１０）１
）、 ８．２３（ｄ、 ｌ Ｉ−１）。
本発明化合物は、優れた薬理活性を有する。従って、医
薬としての使用に適している。
薬としての使用に適している。
特に、それは、明白な免疫調節活性を有することが見出
された。この活性は、下記でさらに詳しく説明されてい
る様々な試験方法を用いて立証され得る。
された。この活性は、下記でさらに詳しく説明されてい
る様々な試験方法を用いて立証され得る。
使用されている略語は、次の意味を有する。
物質Ａ：実施例１の化合物形態。
物質Ｂ：実施例２の化合物形態。
ＡＢＣ：ハブテン−特異抗体−構築細胞。
ＢＰＯ−ＢＳＡ：ベンジルベニシロイル−牛血清アルブ
ミン。
ミン。
ＢＰＯ−ＫＬＨ：ベンジルベニシロイル−キーホール・
リンペット・ヘモシアニン。
リンペット・ヘモシアニン。
ＢＳＡ：牛血清アルブミン。
ＣＭＩ：細胞性免疫。
ＣｏｎＡ：コンカナバリンへ〇
Ｃ８Ｆ：コロニー刺激因子。
ＣＹ： シクロホスファミド。
ＤＴＨ： ｊｌ延型過敏症。
ＥＬＩＳ八：固相酵素免疫測定法。
ＦＩＡ：フロインド不完全アジュバント。
Ｈ［： 体液免疫。
ＪＰＮ−７：ガンマ・インターフェロン。
ＩＬ−１（ＩＬ−１β）：インターロイキンー１（イン
ターロイキン−１β）。
ターロイキン−１β）。
ＬＡＰ： リンパ球活性化因子。
ＬＰＳ： リポ多糖類。
ＭＤＰ：ムラミルジペプチド。
ＭＤＰ−ＧＤＰ：３−０−［Ｎ−アセチルムラミルーＬ
−アラニルーＤ−イソグルタミニル］−！。
−アラニルーＤ−イソグルタミニル］−！。
２−ジー０−バルミトイル−５ｎ−グリセリン（ＡＮＶ
ＡＲＥＰ１６５１２３における実施例１の化合物）。
ＡＲＥＰ１６５１２３における実施例１の化合物）。
ＮＢＴ：ニトロ・ブルー・テトラゾリウム。
ＰＢＬ：末梢血白血球。
ＰＥＣ：腹膜しん出（ｅｘｃｓｕｄａｔｅ）細胞。
ＰＨＡ：フィトヘマグルチニン。
ＰＭＡ：ホルボール・ミリステート・アセテート。
ＰＭＮ：多核細胞。
ＴＮＰ：腫よう壊死因子。
Ａ）本発明化合物は、類似構造の化合物、例えばＭＤＰ
−ＧＤｒ’と比べて副作用がかなり少ないという特徴を
有することが見出された。従って、それは耐容性が優れ
ている。この特に有益な特性は、例えば下記の検定にお
いて証明され得る。
−ＧＤｒ’と比べて副作用がかなり少ないという特徴を
有することが見出された。従って、それは耐容性が優れ
ている。この特に有益な特性は、例えば下記の検定にお
いて証明され得る。
ｌ）うさぎにおける発熱性。
この試験方法は、文献、例えばアメリカ合衆国薬局方に
記載されているものである。得られた結果は次の通りで
ある（第１表）。
記載されているものである。得られた結果は次の通りで
ある（第１表）。
第１表
うさぎにおける発熱性
最高非発熱用量 最低発熱用量
ｖＩＬ（９ｋａ［ｒ’） （ｖ／＆５ｆＨｉｄ”Ｉ
Ａ １０００ ５０００Ｂ
２０ ５０ＭＤＰ−ＧＤＰ
１０ ２０２）ＬＰＳとの毒性相乗作
用。
Ａ １０００ ５０００Ｂ
２０ ５０ＭＤＰ−ＧＤＰ
１０ ２０２）ＬＰＳとの毒性相乗作
用。
この検定では、スイス・マウスに、ＬＰＳおよびＭＤＰ
−ＧＤＰまたは物質Ａを下記に示す用量で静脈内投与す
る（第１表−２）。
−ＧＤＰまたは物質Ａを下記に示す用量で静脈内投与す
る（第１表−２）。
第１表−２
ＬＰＳとの毒性相乗作用の欠如
対照 ＋ＬＰ８２５μ９
１１ＤＰ−ＧＤＰ（３００μ９） ＋ ＬＰ８２５
μ２Ａ （３００μｆ） ＋ ＬＰ８２５μ
９全マウスに、２５μ９のニス・ ７１８ １７／１８ ３／１８ エンテリディス（Ｓ 、ｅｎｔｅｒｉｄｉａ）Ｌ Ｐ Ｓ （静脈内）を単独
またはＭＤＰ−ＧＤＰまたは物質Ａと一緒に与えた。結
果は、６マウス／群を用いた３回の同一検定で得られた
ものである。
μ２Ａ （３００μｆ） ＋ ＬＰ８２５μ
９全マウスに、２５μ９のニス・ ７１８ １７／１８ ３／１８ エンテリディス（Ｓ 、ｅｎｔｅｒｉｄｉａ）Ｌ Ｐ Ｓ （静脈内）を単独
またはＭＤＰ−ＧＤＰまたは物質Ａと一緒に与えた。結
果は、６マウス／群を用いた３回の同一検定で得られた
ものである。
上記２検定において得られた結果（発熱性および毒性相
乗作用、第１表および第１表−２）は、ＭＤＰ−ＧＤＰ
との比較におけろ副作用の著しい改善を示す。
乗作用、第１表および第１表−２）は、ＭＤＰ−ＧＤＰ
との比較におけろ副作用の著しい改善を示す。
さらに別の試験方法は、例えば次の要領で行なわれる。
ａ）マウス骨髄培養、ウサギＰ １３ Ｌ （目−Ｎ−
γによる前活性化は行わＣ）およびヒトｐ ｓ Ｉ、に
おけるＴＮＦ−誘導。
γによる前活性化は行わＣ）およびヒトｐ ｓ Ｉ、に
おけるＴＮＦ−誘導。
この検定は、セイヤーズ等、「ジャーナル・オブ・イミ
ュノロジーＪ（Ｊ、 ｌｓｍｕｎｏｌ、）１３６（１９
８６）２９３５−２９４０において詳述されている。Ｌ
９２９細胞に対する溶菌活性からＴＮＦ活性を測定する
。結果を第２表に要約する。これらの結果は、本発明化
合物のＡおよびＢ両形態が、ＴＮＰの非常に弱い誘発剤
であるため、基準化合物よりも著しく低い内奏性潜在能
力を有することを示す。これらの結果はまた、フィニル
により分離された末梢ヒトまたはウサギ単核血液細胞を
用いることにより物質Ａに関して得られた結果と一致す
る（第３および４表）。
ュノロジーＪ（Ｊ、 ｌｓｍｕｎｏｌ、）１３６（１９
８６）２９３５−２９４０において詳述されている。Ｌ
９２９細胞に対する溶菌活性からＴＮＦ活性を測定する
。結果を第２表に要約する。これらの結果は、本発明化
合物のＡおよびＢ両形態が、ＴＮＰの非常に弱い誘発剤
であるため、基準化合物よりも著しく低い内奏性潜在能
力を有することを示す。これらの結果はまた、フィニル
