JPH0314034B2 - - Google Patents
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- JPH0314034B2 JPH0314034B2 JP24693285A JP24693285A JPH0314034B2 JP H0314034 B2 JPH0314034 B2 JP H0314034B2 JP 24693285 A JP24693285 A JP 24693285A JP 24693285 A JP24693285 A JP 24693285A JP H0314034 B2 JPH0314034 B2 JP H0314034B2
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は新規な置換ベンズイミダゾール誘導
体、その製造法、その製造に有用な中間体、それ
を含有する医薬組成物およびその治療における使
用に関する。 発明の背景 胃酸分泌の抑制能を有する置換ベンズイミダゾ
ール誘導体は公知である。例えば、イギリス特許
第1500043号および第1525958号は、所望によりピ
リジル基がアルキルまたはハロゲン基でモノ置換
された一連の２−ピリジルアルキルチオおよび２
−ピリジルアルキルスルフイニルベンズイミダゾ
ール誘導体を開示している。さらに、ヨーロツパ
特許第5129B号、第74341A号および第80602A号
は、ピリジル基が所望によりメチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエト
キシエトキシから選択された１〜３の置換基で置
換された一連の２−ピリジルアルキルスルフイニ
ルおよび２−ピリジルアルキルチオ−ベンズイミ
ダゾール誘導体を開示しており、イギリス特許公
開第2134523号は、さらに、ピリジル基が所望に
より１〜３の置換基で置換されたそのような化合
物を開示している。そのような化合物は胃腸内の
H+−K+ATPアーゼ酵素の阻害によつてその効
果を発揮すると考えられる（イー・フレニアス，
テイー・ベルグリンド，ジイー・サツクス，エ
ル・オルク，ビー・エランダー，エス・イー・シ
ユストランドおよびビー・ウオールマーク，
（Fellenius，E.，Berglindh，T.，Sachs，G.，
Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.and
Wallmark B.），1981，ネイチヤー（Nature）
290，159〜61）。 さらに、米国特許第4359465号は、ある種の２
−ピリジルアルキルチオ−および２−ピリジルア
ルキルスルフイニルベンズイミダゾール誘導体の
細胞防御作用および胃腸の炎症の治療および予防
におけるその使用を開示している。 発明の開示 本発明の化合物は、２−ピリジル基の４位が、
置換されたアミノ基で置換された２−ピリジルア
ルキルスルフイニル−および２−ピリジルアルキ
ルチオ−ベンズイミダゾール誘導体であり、カリ
ウム刺激H+−K+ATPアーゼ活性の阻害剤であ
る。 したがつて、本発明は第１の態様において式
（）： 〔式中、R1〜R4は、同一または異なつて、そ
れぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ、アルカノイル（アルキル部分の炭素数１〜
６）、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の
炭素数１〜６）、RCF2O、３〜５個のフツ素原子
にて置換されたエトキシ基またはR2とR3が一緒
になつて−Ｏ（CR2）nＯ−基を形成する；Ｒは水
素またはフツ素；ｍは１または２；ｎは０または
１；R5およびR6は、同一または異なつて、それ
ぞれ、炭素数１〜６のアルキル、またはR5およ
びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒
になつて、ピペリジノまたはモルホリノ基を形成
する；R7およびR8はその一方がハロゲン、他方
が水素または炭素数１〜６のアルキルを意味す
る：ただし、R5およびR6の両方が炭素数１〜６
のアルキルである場合、R7およびR8の一方はハ
ロゲン、他方は炭素数１〜６のアルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
を提供するものである。 好適には、R1〜R4は全て水素である。好まし
くは、R1およびR4が水素であり、R2およびR3の
一方が水素であり、他方がハロゲン、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜６のアルキル、アルコキシ
カルボニル（アルコキシ部分の炭素数１〜６）ま
たはアルカノイル（アルキル部分の炭素数１〜
６）である。さらに好ましくは、R1およびR4は
水素、R2およびR3の一方が水素、他方が炭素数
１〜６のアルコキシ、RCF2Oまたは３〜５個の
フツ素原子で置換されたエトキシ基；またはR1
およびR4が水素、R2およびR3が一緒になつて−
Ｏ（CR2）nＯ−基を形成する。 好適には、３〜５個のフツ素原子で置換された
エトキシ基は、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、１，１，２−トリフルオロエトキシ、１，
２，２−トリフルオロエトキシ、１，２，２，２
−テトラフルオロエトキシおよびパーフルオロエ
トキシである。好ましくは、３〜５個のフツ素原
子で置換されたエトキシ基は１，１，２，２−テ
トラフルオロエトキシである。 好適には、ｍが１である−Ｏ（CR2）nＯ−基は
メチレンジオキシ（−OCH2O−）であり、好ま
しくは、ジフルオロメチレンジオキシ（−
OCF2O−）である。好適には、ｍが２である−
Ｏ（CR2）nＯ−基はエチレンジオキシ（−
OCH2CH2O−）であり、好ましくは、トリフル
オロエチレンジオキシ（−OCHFCF2O−）であ
る。 好適にはｎは０である。好ましくはｎは１であ
る。 好ましくは、R5およびR6は、同一または異な
つて、それぞれ、炭素数１〜６のアルキルであ
る。 好ましくは、R5およびR6は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になつてモルホリノまたは
ピペリジノ基を形成する。 好ましくは、R7およびR8の一方がハロゲンで
あり、他方が水素または炭素数１〜６のアルキル
である。 それ自体または他の基の一部（例えば、炭素数
１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコキシ
カルボニルまたは炭素数１〜６のアルカノイル）
としての炭素数１〜６のアルキル基は直鎖状また
は分枝状、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチルまたはｎ
−ヘキシルであつてよい。好ましくは、炭素数１
〜６のアルキル基はメチルまたはエチルである。 好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基はメ
トキシまたはエトキシである。 ハロゲン基はフツ素、塩素、臭素またはヨウ素
である。好ましくは、ハロゲン基は塩素または臭
素である。 本発明の好ましい化合物は、 (i) R5およびR6が、ともに、炭素数１〜６のア
ルキルである式（）の化合物、例えば、 ２−（３−メチル−５−クロロ−４−ジメチ
ルアミノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）
−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ジメチ
ルアミノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）
−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール (ii) R5およびR6が一緒になつてモルホリノ、ま
たはピペリジノ基を形成している式（）の化
合物、例えば、 ２−（３−クロロ−４−モルホリノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−モルホ
リノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（５−クロロ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−メチル−５−クロロ−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−メチル−５−ブロモ−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（５−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール (iii) ベンズイミダゾール環の置換基が１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ基またはジフ
ルオロメチレンジオキシ基である式（）の化
合物、例えば、 ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）
−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−４，
５−ジフルオロメチレンジオキシ−（1H）−ベ
ンズイミダゾール ２−（３−クロロ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベ
ンズイミダゾール ２−（３−クロロ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−４，５−ジフル
オロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダ
ゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ジメチ
ルアミノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）
−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエト
キシ）−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ジメチ
ルアミノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）
−４，５−ジフルオロメチレンジオキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−メチル−５−ブロモ−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）
−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−メチル−５−ブロモ−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−４，
５−ジフルオロメチレンジオキシ−（1H）−ベ
ンズイミダゾール ２−（３−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベ
ンズイミダゾール ２−（５−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベ
ンズイミダゾール ２−（３−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−４，５−ジフル
オロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダ
ゾール ２−（５−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−４，５−ジフル
オロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダ
ゾール (iv) 前記の好ましい化合物の対応するチオエーテ
ル誘導体、すなわち、ｎが０である式（）の
類似化合物 を含有する。 ｎが０である式（）の化合物は適当な有機ま
たは無機酸と医薬上許容される酸付加塩を形成で
きる。医薬上許容される塩は、例えば、塩酸、硫
酸、スルホン酸またはリン酸；脂肪族、脂環式、
芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン
酸；メチオニン、トリプトフアン、リジンまたは
アルギニン等との反応により形成できる。 ｎが１である式（）の化合物も医薬上許容さ
れる酸付加塩を形成しうるが、水溶液中では、ｎ
が０である式（）の化合物から形成される塩よ
り安定性が低い。 ｎが１である式（）の化合物は適当な塩基と
反応して塩基性塩を形成しうる。かかる塩には、
例えば、公知方法によつて製造できるナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマグ
ネシウム塩が含まれ、例えば、ナトリウム、カリ
ウムおよびリチウム塩は、水系または非水系中、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化
リチウムと反応させて製造でき、カルシウム塩
は、水系または非水系中塩化カルシウムと反応さ
せて製造できる。 ｎが０である式（）の化合物も塩基性塩を形
成しうるが、かかる塩は、ｎが１である式（）
の化合物から製造される塩より安定性が低い。 ｎが１である式（）の化合物は、イオウ原子
に不斉中心があり、したがつて、光学活性化合物
である。これらの化合物は、それ自体、２つの光
学異性体（エナンチオマー）として存在する。さ
らに、R1〜R8の１つまたはそれ以上が、炭素数
３〜６の分枝状アルキル基（それ自体または他の
基の一部としていずれか）である式（）の化合
物は炭素数３〜６のアルキル基の存在のために、
さらに不斉中心を包含しうる。かかる化合物は、
さらに２つ（またはそれ以上）の光学異性体とし
て存在する。 純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナ
ンチオマーの50％混合物）および各エナンチオマ
ーの非等量混合物のいずれも本発明の範囲に包含
される。さらに、可能な全てのジアステレオマー
型（純粋なエナンチオマーおよびその混合物）も
本発明の範囲内である。 本発明の全ての化合物について、置換基R1お
よびR4ならびにR2およびR3は溶液中、室温にて
等価であると考えられることに注目すべきであ
る。これはベンズイミダゾール核の互変異性によ
るもので、２つの可能な型間で平衡を起こす。 もう１つの態様において、本発明は、 (a) 式（）： で示される化合物を、式（）： 〔式中、R1〜R8は式（）と同じであり、L1
およびL2の一方はSH、他方はメルカプタンと置
換可能な脱離基を意味する〕 で示される化合物と反応させるか； (b) 式（）： 〔式中、R1〜R4は式（）と同じである〕 で示される化合物を、式（）： 〔式中、R5〜R8は式（）と同じであり、Ｘ
はCO2HまたはCSX1、X1はハロゲンまたは炭素
数１〜４のアルコキシを意味する〕 で示される化合物と反応させるか； (c) 式（）： 〔式中、R1〜R4は式（）と同じであり、R9は
水素または保護基、Ｍはアルカリ金属原子を意味
する〕 で示される化合物を、式（）： 〔式中、R5〜R8は式（）と同じであり、Ｚ
は脱離基、ｐは０または１を意味する〕 で示される化合物と反応させるか； (d) 式（）： 〔式中、R1〜R4は式（）と同じであり、R9
は水素または保護基、Ｙは脱離基を意味する〕 で示される化合物を、式（）： 〔式中、R5〜R8は式（）と同じであり、ｐ
は０または１であり、M′はアルカリ金属原子ま
たはアルカリ金属原子の均等物を意味する〕 で示される化合物と反応させ、 ついで、所望により、 (i) ｎが０である式（）で示される化合物をｎ
が１である式（）で示される化合物に酸化
し； (ii) ｎが１である式（）で示される化合物をｎ
が０である式（）で示される化合物に環元
し； (iii) 医薬上許容される塩を形成する ことを特徴とする、式（）で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩の製造法を提供する
ものである。 メルカプタンと置換可能な適当な脱離基L1は、
例えば、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハ
ロゲン、例えば、トルエンスルホニルオキシのよ
うなアリールスルホニルオキシ、例えば、メタン
スルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオ
キシ、例えば、メチルメルカプトのようなアルキ
ルメルカプトまたは、例えば、メチルスルフイニ
ルのようなアルキルスルフイニルが包含される。 適当な脱離基L2はL1と同じであるか、例えば、
アセトキシのような炭素数１〜４のアシロキシま
たはヒドロキシであつてもよい。 適当なアルカリ金属原子は、例えば、リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムを包含する。 適当な脱離基Ｚは、例えば、ハロゲン（好まし
くはクロロ）および、例えば、アリールまたはア
ルカンスルホン酸とのエステル化で活性化された
ヒドロキシを包含する。適当なスルホン酸は公知
であり、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸または
メタンスルホン酸が挙げられる。 適当な脱離基Ｙは、それが結合しているスルフ
イニル基と一緒になつて反応性スルフイン酸誘導
体を形成する基であり、例えば、炭素数１〜４の
アルコキシ、ジーアルキルアミノ（アルキルの炭
素数１〜４）および炭素数１〜４のアルキルメル
カプトなどを包含する。 金属原子と均等である適当な基M′は、例えば、
ハロゲン原子（例えば、臭素）で置換されたアル
カリ土類金属原子（例えば、マグネシウム）など
を包含する。 適当な保護基R9は、例えば、“プロテクテイ
ブ・グループス・イン・オーガニツク・シンセシ
ス”テイー・ダブリユー・グリーン
（“Protective Groups in Organic Synthesis”
T.W.Greene）1981（ウイレー（Wiley））に記載
されているような公知のものである。基R9は式
（）および（）の化合物の反応条件下で開裂
しないことが重要である。かかる基には、例え
ば、ベンジルまたはトリチル基などが包含され
る。 L1がSHである式（）の化合物とL2が脱離基
である式（）の化合物との間の反応は、塩基性
条件下、不活性溶媒の存在下、室温から溶媒の還
流温度にて実施できる。 適当な溶媒には、例えば、メタノールまたはエ
タノールなどの低級アルカノール、水と低級アル
カノールの混合物または、例えば、ジメトキシエ
タンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類
が包含される。 適当な塩基は公知であり、例えば、水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムなどの水酸化アルカ
リ金属、例えば、カリウムｔ−ブトキシドなどの
アルカリ金属アルコキシド、例えば、水素化ナト
リウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカ
リ金属または、例えば、トリエチルアミンなどの
有機３級アミンなどが包含される。 好ましくは、該反応は、溶媒としてのエタノー
ル中、水酸化ナトリウム溶液の存在下、室温にて
実施される。 明らかなごとく、塩基性条件下では、L2はヒ
ドロキシまたはアセトキシ以外の基、例えばハロ
ゲン、好ましくは塩素であるということに注意す
べきである。 さらに、該反応は中性条件下、不活性溶媒の存
在下、溶媒の還流温度にて実施できる。適当な溶
媒には前記のものが包含される。 別法として、L2がヒドロキシまたは、例えば
アセトキシなどの炭素数１〜４のアシロキシであ
る時、該反応は酸性条件下で実施できる。適当な
酸性条件は公知であり、例えば、臭化水素酸中、
所望により、酢酸の存在下、還流して行なう。 L1が脱離基である式（）の化合物とL2がSH
である式（）の化合物との間の反応は、L1が
SHである式（）の化合物とL2が脱離基である
式（）の化合物との反応について記載したよう
な塩基性条件下にて実施できる。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、酸性条件下、適当な溶媒中、室温から使用す
る溶媒の還流温度の間にて実施できる。 好適には、該反応は極性溶媒中、例えば、低級
アルカノール、ジメチルスルホキシド、アセト
ン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル
中、所望により水の存在下にて実施される。 好適には、該反応は強酸、例えば、臭化水素酸
または塩酸の存在下にて実施される。好ましく
は、該反応は塩酸の存在下にて実施される。 好ましくは、該反応は溶媒の還流温度にて実施
される。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、不活性溶媒中、室温または基ＭおよびＺの性
質に従つて昇温下で実施できる。適当な溶媒に
は、アルキル化剤によるエノレートイオンの反応
に通常使用される溶媒、例えば、ベンゼンまたは
トルエンなどが含まれる。好ましくは、Ｍがリチ
ウムであり、Ｚが塩素である時、該反応はベンゼ
ン中、還流温度にて実施される。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、公知の有機金属反応において通常使用される
条件下で実施できる。 (a)〜(c)の反応の生成物はｎが０である式（）
の化合物である。これらの生成物は、酸化剤との
反応によつてｎが１である式（）の化合物に酸
化できる。適当な酸化剤には、例えば、硝酸、過
酸化水素、過酸、過酸エステル、オゾン、四酸化
二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロスクシンア
ミド、１−クロロベンゾトリアゾール、例えば、
過塩素酸ナトリウムまたは過塩素酸ｔ−ブチルな
どの過ハロ酸塩、ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタン臭素錯体、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、
二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸
第二セリウムアンモニウム、臭素、塩素または塩
化スルフリルなどが含まれる。好ましい酸化剤は
ｍ−クロロ過安息香酸である。 酸化反応は、チオール類からスルホキシド類へ
の酸化について公知の条件下で実施される。好適
には、該反応は不活性溶媒中、−70℃から使用す
る溶媒の沸点の間の温度にて実施される。適当な
溶媒には、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロ
ロメタンまたはクロロホルムなどの芳香族炭化水
素または塩素化炭化水素、例えば、酢酸エチルな
どのエステル、例えば、ジオキサンなどのエーテ
ルが含まれる。好ましくは、該反応は、ジクロロ
メタン中、−50℃から＋20℃の間の温度にて実施
される。 式（）の化合物は、選択した出発物質および
反応条件により、遊離塩基または塩の形態のいず
れかとして得られる。遊離化合物が得られた場
合、常法によつて、例えば、該化合物を適当な溶
媒に溶解し、所望の酸または塩基を加えることに
よつて塩に変換でき、他方、塩が得られた場合
は、再び常法によつて、例えば、適当な酸または
塩基と処理することによつて遊離化合物に変換で
きる。 ラセミ混合物が生産される場合もあり、それら
は常法によつて、例えば、光学活性溶媒からの再
結晶またはエス・アレンマーク，ビー・バムグレ
ン，エツチ・バレンおよびピー−オー・ラガース
トロムがアナリテイカル・バイオケミストリー
（S.Allenmark，B.Bomgren，H.Baren and Ｐ
−Ｏ Lagerstrom in Analytical
Biochemistry），136，293〜７，1984に記載され
ているごとき高速液体アフイニテイ・クロマトグ
ラフイーによつて分離できる。 式（）の中間体および式（）、（）および
（）の中間体ベンズイミダゾールは公知である
か、または、公知の方法と同様にして製造でき
る。例えば、L1がSHである式（）の化合物
は、対応する式（）の化合物を水酸化アルカリ
金属の存在下二硫化炭素と、またはエチルキサン
トゲン酸カリウム〔オーガニツク・シンセシス
（Org.Syn.），30，56〕もしくはチオホスゲンと
反応させることによつて製造できる。L1が脱離
基、例えば、ハロゲンである式（）の化合物
は、例えば、オキシ塩化リンで処理することによ
り、L1がヒドロキシである式（）の相当する
化合物から得ることができる。L1がヒドロキシ
である式（）の化合物は、式（）の化合物を
ホスゲンと反応させることによつて製造できる。
式（）の化合物はヨーロツパ特許出願公開第
127763号、ドイツ特許出願公開第2848531号、ケ
ミカル・アブストラクツ（CA），60，13352h，
1964およびリービツヒ・アナーレン・デル・ヒエ
ミー（Liebigs Ann.Chem.），730，16〜30，1969
に記載の方法と同様にして製造することができ
る。 式（）の化合物は、L1がSHである式（）
の化合物のメチル化、酸化、ついで、例えば、水
酸化アルカリ金属またはアルカリ金属アルコレー
トなどを用いて脱保護することにより製造でき
る。 式（），（），（）および（）の中間体は
新規であり、本発明のもう１つの態様を提供する
ものである。それらは“ザ・ケミストリー・オ
ブ・ヘテロサイクリツク・コンパウンズ−ピリジ
ン・アンド・イツツ・デリバテイブズ”，パート
２・アンド３，イー・クリングスベルグ編，イン
ターサイエンス・パブリツシヤーズ（The
Chemistry of Heterocyclic Compounds−
Pyridine and its Derivatives”，Pts.2and3，E.
