JPH0314017B2 - - Google Patents

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JPH0314017B2
JPH0314017B2 JP57048085A JP4808582A JPH0314017B2 JP H0314017 B2 JPH0314017 B2 JP H0314017B2 JP 57048085 A JP57048085 A JP 57048085A JP 4808582 A JP4808582 A JP 4808582A JP H0314017 B2 JPH0314017 B2 JP H0314017B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規な有機化合物に関する。本発明は
とくに、式 で示される新規なプロスタン酸誘導体に関する。
本発明の新規化合物は、価値ある薬理学的性質、
たとえばヒスタミンおよびペンタガストリンのよ
うな分泌促進剤によつて刺激される胃液分泌の阻
害作用を有する。さらに、本発明の化合物は、エ
タノールやアスピリンのような化合物の傷害作用
に対して顕著な異粘膜保護作用を示す。この作用
は細胞保護作用と呼ばれる（Ａ，Robertら：
Gastroenterology，77：433，1979参照）。しか
も、本発明の化合物は、関連物質にみられる下痢
や子官刺激活性のような強力な望ましくない副作
用を全く示さないという驚くべき利点がある。抗
胃液分泌活性は標準実験方法で測定される。抗胃
液分泌活性を有する薬剤は、胃酸分泌過多や消火
性潰瘍のような疾患の治療に使用できる。このよ
うな状態のコントロールには多くの方法があり、
たとえば、制酸剤、抗ムスカリン剤、H2−受容
体遮断剤、プロスタグランジン（PGE）等の使
用が知られている（Goodman＆Gilman、第６
版，1980；997，632，995−997および678頁参
照）。
PGEアナローグはすべて副作用、とくに下痢
を起こすことが知られているが、胃液分泌の抑制
能については確立されている。
プロスタン酸は式 で示される構造および番号で表示される、よく知
られた化合物である。
本発明の化合物はとくにPGE1の誘導体である。
PGE1は哺乳動物組織から得られる。プロスタグ
ランジンの詳細については、たとえばBergstrom
ら：Pharmacol.Rev.，20：１，1968，また関連
化合物についてはPace−Asciakら：Biochem.，
10：3657，1971を参照されたい。
従来技術 上述のように、薬理学的活性を有するプロスタ
ン酸誘導体は本技術分野ではよく知られていて、
広範囲に使用されている。米国特許第3965143号
にはある種の16−酸素化プロスタン酸誘導体で抗
胃液分泌作用を示す化合物が記載されている。
発明の要約 本発明はとくに、式 〔式中ｎは１から３までの整数であり、ｍとｐは
同一または異なる整数であつてその和は０から２
までであり、ｑは２から４までの整数であり、Ｘ
およびＹは同一または異なるシスまたはトランス
−ビニレンであり、Ｒは(a)水素または(b)炭素原子
１から６個までを有するアルキルであり、R1は
(a)水素、(b)炭素原子１から６個までを有するアル
キル、(c)ビニル、(d)エチニル、(e)シクロプロピ
ル、(f)−CH2Z、(g)−CH（Ｚ）2または(h)−CZ3で
あつて、Ｚは(a)塩素またはフツ素であり、（±）
は式（）の構造の鏡像またはラセメート混合物
である。ただし、ｎ，ｍおよびｐの合計は３を越
えず、またｐが０の場合はＹは常にトランス−ビ
ニレンである〕 で示される化合物を提供するものである。
本発明には各立体異性体、ならびにその異性体
の混合物も包含され、本明細書に示したすべての
式中、波線はαおよびβ異性体の混合物を表す。
さらに、α立体配線は点線で、β立体配線は太線
で示す。
抗胃液分泌活性の測定に用いた方法は次のとお
りである。
体重13〜20Kgの成熟雌ビーグル犬に除神経、胃
底部ハイデンハイン小胃を形成させる。術後少な
くとも４週間の回復期を置いたのち、動物を約20
時間絶食させ、パブロフスタンドに固定し、食塩
水を静脈内注入する。小胃分泌液を15分毎に集
め、容量と、0.1N水酸化ナトリウムでPH7.0まで
滴定した総酸度とを測定する。30分間基礎分泌を
追跡したのち、ヒスタミン塩酸塩の食塩溶液を
1.0mg／ｈの用量で注入させる。拡散の容量は約
13ml／ｈに保持する。ヒスタミン注入開始約１時
間後に胃液分泌は安定状態を示し平担になるの
で、試験化合物をエタノール性等張リン塩緩衝液
に溶かして、１回静脈注射する。抗分泌作用の持
続期間を測定してまた副作用が認められれば記録
する。化合物投与後、分泌パラメーに統計的に有
意な阻害が起これば、化合物を活性と評価する。
この抗胃液分泌性によれば、式の化合物は、
ヒトおよび動物の症状の治療に有用である。通常
の熟練度を有する医師および獣医師は、本化合物
の適用される症状を示している対象は容易に判別
できるものである。いずれの投与経路で用いる場
合も、本発明の化合物は、本技術分野において公
知の常法により、医薬的に適合性のある用量剤型
に調製される。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、
粉末剤または顆粒剤のような経口投与用単位用量
剤型としては投与することができる。また、本発
明の化合物は坐剤またはブジ−のような剤型とし
て、直腸または腔内投与することもできるし、点
眼剤として、また本技術分野において公知の剤型
として、血管内、皮下もしくは筋肉投与を行うこ
ともできる。一般的には、経口投与が好ましい。
本発明の化合物は、有効量、非毒性量が治療に
使用される。本発明の化合物の予防または治療用
量は、対象の種類、年齢、体重、性別、医学的状
態、症状の重篤度、投与経路、使用する特定の化
合物によつて変動する。通常の熟練度を有する医
師であれば、症状の進行を予防または停止させる
ための抗胃液分泌剤の有効量を決定、処方するこ
とは容易であろう。この場合、まず比較的低用量
を使用し、以後、最大の反応が得られるまで用量
を増加していく。
本発明の化合物の初期投与量は通常、経口投与
では0.1μg／Kgから少なくとも4μg／Kgまでの範囲
である。他の投与経路を用いる場合は、相当量に
増減する。
本発明の化合物は、薬理学的に許容されるアル
カリ金属塩、たとえばリチウム、ナトリウム、カ
リウム等の塩として投与することもできる。さら
に、本発明の化合物は適当な水和型として投与す
ることもできる。
本発明の化合物の製造に使用するのに適当な出
発原料は、式 〔式中ｎ，ＲおよびＸは先に定義したとおりであ
り、R1は保護基たとえばトリ（低級アルキル）
シリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒド
ロフラニルであり、テトラヒドロピラニルが好ま
しい。ｑは２から４までの整数であり、ｎとｑの
和は５を越えない〕で示されるシクロペンタ−１
−エンアルケン酸およびエステルである。
式においてｎ＝１、Ｘ＝シス−ビニレン、ｑ
＝３、Ｒ＝CH3の化合物の合成は、Collinsら：J.
