JPH07285921A - ２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方法 - Google Patents
２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方法Info
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- JPH07285921A JPH07285921A JP7687294A JP7687294A JPH07285921A JP H07285921 A JPH07285921 A JP H07285921A JP 7687294 A JP7687294 A JP 7687294A JP 7687294 A JP7687294 A JP 7687294A JP H07285921 A JPH07285921 A JP H07285921A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、ミドドリンの工業的に有利な製造
方法を提供することを目的とする。 【構成】 本発明の方法は、２−ハロゲノ−Ｎ−（β−
ヒドロキシ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトア
ミドにヘキサメチレンテトラミンを反応させ、次いで得
られる付加体を加水分解することによりミドドリンを製
造する方法である。
方法を提供することを目的とする。 【構成】 本発明の方法は、２−ハロゲノ−Ｎ−（β−
ヒドロキシ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトア
ミドにヘキサメチレンテトラミンを反応させ、次いで得
られる付加体を加水分解することによりミドドリンを製
造する方法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−アミノ−Ｎ−（β
−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方
法に関する。
−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方
法に関する。
【０００２】
【従来技術とその課題】式
【０００３】
【化３】
【０００４】で表わされる２−アミノ−Ｎ−（β−ヒド
ロキシフェネチル）アセトアミド誘導体は、選択性α受
容体刺激作用を有するフェニルエタノールアミン誘導体
をグリシンで修飾した、所謂プロドラッグであり、ミド
ドリンという一般名で呼ばれている。このミドドリンは
低血圧症の治療薬として極めて有用な化合物である。
ロキシフェネチル）アセトアミド誘導体は、選択性α受
容体刺激作用を有するフェニルエタノールアミン誘導体
をグリシンで修飾した、所謂プロドラッグであり、ミド
ドリンという一般名で呼ばれている。このミドドリンは
低血圧症の治療薬として極めて有用な化合物である。
【０００５】従来、ミドドリンの製造法としては、例え
ば特公昭５７−４７９８６号公報に記載の方法、米国特
許第３３４０２９８号明細書に記載の方法等が知られて
いる。前者の方法は、式
ば特公昭５７−４７９８６号公報に記載の方法、米国特
許第３３４０２９８号明細書に記載の方法等が知られて
いる。前者の方法は、式
【０００６】
【化４】
【０００７】で表わされる２−クロロ−Ｎ−（β−ヒド
ロキシ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミド
にナトリウムアジドを反応させ、次に得られた式
ロキシ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミド
にナトリウムアジドを反応させ、次に得られた式
【０００８】
【化５】
【０００９】で表わされる２−アジド−Ｎ−（β−ヒド
ロキシ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミド
を還元してミドドリンを製造する方法である。また、後
者の方法は、窒素に置換分のない基礎となるフェニルエ
タノールアミンに保護されたグリシン誘導体を反応させ
た後、保護基を外してミドドリンを製造する方法であ
る。
ロキシ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミド
を還元してミドドリンを製造する方法である。また、後
者の方法は、窒素に置換分のない基礎となるフェニルエ
タノールアミンに保護されたグリシン誘導体を反応させ
た後、保護基を外してミドドリンを製造する方法であ
る。
【００１０】しかしながら、これらの方法は、いずれも
欠点があり、工業的に有利な方法とは言えないものであ
る。即ち、前者の方法によれば、中間体としてアジド化
合物を経由するが、一般にアルキルアジドは熱や機械的
ショックに対して不安定であり、その取扱いに注意を必
要とする。また原料のナトリウムアジドは、酸と反応し
て強力な毒性を有し、爆発性のあるアジ化水素を発生す
る。また後者の方法は、ペプチド合成の実験室的な常法
であるが、保護基を使用するために合成工程は多段階工
程にならざるを得ず、しかもミドドリンを高収率且つ高
純度で製造することは困難である。
欠点があり、工業的に有利な方法とは言えないものであ
る。即ち、前者の方法によれば、中間体としてアジド化
合物を経由するが、一般にアルキルアジドは熱や機械的
ショックに対して不安定であり、その取扱いに注意を必
要とする。また原料のナトリウムアジドは、酸と反応し
て強力な毒性を有し、爆発性のあるアジ化水素を発生す
る。また後者の方法は、ペプチド合成の実験室的な常法