Klingsberg Ed.，Interscience Publishers）1962
に記載されているごとき公知の方法と同様にして
製造することができる。例えば、 (i) L2がヒドロキシである式（）の化合物は
反応式１に示す反応によつて製造することがで
きる。 反応式１中、式（Ｘ）の３−または５−ハロ化
合物は公知か、または、常法により製造すること
ができる。 (ii) L2がヒドロキシであり、R7およびR8の一方
が臭素であり、他方が水素または炭素数１〜６
のアルキルである式（）の化合物も反応式２
に示す方法により製造できる。 ３−および５−ブロモ中間体（）および
（）を分離し、ついで、対応するＮ−オキ
サイドに酸化してから、例えば、無水酢酸を用
いて転位させて、R7およびR8の一方が臭素で
あり、他方が水素である式（）の所望化合物
を得る。出発物質である式（）において、
R7およびR8の一方が炭素数１〜６のアルキル
であり他方が水素である場合、その後の臭素化
反応は、実質的に単一生成物、すなわち３−ブ
ロモ−５−アルキル化合物（，R8＝炭素
数１〜６のアルキル）または３−アルキル−５
−ブロモ化合物（，R7＝炭素数１〜６の
アルキル）を与える。これらの化合物は、前記
のごとく酸化し、R7およびR8の一方が臭素で
あり他方が炭素数１〜６のアルキルである所望
の式（）の化合物に転位させることができ
る。 (iii) L2がヒドロキシであり、R7が塩素であり、
R8が水素または炭素数１〜６のアルキルであ
る式（）の化合物は反応式３に示す反応によ
つて製造できる。 (iv) L2がヒドロキシである式（）の化合物は、
式（XII）の化合物を、例えば、ラネーニツケ
ル／ヒドラジンを用いて還元し、ついで形成し
た４−アミノ、Ｎ−オキサイド中間体を、例え
ば、無水酢酸を用いて転位させることにより製
造できる。 L2がOHである式（）の化合物を塩化チオ
ニルなどのハロゲン化剤で処理するか、または
ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのｏ−ア
シル化剤で処理して、L2が、それぞれ、ハロ
ゲンまたはスルホニルオキシである式（）の
所望の化合物を得る。 L2がSHである式（）の化合物は、例え
ば、NaSHとの反応により、L2が、例えばハロ
ゲンなどの脱離基である式（）の化合物から
製造できる。 式（）の化合物は、対応する式（）の化
合物から製造できる。例えば、ＸがCSClであ
る式（）の化合物は、チオホスゲンとL2が
SHである式（）の化合物の反応によつて製
造することができる。 式（）の化合物は、ロスズニキ・ケミスト
リー（Roszniki Chem.），35，475，1961に記
載された方法と同様にして製造することができ
る。 もう１つの態様において、本発明は、式（）
の化合物およびその医薬上許容される塩を治療の
用途に提供するものである。式（）の化合物お
よびその医薬上許容される塩は、外因性および内
因性の刺激による胃酸分泌を抑制し、哺乳類、特
にヒトの胃腸病の治療に有用である。かかる疾病
には、例えば、胃および十二指腸潰瘍、およびゾ
リンガー−エリソン症候群などが含まれる。 さらに、式（）の化合物は、細胞防御およ
び／または抗分泌性作用が望まれる他の疾病の治
療、例えば、胃炎誘因NSAID、胃潰瘍、急性上
部腸出血患者および、慢性および急性アルコール
摂取の経歴を有する患者に用いることができる。 哺乳類に投与後、ｎが０である式（）の化合
物は、ｎが１である式（）の化合物に変換した
後、その抗分泌性および細胞防御活性を発揮する
と考えられる。 さらに、ｎが１である式（）の化合物は、哺
乳類に投与後、酸性条件下で他の反応性物質に変
化した後、その抗分泌性活性を発揮すると考えら
れる。かくして式（）で示される化合物から生
成した活性物質も本発明の範囲内のものである。 治療用途において、本発明の化合物は、通常、
標準的医薬組成物にて投与される。したがつて、
本発明は、もう１つの態様において、式（）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩お
よび医薬上許容される担体からなることを特徴と
する医薬組成物を提供するものである。 経口投与された場合に活性である式（）で示
される化合物およびその医薬上許容される塩は、
例えば、シロツプ、懸濁液またはエマルジヨンな
どの液体、錠剤、カプセルおよびロゼンジに処方
することができる。 液体処方剤は、通常、例えば、エタノール、グ
リセリン、例えば、ポリエチレングリコール、油
などの非水溶媒または水などの適当な液体担体
中、該化合物またはその医薬上許容される塩の懸
濁液または溶液、および懸濁剤、保存剤、矯味矯
臭剤または着色料からなる。 錠剤の形態の組成物は、固体処方剤を調製する
のに通常用いられるいずれかの適当な医薬担体を
使用して製造することができる。かかる担体の例
としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプ
ン、乳糖、シユークロースおよびセルロースが挙
げられる。 カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化
方法を用いて製造できる。例えば、活性成分含有
ペレツトは標準的担体を用いて製造でき、ついで
ハードゼラチンカプセルに充填する。別法とし
て、分散液または懸濁液は、いずれかの適当な医
薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩
または油などを用いて製造でき、ついで該分散液
または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填す
る。 ｎが１である式（）の化合物は酸媒体中で分
解を受けやすく、したがつて、かかる化合物を含
有する錠剤およびカプセルは、好ましくは、腸溶
コーテイングに付し、または、本質的に耐酸性で
あるカプセルを使用して、該化合物を胃内での酸
分解から保護する。別法として、活性成分をハー
ドゼラチンカプセルに充填する以前に該活性成分
含有ペレツトをコーテイングすることによつて腸
溶コーテイングを提供することができる。適当な
腸溶コーテイング材は製薬業界で公知であり、所
望により、可塑剤の存在下に、例えば、セラツク
またはセルロースアセテートフタレートおよびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートな
どのアニオン性フイルム形成ポリマーなどが包含
される。 曲型的な非経口投与用組成物は、減菌水性担体
または非経口投与上許容される油、例えば、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レ
シチン、落花生油またはゴマ油中の該化合物また
はその医薬上許容される塩の溶液または懸濁液か
らなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、つい
で投与直前に適当な溶媒にて復元させることがで
きる。 曲型的な坐剤組成物は、その様にして投与した
場合活性である式（）で示される化合物または
その医薬上許容される塩と、グリコール重合体、
ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点の植物
性または合成ロウまたは脂肪等の結合剤および／
または滑剤からなる。 好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセル
等の単位投与形態にする。 経口投与用の各単位投与形態には、好ましくは
遊離塩基換算で１〜250mg（非経口投与用には好
ましくは0.1〜25mg）の式（）で示される化合
物またはその医薬上許容される塩が含まれる。 本発明は、また、有効な量の式（）で示され
る化合物またはその医薬上許容される塩を胃酸分
泌抑制を必要とする哺乳類に投与することからな
る胃酸分泌を抑制する方法を提供する。 本発明の医薬上許容される化合物は、胃腸病お
よび胃の酸性度により起こるかまたは悪化する他
の症状の治療を要する患者に通常投与される。成
人患者に対する毎日の投与量の範囲は、例えば、
遊離塩基換算で１mg〜500mg、好ましくは、１mg
〜250mgの経口投与量、あるいは0.1mg〜100mg、
好ましくは0.1mg〜25mgの静脈内、皮下または筋
肉内投与量の式（）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩であり、１日当たり１〜４
回投与する。好適には、該化合物を継続治療の期
間中、例えば、１週間またはそれ以上投与する。 さらに、本発明の化合物は、制酸剤（例えば、
炭酸マグネシウムまたは水酸化マグネシウムおよ
び水酸化アルミニウム）、非ステロイド系抗炎症
剤（例えば、インドメタシン、アスピリンまたは
ナプロキセン）、ステロイドまたは亜硝酸塩スカ
ベンジヤー（例えば、アスコルビン酸またはアミ
ノスルホン酸）または胃潰瘍治療用に用いられる
他の薬剤（例えば、ピレンゼピン、例えば、16，
16−ジメチルPGE2などのプロスタノイドまたは
ヒスタミンH2−拮抗剤（例えば、シメチジン））
などの他の活性成分とともに投与することもでき
る。 以下に実施例を挙げ本発明を説明する。 実施例 実施例 1A ４−アミノ−３−クロロ−２−ピコリンの製造 予め凝縮させた塩素約20mlをドライ−コールド
トラツプを取り付けたフラスコ中で、硫酸１
（50％ｖ／ｖ）中の４−アミノ−２−ピコリン44
ｇの撹拌氷冷溶液中に蒸発させた。さらに２時間
撹拌後、溶液を塩基性にし（NaOH）、エーテル
抽出した。抽出液を乾燥し（K2CO3）、活性炭処
理し、濃縮した。石油エーテル（40／60）を加え
て固体を得、クロロホルム／石油エーテル（60／
80）から再結晶し４−アミノ−３−クロロ−２−
ピコリン37.2ｇを得た。融点116〜118℃。 実施例 1B ３，４−ジクロロ−２−ピコリンの製造 亜硝酸ナトリウム36ｇを０〜５℃に冷却した４
−アミノ−３−クロロ−２−ピコリン24.85ｇの
濃塩酸750ml中溶液に撹拌下、少しづつ添加した。
０〜５℃にて１時間、室温にてさらに２時間後、
該混合物を塩基性にし（NaOH）、温度を約50℃
まで上昇させ、エーテル抽出した。乾燥
（K2CO3）後、抽出液を蒸発乾固し、低融点固体
の３，４−ジクロロ−２−ピコリン26.5ｇを得
た。 実施例 1C ３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシメチルピ
リジンの製造 ジクロロメタン400ml中のｍ−クロロ過安息香
酸32.63ｇを20〜25℃に保持したジクロロメタン
100ml中の３，４−ジクロロ−２−ピコリン25.53
ｇの溶液に滴下した。室温にて16時間放置後、溶
液を1NNaOHで洗浄し、乾燥し（K2CO3）、過
して淡黄色溶液を得た。15〜20℃に保持しつつ、
この溶液に無水トリフルオロ酢酸30mlを滴下し
た。室温にて２日間放置した後、メタノール100
mlを加え、減圧下に該溶液を蒸発させた。残渣を
炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、ジクロロメタ
ン抽出した。乾燥（K2CO3）後、溶媒を除去し、
残渣を石油エーテル（60／80）から再結晶して
３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシメチルピリジ
ン15.76ｇを得た。融点66〜68℃。 実施例 1D ４−モルホリノ−３−クロロ−２−ヒドロキシ
メチルピリジンの製造 モルホリン7.34mlおよび３，４−ジクロロ−２
−ヒドロキシメチルピリジン3.0ｇを一緒に、180
℃にて４時間ボンベ中で加熱した。冷却後、混合
物をエタノールにとり、減圧下に蒸発させて過剰
のアミンを除去した。残渣を水にとりクロロホル
ム抽出した。乾燥（K2CO3）後、溶媒を除去し、
残渣をクロマトグラフイー（シリカゲル、クロロ
ホルム）に対して油状物を得、石油エーテル
（60／80）から結晶化して４−モルホリノ−３−
クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジン3.24ｇを
得た。融点80〜82℃。 実施例 1E ４−モルホリノ−３−クロロ−２−クロロメチ
ルピリジン塩酸塩の製造 クロロホルム25ml中の塩化チオニル３mlを、
氷／塩浴中にて冷却したクロロホルム25ml中の４
−モルホリノ−３−クロロ−２−ヒドロキシメチ
ルピリジン3.09ｇの溶液に滴下した。添加にひき
続き、氷浴を除去し、混合物をさらに1.5時間撹
拌した。溶液の容積を減じ、エーテルを加え４−
モルホリノ−３−クロロ−２−クロロメチルピリ
ジン塩酸塩3.77ｇを得た。融点200〜202℃。 実施例 1F ２−（４−モルホリノ−３−クロロ−２−ピ
リジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベ
ンズイミダゾールの製造 5N水酸化ナトリウム5.68mlを４−モルホリノ
−３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩
3.66ｇおよび５−メトキシ−２−メルカプトベン
ズイミダゾール2.33ｇの撹拌溶液に滴下した。一
夜放置後、溶液を低圧下にて蒸発させ、残渣を水
でトリチユレートした。こうして得られた固体を
エタノールから再結晶して２−（４−モルホリノ
−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５−
メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール4.38ｇを
得た。融点124−125℃。 実施例 ２ ２−（４−モルホリノ−３−クロロ−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾールの製造 ジクロロメタン75ml中のｍ−クロロ過安息香酸
1.61ｇの溶液を、撹拌下、−35℃に冷却したジク
ロロメタン150ml中の２−（４−モルホリノ−３−
クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキ
シ−（1H）−ベンズイミダゾール3.35ｇの溶液に
滴下した。１時間後、該溶液に５分間アンモニア
を通し、沈澱を別した。減圧下にて溶液を蒸発
させ、残渣をクロマトグラフイー（シリカゲル、
２％CHCl3／MeOH−NH3）に付して油状物を
得、エタノールから結晶化させて２−（４−モル
ホリノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルスルフ
イニル）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾ
ール2.6ｇを得た。 元素分析、C18H19ClN4O3Sとして、 計算値（％）：Ｃ，53.13；Ｈ，4.71；Ｎ，13.77 Ｓ，7.88；Cl，8.71 実測値（％）：Ｃ，53.39；Ｈ，4.79；Ｎ，13.62 Ｓ，7.75；Cl，8.84 実施例 3A ４−アミノ−３−クロロ−２，５−ジメチルピ
リジンの製造 実施例1Aの方法にて４−アミノ−２−ピコリ
ンの代りに４−アミノ−２，５−ジメチルピリジ
ン35ｇを用い、その他の試薬を対応するモル比で
用いて４−アミノ−３−クロロ−２，５−ジメチ
ルピリジン26ｇを得た。融点82〜83℃。 実施例 3B ３，４−ジクロロ−２，５−ジメチルピリジン
の製造 実施例1Bの方法にて４−アミノ−３−クロロ
−２−ピコリンの代りに４−アミノ−３−クロロ
−２，５−ジメチルピリジン26ｇを用い、その他
の試薬を対応するモル比で用いて３，４−ジクロ
ロ−２，５−ジメチルピリジン26.8ｇを油状物と
して得た。 実施例 3C ３，４−ジクロロ−５−メチル−２−ヒドロキ
シメチルピリジンの製造 実施例1Cの方法にて３，４−ジクロロ−２−
ピコリンの代りに３，４−ジクロロ−２，５−ジ
メチルピリジン26.8ｇを用い、その他の試薬を対
応するモル比で用い、エーテル／石油エーテル
（40／60）から再結晶して３，４−ジクロロ−５
−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン22.5ｇ
を得た。融点77〜78℃。 実施例 3D ４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２
−ヒドロキシメチルピリジンの製造 実施例1Dの方法にて３，４−ジクロロ−２−
ヒドロキシメチルピリジンの代りに３，４−ジク
ロロ−５−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジ
ン４ｇを用い、その他の試薬を対応するモル比で
用い、石油エーテル（60／80）から再結晶して４
−モルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２−ヒ
ドロキシメチルピリジン4.49ｇを得た。融点54〜
55℃。 実施例 3E ４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２
−クロロメチルピリジン塩酸塩の製造 実施例1Eの方法にて４−モルホリノ−３−ク
ロロ−２−ヒドロキシメチルピリジンの代りに４
−モルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２−ヒ
ドロキシメチルピリジン4.0ｇを用い、その他の
試薬を対応するモル比で用いて４−モルホリノ−
３−クロロ−５−メチル−２−クロロメチルピリ
ジン塩酸塩4.9ｇを得た。融点176〜179℃。 実施例 3F ２−（４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ
−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例1Fの方法にて４−モルホリノ−３−ク
ロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の代りに
４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２−
クロロメチルピリジンを用い、その他の試薬を対
応するモル比で用い、アセトニトリルから再結晶
して２−（４−モルホリノ−３−クロロ−５−メ
チル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ
−（1H）−ベンズイミダゾール3.96ｇを得た。融
点162〜164℃。 実施例 ４ ２−（４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５−
メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例２の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール3.8ｇを用い、その他
の試薬を対応するモル比で用い、クロマトグラフ
イ（アルミナCHCl3／MeOH0〜１％）に付した
後、アセトニトリルから再結晶して２−（４−モ
ルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリジ
ルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−（1H）−
ベンズイミダゾール1.09ｇを得た。融点147〜148
℃。 元素分析、C19H21ClN4O3Sとして、 計算値（％）：Ｃ，54.22；Ｈ，5.03；Ｎ，13.31 Ｓ，7.62；Cl，8.42 実測値（％）：Ｃ，54.25；Ｈ，5.08；Ｎ，13.25 Ｓ，7.6；Cl，8.68 実施例 5A ４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル−２
−ヒドロキシメチルピリジンの製造 実施例3Dの方法において、モルホリンの代り
にピペリジンを用い、４−ピペリジノ−３−クロ
ロ−５−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン
（80％）を油状物として得た。 実施例 5B 実施例3Eの方法にて、４−モルホリノ−３−
クロロ−５−メチル−２−ヒドロキシメチルピリ
ジンの代りに４−ピペリジノ−３−クロロ−５−
メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン2.9ｇを
用い、その他の試薬を対応するモル比で用いて４
−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル−２−ク