Med.Chem.20：1152，1977に記載されている。
本発明において使用される他のシクロペンタ−
１−エンアルカン酸エステルの製法は実施例に記
載する。その概略は反応式Ａに示すとおりでであ
る。シクロペンタン環の２位における酸素化トラ
ンス−ビニル側鎖の導入は、適当な有機銅試薬と
の反応によつて行われる。酸素化トランス−ビニ
ル側鎖基は相当するアセチレンから、Pappoら：
Chemistry，Biochemistry and
Pharmacological Activity of Prostanoids，
P17−26，1976に記載された方法によつて製造さ
れる。例２には相当するアセチレンからのトラン
ス−ビニル錫出発原料の製造を記載する。
低級側鎖の導入後、生成したプロスタグランジ
ンを立体選択的に環元して相当するF2〓アナロー
グに導き、ついでトリ（低級アルキル）シリル基
で適当に保護する（例４および５）。
第２の二結合の導入は、プロスタグランジンの
炭素２のフエニルセレナイド誘導体を生成させ、
これをセレンオキサイドに酸化すれば、容易に除
去され、２，３−トランス二重結合が得られる
（例６および７）。
この二重結合は低温でリチウムイソプロピルシ
クロヘキシルアミドにより異性化して、３，４−
シスおよび３，４−トランス異性体の混合物を製
造できる（例10）。
所望の９−ケト化合物への変換は、Ｃ−９保護
基の選択的加水分解、ついで遊離ヒドロキシ基の
相当するケトンへの酸化、最後にＣ−11保護基の
除去によつて行われる。
C3−４のシスおよびトランス異性体混合物の
分離は高圧液体クロマトグラフイーによつて実施
できる。
ラセミ低級側鎖の代わりに分割低級側鎖を用い
れば、ジアステレオアイソマーの混合物が生成す
る。このジアステレオアイソマー混合物をクロマ
トグラフイーに付せば、個々の立体異性体が得ら
れる。
本発明を以下の実施例によつて、さらに完全に
説明する。この実施例は単に本発明を例示するも
のであつて、本発明の精神または範囲を限定する
ものではなく、本技術分野の熟練者には、物質お
よび方法の両者に多くの改変が可能なことは自明
であろう。実施例中、とくに指示のない限り、温
度は摂氏で、物質の量はｇおよびmlで表示され
る。
好ましい実施態様の記述 下記の例の中で、例９，11〜13，25，29，30，
38，41，43，44，46，48および49は本発明の式
で示される化合物の製造を示す例であり、そして
例１〜８、10，14〜24、26〜28、31〜37、39，
40，42，45および47は本発明の式で示される化
合物を製造するための中間体化合物に関する参考
例である。
例 １ ７−（３（RS）−テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エン
ヘプタ−５−シス−エン酸メチルエステル ４−（３（RS）−ヒドロキシ−５−オキシシクロ
ペンタ−１−エン）ヘプタ−５−シス−エン酸メ
チルエステル2.88ｇをエーテル36mlに溶かし、こ
の溶液にｐ−トルエンスルホン酸50mgおよびジヒ
ドロピラン1.1ｇを加える。反応混合物を室温に
約24時間放置し、ついでエーテルで希釈し、５％
炭酸カリウム水溶液および水で順次先浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去す
る。残留物をシリカゲル−クロマトグラフイーに
付し、ヘキサン中25％酢酸エチルで溶出すると、
標記化合物が得られる。
例 ２ トランス−ビニルスタナン ４（RS）−トリメチルシロキシ−４−メチル−
１−オクチン2.12ｇおよび水素化トリ−ｎ−ブチ
ル錫3.0ｇを混合し、アルゴン下、０℃で２時間、
ついで55℃で２時間、ついで55℃で２時間、太陽
燈で照射する。得られた標記化合物はそのまま例
３に使用する。
例 ３ ラセミ７−〔3α−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ−2β−（４（RS）−４−トリメチルシ
リルオキシ−４−メチル−１−トランス−オク
テニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−
ヘプタ−５−シス−エン酸メチルエステル 例２のトランス−ビニルスタナン生成物５ｇを
乾燥テトラヒドロフラン15mlに溶解し、アルゴン
下に−60℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの
2.3molヘキサン溶液4.35mlを加える。この溶液を
−60℃で約１時間撹拌し、ついで銅１−ペンチニ
リド1.31ｇおよびヘキサメチルリン酸トリアミド
3.2ｇのエーテル15ml中溶液を加える。得られた
溶液を15分間撹拌し、ついで例１の生成物２ｇを
エーテル15mlに溶かして滴加する。約１時間後、
溶液をエーテルと1N塩酸の混合物中に注ぐ。エ
ーテル層を分離し、水で２回洗浄し、濾過し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物
をシリカゲル上、ヘキサン中15％酢酸エチルを溶
出液として用いてクロマトグラフイーに付すと、
標記化合物が得られる。
例 ４ ラセミ７−〔3α−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ−2β−（４−（RS）−４−トリメチル
シリルオキシ−４−メチル−１−トランス−オ
クテニル）−5α−ヒドロキシシクロペンタン〕
−1α−ヘプタ−５−シス−エン酸メチルエス
テル 例３の生成物2.3ｇを乾燥テトラヒドロフラン
40mlに溶解し、アルゴン下、−60℃に冷却し、水
素化リチウムパーヒドロ−９−ｂ−ボラフエナリ
ルの0.5mol溶液9.2mlを適加する。滴加完了後、
反応混合物を−60℃で30分間撹拌し、ついでエー
テルと水の混合物中に注ぐ。有機層を分離し、水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去する。残留物をシリカゲル上、溶出液と
してヘキサン中20％酢酸エチルを用いてクロマト
グラフイーに付すと標記化合物が得られる。
例 ５ ラセミ７−〔3α−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ−2β−（４−RS）−４−トリメチル
シリルオキシ−４−メチル−１−トランス−オ
クテニル）−5α−トリエチルシリルオキシシク
ロペンタン〕−1α−ヘプタ−５−シス−エン酸
メチルエステル 例４の生成物1.2ｇをジメチルホルムアミド10
mlに溶解し、室温でイミダゾール300mlついでト
リエチルクロロシラン500mgを加える。反応混合
物を室温で10〜15分間撹拌し、ついでエーテルと
水の混合物中に注ぐ。有機層を分離し、水で３回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上、溶出液
としてヘキサン中10％酢酸エチルを用いてクロマ
トグラフイーに付すと標記化合物が得られる。
例 ６ 式の化合物 イソプロピルシクロヘキシルアミン169mgを３
mlの乾燥テトラヒドロフランに、−60℃、アルゴ
ン下に溶解し、この溶液にｎ−ブチルリチウムの
2.3molヘキサン溶液0.52mlを加える。約１時間撹
拌したのち、この溶液に、例５の生成物650mgを
乾燥テトラヒドロフラン３mlに溶かした液を１時
間を要して滴加する。さらに15分間撹拌したの
ち、ジフエニルジセレニド312mgの乾燥テトラヒ