により分離された末梢ヒトまたはウサギ単核血液細胞を
用いることにより物質Ａに関して得られた結果と一致す
る（第３および４表）。
第２表
ネズミ骨髄ＴＮＦおよびマクロファー
ジ培養におけるＴＮＦ誘導
性霞 濃度 ＴＮＦ（国際単位ＩＵ）（μ９／
酎） ＩＮＦ−γ無 ＩＮＦ−γ（１００１０）Ａ
ｌ ＜５ １Ｏ＜５ Ｂ ｌ ＜５ １０〈５ ＭＤＰ−ＧＤＰ １ ＜ ５ＩＯ＜５ ＬＰＳ Ｏ，０１３７７ く５ ５ ９ ０ ０５ ７６ ２．２４５ ａｂｏｒｔ、ｅｑｕｉ） ０．００１ ７ ！ ９ 溶媒単独 −＜５〈５ 第３表 ウサギ末梢単核血液細胞におけるＴＮＦ誘導（Ｉ ＮＦ
−γによる前活性化は行わず）ＭＤＰ−ＧＤＰ ＬＰＳ ＭＤＰ−ＧＤＰ ＬＰＳ 溶媒単独 −０００ 成長培地単独−０００ 溶媒単独 −＜８ ＜８ １４ ２０培地単独
−＜８ ＜８ ２７ ２６第４表 末梢ひと単核血液細胞におけるＴＮＦ’誘導’ｌ’ Ｎ
Ｆ （ｐｙ／ １１り） 物質 濃度 第１実験 第２実験ｂ）ＩＬ−１
の誘導： ゲリー等、「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
メディシンＪＣＪ、 Ｅｘｐ、 Ｍｅｄ、）、１３６（
ｆ９７２）１２８−１４２頁およびオッペンハイム等、
［セルラー・イミュノロジーＪ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ、）５０（１９８０）７１−８１頁の方法
に従い、ＩＬ−１βまたはＬＡＦの活性を検定した。結
果（第５表）は、溶媒単独と比べた場合、５０ｔｔ９／
ＩｔＱの最高濃度でのみ増殖が顕著に増加していること
を示す。
酎） ＩＮＦ−γ無 ＩＮＦ−γ（１００１０）Ａ
ｌ ＜５ １Ｏ＜５ Ｂ ｌ ＜５ １０〈５ ＭＤＰ−ＧＤＰ １ ＜ ５ＩＯ＜５ ＬＰＳ Ｏ，０１３７７ く５ ５ ９ ０ ０５ ７６ ２．２４５ ａｂｏｒｔ、ｅｑｕｉ） ０．００１ ７ ！ ９ 溶媒単独 −＜５〈５ 第３表 ウサギ末梢単核血液細胞におけるＴＮＦ誘導（Ｉ ＮＦ
−γによる前活性化は行わず）ＭＤＰ−ＧＤＰ ＬＰＳ ＭＤＰ−ＧＤＰ ＬＰＳ 溶媒単独 −０００ 成長培地単独−０００ 溶媒単独 −＜８ ＜８ １４ ２０培地単独
−＜８ ＜８ ２７ ２６第４表 末梢ひと単核血液細胞におけるＴＮＦ’誘導’ｌ’ Ｎ
Ｆ （ｐｙ／ １１り） 物質 濃度 第１実験 第２実験ｂ）ＩＬ−１
の誘導： ゲリー等、「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
メディシンＪＣＪ、 Ｅｘｐ、 Ｍｅｄ、）、１３６（
ｆ９７２）１２８−１４２頁およびオッペンハイム等、
［セルラー・イミュノロジーＪ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ、）５０（１９８０）７１−８１頁の方法
に従い、ＩＬ−１βまたはＬＡＦの活性を検定した。結
果（第５表）は、溶媒単独と比べた場合、５０ｔｔ９／
ＩｔＱの最高濃度でのみ増殖が顕著に増加していること
を示す。
物質
ＭＤＩ’−ＧＤＰ
ＬＰＳ
第５表
ネズミ誘導腹膜マクロファージにおけ
るＬＡＦ活性（ＩＬ−１β）の誘発
濃度 活性（ＣＰＳ）
（μ９／酎）希釈率ｌ：４ 希釈率１：８１
４４６ ３６１ １０ １０１４ １２６７ ５０ ２３３８ ２７０１ １ ６９１ ３９１ １０ １２２０ ３８０ ５０ ４．１９１ １１０６１０ ５８
０９ ３０９６ エキ １ 成長培地単独− 上清単独 溶媒単独 １０％ ３２９ ３２６ ２７ ３７４ ５１３ １５４６ １６４５ Ｃ）腫よう細１１１（Ｐ Ｑ ｌ ｆ）にλ・１するマ
クロファージ毒性（マウスＰ！毫Ｃ）の誘導： マウスに対し、１５ｍ＋２の２．９％チオグリコレート
・ブイヨン（メルクーダルムスタブト、西ドイツ）の腹
腔的投与により何処理を行う。４日後、マクロファージ
を腹腔内へしん出させ、洗浄により採取する。これらの
誘導され、付着したマウス・マクロファージを腫よう細
胞、ＬＰＳまたは免疫刺激物質と共培養すると、それら
はマクロファージを活性化し得、腫よう細胞の溶菌また
は成長阻害が行なわれる。さらに、ＩＦＮ−γを加える
と、この活性化は促進され得る。培捉の２４時間後に生
存している細胞の数を、［３Ｈ］−チミジン取り込みの
測定により測定する。陰性対照およびＬＰＳ陽性対照と
比較すると、所定濃度の試験物質に対する溶菌または細
胞毒性活性の尺度が％で得られる（第６表）。
４４６ ３６１ １０ １０１４ １２６７ ５０ ２３３８ ２７０１ １ ６９１ ３９１ １０ １２２０ ３８０ ５０ ４．１９１ １１０６１０ ５８
０９ ３０９６ エキ １ 成長培地単独− 上清単独 溶媒単独 １０％ ３２９ ３２６ ２７ ３７４ ５１３ １５４６ １６４５ Ｃ）腫よう細１１１（Ｐ Ｑ ｌ ｆ）にλ・１するマ
クロファージ毒性（マウスＰ！毫Ｃ）の誘導： マウスに対し、１５ｍ＋２の２．９％チオグリコレート
・ブイヨン（メルクーダルムスタブト、西ドイツ）の腹
腔的投与により何処理を行う。４日後、マクロファージ
を腹腔内へしん出させ、洗浄により採取する。これらの
誘導され、付着したマウス・マクロファージを腫よう細
胞、ＬＰＳまたは免疫刺激物質と共培養すると、それら
はマクロファージを活性化し得、腫よう細胞の溶菌また
は成長阻害が行なわれる。さらに、ＩＦＮ−γを加える
と、この活性化は促進され得る。培捉の２４時間後に生
存している細胞の数を、［３Ｈ］−チミジン取り込みの
測定により測定する。陰性対照およびＬＰＳ陽性対照と
比較すると、所定濃度の試験物質に対する溶菌または細
胞毒性活性の尺度が％で得られる（第６表）。
第６表