ロロメチルピリジン塩酸塩3.5ｇを得た。融点178
〜180℃。 実施例 5C ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ
−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例3Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の
代りに４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル
−２−クロロメチルピリジン塩酸塩３ｇを用い、
その他の試薬を対応するモル比で用い、アセトニ
トリルから再結晶して２−（４−ピペリジノ−３
−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメチルチ
オ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール
3.1ｇを得た。融点154〜156℃。 実施例 ６ ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５−
メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例４の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメチ
ルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾ
ールの代りに２−（４−ピペリジノ−３−クロロ
−５−メチル−２−ピリジルメチルチオ）−５−
メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール2.3ｇを用
い、その他の試薬を対応するモル比で用いて、ア
セトニトリルから再結晶して２−（４−ピペリジ
ノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメチ
ルスルフイニル）−５−メトキシ−（1H）−ベンズ
イミダゾール0.78ｇを得た。融点151〜152℃。 元素分析、C20H23ClN4O2Sとして、 計算値（％）：Ｃ，57.34；Ｈ，5.53；Ｎ，13.37 Ｓ，7.65；Cl，8.46 実測値（％）：Ｃ，57.17；Ｈ，5.47；Ｎ，13.33 Ｓ，7.6；Cl，8.54 実施例 7A ４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ヒドロキシ
メチルピリジンの製造 実施例1Dの方法において、モルホリンの代り
にピペリジン7.17ｇを用い、その他の試薬を対応
するモル比で用い、石油エーテル（40／60）から
再結晶して４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ヒ
ドロキシメチルピリジン2.7ｇを得た。融点68〜
70℃。 実施例 7B ４−ピペリジノ−３−クロロ−２−クロロメチ
ルピリジン塩酸塩の製造 実施例1Eの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジンの代
りに４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ヒドロキ
シメチルピリジン3.43ｇを用いその他の試薬を対
応するモル比で用いて４−ピペリジノ−３−クロ
ロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩4.02ｇを得
た。融点192〜194℃。 実施例 7C ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベン
ズイミダゾールの製造 実施例1Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の
代りに４−ピペリジノ−３−クロロ−２−クロロ
メチルピリジン塩酸塩3.87ｇを用い、その他の試
薬を対応するモル比で用いて２−（４−ピペリジ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール4.53ｇ
を得た。融点145〜147℃。 実施例 ８ ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例２の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズ
イミダゾール4.12ｇを用い、その他の試薬を対応
するモル比で用いて２−（４−ピペリジノ−３−
クロロ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール1.51ｇ
を得た。 元素分析、C19H21ClN4O2Sとして、 計算値（％）：Ｃ，56.36；Ｈ，5.23；Ｎ，13.84 Ｓ，7.92；Cl，8.76 実測値（％）：Ｃ，56.72；Ｈ，5.28；Ｎ，13.80 Ｓ，7.79；Cl，8.67 実施例 9A ４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−メチル
−２−ヒドロキシメチルピリジンの製造 ３，４−ジクロロ−５−メチル−２−ヒドロキ
シメチルピリジン４ｇを33％ジメチルアミン／エ
タノール17mlに溶解し、密封容器に入れ、200℃
にて４時間加熱した。冷却し、反応混合物を減圧
下にて蒸発させ、残渣を水15mlに溶解しエーテル
抽出した。エーテル抽出液を乾燥（K2CO3）し、
過し、ストリツピングして４−ジメチルアミノ
−３−クロロ−５−メチル−２−ヒドロキシメチ
ルピリジン4.08ｇを油状物として得た。 実施例 9B ４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−メチル
−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の製造 実施例3Eの方法において４−モルホリノ−３
−クロロ−５−メチル−２−ヒドロキシメチルピ
リジンの代りに４−ジメチルアミノ−３−クロロ
−５−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン
3.5ｇを用い、その他の試薬を対応するモル比で
用いて４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−メ
チル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩4.0ｇを
得た。融点162〜163℃。 実施例 9C ２−（４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−
メチル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メト
キシ−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例3Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメチルピ
リジン塩酸塩の代りに４−ジメチルアミノ−３−
クロロ−５−メチル−２−クロロメチルピリジン
塩酸塩3.9ｇを用い、その他の試薬を対応するモ
ル比で用い、アセトニトリルから再結晶して２−
（４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−メチル
−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール4.2ｇを得た。融点
109〜110℃。 実施例 10 ２−（４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−
メチル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−
５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの
製造 実施例４の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメチ
ルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾ
ールの代りに２−（４−ジメチルアミノ−３−ク
ロロ−５−メチル−２−ピリジルメチルチオ）−
５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール1.6ｇ
を用い、その他の試薬を対応するモル比で用い、
（アセトニトリルから再結晶して）２−（４−ジメ
チルアミノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−（1H）
−ベンズイミダゾール0.94ｇを得た。融点147〜
149℃。 元素分析、C17H19ClN4O2Sとして、 計算値（％）：Ｃ，53.89；Ｈ，5.05；Ｎ，14.79 Cl，9.36；Ｓ，8.46 実測値（％）：Ｃ，53.69；Ｈ，5.02；Ｎ，14.70 Cl，9.37；Ｓ，8.43 実施例 11A ４−ピペリジノ−２−ピコリンの製造 ピペリジン31.7mlおよび４−クロロ−２−ピコ
リン（13.65ｇ）を一緒にボンベ中、170℃にて
4.5時間加熱した。冷却後、混合物を水にとり、
エーテル抽出した。乾燥（K2CO3）およびスト
リツピング後、残渣を蒸留して４−ピペリジノ−
２−ピコリン15.45ｇを得た。沸点105〜110℃
（0.1mmHg）。 実施例 11B ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピコリンお
よび４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピコリ
ンの製造 臭素9.3mlのジメチルホルムアミド50ml中溶液
を25〜30℃にてジメチルホルムアミド50ml中の４
−ピペリジノ−２−ピコリン15ｇ、炭酸カリウム
23.5ｇの撹拌混合物へ滴下した。3.5時間後、混
合物をストリツピングし、残渣を水にとり、40％
NaOH水溶液にてPH13に調整してエーテル抽出
した。乾燥（K2CO3）、ストリツピング後、残渣
をクロマトグラフイー（シリカゲル、ｎ−ヘキサ
ン：エーテル）に付し、４−ピペリジノ−５−ブ
ロモ−２−ピコリン11.18ｇおよび４−ピペリジ
ノ−３−ブロモ−２−ピコリン3.5ｇを油状物と
して得た。 実施例 11C ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピコリン−
Ｎ−オキサイドの製造 ジクロロメタン100ml中のｍ−クロロ過安息香
酸7.3ｇを４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピ
コリンの撹拌溶液に滴下した。16時間後、該溶液
を10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
（K2CO3）し、ストリツピングした。残渣をクロ
マトグラフイー（シリカゲル、クロロホルム：メ
タノール）に付し、エーテルから再結晶して４−
ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピコリン−Ｎ−オ
キサイド6.79ｇを得た。融点115〜116℃ 実施例 11D ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシ
メチルピリジンの製造 ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピコリン−
Ｎ−オキサイド4.66ｇおよび無水酢酸25mlを100
℃にて1.25時間加熱した。該溶液をストリツピン
グし、トルエンで処理して再度ストリツピングし
た。2N塩酸35mlを加え、混合物を100℃にて２時
間加熱した。冷却後、40％NaOH水溶液を加え
てPH13にし、該溶液をエーテル抽出した。乾燥
（K2CO3）およびストリツピングした後、残渣を
クロマトグラフイー（シリカゲル、クロロホル
ム：メタノール）に付し、エーテルから再結晶し
て４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシ
メチルピリジン2.38ｇを得た。融点118〜119℃。 実施例 11E ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−クロロメチ
ルピリジン塩酸塩の製造 実施例1Eの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジンの代
りに４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ヒドロキ
シメチルピリジン3.0ｇを用い、その他の試薬を
対応するモル比で使用し、エーテルでトリチユレ
ートして４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−クロ
ロメチルピリジン塩酸塩3.47ｇを得た。融点155
〜157℃。 実施例 11F ２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベン
ズイミダゾールの製造 実施例1Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の
代りに４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−クロロ
メチルピリジン塩酸塩3.44ｇを用い、その他の試
薬を対応するモル比で用い、クロマトグラフイー
（シリカゲル、クロロホルム：メタノール）に付
した後２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−
ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベ
ンズイミダゾール4.39ｇを油状物として得た。 実施例 12 ２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例２の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズ
イミダゾール3.83ｇを用い、その他の試薬を対応
するモル比で用い、クロマトグラフイー（シリカ
ゲル、クロロホルム：メタノール−アンモニア）
に付した後エーテルから再結晶して２−（４−ピ
ペリジノ−５−ブロモ−２−ピリジルメチルスル
フイニル）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダ
ゾール3.15ｇを得た。融点114〜118℃。 実施例 13A ４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピコリン−
Ｎ−オキサイドの製造 実施例11Cの方法において、４−ピペリジノ−
５−ブロモ−２−ピコリンの代りに４−ピペリジ
ノ−３−ブロモ−２−ピコリン3.46ｇを用い、そ
の他の試薬を対応するモル比で用い、石油エーテ
ル（60／80）から再結晶して４−ピペリジノ−３
−ブロモ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイド2.5ｇ
を得た。融点98〜100℃。 実施例 13B ４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ
メチルピリジンの製造 実施例11Dの方法において、４−ピペリジノ−
５−ブロモ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイドの代
りに４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピコリン
−Ｎ−オキサイド2.42ｇを用い、その他の試薬を
対応するモル比で用い、石油エーテル（40／60）
から再結晶して４−ピペリジノ−３−ブロモ−２
−ヒドロキシメチルピリジン1.19ｇを得た。融点
51〜53℃。 実施例 13C ４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−クロロメチ
ルピリジン塩酸塩の製造 実施例1Eの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジンの代
りに４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ヒドロキ
シメチルピリジン0.96ｇを用い、その他の試薬を
対応するモル比で用い、エーテルでトリチユレー
トして４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−クロロ
メチルピリジン塩酸塩1.08ｇを得た。融点182〜
184℃。 実施例 13D ２−（４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベン
ズイミダゾールの製造 実施例1Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の
代りに４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−クロロ
メチルピリジン塩酸塩1.07ｇを用い、その他の試
薬を対応するモル比で用いて、２−（４−ピペリ
ジノ−３−ブロモ−２−ピリジルメチルチオ）−
５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール
（1.34ｇ）を油状物として得た。 実施例 14 ２−（４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例２の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズ
イミダゾール1.34ｇを用い、その他の試薬を対応
するモル比で用い、クロマトグラフイー（シリカ
ゲル、２％メタノール：クロロホルム）に付した
後、エーテルから再結晶して２−（４−ピペリジ
ノ−３−ブロモ−２−ピリジルメチルスルフイニ
ル）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール
0.62ｇを得た。 元素分析、C19H21BrN4O2S・H2Oとして、 計算値（％）：Ｃ，48.82；Ｈ，4.96；Ｎ，11.99； Ｓ，6.86；Br，17.10 実測値（％）：Ｃ，48.53；Ｈ，4.58；Ｎ，11.75； Ｓ，6.80；Br，17.02 実施例 15A ５−ブロモ−２，３−ルチジン−Ｎ−オキサイ
ドの製造 ジクロロメタン１中のｍ−クロロ過安息香酸
71.42ｇを５−ブロモ−２，３−ルチジン70.0ｇ
の撹拌溶液に１時間かけて滴下した。23時間後、
該溶液を15℃に冷却し、アンモニアガスを吹き込
んで白色沈澱を得、それを別した。液を５％
亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、スト
リツピングして、酢酸エチルから再結晶して５−
ブロモ−２，３−ルチジン−Ｎ−オキサイド
61.78ｇを得た。融点80〜82℃。 実施例 15B ５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ルチジンの
製造 ５−ブロモ−２，３−ルチジン−Ｎ−オキサイ
ド30.31ｇを30〜40℃にてオキシ塩化リン41.3ml
に少しづつ添加した。混合物を50℃に加熱すると
発熱反応が起こり、還流温度まで上昇した。30分
後、溶液を冷却し氷上に注ぎ白色固体を得、それ
を別して除去した。液をエーテル抽出し、つ
いで40％水酸化ナトリウム水溶液で処理してPH７
とし、再度エーテル抽出した。後者の抽出液を乾
燥（MgSO4）し、ストリツピングして、低融点
固体の５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ルチジ
ン12.0ｇを得た。 実施例 15C ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２，３−ルチジ
ンの製造 実施例1Dの方法において、３，４−ジクロロ
−２−ヒドロキシメチルピリジンの代りに５−ブ
ロモ−４−クロロ−２，３−ルチジン8.0ｇを用
い、その他の試薬を対応するモル比で用い、クロ
マトグラフイー（シリカゲル、クロロホルム）に
付した後４−ピペリジノ−５−ブロモ−２，３−