ドロフラン１ml溶液を滴加する。滴加完了15分後
に溶液を0゜になるまで放置し、ついでエーテルと
水の混合物中に注ぐ。有機層を水で２回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。残留物をシリカゲル上、溶出液としてヘ
キサン中５％酢酸エチルを用いてクロマトグラフ
イーに付すと、標記化合物が得られる。
例 ７ ラセミ７−〔3α−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ−2β−（４（RS）−４−トリメチルシ
リルオキシ−４−メチル−１−トランス−オク
テニル）−5α−トリエチルシリルオキシシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプタ−２−トランス−５−
シス−ジエン酸メチルエステル（） 例６の生成物570mgをエタノール25mlに溶解し、
撹拌下室温で、過ヨウ素酸ナトリウム1.1ｇの水
12mlとエタノール25mlの溶液を滴加する。滴加完
了後、反応混合物を３時間撹拌し、ついでエタノ
ールと水の混合物中に注ぐ。有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残
留物をシリカゲル上、溶出液としてヘキサン中５
％酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーに付す
と、標記化合物が得られる。
例 ８ 式の化合物 例７の生成物470mgを酢酸：水：テトラヒッド
ロフラン３：１：１混合物約５mlに溶解し、室温
で15〜20分間撹拌し、ついでエーテルと水の混合
物中に注ぐ。有機層を分離し、水で３回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。得ら
れた式の生成物をそのまま例９に使用す
る。
例 ９ ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）
−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス
−オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−
1α−ヘプタ−２−トランス−５−シス−ジエ
ン酸メチルエステル 例８の生成物をメチレンクロライド約６mlに溶
解し、室温で撹拌下にピリジニウムクロロクロメ
ート約150mgをを加える。反応混合物を１時間撹
拌し、ついでエーテルと水の混合物中に注ぐ。有
機層を２回水洗し、濾過し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去する。残留物を酢酸：水：テト
ラヒドロフラン３：１：１混合物に溶解し、室温
に18〜24時間保持する。この溶液をエーテルで希
釈し、水で３〜４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル上、
溶出液として100％酢酸エチルを用いてクロマト
グラフイーに付すと標記化合物が得られる。
例 10 ラセミ７−〔3α−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ−2β−（４（RS）−４−トリメチルシ
リルオキシ−４−メチル−１−トランス−オク
テニル）−5α−トリエチルシリルオキシシクロ
ペンタン〕−1α−ヘプタ−３−シス／トランス
−５−シス−ジエン酸メチルエステル イソプロピルシクロヘキシルアミン104mgの乾
燥テトラヒドロフラン４ml溶液を−30゜に冷却し、
これにヘキサメチルリン酸トリアミド144mg、つ
いでヘキサン中2.3moln−ブチルリチウム溶液
0.32mlを加える。約１時間−30゜で撹拌したのち、
溶液を−60゜に冷却し、例７の生成物470mgを乾燥
テトラヒドロフラン５mlに溶かした液を１時間を
要して滴加する。適加完了約15分後、テトラヒド
ロフラン１mlに酢酸３滴を加えた溶液により反応
を停止させる。反応混合物をエーテルと水の混合
物中に注ぐ。有機層を分離し、水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲル上、溶出液としてヘキサン中、10％酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフイーに付すと、標記
化合物が得られる。
例 11 例10の生成物を例８および９の操作に付すと、
ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）−４
−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−オク
テニル）−５−オキソシクロペンタンシ〕−1α−
ヘプタ−３−トランス−５−シス−ジエン酸メチ
ルエステル（式） とラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）−
４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−オ
クテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−
ヘプタ−３−シス−５−シス−ジエン酸メチルエ
ステル（式） の約１：１混合物が得られる。
例 12 例11で生成した混合物を、Lichrosorb Si60カ
ラム、および97％２，２，４−トリメチルペンタ
ンと３％エタノールからなる移動相を用いて高圧
液体クロマトグラフイーに付すと、ラセミ７−
〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）−４−ヒドロキ
シ−４−メチル−１−トランス−オクテニル）−
５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘプタ−３−
トランス−５−シス−ジエン酸メチルエステル
（）およびラセミ７−〔3α−ヒドロキ
シ−2β−（４（RS）−４−ヒドロキシ−４−メチル
−１−トランス−オクテニル）−５−オキソシク
ロペンタン〕−1α−ヘプタ−３−シス−５−シス
−ジエン酸メチルエステル（）が別個に
得られる。
例 13 ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（RS）−
４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−
オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−
1α−ヘプタ−３−トランス−５−トランス−
ジエン酸メチルエステル 例10の生成物200mgを、ヨウ素0.5mgを含む四塩
化炭素４mlに溶解し、約24時間、間接太陽燈に曝
す。溶媒を留去し、残留物を例８および９と同様
に処理すると、標記化合物が得られる。
例 14 ５−ブロモ−２−ペンタノンエチレンケター
ル（XLIV） ５−クロロ−２−ペンタノンエチレンケタール
4.0ｇを、あらかじめ水素化リチウムアルミニウ
ムから蒸留したテトラヒドロフラン30ml中臭化リ
チウム9.0ｇおよびジイソプロピルエチルアミン
2.0ｇと混合する。この混合物を窒素下に48時間
還流し、冷却し、エーテルと水の混合物中に注い
で抽出する。エーテル層を２回水洗し、次に1N
塩酸で、最後に再び水で２回洗浄しする。エーテ