腫よう細胞に対するマクロファージ細
胞毒性の誘導。
Ａ １
０
ＭＤＰ−ＧＤＰ １
０
ＬＰＳ Ｏ，０１
ｄ）２４時間インキュベージジン後のマウスＰＥＣにお
けるＬＡＦ活性の誘導（胸腺細胞検定、ＰＨＡＩ：５０
による共刺激）： この検定（「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
メディシン（Ｊ、 Ｅｘｔ）、 Ｍｅｄ、） １３６
ｒ １９７２１１２８−１５５）では、物質ＡおよびＢ
は、ＭＤＰ−ＧＤＰの場合と似た活性プロフィールを呈
する。
けるＬＡＦ活性の誘導（胸腺細胞検定、ＰＨＡＩ：５０
による共刺激）： この検定（「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
メディシン（Ｊ、 Ｅｘｔ）、 Ｍｅｄ、） １３６
ｒ １９７２１１２８−１５５）では、物質ＡおよびＢ
は、ＭＤＰ−ＧＤＰの場合と似た活性プロフィールを呈
する。
ｅ）シクロホスファミドまたはＸ線照射により前処理さ
れたネズミを用いて、本発明化合物が有することが見出
された腫よう治療における非常に重要なさらに別の活性
は、骨髄におけろ成熟リンパ球への骨髄芽球の増殖およ
び分化の用量依存刺激性である。
れたネズミを用いて、本発明化合物が有することが見出
された腫よう治療における非常に重要なさらに別の活性
は、骨髄におけろ成熟リンパ球への骨髄芽球の増殖およ
び分化の用量依存刺激性である。
ｆ）シクロホスファミドにより処理されたマウスからの
骨髄細胞の増殖性応答： ＭＤＰ−ＧＤＰまたは物質Ａによる処理の１日後、マウ
スに５ｍｙのシクロホスファミドを腹腔内投与した。シ
クロホスファミド処理の４１−１１１に細胞を採取し、
Ｃ５Ｆ−１を含むｉ、９２９細胞（ｒｌ、Ｊ）［スタン
レーおよびギルバート、「ジャーナル・オブ、イミュノ
ロジカル・メソッズＪ（ｊ、 ｌａ＋ｍｕｎｏｌ。
骨髄細胞の増殖性応答： ＭＤＰ−ＧＤＰまたは物質Ａによる処理の１日後、マウ
スに５ｍｙのシクロホスファミドを腹腔内投与した。シ
クロホスファミド処理の４１−１１１に細胞を採取し、
Ｃ５Ｆ−１を含むｉ、９２９細胞（ｒｌ、Ｊ）［スタン
レーおよびギルバート、「ジャーナル・オブ、イミュノ
ロジカル・メソッズＪ（ｊ、 ｌａ＋ｍｕｎｏｌ。
Ｍｅｔｈｏｄｓ）４２（１９８１）２５３］、またはシ
エリダンおよびメットカーフにより［ジャーナル・オブ
・セル・フィジオロジーＪ（Ｊ、 Ｃｅ１ｌ Ｐｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｙ）８１（＋ ９７３）Ｉ １貫に記載され
たＬＰＳ 処理マウスの肺（「肺ＪＧＭ−ＣＳＩ”）
から得られた様々な希釈率の条件培地の存在下でインキ
エベーシジンした。対照と比較した３Ｈ−チミジン取り
込みによりＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦに対する細胞の応
答を測定する。結果は、ＭＤＰ−ＧＤＰとは反対に、物
質ＡはＣ８Ｆ処理に対する細胞の増殖性応答を回復させ
得ることを示す（図面参照）。
エリダンおよびメットカーフにより［ジャーナル・オブ
・セル・フィジオロジーＪ（Ｊ、 Ｃｅ１ｌ Ｐｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｙ）８１（＋ ９７３）Ｉ １貫に記載され
たＬＰＳ 処理マウスの肺（「肺ＪＧＭ−ＣＳＩ”）
から得られた様々な希釈率の条件培地の存在下でインキ
エベーシジンした。対照と比較した３Ｈ−チミジン取り
込みによりＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦに対する細胞の応
答を測定する。結果は、ＭＤＰ−ＧＤＰとは反対に、物
質ＡはＣ８Ｆ処理に対する細胞の増殖性応答を回復させ
得ることを示す（図面参照）。
（図面の説明）
θ８目にＣＹおよび一１日目にＭＤＰ−ＧＤｒ’（３０
０Ｈｇ）または物質Ａ（３００Ｈｇ）により処理したマ
ウスから得られた骨髄細胞の増殖性応答。
０Ｈｇ）または物質Ａ（３００Ｈｇ）により処理したマ
ウスから得られた骨髄細胞の増殖性応答。
（：対照十〇ＳＦ含有し細胞、または対照＋肺ＧＭ−Ｃ
ＳＦ１ ◆：ＭＤ、Ｐ−ＧＤＰ＋ＣＳＦ含有し細胞、またはＭＤ
Ｐ−ＧＤＰ十肺ＧＭ−ＣＳＦ。
ＳＦ１ ◆：ＭＤ、Ｐ−ＧＤＰ＋ＣＳＦ含有し細胞、またはＭＤ
Ｐ−ＧＤＰ十肺ＧＭ−ＣＳＦ。
・：物質Ａ＋ＣＳＦ含有り細胞または、物質Ａ十肺ＧＭ
−Ｃ８Ｆ）。
−Ｃ８Ｆ）。
ｇ）感染に対するマウスの非特異的抵抗力の増強マウス
の細菌感染モデルにおいて、感染に対するマウスの抵抗
力を増強する物質Ａの能力を評価した。スイス・マウス
をＭＤＰ−ＧＤＰまたは物質Ａにより静脈内処理する。
の細菌感染モデルにおいて、感染に対するマウスの抵抗
力を増強する物質Ａの能力を評価した。スイス・マウス
をＭＤＰ−ＧＤＰまたは物質Ａにより静脈内処理する。
２４時間後、それらにクレブシェラ・ニューモニアエ（
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の致死
的攻撃（８ｘ１０’微生物）を与える（第７表）。
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の致死
的攻撃（８ｘ１０’微生物）を与える（第７表）。
第７表
マウスにおけるクレブシェラ感染に対
する防御力
無し ｌ／３２ＭＤＰ−
ＧＤＰ ３０ １４／２４（ｐ
＜０．０１）１００ １９／２４（ｐ
＜０．０１）Ａ ３０
１０／２４（ｐ＜０．０１）１００
１４／２４（ｐ＜０．０１）第一１８目、スイス・マウ