ルチジン7.88ｇを油状物として得た。 実施例 15D ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２，３−ルチジ
ン−Ｎ−オキサイドの製造 実施例11Cの方法において、４−ピペリジノ−
５−ブロモ−２−ピコリンの代りに４−ピペリジ
ノ−５−ブロモ−２，３−ルチジン8.3ｇを用い、
その他の試薬を対応するモル比で用い、エーテル
から再結晶して４−ピペリジノ−５−ブロモ−
２，３−ルチジン−Ｎ−オキサイド5.31ｇを得
た。融点103〜105℃。 実施例 15E ４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチル−２
−ヒドロキシメチルピリジンの製造 実施例11Dの方法において、４−ピペリジノ−
５−ブロモ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイドの代
りに４−ピペリジノ−５−ブロモ−２，３−ルチ
ジン−Ｎ−オキサイド4.71ｇを用い、その他の試
薬を対応するモル比で用い、石油エーテル（60／
80）から再結晶して４−ピペリジノ−５−ブロモ
−３−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン
2.34ｇを得た。融点80〜81℃。 実施例 15F ４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチル−２
−クロロメチルピリジン塩酸塩の製造 実施例1Eの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジンの代
りに４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチル−
２−ヒドロキシメチルピリジン2.25ｇを用い、そ
の他の試薬を対応するモル比で用い、エーテルで
トリチユレートして４−ピペリジノ−５−ブロモ
−３−メチル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩
2.68ｇを得た。融点177〜179℃。 実施例 15G ２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ
−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例1Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の
代りに４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチル
−２−クロロメチルピリジン塩酸塩2.65ｇを用
い、その他の試薬を対応するモル比で用い、イソ
プロパノール／水から再結晶して２−（４−ピペ
リジノ−５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル
メチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミ
ダゾール2.97ｇを得た。融点90〜92℃。 実施例 16A ２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５−
メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例２の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール2.9ｇを用い、その他
の試薬を対応するモル比で用い、アセトニトリル
から再結晶して２−（４−ピペリジノ−５−ブロ
モ−３−メチル−２−ピリジルメチルスルフイニ
ル）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール
1.83ｇを得た。融点157〜159℃（分解）。 元素分析、C20H23BrN4O2Sとして、 計算値（％）：Ｃ，51.84；Ｈ，5.00；Ｎ，12.09； Ｓ，6.92；Br，17.24 実測値（％）：Ｃ，51.81；Ｈ，5.01；Ｎ，11.95； Ｓ，6.85；Br，17.18 実施例 17A ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベ
ンズイミダゾールの製造 撹拌下、室温にて5N水酸化ナトリウム２mlを
エタノール中の４−ピペリジノ−３−クロロ−５
−メチル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩1.6
ｇおよび５−（１，１，２，２−テトラフルオロ
エトキシ）−２−メルカプトベンズイミダゾール
1.5ｇの懸濁液に加えた。一夜放置後、さらに水
酸化ナトリウム１mlを加え、さらに１時間後、混
合物を減圧下にて蒸発させた。残渣をクロマトグ
ラフイー（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル２％）に付し、アセトニトリルから結晶化して
２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル
−２−ピリジルメチルチオ）−５−（１，１，２，
２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベンズイ
ミダゾール1.66ｇを得た。融点170〜171℃。 実施例 17B ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５−
（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−
（1H）−ベンズイミダゾールの製造 −40〜−50℃にて2.5時間を要して、ジクロロ
メタン40ml中のｍ−クロロ過安息香酸0.75ｇ（合
計）を２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−
メチル−２−ピリジルメチルチオ）−５−（１，
１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−
ベンズイミダゾール1.5ｇのジクロロメタン30ml
中溶液に加えた。さらに0.5時間後、アンモニア
を該溶液に吹き込み、沈澱を別してジクロロメ
タンで十分に洗浄した。液を減圧下にて蒸発さ
せて油状物を得、アセトニトリルで処理して２−
（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル−２
−ピリジルメチルスルフイニル）−５−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベン
ズイミダゾール0.77ｇを得た。融点155〜156℃
（分解）。 元素分析、C21H21ClF4N4OSとして、 計算値（％）：Ｃ，49.95；Ｈ，4.19；Ｎ，11.10； Ｓ，6.35 実測値（％）：Ｃ，49.70；Ｈ，4.12；Ｎ，10.93； Ｓ，6.63 実施例 18A ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−４，５−ジフ
ルオロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミ
ダゾールの製造 実施例17Aの方法において、５−（１，１，２，
２−テトラフルオロエトキシ）−２−メルカプト
ベンズイミダゾールの代りに４，５−ジフルオロ
メチレンジオキシ−２−メルカプトベンズイミダ
ゾール1.5ｇを用い、その他の試薬を対応するモ
ル比で用い、アセトニトリルから再結晶して２−
（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル−２
−ピリジルメチルチオ）−４，５−ジフルオロメ
チレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダゾール
2.12ｇを得た。融点198〜199℃。 実施例 18B ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−４，
５−ジフルオロメチレンジオキシ−（1H）−ベ
ンズイミダゾールの製造 実施例17Bの方法において、２−（４−ピペリ
ジノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメ
チルチオ）−５−（１，１，２，２−テトラフルオ
ロエトキシ）−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−４，５−ジフル
オロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダゾ
ール２ｇを用い、その他の試薬を対応するモル比
で用い、アセトニトリルから再結晶して２−（４
−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−４，５−ジフルオ
ロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダゾー
ル1.05ｇを得た。融点169〜170℃。 実施例 19 成 分 mg／錠 式（）で示される化合物 100 マンニツト 153 デンプン 33 クロスポビドン 12 微結晶性セルロース 30 ステアリン酸マグネシウム ２ 330mg 前記成分を合して９mmの錠剤にすることによつ
て経口投与用錠剤を製造する。活性成分が、ｎが
１である式（）で示される化合物である場合、
ついで該錠剤を腸溶コーテイングに付する。 実施例 20 成 分 ％ｗ／ｗ 式（）で示される化合物 80 微結晶性セルロース 10 カルボキシメチルセルロースナトリウム ２ 乳糖 ８ 前記成分を標準的方法にてペレツト中に処方す
ることによつて経口投与用ペレツト処方剤を調製
することができる。 活性成分が、ｎが１である式（）で示される
化合物である場合、ハードゼラチンカプセルに充
填する前に、まず、該ペレツトを腸溶コーテイン
グに付す。 実施例 21 成 分 ％ｗ／ｗ 式（）で示される化合物の塩 １〜５ マンニツト 15 塩化ナトリウム 等張溶液に復元 するために十分 な量 水 100％ｗ／ｗに調整 前記成分から復元可能な非経口投与用凍結乾燥
物を調製する。 該溶液を滅菌過にて滅菌し、５mlずつ15mlバ
イアルに分注し、該溶液を凍結乾燥する。凍結乾
燥物は水10mlにて復元できる。 生物学的データ Ａ K+刺激によるATPアーゼ活性 単一の高濃度（1mM）の式（）で示される
化合物のH+−K+ATPアーゼに対する効果をPH
6.1およびPH7.4にて調べた。式（）で示される
化合物のうち、好ましいものはある濃度範囲にて
試験し、PH6.1およびPH7.4におけるIC50値を測定
した。 (i) 凍結乾燥した胃小嚢の調製（H+−K+−
ATPアーゼ） サツコマニらのバイオケミストリー・アンド・
バイオフイジツクス・アクタ（Saccomani et
al.Biochem.and Biophys.Acta.），465，311，
（1977）の方法に従つて、ブタ胃底部粘膜の凍結
乾燥した胃小嚢からH+−K+−ATPアーゼを調
製した。 (ii) K+刺激による−ATPアーゼ活性 式（）で示される化合物を(i)からのH+−K+
−ATPアーゼ調製物30μgタンパク質／mlととも
に10mMピペス／トリス緩衝液中PH6.1およびPH
7.4にて予備インキユベーシヨンした。37℃にて
30分後、予備インキユベーシヨン物を検定緩衝液
で５倍に希釈し、ATPアーゼ反応を開始させた。
検定の条件は、ピペス／トリス100mM、
MgCl22mM、KCl10mM、ナイジエリシン5μg／
ml、Na2ATP2mM、PH7.0である。37℃にて15分
間インキユベーシヨン後、放出された無機リン酸
塩をヨダおよびホーキン（Yoda＆Hokin）（バイ
オケミル・アンド・バイオフイジカル・リサー
チ・コミユニケーシヨンズ（Biochem.Biophys.
Res.Com.），40，880，1970）の方法にて測定し
た。ナイジエリシンをメタノールに溶解し、最終
濃度0.5％にしたが、該酵素活性には影響を及ぼ
さなかつた。 無機リン酸塩100nモル再生におよぼす同濃度
の式（）で示される化合物（前記と同様にPH
7.4にてH+−K+−ATPアーゼ調製物とともに予
備インキユベーシヨンした）の効果も測定した。 式（）で示される化合物をまずジメチルスル
ホキサイド、ポリエチレングリコール（タイプ
400）またはピペス／トリス緩衝液に溶解した。
これらの溶媒はどれも、使用した濃度でK+−
ATPアーゼ活性に影響をおよぼさなかつた。 全てのデータは検定緩衝液にて希釈する以前の
予備インキユベーシヨン中に存在する化合物の濃
度を示す。 (iii) 結果 実施例２、４、６、８、10、12、14、16、17お
よび18の化合物は、全て、PH6.1およびPH7.4にて
前記調製物中のカリウム刺激ATPアーゼ活性を
阻害することが判明した。 Ｂ 無傷の胃腺におけるアミノピリン（AP）蓄
積 ウサギの無傷の胃腺におけるジブチリルcAMP
刺激によるAP代謝におよぼす単一濃度（100μm）
の式（）で示される化合物の効果を測定した。
式（）で示される化合物のうち好ましいもの
は、ある濃度範囲にて試験し、IC50値を測定し
た。 (i) 無傷胃腺の調製 ベルグヒンドら（Berghindh et al.）（アク
タ・フイジオロジカ・スカンジナビカ（Acta.
Physio.Scand.），96，150，1976）の方法によつ
てニユージーランド白ウサギから無傷の胃腺を調
製した。胃粘膜細片を、コラゲナーゼ（100U、タ
イプ１、シグマ）を用い37℃にて45〜60分間消化
し、粗い過および沈降により腺を採取した。 (ii) AP蓄積 腺およびジブチリルcAMP300μMとともに試
験化合物を37℃にて30分間インキユベーシヨンし
た。インキユベーシヨン培地はNaCl132.5mM、
KCl5.4mM、NaH2PO41.0mM、
Na2HPO45.0mM、MgSO41.2mM、
CaCl21.0mM、グルコース11.1mM、ウサギアル
ブミン2.0mg／ml、フエノールレツド10μg／ml、
〔14C〕アミノピリン約0.3μM（110mCi／mmole）
を含有し、PH7.4であつた。 インキユベーシヨン後、腺を遠心分離し、上清
を除去した。該腺を乾燥し、重量を測定し、
NaOHに溶解した。ついで、ベルグリンドら
（Berglindh et al.）（アクタ・フイジオロジカ・
スカンジナビカ（Acta.Physiol.Scand.），97，
401，1976）の方法に従つて、上清および腺間の
放射能分布を用いてAP比を算出した。 IC50値は、ヒスタミン刺激によるアミノピリン
の蓄積を50％まで抑制するために必要な化合物量
である。 (iii) 結果 実施例の化合物 IC50 （μM） ２ 11.0 ４ 16.3 ６ 4.2 ８ 2.0 10 3.7 12 1.6 14 1.3 16 9.2 17 1.9 Ｃ ラツト：ルーメン潅流胃（ヒスタミン刺激に
よる胃酸分泌） ゴーシユおよびシルド（Ghosh and Schild）
（ブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・フアーマ
コロジー（Br.J.Pharmacology），13，54，1958）
に記載された方法の修正を用いて、十二指腸内投
与（i.d）または静脈内（i.v）投与のいずれかを
行なつた後、次のED50値が得られた。 実施例の化合物 投与経路 ED50μモル／Kg ２ i.v. 1.17 ４ i.d. 1.94 ６ i.d. 2.38 10 i.d. 1.46 12 i.v. 0.85 14 i.v. 0.86 16 i.v. 4.55 前記のいずれの試験においても明らかな毒性の
徴候を示さなかつた。
体、その製造法、その製造に有用な中間体、それ
を含有する医薬組成物およびその治療における使
用に関する。 発明の背景 胃酸分泌の抑制能を有する置換ベンズイミダゾ
ール誘導体は公知である。例えば、イギリス特許
第1500043号および第1525958号は、所望によりピ
リジル基がアルキルまたはハロゲン基でモノ置換
された一連の２−ピリジルアルキルチオおよび２
−ピリジルアルキルスルフイニルベンズイミダゾ
ール誘導体を開示している。さらに、ヨーロツパ
特許第5129B号、第74341A号および第80602A号
は、ピリジル基が所望によりメチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはエト
キシエトキシから選択された１〜３の置換基で置
換された一連の２−ピリジルアルキルスルフイニ
ルおよび２−ピリジルアルキルチオ−ベンズイミ
ダゾール誘導体を開示しており、イギリス特許公
開第2134523号は、さらに、ピリジル基が所望に
より１〜３の置換基で置換されたそのような化合
物を開示している。そのような化合物は胃腸内の
H+−K+ATPアーゼ酵素の阻害によつてその効
果を発揮すると考えられる（イー・フレニアス，
テイー・ベルグリンド，ジイー・サツクス，エ
ル・オルク，ビー・エランダー，エス・イー・シ
ユストランドおよびビー・ウオールマーク，
（Fellenius，E.，Berglindh，T.，Sachs，G.，
Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.and
Wallmark B.），1981，ネイチヤー（Nature）
290，159〜61）。 さらに、米国特許第4359465号は、ある種の２
−ピリジルアルキルチオ−および２−ピリジルア
ルキルスルフイニルベンズイミダゾール誘導体の
細胞防御作用および胃腸の炎症の治療および予防
におけるその使用を開示している。 発明の開示 本発明の化合物は、２−ピリジル基の４位が、
置換されたアミノ基で置換された２−ピリジルア
ルキルスルフイニル−および２−ピリジルアルキ
ルチオ−ベンズイミダゾール誘導体であり、カリ
ウム刺激H+−K+ATPアーゼ活性の阻害剤であ
る。 したがつて、本発明は第１の態様において式
（）： 〔式中、R1〜R4は、同一または異なつて、そ
れぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ、アルカノイル（アルキル部分の炭素数１〜
６）、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の
炭素数１〜６）、RCF2O、３〜５個のフツ素原子
にて置換されたエトキシ基またはR2とR3が一緒
になつて−Ｏ（CR2）nＯ−基を形成する；Ｒは水
素またはフツ素；ｍは１または２；ｎは０または
１；R5およびR6は、同一または異なつて、それ
ぞれ、炭素数１〜６のアルキル、またはR5およ
びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒
になつて、ピペリジノまたはモルホリノ基を形成
する；R7およびR8はその一方がハロゲン、他方
が水素または炭素数１〜６のアルキルを意味す
る：ただし、R5およびR6の両方が炭素数１〜６
のアルキルである場合、R7およびR8の一方はハ
ロゲン、他方は炭素数１〜６のアルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
を提供するものである。 好適には、R1〜R4は全て水素である。好まし
くは、R1およびR4が水素であり、R2およびR3の
一方が水素であり、他方がハロゲン、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜６のアルキル、アルコキシ
カルボニル（アルコキシ部分の炭素数１〜６）ま
たはアルカノイル（アルキル部分の炭素数１〜
６）である。さらに好ましくは、R1およびR4は
水素、R2およびR3の一方が水素、他方が炭素数
１〜６のアルコキシ、RCF2Oまたは３〜５個の
フツ素原子で置換されたエトキシ基；またはR1
およびR4が水素、R2およびR3が一緒になつて−
Ｏ（CR2）nＯ−基を形成する。 好適には、３〜５個のフツ素原子で置換された
エトキシ基は、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、１，１，２−トリフルオロエトキシ、１，
２，２−トリフルオロエトキシ、１，２，２，２
−テトラフルオロエトキシおよびパーフルオロエ
トキシである。好ましくは、３〜５個のフツ素原
子で置換されたエトキシ基は１，１，２，２−テ
トラフルオロエトキシである。 好適には、ｍが１である−Ｏ（CR2）nＯ−基は
メチレンジオキシ（−OCH2O−）であり、好ま
しくは、ジフルオロメチレンジオキシ（−
OCF2O−）である。好適には、ｍが２である−