ル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ
せると標記化合物が得られる。
例 15 ２−テトラヒドロピラニル−４−ペンチニル
エーテル（XLV） ４−ペンチン−１−イル4.5ｇとジヒドロピラ
ン5.0ｇの混合物にｐ−トルエンスルホン酸0.1ｇ
を加える。約30分後、混合物にトリエチルアミン
0.5ｇを加え、真空蒸留すると標記化合物が得ら
れる。
例 16 式LIのデシニルケタール 例14の２−テトラヒドロピラニル−４−ペンチ
ニルエーテル18.5ｇを、新たに水素化リチウムア
ルミニウムから蒸留したテトラヒドロフラン125
mlにとり、この溶液を約−30℃に冷却し、ヘキサ
ン中2.4mol ｎ−ブチルリチウム溶液46mlを加え
る。この溶液を放置して、温度を室温まで上げ
る。室温に約30分間置いたのち、例13の５−ブロ
モ−２−ペンタノンエチレンケタール21ｇを加
え、ついでヘキサメチルリン酸トリアミド30mlを
撹拌しながら加える。１時間後、反応混合物をエ
ーテルと1N塩酸の混合物中に注ぐ。エーテル層
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空
中で除去すると、標記化合物が無色の粘稠な液体
として得られる。
例 17 例15のデシニルケタール30ｇを1N塩酸150ml、
テトラヒドロフラン200mlおよびメタノール50ml
の混合物に溶解する。この溶液を48時間室温に保
持し、ついで５〜６時間還流する。この溶液を室
温まで冷却し、PHが７になるまで固体の炭酸カリ
ウムを加える。次に溶液を蒸発させて1/2容とし、
水で希釈して、エーテルで２回抽出する。エーテ
ル抽出液を合し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去すると、９−オキソデカ−４−イ
ン−１−オールが得られる。これはさらに精製す
ることなく、そのまま例14に使用する。
例 18 ９−オキソデカ−４−イン酸 例16の９−オキソデカ−４−イン−１−オール
20ｇをアセトン200mlに溶解し、0゜に冷却する。
冷溶液を撹拌し、2.67molジヨーンズ試薬（硫酸
および水中クロム酸）90mlを滴加する。アセトン
溶液を傾瀉して固体クロム酸塩を除き、これを新
たなアセトンで洗浄する。アセトン溶液を合し、
エーテルと水の混合物中に注ぐ。エーテル層を水
から分離し、１回水洗し、次に５％炭酸カリウム
溶液で３回抽出する。アルカリ抽出液を合し、濃
塩酸で酸性にし、エーテルで２回、酢酸エチルで
１回抽出する。抽出液を合し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去すると、純粋な標記化合物が
得られる。
例 19 シス−９−オキソデカ−４−エン酸 例18の９−オキソデカ−４−イン酸10ｇを約
0.5％キノリン含有トルエン中、触媒として硫酸
バリウム上５％パラジウムを用いて、室温で水添
する。トルエン溶液を1N塩酸、ついで水で洗浄
する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去すると、標記化合物が黄色の油状物が得られ
る。
例 20 ７−（２，３，５−トリオキソ−４−メトキ
サリルシクロペンタン）ヘプタ−４−シス−エ
ン酸（LII） ｔ−ブチルアルコール50mlに金属カリウム3.2
ｇを加え、アルゴン下に還流する。カリウムが溶
解したのち、シス−９−オキソデカ−４−エン酸
2.52ｇと、あらかじめヘキサンから再結晶したジ
メチルシユウ酸4.85ｇのｔ−ブチルアルコール25
ml溶液を、還流溶液に１時を要して滴加する。反
応混合物を２時間以上還流し、室温に冷却し、ア
ルゴン下に濾過するとオレンジ色のケーキが得ら
れる。オレンジ色のケーキをクロロホルムと1N
塩酸の混合物に加える。クロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去すると、標記化合物とその各種互変異性エノ
ール型が得られる。
例 21 ７−（２，３，５−トリオキソシクロペンタ
ン）−ヘプタ−４−シス−エン酸（LIII） 例20の７−（２，３，５−トリオキソ−４−メ
トキサリルシクロペンタン）−ヘプタ−４−シス
−エン酸4.0ｇを1N塩酸100mlに加え、アルゴン
下に３時間還流する。この溶液を室温に冷却し、
濾過し、飽和食塩水で２回抽出し、乾燥し、溶媒
を留去すると赤色油状物が得られる。赤色油状物
をシリカゲル上（溶出液：60％酢酸エチル、39％
ヘキサンおよび１％酢酸）クロマトグラフイーに
付すと、標記生成物およびその各種互変異性エノ
ール型が、融点78−80°の黄色固体として得られ
る。
例 22 （±）（２，５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
シクロペンタン）−ヘプタ−４−シス−エン酸
（LIV） ７−（２，３，５−トリオキソシクロペンタン）
−ヘプタ−４−シス−エン酸1.15ｇをエタノール
35mlと水30mlに溶解し、0゜に冷却する。水素化ホ
ウ素ナトリウム0.55ｇを水5.0mlに溶かし、これ
をエタノール溶液に滴加する。滴加完了後、溶液
を0゜で30分間撹拌する。この溶液を酢酸エチルと
塩酸の混合物中に注ぐ。水層を３回、新たな酢酸
エチルで抽出する。エーテル抽出液を合し、飽和
食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去すると、標記生成物および各種エノー
ル型が粘稠な黄色油状物が得られる。
例 23 （±）７−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ
−５−オキソシクロペンタ−１−エン）ヘプタ
−４−シス−エン酸メチルエステル（LV） （±）７−（２，５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シシクロペンタン）ヘプタ−４−シス−エン酸
2.0ｇを乾燥メタノール30mlにとり、この溶液に
2.2−ジメトキシプロパン10mlおよび１％メタノ
ール性塩化水素４mlを加える。この混合物を48時
間室温に放置し、ついで減圧下に室温で蒸発乾固
させる。エーテル約４mlを加え、混合物を室温に
さらに48時間放置する。固化した混合物を、１％
トリエチルアミンを含むトルエンにとり、この溶
液を希炭酸カリウム溶液および水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。
残留物をエーテルから再結晶すると、標記化合物
が融点82−84゜の白色固体として得られる。
例 24 （±）７−ヒドロキシ−５−オキソシクロペ
ンタ−１−エン）ヘプタ−４−シス−エン酸メ
チルエステル（LXI） 乾燥アセトン100mlを三頚フラスコにとり、イ
ソプロピルアルコール−ドライアイス浴で−70゜
に冷却する。別個の滴加濾斗に、ジヒドロビス−
（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム
1.83mol溶液15.5mlをトルエン100mlで希釈した
液、および（±）７−（４−ヒドロキシ−２−メ
トキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エン）ヘ
プタ−４−シス−エン酸メチルエステルのトルエ
ン200ml溶液を入れる。この２つの溶液をフラス
コに同時に滴加する。フラスコの温度は滴加中、
−60℃を越えないようにする。混合物を−70℃で