スに化合物を静脈内経路により投与する。８Ｘ１０’細
菌により同じ経路でそれらに攻撃を行う。攻撃後３週間
死亡を記録する。
ＧＤＰ ３０ １４／２４（ｐ
＜０．０１）１００ １９／２４（ｐ
＜０．０１）Ａ ３０
１０／２４（ｐ＜０．０１）１００
１４／２４（ｐ＜０．０１）第一１８目、スイス・マウ
スに化合物を静脈内経路により投与する。８Ｘ１０’細
菌により同じ経路でそれらに攻撃を行う。攻撃後３週間
死亡を記録する。
第７表から明らかな通り、未処理対照と比較すると、Ｍ
ＤＰ−ＣＤＩ）および物質Ａは、感染に対するマウスの
非特異的抵抗性を劇的に増加させる。
ＤＰ−ＣＤＩ）および物質Ａは、感染に対するマウスの
非特異的抵抗性を劇的に増加させる。
ｈ）アジュバント活性：
抗原に対する細胞性および体液特異的応答を誘導および
増強する物質Ａの能力を評価した。対照および実験用ハ
ートレイ雄モルモット（体重３００ｇ）に対し、後足に
油中水エマルジョン０ 、２ ｘＱ中１１９の卵アルブ
ミン（フロインド不完全アジュバント、ＦＩＡ）の合計
用量を投与した。実験群については、アジュバントを０
、 ｌ ｚｇの用量でエマルジョンに加えた。
増強する物質Ａの能力を評価した。対照および実験用ハ
ートレイ雄モルモット（体重３００ｇ）に対し、後足に
油中水エマルジョン０ 、２ ｘＱ中１１９の卵アルブ
ミン（フロインド不完全アジュバント、ＦＩＡ）の合計
用量を投与した。実験群については、アジュバントを０
、 ｌ ｚｇの用量でエマルジョンに加えた。
それらの細胞性免疫（ＣＭＩ）を評価するために、２１
日自社動物に対し、食塩水中０ 、 Ｉ Ｏの卵アルブ
ミンの皮内注射による皮膚試験を行った。６．２４およ
び４８時間後皮膚反応をチエツクし、結果を４８時間後
における硬化の直径として表した。
日自社動物に対し、食塩水中０ 、 Ｉ Ｏの卵アルブ
ミンの皮内注射による皮膚試験を行った。６．２４およ
び４８時間後皮膚反応をチエツクし、結果を４８時間後
における硬化の直径として表した。
それらの体液免疫（）（Ｉ）を評価するために、２４日
自社動物から心臓穿刺により採血した。標準条件下、Ｅ
Ｌ ｒＳＡにより抗弁アルブミン抗体力価を測定した。
自社動物から心臓穿刺により採血した。標準条件下、Ｅ
Ｌ ｒＳＡにより抗弁アルブミン抗体力価を測定した。
個々の力価および平均が与えられる。
第８表では、物質Ａは、ＭＤＰ−ＧＤＰよりもＣＭｌお
よびＨ！の両持異的応答を刺激することが示されている
。
よびＨ！の両持異的応答を刺激することが示されている
。
第８表
体液および細胞性免疫応答に対するア
ジュバント活性
対照 ０ ８０ＯＱ−２１ＱＧＯ−２１５
００−（６） ３７０００−６５０００−９
５０００−（４１２５０） ＭＤＰ−ＧＤＰ ８−１４−１５−１７ ２４７
０００−２９５０００−６４１０００−（１３，５）
３２５０００（３７７０００）Ａ
１５−１５−１８−２０−１０００００−１７２０００
−７１３００００−２０−２５ ８５００００
−４７２０００−３３００００−（１８，５）
（４５００００）１）結果は、４８時間後における硬
化の直径として表されている。個々の測定値および相加
平均値（括弧内）が与えられている。
００−（６） ３７０００−６５０００−９
５０００−（４１２５０） ＭＤＰ−ＧＤＰ ８−１４−１５−１７ ２４７
０００−２９５０００−６４１０００−（１３，５）
３２５０００（３７７０００）Ａ
１５−１５−１８−２０−１０００００−１７２０００
−７１３００００−２０−２５ ８５００００
−４７２０００−３３００００−（１８，５）
（４５００００）１）結果は、４８時間後における硬
化の直径として表されている。個々の測定値および相加
平均値（括弧内）が与えられている。
２）標準条件下、ＥＬＩＳＡにより抗弁アルブミン抗体
力価を測定した。個々の力価および平均が与えられてい
る。
力価を測定した。個々の力価および平均が与えられてい
る。
ｉ）ミトゲンに対するウサギ末梢血液リンパ球の応答に
対する影Ｉｌｌ： 物質Ａを１００μ９の用量でウサギに静脈内注射した。
対する影Ｉｌｌ： 物質Ａを１００μ９の用量でウサギに静脈内注射した。
この投与の前および３時間後に血液試料を集めた。Ｃｏ
ｎＡまたはＰＨＡとインキュベーションした単核細胞を
用いて、リンパ芽球変換検定を行った。３Ｈ−チミジン
取り込みの増加によりミトゲンの作用を測定し、１分当
たりのカウント数（ｃｐｓ）として表す。結果を第９表
に示す。
ｎＡまたはＰＨＡとインキュベーションした単核細胞を
用いて、リンパ芽球変換検定を行った。３Ｈ−チミジン
取り込みの増加によりミトゲンの作用を測定し、１分当
たりのカウント数（ｃｐｓ）として表す。結果を第９表
に示す。
第９表から明らかな通り、未処理ウサギの細胞と比較し
て、物質Ａによるインビボ処理は、最適下限用量のミト
ゲンに対するリンパ球のインビトロ応答能力を著しく増
加させる。
て、物質Ａによるインビボ処理は、最適下限用量のミト
ゲンに対するリンパ球のインビトロ応答能力を著しく増
加させる。
ｊ）インビトロまたはインビボ処理後の血液多核細胞（
ＰＭＮ）の応答： 酸化応答およびカンジダ殺菌効力を古典的方法に従い評
価した。ヒトまたはモルモット血液から得られた精製Ｐ
ＭＮを、１時間以内におけるＰＭＡまたはカンジダ・ア
ルビカンス（Ｃ、ａｌｂｉｃａｒｕｉ）細胞に応じた酸
化バーストまたは１８時間のカンジダ・アルビカンス（
Ｃ、ａｌｂｉｃａｎｓ）の成長の測定前に物質Ａの存在
下で培養した。結果（第１０表）は、供給源（ヒトまた
はモルモット）とは無関係である、これらの却１胞に対
４°ろ物質への刺激作用を示す。
