JPH05331164A - アンジオテンシンｉｉ拮抗性イソインドール誘導体 - Google Patents

アンジオテンシンｉｉ拮抗性イソインドール誘導体

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JPH05331164A
JPH05331164A JP13387492A JP13387492A JPH05331164A JP H05331164 A JPH05331164 A JP H05331164A JP 13387492 A JP13387492 A JP 13387492A JP 13387492 A JP13387492 A JP 13387492A JP H05331164 A JPH05331164 A JP H05331164A
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group
compound
lower alkyl
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hydrogen atom
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JP13387492A
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English (en)
Inventor
Kiyoaki Katano
野 清 昭 片
Naganori Shidara
楽 永 紀 設
Hiroko Ogino
野 裕 子 荻
Masao Shimizu
水 昌 郎 清
Jun Nagura
倉 純 名
Kenichi Kono
野 賢 一 河
Kazuyuki Fujishima
島 和 幸 藤
Fukio Konno
野 不器夫 紺
Takashi Tsuruoka
岡 崇 士 鶴
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Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンジオテンシンII拮抗作用を有し、抗高血
圧剤として有用な新規なイソインドール誘導体を提供す
る。 【構成】 下記式（Ｉ）で表されるイソインドール誘導
体および薬理学的に許容されるそれらの塩。 （式中、Ａは下記式（II）、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 は
アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基
等、Ｂはカルボン酸残基またはテトラゾール残基、Ｘは
−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０〜２の整数を表
す）等を表す）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】［発明の背景］
【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンIIに対
する拮抗作用を有するイソインドール誘導体およびそれ
らの合成中間体に関するものであり、さらにはそれらの
少なくとも一種を有効成分として含有してなる、高血圧
の治療や予防に有効な抗高血圧剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンIIはアンジオテンシン
変換酵素によりアンジオテンシンＩより誘導されるホル
モンであり、ラットや犬やヒトの様な哺乳動物において
は強力な昇圧物質として、高血圧の原因物質の一つとさ
れている。従ってアンジオテンシン変換酵素の阻害剤
や、アンジオテンシンIIの受容体における拮抗剤は高血
圧や鬱血性の心不全の治療薬としての効果が期待でき
る。アンジオテンシン変換酵素の阻害剤の例としてはカ
プトプリルやエナラプリルが既に臨床で使用されてい
る。アンジオテンシンIIの受容体における拮抗作用を持
つ血圧降下剤は未だ臨床では使用されていないが、サ−
キュレ−ション・リサ−チ誌29巻673 ペ−ジ（1971
年）、ジャ−ナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−
32巻、466,898,1366ペ−ジ（1989年）にはアンジオテン
シンIIの構造に類似のペプチド性のアンジオテンシン受
容体拮抗剤の報告がある。また、特開昭62-240683 号、
特公昭63-64428号、特開昭63-23868号、特開平1-287071
号、特開平3-5456号、特開平3-27362 号、特開平3-6326
4 号、ＥＰ403158、ＥＰ403159、ＥＰ408332、ＥＰ4115
07、ＥＰ412594、ＥＰ411766各公報には非ペプチド性ア
ンジオテンシンII受容体拮抗剤が開示されている。
【０００３】［発明の概要］
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は今般ある
種のイソインド−ル誘導体が強いアンジオテンシンII拮
抗作用を有し、動物モデルで抗高血圧作用を示すことを
見出し本発明を完成させた。従って、本発明は、アンジ
オテンシンII拮抗作用を有する新規なイソインド−ル誘
導体を提供し、さらに、当該イソインド−ル誘導体を製
造するために有用な中間体を提供することを目的として
いる。また本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用を有
する新規なイソインド−ル誘導体を含有してなる、抗高
血圧剤を提供することを目的としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によるイソインド
−ル誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物お
よび薬理学的に許容されるそれらの塩である。
【０００５】
【化４】 （式中、Ａは基（II）：
【化５】 （Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、
置換されていてもよくまた環状構造を含んでいてもよい
飽和または不飽和の低級アルコキシ基、置換されていて
もよいベンジルオキシ基、フェニル基、基−ＣＯＯＲ4
（ここでＲ4 は水素原子、低級アルキル基、または基−
ＣＨ2 ＯＣＯＣ（ＣＨ3 ）3 を表す）、基−ＣＯＮＲ5
Ｒ6 （ここでＲ5 およびＲ6 は同一または異なっていて
もよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表わ
すか、もしくは、Ｒ5 とＲ6 はそれらが結合している窒
素原子と一緒になって５〜７員複素飽和環を形成しても
よい）、または基−ＮＲ7 Ｒ8 （ここでＲ7 およびＲ8
は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、
低級アルキル基、または炭素数１〜４のアシル基を表わ
す）を表わすか、もしくは、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のい
ずれか二つが一緒になって結合して基−（ＣＨ2 ）ｍ−