3.5時間撹拌し、ついで0゜で15分間撹拌し、メタ
ノール5.0mlをトルエン10mlにとつて加えて反応
を停止させ、1N塩酸150mlを加えて酸性にする。
有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル上（溶
出液：70％酢酸エチル、30％ヘキサン）クロマト
グラフイーに付すと、標記化合物が粘稠な油状物
として得られる。
例 25 ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（4CRS）−４−
ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−オク
テニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−
ヘプタ−２−トランス−４−シス−ジエン酸メ
チルエステル（LXII） 例１でラセミ７−（３−ヒドロキシ−５−オキ
ソシクロペンタ−１−エン）ヘプタ−４−シス−
エン酸メチルエステルを用い、以下例３，４，
５，６，７，８および９にしたがつて処理する
と、標記化合物が得られる。
例 26 ラセミ８−（３−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ−５−オキシシクロペンタ−１−エ
ン）オクタ−５−シス−エン酸メチルエステル
（LXIII） 例15で５−ヘキシン−１−オールを用い、以下
例16，17，18，19，20，21，22，23，24および１
にしたがつて処理すると標記化合物が得られる。
例 27 （±）ヒドロキシ−４−ｎ−プロピル−１−
オクチン 粉末（50メツシユ）金属マグネシウム14ｇをエ
ーテル80mlに懸濁し、塩化水銀200ｇを加えて活
性化する。４−オクタノン38.4ｇおよびプロパル
ギルブロミド36.6ｇをエーテル120mlおよびベン
ゼン50mlにとり、この溶液を穏やかな還流が起こ
る速さで滴加する。滴加完了後、反応混合物を数
時間撹拌し、ついで冷５％硫酸500ml中に注ぐ。
有機層を分離し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物を真空下に
蒸留すると標記化合物が得られる。
例 28 （±）４−トリメチルシリルオキシ−４−ｎ
−プロピル−１−オクチン ４−ヒドロキシ−４−ｎ−プロピル−１−オク
チン16.8ｇをジメチルホルムアミド100mlに溶解
し、イミダゾール８ｇ、ついでトリメチルクロロ
シラン12ｇを加える。反応混合物を室温で１時間
撹拌し、ついでエーテルと水のの混合物中に注
ぐ。有機層を水で３〜４回水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物を蒸留する
と、標記化合物が無色の液体として得られる。
例 29 ラセミ８−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）
−４−ヒドロキシ−４−ｎ−プロピル−１−ト
ランス−オクテニル−５−オキソシクロペンタ
ン−1α−オクタ−２−トランス−５−シス−
ジエン酸メチルエステル（LXIV） 例２で（±）４−トリメチルシリルオキシ−４
−ｎ−プロピル−１−オクチンを用いると、相当
するトランス−ビニルスタナン誘導体が得られ
る。
このトランス−ビニルスタナン生成物を例３の
例26の生成物に代えて、以下例４，５，６，７，
８および９にしたがつて処理すると、標記化合物
が得られる。
例 30 例29のトランス−ビニルスタナン生成物と例26
の生成物を用いて例３にしたがつて処理し、その
生成物を例４，５，６，７および10にしたがつて
処理し、ついで例８および９にしたがうと、ラセ
ミ８−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）−４−ヒ
ドロキシ−４−ｎ−プロピル−１−トランス−オ
クテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−
オクタ−３−トランス−５−シス−ジエン酸（式
LXV） およびラセミ８−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
（RS）−４−ヒドロキシ−４−ｎ−プロピル−１
−トランス−オクテニル）−５−オキソシクロペ
ンタン〕−１−オクタ−３−シス−５−シス−ジ
エン酸メチルエステル（式LXVI） が得られる。
例 31 ４−ブロモ−２−ブタノン メチルビニルケトン70ｇをエーテルに溶かし、
0゜に冷却する。無水臭化水素を徐々に、約86ｇが
吸収されるまで通じる。フラスコに栓をし、室温
に一夜放置する。溶媒を留去し、残留物を減圧下
に留去すると、標記化合物が得られる。
例 32 ４−ブロモ−２−ブタノンエチレンケタール ４−ブロモ−２−ブタノン75ｇ、エチレングリ
コール40ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸250mgおよ
びトルエン500mlの混合物をDean−Starkの水捕
集装置を付して約４〜６時間還流する。混合物を
冷却し、酢酸エチルと希炭酸カリウム溶液の混合
物中に注ぐ。有機層を分離し、水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去し、酸留物を減圧下
に蒸留すると標記化合物が得られる。
例 33 ラセミ６−（３−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エ
ン）ヘキサ−４−シス−エン酸メチルエステル
（LXXI） 例16で４−ブロモ−２−ブタノンエチレンケタ
ールを用い、以下例17〜24、ついで例１にしたが
つて処理すると、標記化合物が得られる。
例 34 １−ノニン−４−オール 例27の４−オクタノンの代わりに１−ヘキサナ
ールを用いると標記化合物が得られる。
例 35 １−ノニン−４−オン １−ノニン−４−オール14ｇをアセトン100ml
にとり、この溶液を0゜に冷却し、撹拌下に
2.67molジヨーンズ試薬70mlを滴加する。反応混
合物をヘキサンと水の混合物中に注ぎ、有機層を
分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去し、残留物を蒸留すると標記化合物が得ら
れる。
例 36 ４−ビニル−１−ノニン−４−オール エーテル100ml中、2.3molビニルマグネシウム
130ml溶液を0゜に冷却し、１−ノニン−４−オン
14ｇのエーテル50ml溶液を滴加する。反応混合物
を放置して室温まで温度を上げ、エーテルと希塩
酸の混合物中に注ぐ。有機層を分離し、水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル上クロマトグラフイーに付し、20％
酢酸エチルで溶出すると標記化合物が得られる。
例 37 トランス−ビニルスタナン（LXXII） ４−ビニル−１−ノニン−４−オールを用いて
例28と同様に処理し、ついで例２の操作に付すと
標記化合物が得られる。
例 38 ラセミ６−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）
−４−ヒドロキシ−４−ビニル−１−トランス
−ノネニル）−５−オキソシクロペンタン〕−
1α−ヘキサ−２−トランス−４−シス−ジエ
ン酸メチルエステル（LXXIII） 例33および37の生成物を例３の操作に付し、以