ＰＭＮ）の応答： 酸化応答およびカンジダ殺菌効力を古典的方法に従い評
価した。ヒトまたはモルモット血液から得られた精製Ｐ
ＭＮを、１時間以内におけるＰＭＡまたはカンジダ・ア
ルビカンス（Ｃ、ａｌｂｉｃａｒｕｉ）細胞に応じた酸
化バーストまたは１８時間のカンジダ・アルビカンス（
Ｃ、ａｌｂｉｃａｎｓ）の成長の測定前に物質Ａの存在
下で培養した。結果（第１０表）は、供給源（ヒトまた
はモルモット）とは無関係である、これらの却１胞に対
４°ろ物質への刺激作用を示す。
ａ月時間ブレインキュベーション。
ｂ）ＰＭＡまたはカンジダ・アルビカンス細胞を加えた
１時間後におけるＮ １３ ’Ｌ’縮小細胞のパーセン
テージとして表現。
１時間後におけるＮ １３ ’Ｌ’縮小細胞のパーセン
テージとして表現。
Ｃ）酵母細胞における３Ｈ−グルコース取り込みの減少
により測定されたカンジダ・アルビカンス成長の阻害パ
ーセント。
により測定されたカンジダ・アルビカンス成長の阻害パ
ーセント。
ｋ）心臓穿刺による血液採取の３または１８時間前に皮
下経路（５００μｙ／＆ｙ）により物質Ａを与えられた
モルモットにおいてエクスビボ（生体外）検定を行った
。ＰＭＡまたは−カンジダ・アルビカンス細胞を加えた
後、精製血液ＰＭＮの応答をインビトロで直接測定した
。第１１表に示されている通り、１８時間前にモルモッ
トを前処理した場合、続いてＰＭＡまたはカンジダ・ア
ルビカンス細胞に暴露すると、ＰＭＮのさらに強い応答
が誘発されるが、細胞を集める３時１ｍ前に動物を前処
理した場合、効果は無かった。
下経路（５００μｙ／＆ｙ）により物質Ａを与えられた
モルモットにおいてエクスビボ（生体外）検定を行った
。ＰＭＡまたは−カンジダ・アルビカンス細胞を加えた
後、精製血液ＰＭＮの応答をインビトロで直接測定した
。第１１表に示されている通り、１８時間前にモルモッ
トを前処理した場合、続いてＰＭＡまたはカンジダ・ア
ルビカンス細胞に暴露すると、ＰＭＮのさらに強い応答
が誘発されるが、細胞を集める３時１ｍ前に動物を前処
理した場合、効果は無かった。
第１１表
モルモットＰＭＨの応答性に対する物質Ａ（５００μｖ
／ｋｗ）による前処理の影響食塩水 ５５．８
３３．３ １？、２ ２５．６物質Ａ ６
１．１ ３５．２ １５ １７．２（３時間
前） 物質Ａ ８４゜９ ６２．７ ６０．１
８２．１（１８時間前） ａ）３０ ： １ （ＰＭＮ：酵母細胞）の割合でＰＭ
Ａまたはカンジダ・アルビカンス細胞を加えた１時間後
におけるビック等、「ジャーナル・オブ・レティキエロ
エンドシーリアル・ソサエティーＪ（Ｊ、 Ｒｅｔｉｃ
ｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｓｏｃ、）３０ ［１
９８１］５８１によるＮＢＴ縮小細胞のパーセンテージ
として表現。
／ｋｗ）による前処理の影響食塩水 ５５．８
３３．３ １？、２ ２５．６物質Ａ ６
１．１ ３５．２ １５ １７．２（３時間
前） 物質Ａ ８４゜９ ６２．７ ６０．１
８２．１（１８時間前） ａ）３０ ： １ （ＰＭＮ：酵母細胞）の割合でＰＭ
Ａまたはカンジダ・アルビカンス細胞を加えた１時間後
におけるビック等、「ジャーナル・オブ・レティキエロ
エンドシーリアル・ソサエティーＪ（Ｊ、 Ｒｅｔｉｃ
ｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｓｏｃ、）３０ ［１
９８１］５８１によるＮＢＴ縮小細胞のパーセンテージ
として表現。
ｂ）酵母細胞における３Ｈ−グルコース取り込みの減少
により測定されたカンジダ・アルビカンス成長の阻害パ
ーセント。
により測定されたカンジダ・アルビカンス成長の阻害パ
ーセント。
すなわち、上記Ａ）項記載の試験結果に基づくと、本発
明化合物は全て、構造が類似した化合物、例えばＭＤＰ
−ＧＤＰよりも非常に有益な薬理活性を有するという結
論に達し得る。
明化合物は全て、構造が類似した化合物、例えばＭＤＰ
−ＧＤＰよりも非常に有益な薬理活性を有するという結
論に達し得る。
本発明化合物は、免疫応答および非特異的免疫の全身的
増強を特徴とする特異的抗微生物抵抗の調節剤としての
使用に適している。
増強を特徴とする特異的抗微生物抵抗の調節剤としての
使用に適している。
すなわち、本発明化合物は、例えば免疫応答が低下した
状態、特に細胞性および体液免疫応答が低下した状態お
よび遅延型の過剰刺激反応性が低下した状態の治療的処
置または支持療法（すなわち、さらに別の特異的または
支持形態の療法と一緒に行う）、並びに一般的に免疫応
答の調節が望まれる状態の処置において適応性を示す。
状態、特に細胞性および体液免疫応答が低下した状態お
よび遅延型の過剰刺激反応性が低下した状態の治療的処
置または支持療法（すなわち、さらに別の特異的または
支持形態の療法と一緒に行う）、並びに一般的に免疫応
答の調節が望まれる状態の処置において適応性を示す。
本発明化合物は、特に、特発性免疫不全、または老人病
患者または重症の火傷らしくは全身性化した感染症の患
者において見出されるタイプの免疫不全に関連した病的
状懇の治療または支持的処置における使用に適応性を示
す。
患者または重症の火傷らしくは全身性化した感染症の患
者において見出されるタイプの免疫不全に関連した病的
状懇の治療または支持的処置における使用に適応性を示
す。
さらに本発明化合物は、ウィルス感染、例えば散在性ヘ
ルペスおよび散在性水痘感染症およびホジキン病および
さらｊこ別のＡ！Ｉｋ性旺ようの治療的または支持的処
置における使用に適応性を示す。
ルペスおよび散在性水痘感染症およびホジキン病および
さらｊこ別のＡ！Ｉｋ性旺ようの治療的または支持的処