Ｏ（CR2）nＯ−基はエチレンジオキシ（−
OCH2CH2O−）であり、好ましくは、トリフル
オロエチレンジオキシ（−OCHFCF2O−）であ
る。 好適にはｎは０である。好ましくはｎは１であ
る。 好ましくは、R5およびR6は、同一または異な
つて、それぞれ、炭素数１〜６のアルキルであ
る。 好ましくは、R5およびR6は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になつてモルホリノまたは
ピペリジノ基を形成する。 好ましくは、R7およびR8の一方がハロゲンで
あり、他方が水素または炭素数１〜６のアルキル
である。 それ自体または他の基の一部（例えば、炭素数
１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコキシ
カルボニルまたは炭素数１〜６のアルカノイル）
としての炭素数１〜６のアルキル基は直鎖状また
は分枝状、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチルまたはｎ
−ヘキシルであつてよい。好ましくは、炭素数１
〜６のアルキル基はメチルまたはエチルである。 好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基はメ
トキシまたはエトキシである。 ハロゲン基はフツ素、塩素、臭素またはヨウ素
である。好ましくは、ハロゲン基は塩素または臭
素である。 本発明の好ましい化合物は、 (i) R5およびR6が、ともに、炭素数１〜６のア
ルキルである式（）の化合物、例えば、 ２−（３−メチル−５−クロロ−４−ジメチ
ルアミノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）
−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ジメチ
ルアミノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）
−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール (ii) R5およびR6が一緒になつてモルホリノ、ま
たはピペリジノ基を形成している式（）の化
合物、例えば、 ２−（３−クロロ−４−モルホリノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−モルホ
リノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（５−クロロ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−メチル−５−クロロ−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−メチル−５−ブロモ−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（５−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール (iii) ベンズイミダゾール環の置換基が１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ基またはジフ
ルオロメチレンジオキシ基である式（）の化
合物、例えば、 ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）
−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−４，
５−ジフルオロメチレンジオキシ−（1H）−ベ
ンズイミダゾール ２−（３−クロロ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベ
ンズイミダゾール ２−（３−クロロ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−４，５−ジフル
オロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダ
ゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ジメチ
ルアミノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）
−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエト
キシ）−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ジメチ
ルアミノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）
−４，５−ジフルオロメチレンジオキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−メチル−５−ブロモ−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）
−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−メチル−５−ブロモ−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−４，
５−ジフルオロメチレンジオキシ−（1H）−ベ
ンズイミダゾール ２−（３−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベ
ンズイミダゾール ２−（５−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベ
ンズイミダゾール ２−（３−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−４，５−ジフル
オロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダ
ゾール ２−（５−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−４，５−ジフル
オロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダ
ゾール (iv) 前記の好ましい化合物の対応するチオエーテ
ル誘導体、すなわち、ｎが０である式（）の
類似化合物 を含有する。 ｎが０である式（）の化合物は適当な有機ま
たは無機酸と医薬上許容される酸付加塩を形成で
きる。医薬上許容される塩は、例えば、塩酸、硫
酸、スルホン酸またはリン酸；脂肪族、脂環式、
芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン
酸；メチオニン、トリプトフアン、リジンまたは
アルギニン等との反応により形成できる。 ｎが１である式（）の化合物も医薬上許容さ
れる酸付加塩を形成しうるが、水溶液中では、ｎ
が０である式（）の化合物から形成される塩よ
り安定性が低い。 ｎが１である式（）の化合物は適当な塩基と
反応して塩基性塩を形成しうる。かかる塩には、
例えば、公知方法によつて製造できるナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマグ
ネシウム塩が含まれ、例えば、ナトリウム、カリ
ウムおよびリチウム塩は、水系または非水系中、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化
リチウムと反応させて製造でき、カルシウム塩
は、水系または非水系中塩化カルシウムと反応さ
せて製造できる。 ｎが０である式（）の化合物も塩基性塩を形
成しうるが、かかる塩は、ｎが１である式（）
の化合物から製造される塩より安定性が低い。 ｎが１である式（）の化合物は、イオウ原子
に不斉中心があり、したがつて、光学活性化合物
である。これらの化合物は、それ自体、２つの光
学異性体（エナンチオマー）として存在する。さ
らに、R1〜R8の１つまたはそれ以上が、炭素数
３〜６の分枝状アルキル基（それ自体または他の
基の一部としていずれか）である式（）の化合
物は炭素数３〜６のアルキル基の存在のために、
さらに不斉中心を包含しうる。かかる化合物は、
さらに２つ（またはそれ以上）の光学異性体とし
て存在する。 純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナ
ンチオマーの50％混合物）および各エナンチオマ
ーの非等量混合物のいずれも本発明の範囲に包含
される。さらに、可能な全てのジアステレオマー
型（純粋なエナンチオマーおよびその混合物）も
本発明の範囲内である。 本発明の全ての化合物について、置換基R1お
よびR4ならびにR2およびR3は溶液中、室温にて
等価であると考えられることに注目すべきであ
る。これはベンズイミダゾール核の互変異性によ
るもので、２つの可能な型間で平衡を起こす。 もう１つの態様において、本発明は、 (a) 式（）： で示される化合物を、式（）： 〔式中、R1〜R8は式（）と同じであり、L1
およびL2の一方はSH、他方はメルカプタンと置
換可能な脱離基を意味する〕 で示される化合物と反応させるか； (b) 式（）： 〔式中、R1〜R4は式（）と同じである〕 で示される化合物を、式（）： 〔式中、R5〜R8は式（）と同じであり、Ｘ
はCO2HまたはCSX1、X1はハロゲンまたは炭素
数１〜４のアルコキシを意味する〕 で示される化合物と反応させるか； (c) 式（）： 〔式中、R1〜R4は式（）と同じであり、R9は
水素または保護基、Ｍはアルカリ金属原子を意味
する〕 で示される化合物を、式（）： 〔式中、R5〜R8は式（）と同じであり、Ｚ
は脱離基、ｐは０または１を意味する〕 で示される化合物と反応させるか； (d) 式（）： 〔式中、R1〜R4は式（）と同じであり、R9
は水素または保護基、Ｙは脱離基を意味する〕 で示される化合物を、式（）： 〔式中、R5〜R8は式（）と同じであり、ｐ
は０または１であり、M′はアルカリ金属原子ま
たはアルカリ金属原子の均等物を意味する〕 で示される化合物と反応させ、 ついで、所望により、 (i) ｎが０である式（）で示される化合物をｎ
が１である式（）で示される化合物に酸化
し； (ii) ｎが１である式（）で示される化合物をｎ
が０である式（）で示される化合物に環元
し； (iii) 医薬上許容される塩を形成する ことを特徴とする、式（）で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩の製造法を提供する
ものである。 メルカプタンと置換可能な適当な脱離基L1は、
例えば、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハ
ロゲン、例えば、トルエンスルホニルオキシのよ
うなアリールスルホニルオキシ、例えば、メタン
スルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオ
キシ、例えば、メチルメルカプトのようなアルキ
ルメルカプトまたは、例えば、メチルスルフイニ
ルのようなアルキルスルフイニルが包含される。 適当な脱離基L2はL1と同じであるか、例えば、
アセトキシのような炭素数１〜４のアシロキシま
たはヒドロキシであつてもよい。 適当なアルカリ金属原子は、例えば、リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムを包含する。 適当な脱離基Ｚは、例えば、ハロゲン（好まし
くはクロロ）および、例えば、アリールまたはア
ルカンスルホン酸とのエステル化で活性化された
ヒドロキシを包含する。適当なスルホン酸は公知
であり、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸または
メタンスルホン酸が挙げられる。 適当な脱離基Ｙは、それが結合しているスルフ
イニル基と一緒になつて反応性スルフイン酸誘導
体を形成する基であり、例えば、炭素数１〜４の
アルコキシ、ジーアルキルアミノ（アルキルの炭
素数１〜４）および炭素数１〜４のアルキルメル
カプトなどを包含する。 金属原子と均等である適当な基M′は、例えば、
ハロゲン原子（例えば、臭素）で置換されたアル
カリ土類金属原子（例えば、マグネシウム）など
を包含する。 適当な保護基R9は、例えば、“プロテクテイ
ブ・グループス・イン・オーガニツク・シンセシ
ス”テイー・ダブリユー・グリーン
（“Protective Groups in Organic Synthesis”
T.W.Greene）1981（ウイレー（Wiley））に記載
されているような公知のものである。基R9は式
（）および（）の化合物の反応条件下で開裂
しないことが重要である。かかる基には、例え
ば、ベンジルまたはトリチル基などが包含され
る。 L1がSHである式（）の化合物とL2が脱離基
である式（）の化合物との間の反応は、塩基性
条件下、不活性溶媒の存在下、室温から溶媒の還
流温度にて実施できる。 適当な溶媒には、例えば、メタノールまたはエ
タノールなどの低級アルカノール、水と低級アル
カノールの混合物または、例えば、ジメトキシエ
タンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類
が包含される。 適当な塩基は公知であり、例えば、水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムなどの水酸化アルカ
リ金属、例えば、カリウムｔ−ブトキシドなどの
アルカリ金属アルコキシド、例えば、水素化ナト
リウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカ
リ金属または、例えば、トリエチルアミンなどの
有機３級アミンなどが包含される。 好ましくは、該反応は、溶媒としてのエタノー
ル中、水酸化ナトリウム溶液の存在下、室温にて
実施される。 明らかなごとく、塩基性条件下では、L2はヒ
ドロキシまたはアセトキシ以外の基、例えばハロ
ゲン、好ましくは塩素であるということに注意す
べきである。 さらに、該反応は中性条件下、不活性溶媒の存
在下、溶媒の還流温度にて実施できる。適当な溶
媒には前記のものが包含される。 別法として、L2がヒドロキシまたは、例えば
アセトキシなどの炭素数１〜４のアシロキシであ
る時、該反応は酸性条件下で実施できる。適当な
酸性条件は公知であり、例えば、臭化水素酸中、
所望により、酢酸の存在下、還流して行なう。 L1が脱離基である式（）の化合物とL2がSH
である式（）の化合物との間の反応は、L1が
SHである式（）の化合物とL2が脱離基である
式（）の化合物との反応について記載したよう
な塩基性条件下にて実施できる。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、酸性条件下、適当な溶媒中、室温から使用す
る溶媒の還流温度の間にて実施できる。 好適には、該反応は極性溶媒中、例えば、低級
アルカノール、ジメチルスルホキシド、アセト
ン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル
中、所望により水の存在下にて実施される。 好適には、該反応は強酸、例えば、臭化水素酸
または塩酸の存在下にて実施される。好ましく
は、該反応は塩酸の存在下にて実施される。 好ましくは、該反応は溶媒の還流温度にて実施
される。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、不活性溶媒中、室温または基ＭおよびＺの性
質に従つて昇温下で実施できる。適当な溶媒に
は、アルキル化剤によるエノレートイオンの反応
に通常使用される溶媒、例えば、ベンゼンまたは
トルエンなどが含まれる。好ましくは、Ｍがリチ
ウムであり、Ｚが塩素である時、該反応はベンゼ
ン中、還流温度にて実施される。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、公知の有機金属反応において通常使用される
条件下で実施できる。 (a)〜(c)の反応の生成物はｎが０である式（）
の化合物である。これらの生成物は、酸化剤との
反応によつてｎが１である式（）の化合物に酸
化できる。適当な酸化剤には、例えば、硝酸、過
酸化水素、過酸、過酸エステル、オゾン、四酸化
二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロスクシンア
ミド、１−クロロベンゾトリアゾール、例えば、
過塩素酸ナトリウムまたは過塩素酸ｔ−ブチルな
どの過ハロ酸塩、ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタン臭素錯体、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、
二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸
第二セリウムアンモニウム、臭素、塩素または塩
化スルフリルなどが含まれる。好ましい酸化剤は
ｍ−クロロ過安息香酸である。 酸化反応は、チオール類からスルホキシド類へ
の酸化について公知の条件下で実施される。好適
には、該反応は不活性溶媒中、−70℃から使用す
る溶媒の沸点の間の温度にて実施される。適当な
溶媒には、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロ
ロメタンまたはクロロホルムなどの芳香族炭化水
素または塩素化炭化水素、例えば、酢酸エチルな
どのエステル、例えば、ジオキサンなどのエーテ
ルが含まれる。好ましくは、該反応は、ジクロロ
メタン中、−50℃から＋20℃の間の温度にて実施
される。 式（）の化合物は、選択した出発物質および
反応条件により、遊離塩基または塩の形態のいず
れかとして得られる。遊離化合物が得られた場
合、常法によつて、例えば、該化合物を適当な溶
媒に溶解し、所望の酸または塩基を加えることに
よつて塩に変換でき、他方、塩が得られた場合
は、再び常法によつて、例えば、適当な酸または
塩基と処理することによつて遊離化合物に変換で
きる。 ラセミ混合物が生産される場合もあり、それら
は常法によつて、例えば、光学活性溶媒からの再
結晶またはエス・アレンマーク，ビー・バムグレ
ン，エツチ・バレンおよびピー−オー・ラガース
トロムがアナリテイカル・バイオケミストリー
（S.Allenmark，B.Bomgren，H.Baren and Ｐ
−Ｏ Lagerstrom in Analytical
Biochemistry），136，293〜７，1984に記載され
ているごとき高速液体アフイニテイ・クロマトグ
ラフイーによつて分離できる。 式（）の中間体および式（）、（）および
（）の中間体ベンズイミダゾールは公知である
か、または、公知の方法と同様にして製造でき
る。例えば、L1がSHである式（）の化合物
は、対応する式（）の化合物を水酸化アルカリ
金属の存在下二硫化炭素と、またはエチルキサン
トゲン酸カリウム〔オーガニツク・シンセシス
（Org.Syn.），30，56〕もしくはチオホスゲンと
反応させることによつて製造できる。L1が脱離
基、例えば、ハロゲンである式（）の化合物
は、例えば、オキシ塩化リンで処理することによ
り、L1がヒドロキシである式（）の相当する
化合物から得ることができる。L1がヒドロキシ
である式（）の化合物は、式（）の化合物を
ホスゲンと反応させることによつて製造できる。
式（）の化合物はヨーロツパ特許出願公開第
127763号、ドイツ特許出願公開第2848531号、ケ
ミカル・アブストラクツ（CA），60，13352h，
1964およびリービツヒ・アナーレン・デル・ヒエ
ミー（Liebigs Ann.Chem.），730，16〜30，1969
に記載の方法と同様にして製造することができ
る。 式（）の化合物は、L1がSHである式（）
の化合物のメチル化、酸化、ついで、例えば、水
酸化アルカリ金属またはアルカリ金属アルコレー
トなどを用いて脱保護することにより製造でき
る。 式（），（），（）および（）の中間体は
新規であり、本発明のもう１つの態様を提供する
ものである。それらは“ザ・ケミストリー・オ
ブ・ヘテロサイクリツク・コンパウンズ−ピリジ
ン・アンド・イツツ・デリバテイブズ”，パート
２・アンド３，イー・クリングスベルグ編，イン
ターサイエンス・パブリツシヤーズ（The
Chemistry of Heterocyclic Compounds−
Pyridine and its Derivatives”，Pts.2and3，E.