下例４，５，６，７，８および９にしたがつて処
理すると、標記化合物が得られる。
例 39 ４−ブロモ−２−ブタノンエチレンケタールお
よび５−ヘキシン−１−オールのテトラヒドロピ
ラニルエーテルを用いて、例16と同様に処理する
と、式LXXIVのケタールエーテルが得られる。
例 40 ドライアイスコンデンサーを付し、ドライアイ
ス−イソプロパノール浴に浸した三頚フラスコ
中、無水アンモニア150mlにリチウム金属１ｇを
加える。例39の生成物15ｇおよびｔ−ブタノール
５mlを混合し、上記アンモニア溶液に滴加する。
滴加完了後、反応混合物を２時間撹拌する。フラ
スコを冷浴からはずし、反応混合物に固体塩化ア
ンモニウムを加えて反応を停止する。次にエーテ
ルを滴加して、アンモニアを蒸発させる。得られ
た溶液をエーテルと希塩酸の混合物中に注ぐ。エ
ーテル層を分離し、希塩酸で２回ついで水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する
と、式LXXVの化合物が得られる。
例 41 ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）
−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス
−オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−
1α−ヘプタ−２−トランス−５−トランス−
ジエン酸メチルエステル（LXXVI） 例40の生成物を例17にしたがつて処理し、以下
例18，20，21，22，23，24，13，４，５，６，
７，８および９の操作にしたがうと、標記混合物
が得られる。
例 42 ７−（３（RS）−ヒドロキシ−５−オキソシク
ロペンタ−１−エン）ヘプタ−５−シス−エン
酸イソプロピルエステル（LXXXI） ７−（３（RS）−ヒドロキシ−５−オキソシクロ
ペンタン−１−エン）ヘプタ−５−シス−エン酸
メチルエステル（500mg）をアセトン７mlに溶解
し、1N塩酸７mlを加える。この混合物を室温に
48時間放置する。この溶液を減圧下に蒸発させて
大部分のアセトンを除去する。水溶液を数回、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を合し、１回飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、再び蒸
発させると、シクロペンテン酸が得られる。
このシクロペンテン酸（500mg）およびイミダ
ゾール（600mg）をジメチルホルムアミド
（DMF）８〜10mlに溶かし、この溶液に撹拌下、
室温でｔ−ブチルジメチルシランクロリド800mg
を加える。１時間後、反応混合物をヘキサン／エ
ーテル１：１混合物と水の中に注ぐ。有機層を水
で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せると油状物が得られる。シリカゲル上、10％酢
酸エチル−90％ヘキサン溶媒系を用いてクロマト
グラフイーに付すと、純粋な生成物、ジスシリル
エーテルが得られる。このシリルエーテル600mg
を約５mlのメチレンクロリドに溶解し、ついで氷
浴で0゜に冷却する。ついでDMF3滴、ついでメチ
レンクロリド１ml中シユウ酸クロリド（200mg）
を加える。１時間後、この溶液に約１mlの乾燥イ
ソプロパノールを加える。この反応混合物を室温
で30分間撹拌し、ついでエーテルで希釈し、水で
３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去すると標記化合物が得られる。
例 43 ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）
−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス
−オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−
1α−ヘプタ−２−トランス−５−シス−ジエ
ン酸イソプロピルエステル（LXXXII） 例42の生成物を用いて例の操作を行い、以下、
例３，４，５，６，７，８および９にしたがつて
処理すると、標記化合物が得られる。
例 44 ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）
−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス
−オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−
１−ヘプタ−２−トランス−５−シス−ジエン
酸（LXXXIII） ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）−
４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−オ
クテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−１−ヘ
プタ−２−トランス−５−シス−ジエン酸メチル
エステル100mgを95％エタノール５mlに溶解し、
PH7.8のトリス（２−アミノ−２−ヒドロキシメ
チル−１，３−プロパンジオール）緩衝液30mlを
加える。この混合物にイヌ肝エステラーゼ
（Sigma Chemical Co.No.E−3128）15mgを加
え、室温で３〜４時間撹拌する。混合物をエーテ
ルで希釈し、1N塩酸ついで水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲル上（溶出液100％酢酸エチル）クロマト
グラフイーに付すと、標記化合物が得られる。
例 45 “Recent Developments in theSynthesis of
Antisecretory Prostaglaandins”，R.Pappoほ
か；Chemistry，Biochemistry and
Pharmacological Activity of Prostanoids，
1979に記載の方法で製造される（4s）−４−トリ
メチルシリルオキシ−４−メチル−１−オクチン
2.12ｇおよびトリ−ｎ−ブチル錫水素化物3.0ｇ
を混合し、アルゴン下、0゜で２時間、ついで55゜
で２時間、太陽燈照射を行う。得られた生成物を
そのまま例46に使用する。
例 46 例３の操作にしたがつて例45の生成物を処理
し、以下、例４，５，６，７，10，８および９に
したがつて操作すると、ジアステレオアイソマー
が得られ、これをヒドロキシアパタイト上（６％
ｎ−ブタノールおよび94％シクロヘキサンで溶
出）クロマトグラフイーに付すと、７−〔３（Ｓ）
−ヒドロキシ−2β−（４（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
メチル−１−トランス−オクテニル）−５−オキ
ソシクロペンタン〕−１−ヘプタ−３−トラン
ス／シス（１：１）−５−シス−ジエン酸メチル
エステル（LXXXIV） および７−〔３（Ｒ）−ヒドロキシ−2β−（４（Ｓ）
−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−オク
テニル）−５−オキソシクロペンタン〕−１−ヘプ
タ−３−トランス／シス（１：１）−５−シス−
ジエン酸メチルエステル（LXXXV） が得られる。