置における使用に適応性を示す。
上記適応症の場合、使用される用量は、勿論処置される
病気の性質および重症度、投与方法および使用される化
合物形感により異なる。大型対象の場合、適当な非経口
用量は約０ 、１１９〜約７０Ｊ＋９であり、例えば支
持療法においてアジュバント効果の達成用に１回または
毎日投与される。反復投与は、好都合には１日２〜４回
または持効性形態で実施され得る。指示単位用量形部は
、反復投与の状況では約０．０２５ｍ９〜約３５ｉｙお
よびアジュバント処置用に１回投与が望まれる場合には
約７０Ｒ９以下の本発明化合物を含む。
病気の性質および重症度、投与方法および使用される化
合物形感により異なる。大型対象の場合、適当な非経口
用量は約０ 、１１９〜約７０Ｊ＋９であり、例えば支
持療法においてアジュバント効果の達成用に１回または
毎日投与される。反復投与は、好都合には１日２〜４回
または持効性形態で実施され得る。指示単位用量形部は
、反復投与の状況では約０．０２５ｍ９〜約３５ｉｙお
よびアジュバント処置用に１回投与が望まれる場合には
約７０Ｒ９以下の本発明化合物を含む。
Ｂ）さらに本発明化合物は、免疫調節活性を有すること
から、ワクチン中のアジュバントとしての使用に適して
いる。この使用方法の場合、支持１口用量として、約０
．１１９〜約５０ｚｇ、好ましくは約０ 、５ ｘｇ〜
約１０１９、特に約７ｍｇの用量を接種当日に投与する
。好都合には、同用量での２次投与をその２〜４週間後
に行う。
から、ワクチン中のアジュバントとしての使用に適して
いる。この使用方法の場合、支持１口用量として、約０
．１１９〜約５０ｚｇ、好ましくは約０ 、５ ｘｇ〜
約１０１９、特に約７ｍｇの用量を接種当日に投与する
。好都合には、同用量での２次投与をその２〜４週間後
に行う。
Ｃ）さらに、本発明化合物は、マウスにおけるハプテン
特異的免疫グロブリン・アイソタイプ応答を調節ずろご
とが見出された。この活性は、ハプテン特異的抗体形成
細胞（ＡＢＣ）の量を測定する検定により立証される。
特異的免疫グロブリン・アイソタイプ応答を調節ずろご
とが見出された。この活性は、ハプテン特異的抗体形成
細胞（ＡＢＣ）の量を測定する検定により立証される。
免疫化の概要は、次の通りである。Ｂａ１ｂ／ｃマウス
に対し、０．２１および４２日目に０ 、２ ｍ（ｌの
水酸化アルミニウム・ゲル中１０μｙＢＰｏ−ＫＬ、Ｈ
の腹腔内注射を行う。次いで、マウスを２群に分ける。
に対し、０．２１および４２日目に０ 、２ ｍ（ｌの
水酸化アルミニウム・ゲル中１０μｙＢＰｏ−ＫＬ、Ｈ
の腹腔内注射を行う。次いで、マウスを２群に分ける。
第１群には、４４および４５日目に１０μｇ／マウスの
本発明化合物（物質Ａ）を経口投与し、第２（対照）群
には食塩水を与える。４６．６１および７０日目に動物
を殺し、それらのバイエル・プラーク、腸間膜リンパ節
およびひ臓からリンパ球を抽出する。６マウスから得ら
れた細胞をプールし、ＢＰＯ−ＢＳＡにより層をなした
プラークを用いたエリスポット検定においてエクスビボ
ＡＢＣの数を測定する。
本発明化合物（物質Ａ）を経口投与し、第２（対照）群
には食塩水を与える。４６．６１および７０日目に動物
を殺し、それらのバイエル・プラーク、腸間膜リンパ節
およびひ臓からリンパ球を抽出する。６マウスから得ら
れた細胞をプールし、ＢＰＯ−ＢＳＡにより層をなした
プラークを用いたエリスポット検定においてエクスビボ
ＡＢＣの数を測定する。
得られた結果を第１２表に示す。
ＰＰ＝バイエル・プラーク、ＭＬ＝腸間膜リンパ節、Ｓ
Ｐ＝ひ臓、Ｃｏ＝対照（生理食塩水）。
Ｐ＝ひ臓、Ｃｏ＝対照（生理食塩水）。
上記結果は、指示された方法によるマウスの免疫後、全
ての種類の１ｇアイソタイプのＡｔ（Ｃが腸間膜リンパ
節およびひ臓から見出され得るごとを示す。ＩｇＭ−お
上びｒｇＧ−形成細胞の数は、腸間膜リンパ節よりムひ
臓細胞の方が明らかに多かったが、ＩｇＡおよびＩｇＥ
ＡＢＣについては、両器官とも概ね似た数が見出された
。上記概要に従った本発明化合物（物質Ａ）による処理
の結果、両器官ではＩｇＧ ＡＢＣ含ａｍは増加したが
、ＩｇＧ−形成ＡＢＣの数は減少していた。この効果は
一時的なものであると思われる。
ての種類の１ｇアイソタイプのＡｔ（Ｃが腸間膜リンパ
節およびひ臓から見出され得るごとを示す。ＩｇＭ−お
上びｒｇＧ−形成細胞の数は、腸間膜リンパ節よりムひ
臓細胞の方が明らかに多かったが、ＩｇＡおよびＩｇＥ
ＡＢＣについては、両器官とも概ね似た数が見出された
。上記概要に従った本発明化合物（物質Ａ）による処理
の結果、両器官ではＩｇＧ ＡＢＣ含ａｍは増加したが
、ＩｇＧ−形成ＡＢＣの数は減少していた。この効果は
一時的なものであると思われる。
４６日目には、ｆｇＥ−形成ＡＢＣは２つの器官からは
一切見出され得ず、５１日目には含ａｒａはまだ非常に
低かった。７０日目には、対照との差異は測定され得な
かった。
一切見出され得ず、５１日目には含ａｒａはまだ非常に
低かった。７０日目には、対照との差異は測定され得な
かった。
これは、アレルギー疾患における本発明化合物の調節機
能の指標である。
能の指標である。
４４日目に試験物質を投与し、４５．４６．５８および
７０日目に動物を殺すことにより、上記検定を上記と同
じ要領で反復ずろと、次の結果が得られる（第１３表）
。
７０日目に動物を殺すことにより、上記検定を上記と同
じ要領で反復ずろと、次の結果が得られる（第１３表）
。
マウス牌臓におけるＩｇＥ形成ＡＢＣの減少上記活性を
考慮すると、さらに本発明化合物は、Ｉ型アレルギーお
よびアトピー性皮膚炎の処置を目的とするＩｇＧ形成抑