であるが、保護基を使用するために合成工程は多段階工
程にならざるを得ず、しかもミドドリンを高収率且つ高
純度で製造することは困難である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者は、このような
現状に鑑み、工業的に有利なミドドリンの製造方法を開
発すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（４）で表
わされる２−ハロゲノ−Ｎ−（β−ヒドロキシ−２，５
−ジメトキシフェネチル）アセトアミドに式（５）で表
わされるヘキサメチレンテトラミンを反応させて得られ
る付加体を加水分解することにより、目的とするミドド
リンが容易に、しかも高収率且つ高純度で得られること
を見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成され
たものである。
現状に鑑み、工業的に有利なミドドリンの製造方法を開
発すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（４）で表
わされる２−ハロゲノ−Ｎ−（β−ヒドロキシ−２，５
−ジメトキシフェネチル）アセトアミドに式（５）で表
わされるヘキサメチレンテトラミンを反応させて得られ
る付加体を加水分解することにより、目的とするミドド
リンが容易に、しかも高収率且つ高純度で得られること
を見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成され
たものである。
【００１２】即ち、本発明は、一般式
【００１３】
【化６】
【００１４】〔式中Ｘ1 はハロゲン原子を示す。〕で表
わされる２−ハロゲノ−Ｎ−（β−ヒドロキシ−２，５
−ジメトキシフェネチル）アセトアミドに式 （ＣＨ2 ）6 Ｎ4 （５） で表わされるヘキサメチレンテトラミンを反応させ、次
いで得られる付加体を加水分解することにより上記式
（１）で表わされる２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシ
フェネチル）アセトアミド誘導体を得ることを特徴とす
る２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセ
トアミド誘導体の製造方法に係る。
わされる２−ハロゲノ−Ｎ−（β−ヒドロキシ−２，５
−ジメトキシフェネチル）アセトアミドに式 （ＣＨ2 ）6 Ｎ4 （５） で表わされるヘキサメチレンテトラミンを反応させ、次
いで得られる付加体を加水分解することにより上記式
（１）で表わされる２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシ
フェネチル）アセトアミド誘導体を得ることを特徴とす
る２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセ
トアミド誘導体の製造方法に係る。
【００１５】本発明において、出発原料として用いられ
る一般式（４）の２−ハロゲノ−Ｎ−（β−ヒドロキシ
−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミドは、公
知の化合物であり、例えば式
る一般式（４）の２−ハロゲノ−Ｎ−（β−ヒドロキシ
−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミドは、公
知の化合物であり、例えば式
【００１６】
【化７】
【００１７】で表わされる１−（２，５−ジメトキシフ
ェニル）−２−アミノエタノールに一般式 Ｘ1 ＣＨ2 ＣＯＸ2 （７） 〔式中Ｘ2 はハロゲン原子を示す。Ｘ1 は前記に同
じ。〕で表わされるハロアセチルハロゲン化合物をショ
ッテンバウマン反応によって反応させることにより容易
に製造され得る化合物である。
ェニル）−２−アミノエタノールに一般式 Ｘ1 ＣＨ2 ＣＯＸ2 （７） 〔式中Ｘ2 はハロゲン原子を示す。Ｘ1 は前記に同
じ。〕で表わされるハロアセチルハロゲン化合物をショ
ッテンバウマン反応によって反応させることにより容易
に製造され得る化合物である。
【００１８】また本発明において、他の一方の出発原料
として用いられる一般式（５）のヘキサメチレンテトラ
ミンも公知の化合物である。該化合物は工業的に安価に
入手容易で、且つ非常に安定な化合物である。
として用いられる一般式（５）のヘキサメチレンテトラ
ミンも公知の化合物である。該化合物は工業的に安価に
入手容易で、且つ非常に安定な化合物である。
【００１９】一般式（４）の２−ハロゲノ−Ｎ−（β−
ヒドロキシ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトア
ミドと一般式（５）のヘキサメチレンテトラミンとの反
応は、一般に適当な溶媒中で行われる。用いられる溶媒
としては、反応に関与しないものである限り従来公知の
ものを広く使用でき、例えばメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等を例示でき
る。一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物との
使用割合としては、特に限定されず広い範囲中から適宜
選択され得るが、通常前者１モル当り後者を０．８〜
１．２モル程度使用するのがよい。この反応は室温から
用いられる溶媒の沸点付近で行われるが、通常３０〜７
０℃程度が好適である。また反応時間は、反応温度等に
より異なり一概には言えないが、通常数時間である。
ヒドロキシ−２，５−ジメトキシフェネチル）アセトア
ミドと一般式（５）のヘキサメチレンテトラミンとの反
