JPH0314029B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパ
ラギン酸からその無水物であるＮ−カルボベンゾ
キシ−Ｌ−アスパラギン酸無水物を製造する方法
に関する。 本発明の目的化合物Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ
−アスパラギン酸無水物は、ペプチド合成中間体
として重要である。例えば、本化合物とＬ−フエ
ニルアラニン低級アルキルエステルとを反応せし
めた後、水素化分解により、保護基カルボベンゾ
キシ基を脱離せしめることにより、α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニン低級アルキルエ
ステルを得ることができる。 なお、このペプチドは、蔗糖様の甘味を有し、
新甘味剤として、注目されている物質である。 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸無
水物の製造においては、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−アスパラギン酸を溶媒に溶解もしくは懸濁
し、脱水剤を作用せしめることにより、Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸無水物の溶液
もしくは懸濁液として得られる。工業的には、生
成したＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン
酸無水物を単離することなく、溶液もしくは懸濁
液のままＬ−フエニルアラニン低級アルキルエス
テルと反応せしめることが望ましく、これより本
反応に使用する脱水剤として、後工程に悪影響を
およぼす副生成物を生成しない無水酢酸を使用す
ることが好ましい。又、反応終了液中に無水酢酸
が多量に残存することも後工程への影響を考慮す
れば芳しくない。これより無水酢酸の適正量は、
原料Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸
に対して0.7倍モル以上1.3倍モル以下使用され
る。一方反応温度は、生成物のラセミ化を極力抑
制する観点より、100℃以下マイナス10℃以上好
ましくは80℃以下０℃以上で行われる。本発明者
は、上述の如き制約された条件内において、実用
的に十分な範囲内の反応時間でかつ高収率に目的
化合物Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン
酸無水物を得る方法を鋭意検討の結果、本発明を
完成するに至つた。 本発明の方法は、本無水化反応において、酸を
触媒的に添加使用し、その反応速度を著しく増大
せしめかつ高収率で目的化合物を得るものである
が、添加する酸として、その解離定数が５×10^-2
以上の酸、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硝酸、過塩素酸等無機酸、ベンゼンスルフ
オン酸、トルエンスルフオン酸、シユウ酸、トリ
クロロ酢酸、トリフロロ酢酸、各種カルボン酸類
等有機酸である。 その使用量は、添加する酸の種類により幾分異
にするが、微量共存すれば良く、後工程に影響し
ない程度に抑えられる。例えば、実施例３に示す
如く、硫酸の添加量は、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−アスパラギン酸に対し、７×10^-3重量比であ
り、かように微量共存しても有効な触媒作用を示
すことが判る。本発明を工業的に実施する場合に
存在せしめる酸の適量は、当業者であれば、事前
の予備実験により容易に見出しうる。又、酸の添
加方法は、通常無水化反応開始時に添加される
が、一方出発原料Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ア
スパラギン酸の調製方法において工夫し、酸を必
要量その結晶に付着せしめておく方法でも十分に
効果がある。例えば、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ
−アスパラギン酸を晶析し、分離するが、分離時
に酸の希薄水溶液で結晶付着液を置換せしめ、結
晶に酸を付着したものを出発原料としても効果的
である。 本発明において用いられる溶液としては、反応
物及び生成物に特に活性なものでなければなけれ
ば、いかなる溶液も用いることができる。アセト
ン、メチルエチルケトンの如きケトン類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
如きエーテル類、アセトニトリルの如きニトリル
類、酢酸エチル、プロピオン酸メチルの如きエス
テル類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸の如きカルボ
ン酸類、クロロホルム、ジクロルメタン、エチレ
ンジクロリドの如きハロゲン化炭化水素類、トル
エン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンの如
き炭化水素類、その他ジメチルホルムアシドの如
きアミド類、ジメチルスルホキシド、γ−ブチロ
ラクトン、ニトロメタンなど、およびこれらのう
ちの任意の２種以上から成る混合溶媒が代表的な
ものである。 本発明によれば、工業上極めて有用なα−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン低級アルキ
ルエステルの原料化合物Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−アスパラギン酸無水物を短時間でしかも高収
率で得ることができる。 以上、実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸
80.2ｇ（0.30モル）をトルエン180mlに懸濁し、
撹拌下温度を55℃に保ち、98％硫酸0.15ｇ
（0.0015モル）及び無水酢酸33.7ｇ（0.33モル）を
添加し、３時間反応を行つた。 得られたスラリーを吸収濾過し、結晶66.8ｇ
（単離収率89％）を得た。この化合物の融点、赤
外線吸収スペクトルは、標品のルーカルボベンゾ
キシ−Ｌ−アスパラギン酸無水物と一致した。因
みに、同じ反応を繰返して得られたスラリー液よ
り10mlを分取し、適当量の５容積パーセントのト
リエチルアミンを含むメタノール液で溶解せし
め、減圧下濃縮してトルエンを除いた後、メタノ
ールで50mlに希釈し、これを高速液体クロマトグ
ラフイー（日立製635A、カラム充填剤：日立ゲ
ル＃3011−０）で分析したところ、主要ピークと
して３つのピークが観察された。標品により同定
したところ、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパ
ラギン酸、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラ
ギン酸−α−メチルエステル及びＮ−カルボベン
ゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステ
ルであること確認した。 これは、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物がメタノールと作用し、α及びβの
メチルエステル化合物を生成したことによるが、
逆にこれらのエステル化合物を定量することによ
り、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸
無水物の含量を知ることができる。 以下、反応収率は、このような方法により求め
た。因みに、上記実施例１での反応収率を上記分
析法によつて測定したところ、３時間経過後100
％であつた。 比較例 １ 実施例１の反応を硫酸を添加せずに行なつた
後、スラリー10mlを分取し、上記方法により分析
したところ、反応収率でも53.3％に過ぎなかつ
た。 実施例 ２〜10 表１に種々の化合物を添加した結果を示す。表
１記載以外の条件及び操作方法は実施例１と同様
に行なつた。

【表】 実施例11〜12、比較例２ 表２は、反応温度を変えて行つた実験結果を示
す。その他の条件および操作方法は実施例１と様
に行つた。

【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸
   と無水酢酸を５×10^-2以上の解離定数を有する酸
   の存在下に反応させることを特徴とするＮ−カル
   ボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸無水物の製造
   方法。