制剤としての使用に適応性を示４゛。
考慮すると、さらに本発明化合物は、Ｉ型アレルギーお
よびアトピー性皮膚炎の処置を目的とするＩｇＧ形成抑
制剤としての使用に適応性を示４゛。
これらの適応症の場合、指示−８非経口用量は約３μｙ
／に９〜約２０μ９／に９であり、好都合には、−日２
〜４回または好ましくは２日もしくはそれ以上の間隔で
持効性形態として投与される。単位用量形態は、約２１
９〜約１５ｘｇを含有する。総−日用量は、約４Ｈ〜約
６０Ｒ９である。
／に９〜約２０μ９／に９であり、好都合には、−日２
〜４回または好ましくは２日もしくはそれ以上の間隔で
持効性形態として投与される。単位用量形態は、約２１
９〜約１５ｘｇを含有する。総−日用量は、約４Ｈ〜約
６０Ｒ９である。
Ｄ）さらに、物質ＡおよびＬ Ｉ） Ｓの同時投与によ
るマウスにおけるＣ５Ｆ−誘発検定では、ＭＤＩ’−Ｇ
ｒ）ｒ’とは対照的に、本発明化合物は、Ｉ、 Ｉ）Ｓ
とのある程度の相乗的活性を発揮することが見出された
。
るマウスにおけるＣ５Ｆ−誘発検定では、ＭＤＩ’−Ｇ
ｒ）ｒ’とは対照的に、本発明化合物は、Ｉ、 Ｉ）Ｓ
とのある程度の相乗的活性を発揮することが見出された
。
上記適応症には、実施例１の化合物形態、すなわち物質
Ａ１すなわち式（１）（ただし、Ｃ＊はＲ立体配置を有
する）で示される化合物、すなわち３−０− ［Ｎ−ア
セチルムラミル−し−トレオニルーＤ−イソグルタミニ
ル］−１，２−ジー０−バルミトイル−５ｎ−グリセリ
ンか好ましい。
Ａ１すなわち式（１）（ただし、Ｃ＊はＲ立体配置を有
する）で示される化合物、すなわち３−０− ［Ｎ−ア
セチルムラミル−し−トレオニルーＤ−イソグルタミニ
ル］−１，２−ジー０−バルミトイル−５ｎ−グリセリ
ンか好ましい。
少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体または希釈剤
と一緒に本発明化合物を含有する医薬組成物もまた、こ
の発明の一部である。それらは、慣用的方法、例えば前
述の本発明化合物、すなわち式（り（ただし、Ｃ＊はＲ
またはＳ立体配置を有する）で示されろ化合物を医薬的
に許容し得ろ担体または希釈剤と混合することを含む方
法に従って製造され得る。
と一緒に本発明化合物を含有する医薬組成物もまた、こ
の発明の一部である。それらは、慣用的方法、例えば前
述の本発明化合物、すなわち式（り（ただし、Ｃ＊はＲ
またはＳ立体配置を有する）で示されろ化合物を医薬的
に許容し得ろ担体または希釈剤と混合することを含む方
法に従って製造され得る。
適応性を示すさらに別の医薬組成物は、リポソームおよ
び例えばリソホスファチジルコリン、ｎ−オクチルグル
コースまたはデオキシコーレートとの混合ミセル形態の
ものである。それらの組成物は、慣用的方法で製造され
得、例えば注射可能溶液形態であり得る。それらもまた
この発明の一部である。
び例えばリソホスファチジルコリン、ｎ−オクチルグル
コースまたはデオキシコーレートとの混合ミセル形態の
ものである。それらの組成物は、慣用的方法で製造され
得、例えば注射可能溶液形態であり得る。それらもまた
この発明の一部である。
さらにこの発明は、処置を必要とする対象に本発明化合
物の治療有効量を投与することを含む、上記状態の治療
的または支持的処置方法を包含する。
物の治療有効量を投与することを含む、上記状態の治療
的または支持的処置方法を包含する。
さらにこの発明は、上記適応症において使用される、特
に免疫調節剤、抗ウィルス剤および抗アレルギー剤とし
て使用される本発明化合物を包含する。
に免疫調節剤、抗ウィルス剤および抗アレルギー剤とし
て使用される本発明化合物を包含する。
第１図および第２図は、それぞれ、ｒＬＪ細胞条件培地
またはＬＰＳ処理マウスの「肺」条件培地の存在下にお
ける、ＣＹおよびＭＤｒ’−ＧＤＰまたは物質Ａ処理マ
ウス骨髄細胞の増殖性応答を示すグラフである。
またはＬＰＳ処理マウスの「肺」条件培地の存在下にお
ける、ＣＹおよびＭＤｒ’−ＧＤＰまたは物質Ａ処理マ
ウス骨髄細胞の増殖性応答を示すグラフである。
Claims (10)
- （１）式（ I ） ［式中、アステリスク＊を付した炭素原子は、Ｒまたは
Ｓ立体配置を有する］ で示される化合物の種々の形態。 - （２）アステリスク＊を付した炭素原子がＲ立体配置を
有するものである、請求項１記載の化合物。 - （３）アステリスク＊を付した炭素原子がＳ立体配置を
有するものである、請求項１記載の化合物。 - （４）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、アステリスク＊を付した炭素原子は請求項１記
載の意味であり、Ｒ＿１〜Ｒ＿４は、独立してヒドロキ
シ−保護基である］ の対応する化合物を脱保護することを含む、請求項１記
載の化合物の製造方法。 - （５）水素化による脱保護を含む、請求項４記載の方法
。 - （６）式（II）において、Ｒ＿１およびＲ＿２が一緒に
なってベンジリデンを形成し、Ｒ＿３がベンジルであり
、Ｒ＿４がベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルで
ある、請求項４記載の方法。 - （７）少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体または
希釈剤と一緒に請求項１〜３のいずれか１項記載の化合
物を含有する医薬組成物。 - （８）リボソーム形態である、請求項７記載の医薬組成
物。 - （９）混合ミセル形態である、請求項７記載の医薬組成
物。 - （１０）請求項１記載の化合物がワクチン中アジュバン