応は、一般に適当な溶媒中で行われる。用いられる溶媒
としては、反応に関与しないものである限り従来公知の
ものを広く使用でき、例えばメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等を例示でき
る。一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物との
使用割合としては、特に限定されず広い範囲中から適宜
選択され得るが、通常前者１モル当り後者を０．８〜
１．２モル程度使用するのがよい。この反応は室温から
用いられる溶媒の沸点付近で行われるが、通常３０〜７
０℃程度が好適である。また反応時間は、反応温度等に
より異なり一概には言えないが、通常数時間である。
【００２０】上記反応により生成する付加体は、濾過、
濃縮等の慣用手段により反応混合物から容易に取り出さ
れ得るが、付加体を単離することなくそのまま加水分解
反応を継続することができる。この場合は、実質的に一
段階反応で目的とするミドドリンを製造することがで
き、工業的に極めて有利になる。
濃縮等の慣用手段により反応混合物から容易に取り出さ
れ得るが、付加体を単離することなくそのまま加水分解
反応を継続することができる。この場合は、実質的に一
段階反応で目的とするミドドリンを製造することがで
き、工業的に極めて有利になる。
【００２１】加水分解反応は、上記一般式（４）の化合
物と一般式（５）の化合物との反応で用いられる溶媒と
同様のものを使用することができる。またこの加水分解
反応は、通常の酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸
の存在下に行われる。酸の使用量は、加水分解すべき化
合物１モル当り、通常１〜１０倍モル程度、好ましくは
４倍モル程度でよい。反応温度は通常室温〜１００℃で
よく、一般に該反応は１〜２４時間で完結する。
物と一般式（５）の化合物との反応で用いられる溶媒と
同様のものを使用することができる。またこの加水分解
反応は、通常の酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸
の存在下に行われる。酸の使用量は、加水分解すべき化
合物１モル当り、通常１〜１０倍モル程度、好ましくは
４倍モル程度でよい。反応温度は通常室温〜１００℃で
よく、一般に該反応は１〜２４時間で完結する。
【００２２】ミドドリンは通常酸付加塩として使用され
るが、加水分解時に上記酸を用いることにより、一挙に
目的とする酸付加塩を製造することができる。
るが、加水分解時に上記酸を用いることにより、一挙に
目的とする酸付加塩を製造することができる。
【００２３】
【発明の効果】本発明によれば、危険な原料を使用する
ことなく、短工程で、極めて簡便な操作により、目的と
するミドドリンを高収率且つ高純度で、従って工業的に
極めて有利に製造することができる。
ことなく、短工程で、極めて簡便な操作により、目的と
するミドドリンを高収率且つ高純度で、従って工業的に
極めて有利に製造することができる。
【００２４】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明をより一層に明
らかにする。
らかにする。
【００２５】実施例１ ２−クロロ−Ｎ−（β−ヒドロキシ−２，５−ジメトキ
シフェネチル）アセトアミド５．４ｇをアセトニトリル
２５ｍｌに加え、更にこれにヘキサメチレンテトラミン
３ｇを加えて４０℃で５時間攪拌した。析出した結晶を
濾過し、５０℃で乾燥させて融点が約１５８℃の白色結
晶８．１ｇを得た。
シフェネチル）アセトアミド５．４ｇをアセトニトリル
２５ｍｌに加え、更にこれにヘキサメチレンテトラミン
３ｇを加えて４０℃で５時間攪拌した。析出した結晶を
濾過し、５０℃で乾燥させて融点が約１５８℃の白色結
晶８．１ｇを得た。
【００２６】この結晶をエタノール３０ｍｌに懸濁さ
せ、冷却しながら３５％塩酸８．３ｇを加えた。一夜室
温で攪拌して結晶を濾別した。この結晶を水２３．４ｍ
ｌ及びメタノール１２．５ｍｌの混合溶媒に加熱溶解さ
せた。冷却後、析出した結晶を濾過し、冷水で洗浄した
後、６０℃で乾燥させ、塩酸ミドドリンの白色結晶を得
た。
せ、冷却しながら３５％塩酸８．３ｇを加えた。一夜室
温で攪拌して結晶を濾別した。この結晶を水２３．４ｍ
ｌ及びメタノール１２．５ｍｌの混合溶媒に加熱溶解さ
せた。冷却後、析出した結晶を濾過し、冷水で洗浄した
後、６０℃で乾燥させ、塩酸ミドドリンの白色結晶を得
た。
【００２７】収量：４．６ｇ、収率７９％、融点：約２
００℃ 上記で得られた赤外吸収スペクトルは、３３４０ｃ
ｍ-1、１６６５ｃｍ-1、１５７０ｃｍ-1、１５００ｃｍ
-1及び１２２０ｃｍ-1に吸収ピークを有し、特公昭５７
−４７９８６号公報に記載の方法で合成したものと一致
した。
００℃ 上記で得られた赤外吸収スペクトルは、３３４０ｃ
ｍ-1、１６６５ｃｍ-1、１５７０ｃｍ-1、１５００ｃｍ
-1及び１２２０ｃｍ-1に吸収ピークを有し、特公昭５７
−４７９８６号公報に記載の方法で合成したものと一致
した。
【００２８】実施例２ エタノール３０ｍｌにヘキサメチレンテトラミン３ｇを
溶解させ、これに２−クロロ−Ｎ−（β−ヒドロキシ−
２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミド５．４ｇ
を加え、４０℃の水浴で６時間攪拌した。次いで氷水で
冷却しながら、３５％塩酸８．８ｇを加えて、室温で一
夜攪拌して熟成させた。析出した結晶を濾過し、イソプ
ロピルアルコールで洗浄し、６０℃で乾燥させた。得ら
れた粗製の塩酸ミドドリン７．３ｇを水２３ｍｌ及びメ
タノール５ｍｌに加熱溶解させ、冷却後析出した結晶を