（ここでｍは３または４の整数を表す）を形成して、Ｒ
1 、Ｒ2 およびＲ3 が結合するピリジン環と縮合する環
を形成してもよい）を表わし、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ
9 （ここでＲ9 は水素原子、低級アルキル、または炭素
数１〜４のアシル基を表わす）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−
（ここでｎは０〜２の整数を表す）を表し、Ｂは基−Ｃ
ＯＯＲ10（ここでＲ10は水素原子、低級アルキル基また
は基−ＣＨ2 ＯＣＯＣ（ＣＨ3 ）3 を表す）またはテト
ラゾリル基を表す）
【０００６】また本発明による抗高血圧剤は、前記一般
式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容される塩
を有効成分として含有してなるもの、である。
【０００７】更に本発明による前記一般式（Ｉ）で表わ
される化合物の製造に適した中間体は、下記の一般式
（III)で表わされる化合物である。
【化６】 （式中、Ｂ* は−ＣＯ2 Ｒ10（Ｒ10は請求項１で定義し
たものと同じ意味を表わす）または保護されていてもよ
いテトラゾリル基を表わし、Ｙはハロゲン原子またはス
ルホニルオキシ基を表す）
【０００８】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、ペ
プチド性の受容体拮抗剤にみられるアゴニスト作用が無
く、経口吸収性や作用の持続性に優れ、またそのアンジ
オテンシンII拮抗活性は従来の非ペプチド性のアンジオ
テンシンII拮抗活性に比較して優れたものである。従っ
て、人体に安全な抗高血圧剤を供給することができる。
【０００９】［発明の具体的説明］一般式（Ｉ）の化合物 本明細書において、基又は基の一部としての「低級アル
キル」または「低級アルコキシ」という語は、基が直鎖
または分枝鎖の炭素数１〜６、好ましくは１〜４、のア
ルキル基を意味する。また、ハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいうものとす
る。
【００１０】一般式（II）においてＲ1 、Ｒ2 およびＲ
3 が表す低級アルキル基の好ましい例としてはメチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
イル、sec-ブチル、tert- ブチル、n-ペンチル、n-ヘキ
シルなどが挙げられる。このアルキル基の一以上の水素
原子は置換されていてもよく、その置換基の好ましい例
としてはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、
炭素数１〜４のアシルオキシ基、水酸基などが挙げら
れ、置換されたアルキル基の好ましい例としてはトリフ
ルオロメチル、2-フルオロエチル、ジフルオロメチル、
2,2,2-トリフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシ
メチル、アセチルオキシメチル、ヒドロキシメチルなど
が挙げられる。
【００１１】またＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 が表す低級アル
コキシ基の好ましい例としてはメトキシ、エトキシ、n-
プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキ
シ、sec-ブトキシ、tert- ブトキシ、n-ペントキシ、n-
ヘキシルオキシなどが挙げられる。この低級アルコキシ
基のアルキル基部分は不飽和であってもよく、従ってＲ
1 、Ｒ2 およびＲ3 は低級アルケニルオキシ基であって
もよい。また、このアルコキシ基の一以上の水素原子は
置換されていてもよく、その置換基の好ましい例として
はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基などが挙
げられ、置換されたアルコキシ基の好ましい例としては
トリフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、メトキシメ
トキシ、エトキシメトキシ、2-（エトキシ）エトキシ、
ビニルオキシなどが挙げられる。さらに、このアルコキ
シ基の一以上の水素原子は飽和または不飽和の環によっ
て置換されていてもよく、そのような環の好ましい例と
してはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
などが挙げられる。
【００１２】Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が表すベンジルオキ
シ基のベンゼン環部分またはメチレン基部分の水素原子
は置換されていてもよく、その置換基の好ましい例とし
はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
〜４のアルコキシ基、ニトロ基、などが挙げられ、置換
されたベンジルオキシ基の好ましい例としてはp-メトキ
シベンジルオキシ、p-ニトロベンジルオキシ、p-メチル
ベンジルオキシ、p-フルオロベンジルオキシなどが挙げ
られる。
【００１３】Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が表す基−ＣＯＮＲ
5 Ｒ6 中のＲ5 およびＲ6 は、それらが結合している窒
素原子と一緒になって５〜７員複素飽和環を形成しても
よく、その好ましい例としてはピロリジニル、ピペリニ
ジル、モルホリルなどが挙げられる。
【００１４】さらに、このＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 のいず
れか二つが一緒になって結合して基−（ＣＨ2 ）ｍ−
（ここでｍは３または４の整数を表す）を形成して、Ｒ
1 、Ｒ2 およびＲ3 が結合するピリジン環と縮合する環
を形成してもよい。そのような環の好ましい例としはシ
クロペンテン、シクロヘキセンなどの環構造が挙げられ
る。
【００１５】Ｒ7 およびＲ9 が表す炭素数１〜４のアシ
ル基の好ましい例としては、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリルなどが挙げられる。
【００１６】本発明の好ましい化合物群としては、基Ａ
が２，６−位に置換基、特にアルキル基、を有する４−
ピリジル、２，６−位に置換基、特にアルキル基、を有
しかつ３位に置換基、特にアルコキシ基またはアルコキ
シカルボニル基を有する４−ピリジルであり、Ｘが−Ｏ
−であり、Ｂが２位または４位のカルボキシル基または
５−テトラゾリル基であるものが挙げられる。特に好ま
しい化合物としては、５−（２，６−ジエチルピリジン
−４−イル）オキシメチル−２−（２−カルボキシフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１，３−ジオン、５−（２，６−ジメチルピリジン−４
−イル）オキシメチル−２−（２−カルボキシフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン、５−（２，６−ジメチル−３−エトキシカ