Klingsberg Ed.，Interscience Publishers）1962
に記載されているごとき公知の方法と同様にして
製造することができる。例えば、 (i) L2がヒドロキシである式（）の化合物は
反応式１に示す反応によつて製造することがで
きる。 反応式１中、式（Ｘ）の３−または５−ハロ化
合物は公知か、または、常法により製造すること
ができる。 (ii) L2がヒドロキシであり、R7およびR8の一方
が臭素であり、他方が水素または炭素数１〜６
のアルキルである式（）の化合物も反応式２
に示す方法により製造できる。 ３−および５−ブロモ中間体（）および
（）を分離し、ついで、対応するＮ−オキ
サイドに酸化してから、例えば、無水酢酸を用
いて転位させて、R7およびR8の一方が臭素で
あり、他方が水素である式（）の所望化合物
を得る。出発物質である式（）において、
R7およびR8の一方が炭素数１〜６のアルキル
であり他方が水素である場合、その後の臭素化
反応は、実質的に単一生成物、すなわち３−ブ
ロモ−５−アルキル化合物（，R8＝炭素
数１〜６のアルキル）または３−アルキル−５
−ブロモ化合物（，R7＝炭素数１〜６の
アルキル）を与える。これらの化合物は、前記
のごとく酸化し、R7およびR8の一方が臭素で
あり他方が炭素数１〜６のアルキルである所望
の式（）の化合物に転位させることができ
る。 (iii) L2がヒドロキシであり、R7が塩素であり、
R8が水素または炭素数１〜６のアルキルであ
る式（）の化合物は反応式３に示す反応によ
つて製造できる。 (iv) L2がヒドロキシである式（）の化合物は、
式（XII）の化合物を、例えば、ラネーニツケ
ル／ヒドラジンを用いて還元し、ついで形成し
た４−アミノ、Ｎ−オキサイド中間体を、例え
ば、無水酢酸を用いて転位させることにより製
造できる。 L2がOHである式（）の化合物を塩化チオ
ニルなどのハロゲン化剤で処理するか、または
ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのｏ−ア
シル化剤で処理して、L2が、それぞれ、ハロ
ゲンまたはスルホニルオキシである式（）の
所望の化合物を得る。 L2がSHである式（）の化合物は、例え
ば、NaSHとの反応により、L2が、例えばハロ
ゲンなどの脱離基である式（）の化合物から
製造できる。 式（）の化合物は、対応する式（）の化
合物から製造できる。例えば、ＸがCSClであ
る式（）の化合物は、チオホスゲンとL2が
SHである式（）の化合物の反応によつて製
造することができる。 式（）の化合物は、ロスズニキ・ケミスト
リー（Roszniki Chem.），35，475，1961に記
載された方法と同様にして製造することができ
る。 もう１つの態様において、本発明は、式（）
の化合物およびその医薬上許容される塩を治療の
用途に提供するものである。式（）の化合物お
よびその医薬上許容される塩は、外因性および内
因性の刺激による胃酸分泌を抑制し、哺乳類、特
にヒトの胃腸病の治療に有用である。かかる疾病
には、例えば、胃および十二指腸潰瘍、およびゾ
リンガー−エリソン症候群などが含まれる。 さらに、式（）の化合物は、細胞防御およ
び／または抗分泌性作用が望まれる他の疾病の治
療、例えば、胃炎誘因NSAID、胃潰瘍、急性上
部腸出血患者および、慢性および急性アルコール
摂取の経歴を有する患者に用いることができる。 哺乳類に投与後、ｎが０である式（）の化合
物は、ｎが１である式（）の化合物に変換した
後、その抗分泌性および細胞防御活性を発揮する
と考えられる。 さらに、ｎが１である式（）の化合物は、哺
乳類に投与後、酸性条件下で他の反応性物質に変
化した後、その抗分泌性活性を発揮すると考えら
れる。かくして式（）で示される化合物から生
成した活性物質も本発明の範囲内のものである。 治療用途において、本発明の化合物は、通常、
標準的医薬組成物にて投与される。したがつて、
本発明は、もう１つの態様において、式（）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩お
よび医薬上許容される担体からなることを特徴と
する医薬組成物を提供するものである。 経口投与された場合に活性である式（）で示
される化合物およびその医薬上許容される塩は、
例えば、シロツプ、懸濁液またはエマルジヨンな
どの液体、錠剤、カプセルおよびロゼンジに処方
することができる。 液体処方剤は、通常、例えば、エタノール、グ
リセリン、例えば、ポリエチレングリコール、油
などの非水溶媒または水などの適当な液体担体
中、該化合物またはその医薬上許容される塩の懸
濁液または溶液、および懸濁剤、保存剤、矯味矯
臭剤または着色料からなる。 錠剤の形態の組成物は、固体処方剤を調製する
のに通常用いられるいずれかの適当な医薬担体を
使用して製造することができる。かかる担体の例
としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプ
ン、乳糖、シユークロースおよびセルロースが挙
げられる。 カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化
方法を用いて製造できる。例えば、活性成分含有
ペレツトは標準的担体を用いて製造でき、ついで
ハードゼラチンカプセルに充填する。別法とし
て、分散液または懸濁液は、いずれかの適当な医
薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩
または油などを用いて製造でき、ついで該分散液
または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填す
る。 ｎが１である式（）の化合物は酸媒体中で分
解を受けやすく、したがつて、かかる化合物を含
有する錠剤およびカプセルは、好ましくは、腸溶
コーテイングに付し、または、本質的に耐酸性で
あるカプセルを使用して、該化合物を胃内での酸
分解から保護する。別法として、活性成分をハー
ドゼラチンカプセルに充填する以前に該活性成分
含有ペレツトをコーテイングすることによつて腸
溶コーテイングを提供することができる。適当な
腸溶コーテイング材は製薬業界で公知であり、所
望により、可塑剤の存在下に、例えば、セラツク
またはセルロースアセテートフタレートおよびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートな
どのアニオン性フイルム形成ポリマーなどが包含
される。 曲型的な非経口投与用組成物は、減菌水性担体
または非経口投与上許容される油、例えば、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レ
シチン、落花生油またはゴマ油中の該化合物また
はその医薬上許容される塩の溶液または懸濁液か
らなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、つい
で投与直前に適当な溶媒にて復元させることがで
きる。 曲型的な坐剤組成物は、その様にして投与した
場合活性である式（）で示される化合物または
その医薬上許容される塩と、グリコール重合体、
ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点の植物
性または合成ロウまたは脂肪等の結合剤および／
または滑剤からなる。 好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセル
等の単位投与形態にする。 経口投与用の各単位投与形態には、好ましくは
遊離塩基換算で１〜250mg（非経口投与用には好
ましくは0.1〜25mg）の式（）で示される化合
物またはその医薬上許容される塩が含まれる。 本発明は、また、有効な量の式（）で示され
る化合物またはその医薬上許容される塩を胃酸分
泌抑制を必要とする哺乳類に投与することからな
る胃酸分泌を抑制する方法を提供する。 本発明の医薬上許容される化合物は、胃腸病お
よび胃の酸性度により起こるかまたは悪化する他
の症状の治療を要する患者に通常投与される。成
人患者に対する毎日の投与量の範囲は、例えば、
遊離塩基換算で１mg〜500mg、好ましくは、１mg
〜250mgの経口投与量、あるいは0.1mg〜100mg、
好ましくは0.1mg〜25mgの静脈内、皮下または筋
肉内投与量の式（）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩であり、１日当たり１〜４
回投与する。好適には、該化合物を継続治療の期
間中、例えば、１週間またはそれ以上投与する。 さらに、本発明の化合物は、制酸剤（例えば、
炭酸マグネシウムまたは水酸化マグネシウムおよ
び水酸化アルミニウム）、非ステロイド系抗炎症
剤（例えば、インドメタシン、アスピリンまたは
ナプロキセン）、ステロイドまたは亜硝酸塩スカ
ベンジヤー（例えば、アスコルビン酸またはアミ
ノスルホン酸）または胃潰瘍治療用に用いられる
他の薬剤（例えば、ピレンゼピン、例えば、16，
16−ジメチルPGE2などのプロスタノイドまたは
ヒスタミンH2−拮抗剤（例えば、シメチジン））
などの他の活性成分とともに投与することもでき
る。 以下に実施例を挙げ本発明を説明する。 実施例 実施例 1A ４−アミノ−３−クロロ−２−ピコリンの製造 予め凝縮させた塩素約20mlをドライ−コールド
トラツプを取り付けたフラスコ中で、硫酸１
（50％ｖ／ｖ）中の４−アミノ−２−ピコリン44
ｇの撹拌氷冷溶液中に蒸発させた。さらに２時間
撹拌後、溶液を塩基性にし（NaOH）、エーテル
抽出した。抽出液を乾燥し（K2CO3）、活性炭処
理し、濃縮した。石油エーテル（40／60）を加え
て固体を得、クロロホルム／石油エーテル（60／
80）から再結晶し４−アミノ−３−クロロ−２−
ピコリン37.2ｇを得た。融点116〜118℃。 実施例 1B ３，４−ジクロロ−２−ピコリンの製造 亜硝酸ナトリウム36ｇを０〜５℃に冷却した４
−アミノ−３−クロロ−２−ピコリン24.85ｇの
濃塩酸750ml中溶液に撹拌下、少しづつ添加した。
０〜５℃にて１時間、室温にてさらに２時間後、
該混合物を塩基性にし（NaOH）、温度を約50℃
まで上昇させ、エーテル抽出した。乾燥
（K2CO3）後、抽出液を蒸発乾固し、低融点固体
の３，４−ジクロロ−２−ピコリン26.5ｇを得
た。 実施例 1C ３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシメチルピ
リジンの製造 ジクロロメタン400ml中のｍ−クロロ過安息香
酸32.63ｇを20〜25℃に保持したジクロロメタン
100ml中の３，４−ジクロロ−２−ピコリン25.53
ｇの溶液に滴下した。室温にて16時間放置後、溶
液を1NNaOHで洗浄し、乾燥し（K2CO3）、過
して淡黄色溶液を得た。15〜20℃に保持しつつ、
この溶液に無水トリフルオロ酢酸30mlを滴下し
た。室温にて２日間放置した後、メタノール100
mlを加え、減圧下に該溶液を蒸発させた。残渣を
炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、ジクロロメタ
ン抽出した。乾燥（K2CO3）後、溶媒を除去し、
残渣を石油エーテル（60／80）から再結晶して
３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシメチルピリジ
ン15.76ｇを得た。融点66〜68℃。 実施例 1D ４−モルホリノ−３−クロロ−２−ヒドロキシ
メチルピリジンの製造 モルホリン7.34mlおよび３，４−ジクロロ−２
−ヒドロキシメチルピリジン3.0ｇを一緒に、180
℃にて４時間ボンベ中で加熱した。冷却後、混合
物をエタノールにとり、減圧下に蒸発させて過剰
のアミンを除去した。残渣を水にとりクロロホル
ム抽出した。乾燥（K2CO3）後、溶媒を除去し、
残渣をクロマトグラフイー（シリカゲル、クロロ
ホルム）に対して油状物を得、石油エーテル
（60／80）から結晶化して４−モルホリノ−３−
クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジン3.24ｇを
得た。融点80〜82℃。 実施例 1E ４−モルホリノ−３−クロロ−２−クロロメチ
ルピリジン塩酸塩の製造 クロロホルム25ml中の塩化チオニル３mlを、
氷／塩浴中にて冷却したクロロホルム25ml中の４
−モルホリノ−３−クロロ−２−ヒドロキシメチ
ルピリジン3.09ｇの溶液に滴下した。添加にひき
続き、氷浴を除去し、混合物をさらに1.5時間撹
拌した。溶液の容積を減じ、エーテルを加え４−
モルホリノ−３−クロロ−２−クロロメチルピリ
ジン塩酸塩3.77ｇを得た。融点200〜202℃。 実施例 1F ２−（４−モルホリノ−３−クロロ−２−ピ
リジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベ
ンズイミダゾールの製造 5N水酸化ナトリウム5.68mlを４−モルホリノ
−３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩
3.66ｇおよび５−メトキシ−２−メルカプトベン
ズイミダゾール2.33ｇの撹拌溶液に滴下した。一
夜放置後、溶液を低圧下にて蒸発させ、残渣を水
でトリチユレートした。こうして得られた固体を
エタノールから再結晶して２−（４−モルホリノ
−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５−
メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール4.38ｇを
得た。融点124−125℃。 実施例 ２ ２−（４−モルホリノ−３−クロロ−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾールの製造 ジクロロメタン75ml中のｍ−クロロ過安息香酸
1.61ｇの溶液を、撹拌下、−35℃に冷却したジク
ロロメタン150ml中の２−（４−モルホリノ−３−
クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキ
シ−（1H）−ベンズイミダゾール3.35ｇの溶液に
滴下した。１時間後、該溶液に５分間アンモニア
を通し、沈澱を別した。減圧下にて溶液を蒸発
させ、残渣をクロマトグラフイー（シリカゲル、
２％CHCl3／MeOH−NH3）に付して油状物を
得、エタノールから結晶化させて２−（４−モル
ホリノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルスルフ
イニル）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾ
ール2.6ｇを得た。 元素分析、C18H19ClN4O3Sとして、 計算値（％）：Ｃ，53.13；Ｈ，4.71；Ｎ，13.77 Ｓ，7.88；Cl，8.71 実測値（％）：Ｃ，53.39；Ｈ，4.79；Ｎ，13.62 Ｓ，7.75；Cl，8.84 実施例 3A ４−アミノ−３−クロロ−２，５−ジメチルピ
リジンの製造 実施例1Aの方法にて４−アミノ−２−ピコリ
ンの代りに４−アミノ−２，５−ジメチルピリジ
ン35ｇを用い、その他の試薬を対応するモル比で
用いて４−アミノ−３−クロロ−２，５−ジメチ
ルピリジン26ｇを得た。融点82〜83℃。 実施例 3B ３，４−ジクロロ−２，５−ジメチルピリジン
の製造 実施例1Bの方法にて４−アミノ−３−クロロ
−２−ピコリンの代りに４−アミノ−３−クロロ
−２，５−ジメチルピリジン26ｇを用い、その他
の試薬を対応するモル比で用いて３，４−ジクロ
ロ−２，５−ジメチルピリジン26.8ｇを油状物と
して得た。 実施例 3C ３，４−ジクロロ−５−メチル−２−ヒドロキ
シメチルピリジンの製造 実施例1Cの方法にて３，４−ジクロロ−２−
ピコリンの代りに３，４−ジクロロ−２，５−ジ
メチルピリジン26.8ｇを用い、その他の試薬を対
応するモル比で用い、エーテル／石油エーテル
（40／60）から再結晶して３，４−ジクロロ−５
−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン22.5ｇ
を得た。融点77〜78℃。 実施例 3D ４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２
−ヒドロキシメチルピリジンの製造 実施例1Dの方法にて３，４−ジクロロ−２−
ヒドロキシメチルピリジンの代りに３，４−ジク
ロロ−５−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジ
ン４ｇを用い、その他の試薬を対応するモル比で
用い、石油エーテル（60／80）から再結晶して４
−モルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２−ヒ
ドロキシメチルピリジン4.49ｇを得た。融点54〜
55℃。 実施例 3E ４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２
−クロロメチルピリジン塩酸塩の製造 実施例1Eの方法にて４−モルホリノ−３−ク
ロロ−２−ヒドロキシメチルピリジンの代りに４
−モルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２−ヒ
ドロキシメチルピリジン4.0ｇを用い、その他の
試薬を対応するモル比で用いて４−モルホリノ−
３−クロロ−５−メチル−２−クロロメチルピリ
ジン塩酸塩4.9ｇを得た。融点176〜179℃。 実施例 3F ２−（４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ
−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例1Fの方法にて４−モルホリノ−３−ク
ロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の代りに
４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２−
クロロメチルピリジンを用い、その他の試薬を対
応するモル比で用い、アセトニトリルから再結晶
して２−（４−モルホリノ−３−クロロ−５−メ
チル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ
−（1H）−ベンズイミダゾール3.96ｇを得た。融
点162〜164℃。 実施例 ４ ２−（４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５−
メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例２の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−モルホリノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール3.8ｇを用い、その他
の試薬を対応するモル比で用い、クロマトグラフ
イ（アルミナCHCl3／MeOH0〜１％）に付した
後、アセトニトリルから再結晶して２−（４−モ
ルホリノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリジ
ルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−（1H）−
ベンズイミダゾール1.09ｇを得た。融点147〜148
℃。 元素分析、C19H21ClN4O3Sとして、 計算値（％）：Ｃ，54.22；Ｈ，5.03；Ｎ，13.31 Ｓ，7.62；Cl，8.42 実測値（％）：Ｃ，54.25；Ｈ，5.08；Ｎ，13.25 Ｓ，7.6；Cl，8.68 実施例 5A ４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル−２
−ヒドロキシメチルピリジンの製造 実施例3Dの方法において、モルホリンの代り
にピペリジンを用い、４−ピペリジノ−３−クロ
ロ−５−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン
（80％）を油状物として得た。 実施例 5B 実施例3Eの方法にて、４−モルホリノ−３−
クロロ−５−メチル−２−ヒドロキシメチルピリ
ジンの代りに４−ピペリジノ−３−クロロ−５−
メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン2.9ｇを
用い、その他の試薬を対応するモル比で用いて４
−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル−２−ク
ロロメチルピリジン塩酸塩3.5ｇを得た。融点178
〜180℃。 実施例 5C ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ
−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例3Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の
代りに４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル
−２−クロロメチルピリジン塩酸塩３ｇを用い、
その他の試薬を対応するモル比で用い、アセトニ
トリルから再結晶して２−（４−ピペリジノ−３
−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメチルチ
オ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール
3.1ｇを得た。融点154〜156℃。 実施例 ６ ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５−
メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例４の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメチ
ルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾ
ールの代りに２−（４−ピペリジノ−３−クロロ
−５−メチル−２−ピリジルメチルチオ）−５−
メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール2.3ｇを用
い、その他の試薬を対応するモル比で用いて、ア
セトニトリルから再結晶して２−（４−ピペリジ
ノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメチ
ルスルフイニル）−５−メトキシ−（1H）−ベンズ
イミダゾール0.78ｇを得た。融点151〜152℃。 元素分析、C20H23ClN4O2Sとして、 計算値（％）：Ｃ，57.34；Ｈ，5.53；Ｎ，13.37 Ｓ，7.65；Cl，8.46 実測値（％）：Ｃ，57.17；Ｈ，5.47；Ｎ，13.33 Ｓ，7.6；Cl，8.54 実施例 7A ４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ヒドロキシ
メチルピリジンの製造 実施例1Dの方法において、モルホリンの代り
にピペリジン7.17ｇを用い、その他の試薬を対応
するモル比で用い、石油エーテル（40／60）から
再結晶して４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ヒ
ドロキシメチルピリジン2.7ｇを得た。融点68〜
70℃。 実施例 7B ４−ピペリジノ−３−クロロ−２−クロロメチ
ルピリジン塩酸塩の製造 実施例1Eの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジンの代
りに４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ヒドロキ
シメチルピリジン3.43ｇを用いその他の試薬を対
応するモル比で用いて４−ピペリジノ−３−クロ
ロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩4.02ｇを得
た。融点192〜194℃。 実施例 7C ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベン
ズイミダゾールの製造 実施例1Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の
代りに４−ピペリジノ−３−クロロ−２−クロロ
メチルピリジン塩酸塩3.87ｇを用い、その他の試
薬を対応するモル比で用いて２−（４−ピペリジ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール4.53ｇ
を得た。融点145〜147℃。 実施例 ８ ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例２の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズ
イミダゾール4.12ｇを用い、その他の試薬を対応
するモル比で用いて２−（４−ピペリジノ−３−
クロロ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール1.51ｇ
を得た。 元素分析、C19H21ClN4O2Sとして、 計算値（％）：Ｃ，56.36；Ｈ，5.23；Ｎ，13.84 Ｓ，7.92；Cl，8.76 実測値（％）：Ｃ，56.72；Ｈ，5.28；Ｎ，13.80 Ｓ，7.79；Cl，8.67 実施例 9A ４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−メチル
−２−ヒドロキシメチルピリジンの製造 ３，４−ジクロロ−５−メチル−２−ヒドロキ
シメチルピリジン４ｇを33％ジメチルアミン／エ
タノール17mlに溶解し、密封容器に入れ、200℃
にて４時間加熱した。冷却し、反応混合物を減圧
下にて蒸発させ、残渣を水15mlに溶解しエーテル
抽出した。エーテル抽出液を乾燥（K2CO3）し、
過し、ストリツピングして４−ジメチルアミノ
−３−クロロ−５−メチル−２−ヒドロキシメチ
ルピリジン4.08ｇを油状物として得た。 実施例 9B ４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−メチル
−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の製造 実施例3Eの方法において４−モルホリノ−３
−クロロ−５−メチル−２−ヒドロキシメチルピ
リジンの代りに４−ジメチルアミノ−３−クロロ
−５−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン
3.5ｇを用い、その他の試薬を対応するモル比で
用いて４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−メ
チル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩4.0ｇを
得た。融点162〜163℃。 実施例 9C ２−（４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−
メチル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メト
キシ−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例3Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメチルピ
リジン塩酸塩の代りに４−ジメチルアミノ−３−
クロロ−５−メチル−２−クロロメチルピリジン
塩酸塩3.9ｇを用い、その他の試薬を対応するモ
ル比で用い、アセトニトリルから再結晶して２−
（４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−メチル
−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール4.2ｇを得た。融点
109〜110℃。 実施例 10 ２−（４−ジメチルアミノ−３−クロロ−５−
メチル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−
５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの
製造 実施例４の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメチ
ルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾ
ールの代りに２−（４−ジメチルアミノ−３−ク
ロロ−５−メチル−２−ピリジルメチルチオ）−
５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール1.6ｇ
を用い、その他の試薬を対応するモル比で用い、
（アセトニトリルから再結晶して）２−（４−ジメ
チルアミノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−（1H）
−ベンズイミダゾール0.94ｇを得た。融点147〜
149℃。 元素分析、C17H19ClN4O2Sとして、 計算値（％）：Ｃ，53.89；Ｈ，5.05；Ｎ，14.79 Cl，9.36；Ｓ，8.46 実測値（％）：Ｃ，53.69；Ｈ，5.02；Ｎ，14.70 Cl，9.37；Ｓ，8.43 実施例 11A ４−ピペリジノ−２−ピコリンの製造 ピペリジン31.7mlおよび４−クロロ−２−ピコ
リン（13.65ｇ）を一緒にボンベ中、170℃にて
4.5時間加熱した。冷却後、混合物を水にとり、
エーテル抽出した。乾燥（K2CO3）およびスト
リツピング後、残渣を蒸留して４−ピペリジノ−
２−ピコリン15.45ｇを得た。沸点105〜110℃
（0.1mmHg）。 実施例 11B ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピコリンお
よび４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピコリ
ンの製造 臭素9.3mlのジメチルホルムアミド50ml中溶液
を25〜30℃にてジメチルホルムアミド50ml中の４
−ピペリジノ−２−ピコリン15ｇ、炭酸カリウム
23.5ｇの撹拌混合物へ滴下した。3.5時間後、混
合物をストリツピングし、残渣を水にとり、40％
NaOH水溶液にてPH13に調整してエーテル抽出
した。乾燥（K2CO3）、ストリツピング後、残渣
をクロマトグラフイー（シリカゲル、ｎ−ヘキサ
ン：エーテル）に付し、４−ピペリジノ−５−ブ
ロモ−２−ピコリン11.18ｇおよび４−ピペリジ
ノ−３−ブロモ−２−ピコリン3.5ｇを油状物と
して得た。 実施例 11C ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピコリン−
Ｎ−オキサイドの製造 ジクロロメタン100ml中のｍ−クロロ過安息香
酸7.3ｇを４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピ
コリンの撹拌溶液に滴下した。16時間後、該溶液
を10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
（K2CO3）し、ストリツピングした。残渣をクロ
マトグラフイー（シリカゲル、クロロホルム：メ
タノール）に付し、エーテルから再結晶して４−
ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピコリン−Ｎ−オ
キサイド6.79ｇを得た。融点115〜116℃ 実施例 11D ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシ
メチルピリジンの製造 ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピコリン−
Ｎ−オキサイド4.66ｇおよび無水酢酸25mlを100
℃にて1.25時間加熱した。該溶液をストリツピン
グし、トルエンで処理して再度ストリツピングし
た。2N塩酸35mlを加え、混合物を100℃にて２時
間加熱した。冷却後、40％NaOH水溶液を加え
てPH13にし、該溶液をエーテル抽出した。乾燥
（K2CO3）およびストリツピングした後、残渣を
クロマトグラフイー（シリカゲル、クロロホル
ム：メタノール）に付し、エーテルから再結晶し
て４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシ
メチルピリジン2.38ｇを得た。融点118〜119℃。 実施例 11E ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−クロロメチ
ルピリジン塩酸塩の製造 実施例1Eの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジンの代
りに４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ヒドロキ
シメチルピリジン3.0ｇを用い、その他の試薬を
対応するモル比で使用し、エーテルでトリチユレ
ートして４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−クロ
ロメチルピリジン塩酸塩3.47ｇを得た。融点155
〜157℃。 実施例 11F ２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベン
ズイミダゾールの製造 実施例1Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の
代りに４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−クロロ
メチルピリジン塩酸塩3.44ｇを用い、その他の試
薬を対応するモル比で用い、クロマトグラフイー
（シリカゲル、クロロホルム：メタノール）に付
した後２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−
ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベ
ンズイミダゾール4.39ｇを油状物として得た。 実施例 12 ２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例２の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズ
イミダゾール3.83ｇを用い、その他の試薬を対応
するモル比で用い、クロマトグラフイー（シリカ
ゲル、クロロホルム：メタノール−アンモニア）
に付した後エーテルから再結晶して２−（４−ピ
ペリジノ−５−ブロモ−２−ピリジルメチルスル
フイニル）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダ
ゾール3.15ｇを得た。融点114〜118℃。 実施例 13A ４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピコリン−
Ｎ−オキサイドの製造 実施例11Cの方法において、４−ピペリジノ−
５−ブロモ−２−ピコリンの代りに４−ピペリジ
ノ−３−ブロモ−２−ピコリン3.46ｇを用い、そ
の他の試薬を対応するモル比で用い、石油エーテ
ル（60／80）から再結晶して４−ピペリジノ−３
−ブロモ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイド2.5ｇ
を得た。融点98〜100℃。 実施例 13B ４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ
メチルピリジンの製造 実施例11Dの方法において、４−ピペリジノ−
５−ブロモ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイドの代
りに４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピコリン
−Ｎ−オキサイド2.42ｇを用い、その他の試薬を
対応するモル比で用い、石油エーテル（40／60）
から再結晶して４−ピペリジノ−３−ブロモ−２
−ヒドロキシメチルピリジン1.19ｇを得た。融点
51〜53℃。 実施例 13C ４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−クロロメチ
ルピリジン塩酸塩の製造 実施例1Eの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジンの代
りに４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ヒドロキ
シメチルピリジン0.96ｇを用い、その他の試薬を
対応するモル比で用い、エーテルでトリチユレー
トして４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−クロロ
メチルピリジン塩酸塩1.08ｇを得た。融点182〜
184℃。 実施例 13D ２−（４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベン
ズイミダゾールの製造 実施例1Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の
代りに４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−クロロ
メチルピリジン塩酸塩1.07ｇを用い、その他の試
薬を対応するモル比で用いて、２−（４−ピペリ
ジノ−３−ブロモ−２−ピリジルメチルチオ）−
５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール
（1.34ｇ）を油状物として得た。 実施例 14 ２−（４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例２の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−ピペリジノ−３−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズ
イミダゾール1.34ｇを用い、その他の試薬を対応
するモル比で用い、クロマトグラフイー（シリカ
ゲル、２％メタノール：クロロホルム）に付した
後、エーテルから再結晶して２−（４−ピペリジ
ノ−３−ブロモ−２−ピリジルメチルスルフイニ
ル）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール
0.62ｇを得た。 元素分析、C19H21BrN4O2S・H2Oとして、 計算値（％）：Ｃ，48.82；Ｈ，4.96；Ｎ，11.99； Ｓ，6.86；Br，17.10 実測値（％）：Ｃ，48.53；Ｈ，4.58；Ｎ，11.75； Ｓ，6.80；Br，17.02 実施例 15A ５−ブロモ−２，３−ルチジン−Ｎ−オキサイ
ドの製造 ジクロロメタン１中のｍ−クロロ過安息香酸
71.42ｇを５−ブロモ−２，３−ルチジン70.0ｇ
の撹拌溶液に１時間かけて滴下した。23時間後、
該溶液を15℃に冷却し、アンモニアガスを吹き込
んで白色沈澱を得、それを別した。液を５％
亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、スト
リツピングして、酢酸エチルから再結晶して５−
ブロモ−２，３−ルチジン−Ｎ−オキサイド
61.78ｇを得た。融点80〜82℃。 実施例 15B ５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ルチジンの
製造 ５−ブロモ−２，３−ルチジン−Ｎ−オキサイ
ド30.31ｇを30〜40℃にてオキシ塩化リン41.3ml
に少しづつ添加した。混合物を50℃に加熱すると
発熱反応が起こり、還流温度まで上昇した。30分
後、溶液を冷却し氷上に注ぎ白色固体を得、それ
を別して除去した。液をエーテル抽出し、つ
いで40％水酸化ナトリウム水溶液で処理してPH７
とし、再度エーテル抽出した。後者の抽出液を乾
燥（MgSO4）し、ストリツピングして、低融点
固体の５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ルチジ
ン12.0ｇを得た。 実施例 15C ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２，３−ルチジ
ンの製造 実施例1Dの方法において、３，４−ジクロロ
−２−ヒドロキシメチルピリジンの代りに５−ブ
ロモ−４−クロロ−２，３−ルチジン8.0ｇを用
い、その他の試薬を対応するモル比で用い、クロ
マトグラフイー（シリカゲル、クロロホルム）に
付した後４−ピペリジノ−５−ブロモ−２，３−
ルチジン7.88ｇを油状物として得た。 実施例 15D ４−ピペリジノ−５−ブロモ−２，３−ルチジ
ン−Ｎ−オキサイドの製造 実施例11Cの方法において、４−ピペリジノ−
５−ブロモ−２−ピコリンの代りに４−ピペリジ
ノ−５−ブロモ−２，３−ルチジン8.3ｇを用い、
その他の試薬を対応するモル比で用い、エーテル
から再結晶して４−ピペリジノ−５−ブロモ−
２，３−ルチジン−Ｎ−オキサイド5.31ｇを得
た。融点103〜105℃。 実施例 15E ４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチル−２
−ヒドロキシメチルピリジンの製造 実施例11Dの方法において、４−ピペリジノ−
５−ブロモ−２−ピコリン−Ｎ−オキサイドの代
りに４−ピペリジノ−５−ブロモ−２，３−ルチ
ジン−Ｎ−オキサイド4.71ｇを用い、その他の試
薬を対応するモル比で用い、石油エーテル（60／
80）から再結晶して４−ピペリジノ−５−ブロモ
−３−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン
2.34ｇを得た。融点80〜81℃。 実施例 15F ４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチル−２
−クロロメチルピリジン塩酸塩の製造 実施例1Eの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジンの代
りに４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチル−
２−ヒドロキシメチルピリジン2.25ｇを用い、そ
の他の試薬を対応するモル比で用い、エーテルで
トリチユレートして４−ピペリジノ−５−ブロモ
−３−メチル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩
2.68ｇを得た。融点177〜179℃。 実施例 15G ２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ
−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例1Fの方法において、４−モルホリノ−
３−クロロ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩の
代りに４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチル
−２−クロロメチルピリジン塩酸塩2.65ｇを用