後者の生成混合物を、カラムにLichrosorb Si60，
移動相に97％２，２，４−トリメチルペンタンお
よび３％エタノールを用いた高圧液体クロマトグ
ラフイーに付すと、７−〔３（Ｒ）−ヒドロキシ−
2β−（４（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル−１−ト
ランス−オクテニル）−５−オキソシクロペンタ
ン〕−1α−ヘプタ−３−トランス−５−シス−ジ
エン酸メチルエステル（XCI） および７−〔３（Ｒ）−ヒドロキシ−2β−（４（Ｓ）
−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−オク
テニル）−５−オキソシクロペンタン〕−１−ヘプ
タ−３−シス−５−シス−ジエン酸メチルエステ
ル（XCII） が別個に得られる。
例 47 （±）４−トリメチルシリルオキシ−４−ト
リフルオロメチル−１−オクチン（XCIII） 例27にｎ−ブチルトリフルオロメチルケトン
（H.F.Bluhmら：J.Am.Chem.soc.77：4406，
1955の方法により製造）を用い、ついで例28の操
作によつて処理する、標記化合物が得られる。
例 48 例２で（±）４−トリメチルシリルオキシ−４
−トリフルオロメチル−１−オクチンを用いる
と、相当するトランス−ビニルスタナン誘導体が
得られる。このトランス−ビニルスタナン生成物
を例３にしたがつて処理し、以下、例４，５，
６，７，10，８，９にしたがつて処理すると、ラ
セミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）−４−
ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−１−トラ
ンス−オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕
−１−ヘプタ−３−トランス−５−シス−ジエン
酸メチルエステル（XCIV） およびラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
（RS）−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチ
ル−１−トランス−オクテニル）−５−オキソシ
クロペンタン〕−1α−ヘプタ−３−シス−５−シ
ス−ジエン酸メチルエステル（XCV） の約１：１混合物が得られる。
例 49 ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）
−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス
−オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−
1α−ヘプタ−３−シス−５−トランス−ジエ
ン酸メチルエステル 例40の生成物を用い、例47、ついで例18〜24に
したがつて処理し、さらに例１，３，４，５，
６，７，10，８および９にしたがつて操作すると
標記化合物が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中ｎは１から３までの整数であり、ｍとｐ
    は同一または異なる整数であつてその和は０から
    ２までであり、ｑは２から４までの整数であり、
    ＸおよびＹは同一または異なるシスまたはトラン
    ス−ビニレンであり、Ｒは(a)水素または(b)炭素原
    子１から６個までを有するアルキルであり、R1
    は(a)水素、(b)炭素原子１から６個までを有するア
    ルキル、(c)ビニル、(d)エチニル、(e)シクロプロピ
    ル、(f)−CH2Z、(g)−CH（Ｚ）2または(h)−CZ3で
    あつて、Ｚは(a)塩素またはフツ素であり、（±）
    は式（）の構造、その鏡像またはラセミ体混合
    物に関する。ただし、ｎ，ｍおよびｐの合計は３
    を越えず、またｐが０の場合はＹは常にトランス
    −ビニレンである〕で示される化合物 ２ Ｘはシス−ビニレンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ３ ｎは１から２までの整数であり、ｍおよびｐ
    は同一または異なる整数で０から１までである特
    許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ R1はメチルである特許請求の範囲第３項記
    載の化合物。 ５ ラセミ７−（3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）
    −４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−
    オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α
    −ヘプタ−３−トランス−５−シスジエン酸メチ
    ルエステルおよびラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−
    2β−（４（RS）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１
    −トランス−オクテニル）−５−オキソシクロペ
    ンタン〕−１−ヘプタ−３−シス−５−シス−ジ
    エン酸メチルエステルの約１：１混合物である特
    許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）
    −４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−
    オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α
    −ヘプタ−３−トランス−５−シス−ジエン酸メ
    チルエステルである特許請求の範囲第４項記載の
    化合物。 ７ ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）
    −４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−
    オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α
    −ヘプタ−３−シス−５−シス−ジエン酸メチル
    エステルである特許請求の範囲第４項記載の化合
    物。 ８ ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４（RS）
    −４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−
    オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α
    −ヘプタ−２−トランス−５−シス−ジエン酸メ
    チルエステルである特許請求の範囲第４項記載の
    化合物。 ９ ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４−
    （RS）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トラ