ルボニル−２−ピリジン−４−イル）オキシメチル−２
−（２−カルボキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、５−（２−ｎ−
ブチル−６−メチルピリジン−４−イル）オキシメチル
−２−（２−カルボキシフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、５−（３−
メトキシ−２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキ
シメチル−２−（２−カルボキシフェニル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、５
−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシメチ
ル−２−（４−テトラゾール−５−イル）フェニル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジ
オン、５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オ
キシメチル−２−（２−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオン、などが挙げられる。
【００１７】本発明の化合物には硫黄原子に由来する立
体異性体、およびテトラゾ−ル環に由来する互換異性体
として存在しうるが、いずれの異性体も本発明に包含さ
れるものである。
【００１８】本発明の化合物はその塩とすることができ
る。そのような塩としては、医学上許容される非毒性塩
が挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩などの無
機塩およびトリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノー
ルアミン塩などの有機アミン塩ならびにリジン、アルギ
ニンなどの塩基性アミノ酸塩が挙げられる。
【００１９】一般式（Ｉ）化合物の製造 本発明による化合物は、下記に示すような種々の方法
（Ａ法〜Ｃ法）で製造することができる。
【００２０】本発明による第一の方法（Ａ法）によれ
ば、一般式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｘが基−Ｓ（０）
ｎ−を表すときはｎ＝０である）は、次の一般式（II
I)：
【化７】 （式中、Ｂ* は−ＣＯ2 Ｒ4 （Ｒ4 は一般式（Ｉ）の場
合と同じ意味を表わす）、または保護されていてもよい
テトラゾリル基を表わし、Ｙはハロゲン原子またはスル
ホニルオキシ基を表す）で表わされるイソインドール誘
導体と、一般式（Ｖ）：
【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 は一般式（Ｉ）の場合
と同じ意味を表わし、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ9 （ここでＲ
9 は一般式（Ｉ）の場合と同じ意味を表す）または−Ｓ
−を表わす）で表わされる化合物とを、反応に関与しな
い溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ア
セトン、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒、または
これらの溶媒と水との混合溶媒）中、塩基存在下、−３
０〜１５０℃、好適には１０〜１００℃の反応温度で３
０分〜２４時間、通常で１〜６時間、反応させ、必要に
応じて保護基を除去することによって得ることができ
る。
【００２１】上記の化合物（III)のＹの置換基として
は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの炭
素数１〜４のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンス
ルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなどのア
リールスルホニルオキシ基などが挙げられる。また、Ｂ
* におけるテトラゾリル基の保護基としてはトリチル
基、２−シアノエチル基等が挙げられる。
【００２２】また、上記縮合反応に用いられる塩基とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカ
リ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
の水素化金属、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機
アミンなどが挙げられる。
【００２３】本発明による一般式（Ｉ）で表わされる化
合物の製造に適した前記一般式（III ）の化合物は次の
ようにして製造することができる。まず、次の反応式に
従い次式（III ａ）で表わされる４−メチル−Ｎ−置換
フェニルフタルイミドを合成する。
【化９】 （式中、Ｒ10は一般式（Ｉ）の場合と同じ意味を表わ
す）
【００２４】ここで、Ｒ10が水素原子以外である化合物
は、適当なアミノ安息香酸エステルを出発原料とする他
に、Ｒ10が水素原子である一般式（III ａ）の化合物を
常法に従いエステル体とすることによっても得ることが
できる。続いて、この式（III ａ）の化合物をα，α′
−アゾビス（イソブチロニトリル）の存在下、Ｎ−ハロ
ゲン化コハク酸イミドと反応させることによって、一般
式（III)の化合物（ただし、Ｂ* は基−ＣＯ2 Ｒ10を表
わす）を得ることができる。
【００２５】更に一般式（III)においてＢ* がテトラゾ
リル基である化合物は、後記するＣ法とほぼ同様にして
得ることができる。なお、このテトラゾリル基の形成
は、式（III ａ）の化合物から式（III)の化合物を誘導
する前の式（III ａ）の化合物、すなわち式（III 、Ｙ
＝Ｈ）の化合物に対して行なってもよく、あるいは次の
反応式により合成される４−メチル−Ｎ−シアン化フェ
ニルフタルイミド（IIIｂ）
【化１０】 に対して行なってもよい。このようにして得られたＢ*
がテトラゾリル基である化合物（III ａ）および（III
ｂ）は、上述のハロゲン化等の反応を行なって一般式
（III ）の化合物（但し、Ｂ* はテトラゾリル基を表
す）へと誘導することができる。
【００２６】本発明による第二の方法（Ｂ法）によれ
ば、一般式の化合物（ただし、Ｘが基−Ｓ（０）ｎ−を
表わすときはｎ＝０である）は、次の一般式（ＶＩ）：
【化１１】 （式中、Ｂは一般式（Ｉ）場合と同じ意味を表わし、Ｘ
はＯ、−ＮＲ9 （ここでＲ9 は一般式（Ｉ）の場合と同
じ意味を表す）、またはＳを表わす）で表わされるイソ
インドール誘導体またはその反応性の塩と、一般式（Ｖ
II）：
【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は一般式（Ｉ）の場合と同じ
意味を表わし、Ｚはハロゲン原子またはニトロ基を表わ
す）で表わされる化合物とを、前記Ａ法と同様の反応条
件で反応させることにより得ることができる。上記化合
物（ＶＩ）の反応性の塩としては、例えばナトリウム、
カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩が挙げられ
る。
【００２７】一般式（Ｉ）の化合物のうちＢがテトラゾ
リル基である化合物は次のＣ法で合成できる。
【化１３】 （式中、Ａ、Ｒ10は一般式（Ｉ）の場合と同じ意味を表
わし、Ｂ**はテトラゾリル基を表わす）
【００２８】段階（ｉ）は式（Ｉａ）の化合物にアンモ
ニアを反応させて一般式（VIII）のアミド化体を合成す
る工程である。Ｒ10が水素原子である場合には、反応に
先だち式（Ｉａ）の化合物を酸ハロゲン化物または活性
エステル体とするのが好ましい。酸ハロゲン化物として
は塩酸化物や酸臭化物が用いられ、これらは、式（Ｉ
ａ）の化合物と、チオニルクロライド、チオニルブロマ
イド、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロラ
イド等の酸ハロゲン化物と、反応に関与しない溶媒の存
在下ないしは非存在下、−２０〜１５０℃の温度で反応
させることによって得ることができる。活性エステルと
してはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシ
ベンズトリアゾール等のエステルが用いられる。
【００２９】式（Ia）の化合物とアンモニアとの反応
は、０〜１５０℃の温度で、水、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で、３
０分〜２４時間で完了させることができる。
【００３０】段階（ii）は、アミドの脱水反応によって
式（VIII）の化合物をニトリル化する工程である。反応
は、脱水剤としてチオニルクロライド、五塩化リン、オ
キシ塩化リン、チオニルブロマイド等を用い、反応に関
与しない溶媒の存在下ないしは非存在下に、−２０〜１
５０℃の温度で、３０分〜２４時間で完了させることが
できる。
【００３１】段階(iii）は、ニトリルとアジド誘導体と
を反応させ、テトラゾール環を形成する工程である。テ
トラゾール環の形状は、式（IX）の化合物を、アジ化ナ
トリウム、アジ化カリウム、アジ化トリメチルスズ、ア
ジ化トリブチルスズなどのアジド誘導体と、反応に関与
しない溶媒の存在下ないしは非存在下、０〜２００℃の
温度で、３０分〜１週間反応させることによって進行す
る。このようにして得られたテトラゾール化合物は必要
によりトリチル基、ｐ‐メトキシベンジル基、メトキシ
メチル基、２‐シアノエチル基等で保護し、精製後脱保
護して、Ａが５‐テトラゾールを表わす一般式（Ｉ）の
化合物を得ることができる。
【００３２】前記一般式（Ｉ）においてＸが−Ｓ（Ｏ）
ｎ−を表わしかつｎが１または２であるスルホキシド化
合物およびスルホン化合物は、Ｘが−Ｓ−である前記一
般式（Ｉ）の化合物を酸化することによって製造するこ
とができる。この酸化反応は、溶媒（例えばベンゼン、
クロロホルム、メチレンクロライド、メタノール、エタ
ノール、酢酸、ギ酸、水あるいはこれらの混合溶媒）中
で、ｎ＝１の場合には１〜２当量、好ましくは１〜１．
２当量、の酸化剤を用いて、またｎ＝２の場合には２〜
３当量、好ましくは２〜２．５当量、の酸化剤を用いて
−４０〜６０℃、好ましくは−２０〜室温で５分〜６時
間で終了させることができる。好ましい酸化剤として
は、例えば過酢酸、過酸化水素、トリフルオロ過酢酸、
メタクロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、Ｎ
−ブロモサクシイミド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオ
キシド、二酸化マンガンなどが挙げられる。
【００３３】前記一般式（Ｖ）および（ＶII）で示され
る誘導体は公知の方法（例えば、特開昭60-178890 号、
同61-17589号、特開平1-211581号、特開昭61-148122 号
公報参照）、およびジャーナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー26巻、 1673ページ（1961年）、同28巻725
ページ（1963年）、同44巻870 ページ（1979年）、同51
巻268 ページ（1986年）、ヒェーミッシェス・ベリヒテ
54巻1089ページ（1921年）、同94巻486 ページ（1961
年）、ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル・ソ
サエティー101 巻950 ページ（1974年）、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー83巻193 ペ
ージ（1961年）、薬学雑誌91巻740 ページ（1971年）、
ブレタン・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー・オブ・
ジャパン42巻2389ページ（1969年）、ヘテロサイクルズ
13巻239 ページ（1979年）、Liebigs Ann. Chem. 1466
ページ（1982年）等に記載の製造法に準じて合成するこ
とができる。
【００３４】化合物の用途／医薬組成物 一般式（Ｉ）で示される化合物およびその薬理学的に許
容される塩はアンジオテンシンII拮抗作用を有する。従
って、本発明による化合物およびその薬理学的に許容さ
れる塩は、アンジオテンシンIIが関連する疾患の予防お
よび治療に有効である。具体的には、本発明による化合
物およびその薬理学的に許容される塩は抗高血圧薬とし
て用いることができる。
【００３５】本発明による化合物およびその薬理学的に
許容される塩を主成分として含有してなる医薬組成物
は、ヒトおよびヒト以外の動物に、主として経口または
非経口投与（例えば筋注、靜注、皮下投与、直腸投与、
経皮投与など）、好ましくは経口投与することができ
る。従って、本発明の化合物を有効成分として含有して
なる医薬組成物は、経口または非経口投与に適した種々
の剤型で使用される。例えばその用途に応じて、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠
などの経口剤や、注射剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水
溶性坐剤などのいずれかの製剤形態に調製することがで
きる。これらの各種製剤は、通常用いられている賦形
剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、
潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐
剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを用いて常法
により製造することができる。使用可能な無毒性の上記
添加物としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、でん
粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ア
ラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセ
リン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコー
ル、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸
ナトリウムなどが挙げられる。
【００３６】薬剤中における本発明の化合物の含有量は
その剤形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜７０重
量％、好ましくは５〜５０重量％濃度である。投与量
は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度などを考慮し
て適宜決定されるが、通常成人１日当り約０．１〜１０
０mg 、好ましくは０．５〜５０mg程度とするのがよ
く、これを１日１回または数回に分けて投与することが
できる。
【００３７】
【実施例】本発明の化合物を実施例を挙げて詳しく説明
するが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定
するものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種
々の変形および修正が可能であることは言うまでもな
い。なお、以下の実施例中のＮＭＲデータは４００ＭＨ
ｚ ＮＭＲによる測定データであり、ＴＭＳを基準とし
たδ値(ppm) で示した。
【００３８】合成例 合成例 １． ４−ブロモメチル−Ｎ−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルフェニル）フタルイミド ａ） ４−メチルフタルイミド（１６．２g)とアントラ
ニル酸（１３．７g)を混和し、外温１６０〜１７０℃で
２時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（７００ml）を加
え少量の不溶物を濾去した。濾液を濃縮した後、残留物
にイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンの混合液を加
え、室温下で３日間撹拌し結晶を濾取した。乾燥後、４
−メチル−Ｎ−（２−カルボキシフェニル）フタルイミ
ドを２６．６g （９４．８％）得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.54(3H,s)、 7.39(1H,dd) 、 7.53
(1H,td) 、 7.57(1H,d)、 7.71(1H,td) 、 7.73(1H,s)、 7.
81(1H,d)、 8.15(1H,dd)
【００３９】ｂ） 上記化合物（５g)を塩化メチレン
（８０ml) に懸濁し、濃硫酸（０．２ml) とイソブテン
（１０ml) を加え、封管中室温下で一晩撹拌した。反応
液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液と水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した後濃
縮し、４−メチル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
フェニル）フタルイミドを油状物質として５．６６g(９
４％）得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：1.33(9H,s)、 2.55(3H,s)、 7.34(1
H,dd) 、 7.50(1H,td)、 7.58(1H,d)、 7.63(1H,td) 、 7.7
7(1H,s)、 7.84(1H,d)、 8.05(1H,dd)
【００４０】ｃ） 上記化合物（４．６３g)を四塩化炭
素（９０ml) に溶かし、α，α’−アゾビス（イソブチ
ロニトリル）（１３０mg) とＮ−ブロモコハク酸イミド
（２．９４g) を加え、２００ワット白熱光照射下３時
間加熱還流した。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで脱水した後、溶媒を留去して、標記化合物を得
た。本化合物は精製する事なく実施例の反応に用いた。 1H-NMR(CDCl3) δ：1.34(9H,s)、 4.59(2H,s)、 7.34(1
H,d)、 7.52(1H,td) 、7.64(1H,td) 、 7.81(1H,dd) 、 7.9
4(1H,d)、 7.98(1H,s)、 8.07(1H,dd)
【００４１】合成例 ２． ４−ブロモメチル−Ｎ−
（２−メトキシカルボニルフェニル）フタルイミド 合成例 １の方法に従って合成した。 1H-NMR(CDCl3) δ：3.75(3H,s)、 4.58(2H,s)、 7.38(1
H,d)、 7.55(1H,td) 、7.70(1H,td) 、 7.80(1H,dd) 、 7.9
3(1H,d)、 7.97(1H,s)、 8.16(1H,dd)
【００４２】合成例 ３． ４−ブロモメチル−Ｎ−
［４−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）
フェニル］フタルイミド ａ） 合成例 １ａ）に従い、４−メチル−Ｎ−（４−
シアノフェニル）フタルイミドを合成した。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.58(3H,s)、 7.63(1H,d)、 7.68(2
H,d)、 7.78(1H,s)、 7.80(2H,d)、 7.86(1H,d)
【００４３】ｂ） 塩化トリ（ｎ−ブチル）スズ（１．
０７４g)をトルエン（２０ml) に溶かし、アジ化ナトリ
ウム（１９５mg) を加え室温下で１時間撹拌した。この
懸濁液に上記化合物（７８６mg) を加え、４８時間加熱
還流を行った。冷却後、塩酸ガスを１時間吹き込んだ。
反応液を濃縮した後、酢酸エチルと水を加え、室温下で
一晩撹拌した。沈澱を濾取し、乾燥して、４−メチル−
Ｎ−［４−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フタ
ルイミドを６６５mg（７２．７％）得た。 1H-NMR(DMSO-D6) δ：2.55(3H,s)、 7.70(2H,d)、 7.73
(1H,d)、 7.82(1H,s)、7.88(1H,d)、 8.20(2H,d)
【００４４】ｃ） 上記化合物（３３６mg) をジメチル
ホルムアミド（５ml) に懸濁し、６０％水素化ナトリウ
ム（４８mg) を加え、室温下で５分間撹拌した。トリチ
ルクロリド（３３８mg) を加え、室温下で一晩撹拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。硫酸
マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
に付して、４−メチル−Ｎ−［４−（トリフェニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）フェニル］フタルイミド
（２２６mg，３８％) を得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.56(3H,s)、 7.15〜7.4(15H)、 7.