い、その他の試薬を対応するモル比で用い、イソ
プロパノール／水から再結晶して２−（４−ピペ
リジノ−５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル
メチルチオ）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミ
ダゾール2.97ｇを得た。融点90〜92℃。 実施例 16A ２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５−
メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの製造 実施例２の方法において、２−（４−モルホリ
ノ−３−クロロ−２−ピリジルメチルチオ）−５
−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−ピペリジノ−５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール2.9ｇを用い、その他
の試薬を対応するモル比で用い、アセトニトリル
から再結晶して２−（４−ピペリジノ−５−ブロ
モ−３−メチル−２−ピリジルメチルスルフイニ
ル）−５−メトキシ−（1H）−ベンズイミダゾール
1.83ｇを得た。融点157〜159℃（分解）。 元素分析、C20H23BrN4O2Sとして、 計算値（％）：Ｃ，51.84；Ｈ，5.00；Ｎ，12.09； Ｓ，6.92；Br，17.24 実測値（％）：Ｃ，51.81；Ｈ，5.01；Ｎ，11.95； Ｓ，6.85；Br，17.18 実施例 17A ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−５−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベ
ンズイミダゾールの製造 撹拌下、室温にて5N水酸化ナトリウム２mlを
エタノール中の４−ピペリジノ−３−クロロ−５
−メチル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩1.6
ｇおよび５−（１，１，２，２−テトラフルオロ
エトキシ）−２−メルカプトベンズイミダゾール
1.5ｇの懸濁液に加えた。一夜放置後、さらに水
酸化ナトリウム１mlを加え、さらに１時間後、混
合物を減圧下にて蒸発させた。残渣をクロマトグ
ラフイー（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル２％）に付し、アセトニトリルから結晶化して
２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル
−２−ピリジルメチルチオ）−５−（１，１，２，
２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベンズイ
ミダゾール1.66ｇを得た。融点170〜171℃。 実施例 17B ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５−
（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−
（1H）−ベンズイミダゾールの製造 −40〜−50℃にて2.5時間を要して、ジクロロ
メタン40ml中のｍ−クロロ過安息香酸0.75ｇ（合
計）を２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−
メチル−２−ピリジルメチルチオ）−５−（１，
１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−
ベンズイミダゾール1.5ｇのジクロロメタン30ml
中溶液に加えた。さらに0.5時間後、アンモニア
を該溶液に吹き込み、沈澱を別してジクロロメ
タンで十分に洗浄した。液を減圧下にて蒸発さ
せて油状物を得、アセトニトリルで処理して２−
（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル−２
−ピリジルメチルスルフイニル）−５−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）−（1H）−ベン
ズイミダゾール0.77ｇを得た。融点155〜156℃
（分解）。 元素分析、C21H21ClF4N4OSとして、 計算値（％）：Ｃ，49.95；Ｈ，4.19；Ｎ，11.10； Ｓ，6.35 実測値（％）：Ｃ，49.70；Ｈ，4.12；Ｎ，10.93； Ｓ，6.63 実施例 18A ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−４，５−ジフ
ルオロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミ
ダゾールの製造 実施例17Aの方法において、５−（１，１，２，
２−テトラフルオロエトキシ）−２−メルカプト
ベンズイミダゾールの代りに４，５−ジフルオロ
メチレンジオキシ−２−メルカプトベンズイミダ
ゾール1.5ｇを用い、その他の試薬を対応するモ
ル比で用い、アセトニトリルから再結晶して２−
（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル−２
−ピリジルメチルチオ）−４，５−ジフルオロメ
チレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダゾール
2.12ｇを得た。融点198〜199℃。 実施例 18B ２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルスルフイニル）−４，
５−ジフルオロメチレンジオキシ−（1H）−ベ
ンズイミダゾールの製造 実施例17Bの方法において、２−（４−ピペリ
ジノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピリジルメ
チルチオ）−５−（１，１，２，２−テトラフルオ
ロエトキシ）−（1H）−ベンズイミダゾールの代り
に２−（４−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチ
ル−２−ピリジルメチルチオ）−４，５−ジフル
オロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダゾ
ール２ｇを用い、その他の試薬を対応するモル比
で用い、アセトニトリルから再結晶して２−（４
−ピペリジノ−３−クロロ−５−メチル−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−４，５−ジフルオ
ロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズイミダゾー
ル1.05ｇを得た。融点169〜170℃。 実施例 19 成 分 mg／錠 式（）で示される化合物 100 マンニツト 153 デンプン 33 クロスポビドン 12 微結晶性セルロース 30 ステアリン酸マグネシウム ２ 330mg 前記成分を合して９mmの錠剤にすることによつ
て経口投与用錠剤を製造する。活性成分が、ｎが
１である式（）で示される化合物である場合、
ついで該錠剤を腸溶コーテイングに付する。 実施例 20 成 分 ％ｗ／ｗ 式（）で示される化合物 80 微結晶性セルロース 10 カルボキシメチルセルロースナトリウム ２ 乳糖 ８ 前記成分を標準的方法にてペレツト中に処方す
ることによつて経口投与用ペレツト処方剤を調製
することができる。 活性成分が、ｎが１である式（）で示される
化合物である場合、ハードゼラチンカプセルに充
填する前に、まず、該ペレツトを腸溶コーテイン
グに付す。 実施例 21 成 分 ％ｗ／ｗ 式（）で示される化合物の塩 １〜５ マンニツト 15 塩化ナトリウム 等張溶液に復元 するために十分 な量 水 100％ｗ／ｗに調整 前記成分から復元可能な非経口投与用凍結乾燥
物を調製する。 該溶液を滅菌過にて滅菌し、５mlずつ15mlバ
イアルに分注し、該溶液を凍結乾燥する。凍結乾
燥物は水10mlにて復元できる。 生物学的データ Ａ K+刺激によるATPアーゼ活性 単一の高濃度（1mM）の式（）で示される
化合物のH+−K+ATPアーゼに対する効果をPH
6.1およびPH7.4にて調べた。式（）で示される
化合物のうち、好ましいものはある濃度範囲にて
試験し、PH6.1およびPH7.4におけるIC50値を測定
した。 (i) 凍結乾燥した胃小嚢の調製（H+−K+−
ATPアーゼ） サツコマニらのバイオケミストリー・アンド・
バイオフイジツクス・アクタ（Saccomani et
al.Biochem.and Biophys.Acta.），465，311，
（1977）の方法に従つて、ブタ胃底部粘膜の凍結
乾燥した胃小嚢からH+−K+−ATPアーゼを調
製した。 (ii) K+刺激による−ATPアーゼ活性 式（）で示される化合物を(i)からのH+−K+
−ATPアーゼ調製物30μgタンパク質／mlととも
に10mMピペス／トリス緩衝液中PH6.1およびPH
7.4にて予備インキユベーシヨンした。37℃にて
30分後、予備インキユベーシヨン物を検定緩衝液
で５倍に希釈し、ATPアーゼ反応を開始させた。
検定の条件は、ピペス／トリス100mM、
MgCl22mM、KCl10mM、ナイジエリシン5μg／
ml、Na2ATP2mM、PH7.0である。37℃にて15分
間インキユベーシヨン後、放出された無機リン酸
塩をヨダおよびホーキン（Yoda＆Hokin）（バイ
オケミル・アンド・バイオフイジカル・リサー
チ・コミユニケーシヨンズ（Biochem.Biophys.
Res.Com.），40，880，1970）の方法にて測定し
た。ナイジエリシンをメタノールに溶解し、最終
濃度0.5％にしたが、該酵素活性には影響を及ぼ
さなかつた。 無機リン酸塩100nモル再生におよぼす同濃度
の式（）で示される化合物（前記と同様にPH
7.4にてH+−K+−ATPアーゼ調製物とともに予
備インキユベーシヨンした）の効果も測定した。 式（）で示される化合物をまずジメチルスル
ホキサイド、ポリエチレングリコール（タイプ
400）またはピペス／トリス緩衝液に溶解した。
これらの溶媒はどれも、使用した濃度でK+−
ATPアーゼ活性に影響をおよぼさなかつた。 全てのデータは検定緩衝液にて希釈する以前の
予備インキユベーシヨン中に存在する化合物の濃
度を示す。 (iii) 結果 実施例２、４、６、８、10、12、14、16、17お
よび18の化合物は、全て、PH6.1およびPH7.4にて
前記調製物中のカリウム刺激ATPアーゼ活性を
阻害することが判明した。 Ｂ 無傷の胃腺におけるアミノピリン（AP）蓄
積 ウサギの無傷の胃腺におけるジブチリルcAMP
刺激によるAP代謝におよぼす単一濃度（100μm）
の式（）で示される化合物の効果を測定した。
式（）で示される化合物のうち好ましいもの
は、ある濃度範囲にて試験し、IC50値を測定し
た。 (i) 無傷胃腺の調製 ベルグヒンドら（Berghindh et al.）（アク
タ・フイジオロジカ・スカンジナビカ（Acta.
Physio.Scand.），96，150，1976）の方法によつ
てニユージーランド白ウサギから無傷の胃腺を調
製した。胃粘膜細片を、コラゲナーゼ（100U、タ
イプ１、シグマ）を用い37℃にて45〜60分間消化
し、粗い過および沈降により腺を採取した。 (ii) AP蓄積 腺およびジブチリルcAMP300μMとともに試
験化合物を37℃にて30分間インキユベーシヨンし
た。インキユベーシヨン培地はNaCl132.5mM、
KCl5.4mM、NaH2PO41.0mM、
Na2HPO45.0mM、MgSO41.2mM、
CaCl21.0mM、グルコース11.1mM、ウサギアル
ブミン2.0mg／ml、フエノールレツド10μg／ml、
〔14C〕アミノピリン約0.3μM（110mCi／mmole）
を含有し、PH7.4であつた。 インキユベーシヨン後、腺を遠心分離し、上清
を除去した。該腺を乾燥し、重量を測定し、
NaOHに溶解した。ついで、ベルグリンドら
（Berglindh et al.）（アクタ・フイジオロジカ・
スカンジナビカ（Acta.Physiol.Scand.），97，
401，1976）の方法に従つて、上清および腺間の
放射能分布を用いてAP比を算出した。 IC50値は、ヒスタミン刺激によるアミノピリン
の蓄積を50％まで抑制するために必要な化合物量
である。 (iii) 結果 実施例の化合物 IC50 （μM） ２ 11.0 ４ 16.3 ６ 4.2 ８ 2.0 10 3.7 12 1.6 14 1.3 16 9.2 17 1.9 Ｃ ラツト：ルーメン潅流胃（ヒスタミン刺激に
よる胃酸分泌） ゴーシユおよびシルド（Ghosh and Schild）
（ブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・フアーマ
コロジー（Br.J.Pharmacology），13，54，1958）
に記載された方法の修正を用いて、十二指腸内投
与（i.d）または静脈内（i.v）投与のいずれかを
行なつた後、次のED50値が得られた。 実施例の化合物 投与経路 ED50μモル／Kg ２ i.v. 1.17 ４ i.d. 1.94 ６ i.d. 2.38 10 i.d. 1.46 12 i.v. 0.85 14 i.v. 0.86 16 i.v. 4.55 前記のいずれの試験においても明らかな毒性の
徴候を示さなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中、R1〜R4は、同一または異なつて、そ
れぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ、炭素数１〜６のアルカノイルまたは炭素数
１〜６のアルコキシカルボニル、RCF2O、３〜
５個のフツ素原子で置換されたエトキシ基または
R2とR3が一緒になつて−Ｏ（CH2）nＯ−基を形成
する；Ｒは水素またはフツ素；ｍは１または２；
ｎは０または１；R5およびR6は、同一または異
なつて、それぞれ、炭素数１〜６のアルキルまた
はR5およびR6は、それらが結合している窒素原
子と一緒になつて、ピペリジノ、またはモルホリ
ノ基を形成する；R7およびR8はその一方がハロ
ゲン、他方が水素または炭素数１〜６のアルキル
を意味する：ただし、R5およびR6が共に炭素数
１〜６のアルキルである場合、R7およびR8の一
方はハロゲン、他方は炭素数１〜６のアルキルで
ある］ で示される化合物またはその医薬上許容される
塩。 ２ R5およびR6が、それらが結合している窒素
原子と一緒になつて、ピペリジノまたはモルホリ
ノ基を形成している前記第１項の化合物。 ３ ２−（５−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピ
リジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−
（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−ブロモ−４−ピペリジノ−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−（1H）
−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−４−ピペリジノ−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−（1H）
−ベンズイミダゾール ２−（３−メチル−５−ブロモ−４−ピペリジ
ノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５−メ
トキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ピペリジ
ノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５−メ
トキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−４−モルホリノ−２−ピリ
ジルメチルスルフイニル）−５−メトキシ−（1H）
−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−モルホリ
ノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−５−メ
トキシ−（1H）−ベンズイミダゾール ２−（３−クロロ−５−メチル−４−ピペリジ
ノ−２−ピリジルメチルスルフイニル）−４，５
−ジフルオロメチレンジオキシ−（1H）−ベンズ
イミダゾール またはその医薬上許容される塩である前記第１項
または第２項の化合物。 ４ 式（）： ［式中、R1〜R4は、同一または異なつて、そ
れぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ、炭素数１〜６のアルカノイルまたは炭素数
１〜６のアルコキシカルボニル、RCF2O、３〜
５個のフツ素原子で置換されたエトキシ基または
R2とR3が一緒になつて−Ｏ（CH2）nＯ−基を形成
する；Ｒは水素またはフツ素；ｍは１または２；
ｎは０または１；R5およびR6は、同一または異
なつて、それぞれ、炭素数１〜６のアルキルまた
はR5およびR6は、それらが結合している窒素原
子と一緒になつて、ピペリジノ、またはモルホリ
ノ基を形成する；R7およびR8はその一方がハロ
ゲン、他方が水素または炭素数１〜６のアルキル
を意味する：ただし、R5およびR6が共に炭素数
１〜６のアルキルである場合、R7およびR8の一
方はハロゲン、他方は炭素数１〜６のアルキルで
ある］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
および医薬上許容される担体とからなる胃の酸性
度により引き起こされるかまたは悪化する胃腸病
の治療用医薬組成物。 ５ 式（）で示される化合物において、ｎが１
である前記第４項の医薬組成物。 ６ 経口投与に適した剤形である前記第５項の医
薬組成物。 ７ 腸溶コーテイングを付した前記第６項の医薬
組成物。 ８ 式（）： で示される化合物を、式（）： ［式中、R1〜R8は式（）と同じであり、L1
およびL2の一方はSH、他方はメルカプタンと置
換可能な脱離基を意味する］ で示される化合物と反応させ、 ついで、所望により、 (i) ｎが０である式（）で示される化合物をｎ
が１である式（）で示される化合物に酸化
し； (ii) 医薬上許容される塩を形成することを特徴と
する式（）： ［式中、R1〜R4は、同一または異なつて、そ
れぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ、炭素数１〜６のアルカノイルまたは炭素数
１〜６のアルコキシカルボニル、RCF2O、３〜
５個のフツ素原子で置換されたエトキシ基または
R2とR3が一緒になつて−Ｏ（CH2）nＯ−基を形成
する；Ｒは水素またはフツ素；ｍは１または２；
ｎは０または１；R5およびR6は、同一または異
なつて、それぞれ、炭素数１〜６のアルキルまた
はR5およびR6は、それらが結合している窒素原
子と一緒になつて、ピペリジノ、またはモルホリ
ノ基を形成する；R7およびR8はその一方がハロ
ゲン、他方が水素または炭素数１〜６のアルキル
を意味する：ただし、R5およびR6が共に炭素数
１〜６のアルキルである場合、R7およびR8の一
方はハロゲン、他方は炭素数１〜６のアルキルで
ある］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
の製造法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848427836A GB8427836D0 (en) | 1984-11-02 | 1984-11-02 | Chemical compounds |
| GB8427836 | 1984-11-02 | ||
| GB8432515 | 1984-12-21 | ||
| GB8518043 | 1985-07-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61109788A JPS61109788A (ja) | 1986-05-28 |
| JPH0314034B2 true JPH0314034B2 (ja) | 1991-02-25 |
Family
ID=10569197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24693285A Granted JPS61109788A (ja) | 1984-11-02 | 1985-11-01 | 複素環式化合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61109788A (ja) |
| GB (1) | GB8427836D0 (ja) |
| ZA (1) | ZA858401B (ja) |
-
1984
- 1984-11-02 GB GB848427836A patent/GB8427836D0/en active Pending
-
1985
- 1985-11-01 ZA ZA858401A patent/ZA858401B/xx unknown
- 1985-11-01 JP JP24693285A patent/JPS61109788A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61109788A (ja) | 1986-05-28 |
| ZA858401B (en) | 1987-06-24 |
| GB8427836D0 (en) | 1984-12-12 |
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