    ンス−オクテニル）−５−オキソシクロペンテン〕
    −1α−ヘプタ−２−トランス−４−シス−ジエ
    ン酸メチルエステルである特許請求の範囲第４項
    記載の化合物。 １０ ラセミ８−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
    （RS）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トラ
    ンス−オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕
    −1α−オクタ−３−トランス−５−シス−ジエ
    ン酸メチルエステルである特許請求の範囲第４項
    記載の化合物。 １１ ラセミ６−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
    （RS）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トラ
    ンス−オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕
    −1α−ヘキサ−２−トランス−４−シス−ジエ
    ン酸メチルエステルである特許請求の範囲第４項
    記載の化合物。 １２ Ｘはトランス−ビニレンである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １３ ｎは１から２までの整数であり、ｍおよび
    ｐは同一または異なる整数で０から１までである
    特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １４ R1はメチルである特許請求の範囲第１２
    項記載の化合物。 １５ ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
    （RS）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トラ
    ンス−オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕
    −1α−ヘプタ−３−トランス−５−トランス−
    ジエン酸メチルエステルである特許請求の範囲第
    １４項記載の化合物 １６ ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
    （RS）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トラ
    ンス−オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕
    −1α−ヘプタ−３−シス−５−トランス−ジエ
    ン酸メチルエステルである特許請求の範囲第１４
    項記載の化合物。 １７ ラセミ７−〔3α−ヒドロキシ−2β−（４
    （RS）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−トラ
    ンス−オクテニル）−５−オキソシクロペンタン〕
    −1α−ヘプタ−２−トランス−４−トランス−
    ジエン酸メチルエステルである特許請求の範囲第
    １４項記載の化合物。 １８ ７−〔３（Ｒ）−ヒドロキシ−2β−（４（Ｓ）
    −ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−オク
    テニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘ
    プタ−３−トランス−５−シス−ジエン酸メチル
    エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １９ ７−〔３（Ｒ）−ヒドロキシ−2β−（４（Ｓ）
    −ヒドロキシ−４−メチル−１−トランス−オク
    テニル）−５−オキソシクロペンタン〕−1α−ヘ
    プタ−３−シス−５−シス−ジエン酸メチルエス
    テルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ （＋）−11α，16−ジヒドロキシ−16−メ
    チル−９−オキソプロスタ−３，5Z，13E−トリ
    エン−１−酸メチルエステルの3Eおよび3Z1：１
    混合物である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ２１ （＋）−11α，16−ジヒドロキシ−16−メ
    チル−９−オキソプロスタ−2E，5Z，13E−トリ
    エン−１−酸メチルエステルである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1215975A (en) * 1981-11-02 1986-12-30 Paul W. Collins Process for preparing delta 2,3 and delta 3,4 prostaglandins
US4578505A (en) * 1984-09-04 1986-03-25 G. D. Searle & Co. Allenic prostanoic acid derivatives
DE3724877A1 (de) * 1987-05-13 1988-11-24 Bayer Ag Substituierte propargylketone, deren herstellung und verwendung zur prostaglandinsynthese sowie die herstellung von homopropargylalkoholen aus propargylketonen
EP0444844B1 (en) * 1990-02-26 1995-01-18 R-Tech Ueno Ltd. New 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandins
US5218139A (en) * 1990-12-27 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Method for inhibiting IgE production

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087620A (en) * 1975-07-17 1978-05-02 Ono Pharmaceutical Company 15-Cycloalkyl-prostaglandin derivatives
US4191699A (en) * 1976-07-19 1980-03-04 American Cyanamid Company Various- 15-deoxy-16-hydroxy-16-ethynyl and 16-ethynylsubstituted prostaglandins
US4271314A (en) * 1979-11-28 1981-06-02 G. D. Searle & Co. 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives

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