58(2H,d)、 7.59(1H,d)、 7.76(1H,s)、 7.84(1H,d)、 8.28
(2H,d)
【００４５】ｄ） 上記化合物を用い、合成例１ｃ）の
方法に従って標記化合物を合成した。
【００４６】合成 ４． ４−ブロモメチル−Ｎ−［２
−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）フェ
ニル］フタルイミド 合成例 ３の方法に従って標記化合物を合成した。 1H-NMR(CDCl3) δ：4.48(2H,s)、 6.85〜6.93(6H)、 7.
20〜7.32(10H) 、 7.34〜7.39(1H,m)、 7.56〜7.65(4H)、
8.48〜8.53(1H,m)
【００４７】実施例 １． ５−（２，６−ジエチルピ
リジン−４−イル）オキシメチル−２−（２−カルボキ
シフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３−ジオン ａ） ２，６−ジエチル−４（１Ｈ）−ピリドン（３０
２mg) をジメチルホルムアミド（３ml) に溶かし、氷冷
下６０％水素化ナトリウム（９６mg) を加え、室温下で
１０分間撹拌した。次いで合成例１の化合物（８３２m
g) のジメチルホルムアミド（４ml) 溶液を加え、室温
下で３時間撹拌した。酢酸エチルで反応液を希釈し水洗
し、硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム：酢酸エチル
＝３：１）に付して、５−（２，６−ジエチルピリジン
−４−イル）オキシメチル−２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−１，３−ジオン（３５４mg，３６．４％) を
得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：1.30(6H,t)、 1.35(9H,s)、 2.77(4
H,q)、 5.27(2H,s)、 6.61(2H,s)、 7.35(1H,dd) 、 7.52(1
H,td) 、 7.65(1H,td) 、 7.85(1H,d)、 7.99(1H,d)、 8.04
(1H,s)、 8.07(1H,dd)
【００４８】ｂ） 上記化合物（３００mg) に氷冷下ト
リフルオロ酢酸（２．５ml) を加え、室温下で２時間撹
拌した。減圧下反応液を濃縮し、残留物に水と酢酸エチ
ルを加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを３．２
に調整し、有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウム
で脱水した後、溶媒を留去した。残留物にイソプロピル
エーテルを加え、生じた沈澱を濾取し、乾燥して、標記
化合物を２６６mg（９９％) 得た。 1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δ：1.37(6H,t)、 3.03(4H,q)、
5.49(2H,s)、 7.03(2H,s)、 7.39(1H,dd) 、 7.59(1H,td)
、 7.72(1H,td) 、 7.88(1H,d)、 8.02(1H,d)、 8.04(1H,d
d) 実施例１と同様の方法によって実施例２〜５の化合物を
合成した。
【００４９】実施例２． ５−（２，６−ジメチルピリ
ジン−４−イル）オキシメチル−２−（２−カルボキシ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−１，３−ジオン 1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δ：2.47(6H,s)、 5.35(2H,s)、
6.79(2H,s)、 7.34(1H,d)、 7.52(1H,t)、 7.59(1H,t)、 7.