ト形態である、請求項７記載の医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| DE3921246 | 1989-06-29 | ||
| DE3921248 | 1989-06-29 | ||
| DE3921248.3 | 1989-06-29 | ||
| DE3921246.7 | 1989-06-29 | ||
| DE3924875.5 | 1989-07-27 | ||
| DE3924874.7 | 1989-07-27 | ||
| DE3924874 | 1989-07-27 | ||
| DE3924875 | 1989-07-27 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03135998A true JPH03135998A (ja) | 1991-06-10 |
| JPH0737479B2 JPH0737479B2 (ja) | 1995-04-26 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
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| EP (1) | EP0406175B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0737479B2 (ja) |
| KR (1) | KR910000775A (ja) |
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| AU (1) | AU636150B2 (ja) |
| CA (1) | CA2019922A1 (ja) |
| DE (1) | DE69023559T2 (ja) |
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| FI (1) | FI903232A7 (ja) |
| HU (1) | HU205147B (ja) |
| IE (1) | IE902345A1 (ja) |
| IL (1) | IL94885A (ja) |
| MY (1) | MY105727A (ja) |
| NZ (1) | NZ234270A (ja) |
| PL (1) | PL163888B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5919466A (en) * | 1993-10-01 | 1999-07-06 | Gerbu Biotechnik Gmbh | Method for improving the yield of immunoantibodies in the vaccination of animals and humans |
| GB9320820D0 (en) * | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Biokine Tech Ltd | Compounds for medicinal use |
| GB9326518D0 (en) * | 1993-12-29 | 1994-03-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| GB9413935D0 (en) * | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Peptech Uk Ltd | Use of maramyl peptide compounds |
| US6270758B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-08-07 | Duke University | Substantially non-toxic biologically active mucosal adjuvants in vertebrate subjects |
| US12134664B2 (en) | 2015-12-10 | 2024-11-05 | Bharat Biotech International Ltd. | Muramyl peptide derivatives |
| US10927147B2 (en) | 2015-12-10 | 2021-02-23 | Bharat Biotech International Limited | Muramyl peptide derivative compound, synthesis and uses thereof |
| WO2017103944A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Bharat Biotech International Limited | Novel muramyl peptide derivative compound, synthesis and uses thereof |
| EP3672939A1 (en) | 2017-08-21 | 2020-07-01 | Celgene Corporation | Processes for preparation of (s)-tert-butyl 4,5-diamino-5-oxopentanoate |
Family Cites Families (8)
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