濾過し、５０℃で乾燥させた。
溶解させ、これに２−クロロ−Ｎ−（β−ヒドロキシ−
２，５−ジメトキシフェネチル）アセトアミド５．４ｇ
を加え、４０℃の水浴で６時間攪拌した。次いで氷水で
冷却しながら、３５％塩酸８．８ｇを加えて、室温で一
夜攪拌して熟成させた。析出した結晶を濾過し、イソプ
ロピルアルコールで洗浄し、６０℃で乾燥させた。得ら
れた粗製の塩酸ミドドリン７．３ｇを水２３ｍｌ及びメ
タノール５ｍｌに加熱溶解させ、冷却後析出した結晶を
濾過し、５０℃で乾燥させた。
【００２９】収量：３．４ｇ、収率５８％ このものの物性は、実施例１で得られた化合物のそれと
完全に一致した。
完全に一致した。
【００３０】実施例３ ２−ブロモ−Ｎ−（β−ヒドロキシ−２，５−ジメトキ
シフェネチル）アセトアミド６．４ｇ、ヘキサメチレン
テトラミン３ｇ及びアセトニトリル３０ｍｌの混合物を
室温で１時間攪拌すると、自発的に反応して均一な溶液
となり、再び結晶が析出した。減圧下にアセトニトリル
を留去し、残留物にエタノールを加え、氷水で冷却しな
がら３５％塩酸を加えた。室温で一夜熟成した後、結晶
を濾過した。得られた結晶は水２４ｍｌ及びメタノール
２．４ｍｌから再結晶し、塩酸ミドドリンの白色結晶を
得た。
シフェネチル）アセトアミド６．４ｇ、ヘキサメチレン
テトラミン３ｇ及びアセトニトリル３０ｍｌの混合物を
室温で１時間攪拌すると、自発的に反応して均一な溶液
となり、再び結晶が析出した。減圧下にアセトニトリル
を留去し、残留物にエタノールを加え、氷水で冷却しな
がら３５％塩酸を加えた。室温で一夜熟成した後、結晶
を濾過した。得られた結晶は水２４ｍｌ及びメタノール
２．４ｍｌから再結晶し、塩酸ミドドリンの白色結晶を
得た。
【００３１】収量：５．１ｇ、収率８７％ このものの物性は、実施例１で得られた化合物のそれと
完全に一致した。
完全に一致した。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｘ1 はハロゲン原子を示す。〕で表わされる２−
ハロゲノ−Ｎ−（β−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシ
フェネチル）アセトアミドに式 （ＣＨ2 ）6 Ｎ4 で表わされるヘキサメチレンテトラミンを反応させ、次
いで得られる付加体を加水分解することにより式 【化２】 で表わされる２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネ
チル）アセトアミド誘導体を得ることを特徴とする２−
アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセトアミ
ド誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7687294A JPH07285921A (ja) | 1994-04-15 | 1994-04-15 | ２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7687294A JPH07285921A (ja) | 1994-04-15 | 1994-04-15 | ２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07285921A true JPH07285921A (ja) | 1995-10-31 |
Family
ID=13617735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7687294A Pending JPH07285921A (ja) | 1994-04-15 | 1994-04-15 | ２−アミノ−Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）アセトアミド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07285921A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001079154A3 (en) * | 2000-04-17 | 2002-03-21 | Novartis Ag | Synthesis of midodrine hci from a novel intermediate 1-(2',5'-dimethoxyphenyl)-2-azidoethanone |
| US6610886B2 (en) * | 2001-02-26 | 2003-08-26 | Chemagis Ltd. | Intermediate for preparing midodrine |
-
1994
- 1994-04-15 JP JP7687294A patent/JPH07285921A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001079154A3 (en) * | 2000-04-17 | 2002-03-21 | Novartis Ag | Synthesis of midodrine hci from a novel intermediate 1-(2',5'-dimethoxyphenyl)-2-azidoethanone |
| US6610886B2 (en) * | 2001-02-26 | 2003-08-26 | Chemagis Ltd. | Intermediate for preparing midodrine |
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