89〜7.94(2H,m)、 7.97(1H,s)、 8.08(1H,d)
【００５０】実施例 ３． ５−（２，６−ジメチル−
３−エトキシカルボニル−ピリジン−４−イル）オキシ
メチル−２−（２−カルボキシフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン 1H-NMR(DMSO-D6+CD3OD) δ：1.30(3H,t)、 2.36(3H,
s)、 2.43(3H,s)、 4.34(2H,q)、 5.58(2H,s)、 7.02(1H,
s)、 7.52(1H,dd) 、 7.62(1H,td) 、 7.77(1H,td) 、7.92
(1H,d)、 7.98(1H,d)、 8.01(1H,d)、 8.07(1H,dd)
【００５１】実施例 ４． ５−（２−ｎ−ブチル−６
−メチルピリジン−４−イル）オキシメチル−２−（２
−カルボキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３−ジオン 1H-NMR(DMSO-D6) δ：0.92(3H,t)、 1.36(2H,m)、 1.69
(2H,m)、 2.63(3H,s)、2.87(2H,t)、 5.62(2H,s)、 7.43(2
H,s)、 7.52(1H,d)、 7.64(1H,t)、 7.78(1H,t)、7.98〜8.1
1(4H)
【００５２】実施例 ５． ５−（３−メトキシ−２，
６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシメチル−２−
（２−カルボキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−１，３−ジオン 1H-NMR(DMSO-D6) δ：2.54(3H,s)、 2.61(3H,s)、 3.86
(3H,s)、 5.64(2H,s)、7.53(1H,dd) 、 7.62(1H,s)、 7.64
(1H,td) 、 7.78(1H,td) 、 8.06(3H,m)、 8.12(1H,s)
【００５３】実施例 ６． ５−（２，６−ジメチルピ
リジン−４−イル）オキシメチル−２−（４−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１，３−ジオン ａ） 実施例 １ａ）の方法に従い、５−（２，６−ジ
メチルピリジン−４−イル）オキシメチル−２−［４−
（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］フェ
ニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，
３−ジオンを合成した。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.50(6H,s)、 5.24(2H,s)、 6.60(2
H,s)、 7.15〜7.19(6H)、 7.32〜7.40(9H)、 7.58(2H,d)、
7.84(1H,d)、 7.99(1H,d)、 8.03(1H,s)、 8.29(2H,d)
【００５４】ｂ） 上記化合物（９４mg) をメタノー
ル：ジオキサン（１：１，４ml) に懸濁し、５Ｎ−ＨＣ
ｌ（０．２ml) を加え、室温下で２時間撹拌した。反応
液を濃縮し、エーテルを加え上澄みをデカンテーション
により除いた。不溶物をクロロホルム−メタノール混液
で３回、アセトンで１回洗浄し、乾燥して、標記化合物
を３９( ６５％) 得た。 1H-NMR(DMSO-D6+CDCl3) δ：2.67(6H,s)、 5.64(2H,
s)、 7.45(2H,s)、 7.71(2H,d)、 8.02(1H,d)、 8.07(1H,
d)、 8.12(1H,s)、 8.24(2H,d)
【００５５】実施例 ７． ５−（２，６−ジメチルピ
リジン−４−イル）オキシメチル−２−（２−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−１，３−ジオン 実施例 ６と同様の方法で合成した。1H-NMR(DMSO-D6+C
DCl3) δ：2.80(6H,s)、 5.45(2H,s)、 7.00(2H,s)、 7.
49〜7.54(1H,m)、 7.65〜7.73(2H,m)、 7.82〜7.88(1H,
d)、 7.94〜7.99(2H,m)、 8.11〜8.16(1H,m)
【００５６】製剤例 １． 錠剤 以上の全量をよく混和して打錠し、錠剤１０００個を製
造する。
【００５７】製剤例 ２． カプセル剤 以上の全量をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセ
ル剤１０００カプセルを製造する。
【００５８】製剤例 ３． 注射剤 実施例１の化合物とブドウ糖を注射用蒸留水に溶解し、
全量を１０００ml とし、これをグラスフィルターで濾
過した後、１mlずつアンプルに分注し、１０００本のア
ンプル製剤とする。
【００５９】薬理試験 (1）摘出血管平滑筋におけるアンジオテンシンII収縮抑
制作用 体重２．５〜３．０kgの雄性家兎より常法に従い胸部大
動脈ラセン標本を作成し、この標本を、通気し３７℃に
保温した栄養液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。あ
らかじめ標本にアンジオテンシンII ３×１０-9Ｍを数
回適用して、安定したアンジオテンシンIIの収縮反応を
得、その最大値を記録した。次に、１０-5Ｍあるいは１
０-6Ｍの被験化合物を５分間投与した後、アンジオテン
シンII ３×１０-9Ｍを適用した場合の収縮反応を測定
し、被験化合物投与前と投与後のアンジオテンシンII収
縮反応を比較して収縮抑制率を算出した。その結果は表
１に示される通りである。 表１ アンジオテンシンII収縮抑制率（％） 化合物の濃度 １０-5Ｍ １０-6Ｍ 実施例 １の化合物 １００ ７６．４ 実施例 ２の化合物 ６２．０ 実施例 ３の化合物 ９７．４ ３２．０ 実施例 ４の化合物 ８４．０ １９．１ 実施例 ５の化合物 １００ ５９．７ 実施例 ６の化合物 ３３．３ 実施例 ７の化合物 ９８．０ ６６．１
【００６０】(2) 単回投与による毒性試験 ddY 系マウス雄性５週令（平均体重約２０g ）に対して
実施例１の化合物を経口投与した。その結果、ＬＤ50＞
１０００mg/kg で、しかも１０００mg/kg で何等特別の
症状を示さず低毒性であった。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年３月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】
【化２】 （Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、
置換されていてもよくまた環状構造を含んでいてもよい
飽和または不飽和の低級アルコキシ基、置換されていて
もよいベンジルオキシ基、フェニル基、基−ＣＯＯＲ４
（ここでＲ４は水素原子、低級アルキル基、または基−
ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３を表す）、基−ＣＯＮＲ５
Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は同一または異なっていて
もよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表わ
すか、もしくは、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒
素原子と一緒になって５〜７員複素飽和環を形成しても
よい）、または基−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８
は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、
低級アルキル基、または炭素数１〜４のアシル基を表わ
す）を表わすか、もしくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のい
ずれか二つが一緒になって結合して基−（ＣＨ２）ｍ−
（ここでｍは３または４の整数を表す）を形成して、Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３が結合するピリジン環と縮合する環
を形成してもよい）を表わし、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ
９（ここでＲ９は水素原子、低級アルキル、または炭素
数１〜４のアシル基を表わす）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−
（ここでｎは０〜２の整数を表す）を表し、Ｂは基−Ｃ
ＯＯＲ１０（ここでＲ１０は水素原子、低級アルキル基
または基−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３を表す）または
テトラゾリル基を表す）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】
【化４】
【化５】 （Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、
置換されていてもよくまた環状構造を含んでいてもよい
飽和または不飽和の低級アルコキシ基、置換されていて
もよいベンジルオキシ基、フェニル基、基−ＣＯＯＲ４
（ここでＲ４は水素原子、低級アルキル基、または基−
ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３を表す）、基−ＣＯＮＲ５
Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は同一または異なっていて
もよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表わ
すか、もしくは、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒
素原子と一緒になって５〜７員複素飽和環を形成しても
よい）、または基−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８
は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、
低級アルキル基、または炭素数１〜４のアシル基を表わ
す）を表わすか、もしくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のい
ずれか二つが一緒になって結合して基−（ＣＨ２）ｍ−
（ここでｍは３または４の整数を表す）を形成して、Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３が結合するピリジン環と縮合する環
を形成してもよい）を表わし、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ
９（ここでＲ９は水素原子、低級アルキル、または炭素
数１〜４のアシル基を表わす）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−
（ここでｎは０〜２の整数を表す）を表し、Ｂは基−Ｃ
ＯＯＲ１０（ここでＲ１０は水素原子、低級アルキル基
または基−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３を表す）または
テトラゾリル基を表す）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表す基−ＣＯＮＲ
５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒
素原子と一緒になって５〜７員複素飽和環を形成しても
よく、その好ましい例としてはピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリルなどが挙げられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 清 水 昌 郎 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 名 倉 純 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 河 野 賢 一 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 藤 島 和 幸 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 紺 野 不器夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 鶴 岡 崇 士 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表されるイソインド
    ール誘導体および薬理学的に許容されるそれらの塩。 【化１】 （式中、 Ａは基（II）： 【化２】 （Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なっていてもよ
    く、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ
    基、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、
    置換されていてもよくまた環状構造を含んでいてもよい
    飽和または不飽和の低級アルコキシ基、置換されていて
    もよいベンジルオキシ基、フェニル基、基−ＣＯＯＲ4
    （ここでＲ4 は水素原子、低級アルキル基、または基−
    ＣＨ2 ＯＣＯＣ（ＣＨ3 ）3 を表す）、基−ＣＯＮＲ5
    Ｒ6 （ここでＲ5 およびＲ6 は同一または異なっていて
    もよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表わ
    すか、もしくは、Ｒ5 とＲ6 はそれらが結合している窒
    素原子と一緒になって５〜７員複素飽和環を形成しても
    よい）、または基−ＮＲ7 Ｒ8 （ここでＲ7 およびＲ8
    は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、
    低級アルキル基、または炭素数１〜４のアシル基を表わ
    す）を表わすか、もしくは、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のい
    ずれか二つが一緒になって結合して基−（ＣＨ2 ）ｍ−
    （ここでｍは３または４の整数を表す）を形成して、Ｒ
    1 、Ｒ2 およびＲ3 が結合するピリジン環と縮合する環
    を形成してもよい）を表わし、 Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ9 （ここでＲ9 は水素原子、低級ア
    ルキル、または炭素数１〜４のアシル基を表わす）、ま
    たは−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０〜２の整数を表す）
    を表し、 Ｂは基−ＣＯＯＲ10（ここでＲ10は水素原子、低級アル
    キル基または基−ＣＨ2 ＯＣＯＣ（ＣＨ3 ）3 を表す）
    またはテトラゾリル基を表す）
  2. 【請求項２】５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イ
    ル）オキシメチル−２−（２−カルボキシフェニル）−
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジ
    オンおよび薬理学的に許容されるその塩。
  3. 【請求項３】請求項１記載のイソインドール誘導体また
    は薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含
    有してなる、抗高血圧剤。
  4. 【請求項４】請求項２記載のイソインドール誘導体また
    は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有し
    てなる、抗高血圧剤。
  5. 【請求項５】下記の一般式（III)で表されるイソインド
    ール誘導体。 【化３】 （式中、 Ｂ* は−ＣＯ2 Ｒ10（Ｒ10は請求項１で定義したものと
    同じ意味を表わす）または保護されていてもよいテトラ
    ゾリル基を表わし、 Ｙはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を表す）
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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