JPH03141284A - ４―（２―メチル―２―ヒドロキシプロピルアミノ）―５，６―ジヒドロチエノ―〔２，３―ｂ〕チオピラン―２―スルホンアミド―７，７―ジオキシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は構造式 の新規な化合物及び製薬的に眼科的に許容され得るその
塩に関する。また、本発明は医薬組成物にも関するもの
であり、さらに上昇した眼内圧の治療、特に緑内障疾患
の様な病的損傷を伴った疾病の治療に対する活性成分と
して本発明の新規化合物を用いる全身性又は眼病用の医
薬組成物の使用に関する。

緑内障は、正常機能に対して異常に高い状態の上昇した
眼内圧と関連する眼科疾病であり、最終的に視覚機能の
不可逆的な損失と成り得る。もし無処置であると、緑内
障は最終的に盲目と成り得る。眼窩血圧（ｏｃｕｌａｒ
　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、すなわち視神経末端の
損傷あるいは特徴的な薄い黄緑色に対する視覚の欠損を
伴わない上昇した眼内圧状態は、緑内障の最も初期段階
であると眼科医により考えられている。

緑内障の治療に以前から使用されていた薬剤の多くは完
全に満足な結果を示さないことが判明した。事実、ピロ
カルピンとフィゾスチグミンが導入されて以来、緑内障
の治療にはほとんど進歩がなかった。近年、臨床家は多
くのβ−アドレナリン作用阻害剤が眼内圧の低下に有効
であることを知った。一方、これらの薬剤は眼内圧の低
下に効果を示したが、別の性質、すなわち眼科において
慢性的な使用が許容されていない膜安定化作用も有して
いた。（Ｓ）−１−ｔ−ブチルアミノ〔（４−モルホリ
ノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ
〕−２−プロパツール、β−アドレナリン作用遮断剤、
は眼内圧を低下させ、又ピロカルピンに伴なう多くの望
ましくない副作用を全く持たないということがわかった
。さらに、多くの他のβ−アドレナリン作用遮断剤に比
べ、局所麻酔性が無く、長い活性持続性を有し、又最少
の有効量を示すという利点を持っていた。

ピロカルピン、フィゾスチグミン、上記β−遮断剤は眼
内圧を低下させるが、これら薬剤のうち、炭酸脱水酵素
を阻害し、またその結果炭酸脱水酵素過程で生ずる眼房
水の生成への寄与を妨げることによって、その活性を示
すものはない。

炭酸脱水酵素阻害剤に属する薬剤は酵素、炭酸脱水酵素
を阻害することによりこの流入経路を遮断あるいは妨げ
る。この様な炭酸脱水酵素阻害剤は経口、静注、又別の
全身性経路の投与により眼内圧の治療に現在使用されて
いるが、全身の炭酸脱水酵素を阻害するという明瞭な欠
点を有している。この様な基本的な酵素系の著しい崩壊
は、異常に高い眼内圧による激しい痛みの間のみ、ある
いは他の薬剤が有効でない場合にのみ容認される。

望むべき眼の標的組織のみへ炭酸脱水酵素阻害剤を送る
ことが望まれているにもかかわらず、臨床の場で効果的
な局所用炭酸脱水酵素阻害剤はまだ無い。

しかし、局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤が米国特許
第４．３８６．０９８号、第４．４１６，８９０号、第
４．４２６．３８８号に報告されている。それに報告さ
れた化合物は、５（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾ
チアゾールスルホンアミド類とそのアシルエステル類で
ある。

さらに近年、米国特許第４，６７７．１１５号、第４．
７９７，４１３号そして代理人書類番号１７９０５号の
米国特許出願には、チェノ　（２，３−ｂ）−チオビラ
ン−２−スルホンアミド類である局所的に有効な炭酸脱
水酵素阻害剤が記載されている。

本発明の新規化合物は構造式 であり、また製薬的に許容され得るその塩である。

本発明の新規化合物は、元来、ＭＫ−０９２７を５０及
び１００■／　ｋｇ　／日の投与量で長期間経口投与し
ラットの尿及び赤血球から単離した。

本化合物はアルカリ条件下で選択的な溶媒抽出により生
物学的基質から単離し、異った移動相条件での高速液体
クロマトグラフ（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）の繰り返しにより精製
した。代謝物の構造は誘導体合成反応、クロマトグラフ
特性、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析、マススペクトル（Ｍ
Ｓ）分析により仮に決定された。構造についての明確な
証明は前述の特性と、引き続き合成された物質の特性と
の比較により達成された（下記参照）。赤血球中の代謝
物の主な鏡像成分は（＋）−立体配置を有すことが均一
不斉試薬での研究により判明した。さらに、この代謝物
は、２．１５．１００■／ｋｇ／日の適用量で単回投与
及び複数回投与し、アカゲザルの尿及び赤血球から単離
し定量した。

本化合物は、閉鎖系中でメタノールの様な低級アルカノ
ール中で未置換アミンをイソブチレンオキシドで６０か
ら７０℃の範囲で約１８時間処置することにより合成で
きる。

本発明は、また、緑内障及び他の段階の眼内圧病に対す
る溶液状、ゼラチン溶液状、軟膏状、固体水溶性挿入剤
及びゼラチン剤の局所眼科用投薬に適する調合剤に関す
るものであり、薬剤約０．１重量％〜１５重量％、特に
、約０．５重量％〜２重量％を含有する調合剤であり、
残りは担体や公知の賦形剤を含有する。

本発明の新規局所用眼科調合剤における薬剤は、本発明
の新規化合物単独又はチモロールマレイン酸塩の様なβ
−アドレナリン作用遮断剤又はピロカルピンの様な副交
感神経作用剤との組合せから成る。この組合せにおける
２つの活性薬剤はほぼ等量で存在する。

本発明の新規な治療方法は、本発明の新規な化合物又は
その医薬組成物の投与による上昇した眼内圧治療から成
る。主として、−日当り約０．１■から２５■、特に０
．２■から１０■の範囲で上記化合物を一日に単回投与
及び２から４回の分割投与で、眼への局所的投与による
治療法である。

去施■土 ４−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−
５，６−シヒドローチエノ　（２，３−ｂ）−チオビラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド　　　の イソブチレンオキシド（２，５ミリリツトル、３０ミリ
モル）を含むラセミ体の４−アミノ−５゜６−ジヒドロ
チエノ（２，３−ｂ）チオピラン２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド（１，１２９ｇ、４．０ミリモル）
のメタノール（１０ミリリツトル）懸濁液をねしぶた付
き管内に封管し、６０−８０℃で１８時間温めた。冷却
した懸濁液を濾過することによりほぼ純粋な生成物（１
，２ｇ）を得た。この物質をシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけ、そして１％水酸化アンモニウムを含む１０
〜１５％メタノール／クロロホルムを用いて溶出により
分離した。情製物（９４８■）をエタノール（１０ミリ
リツトル）中に懸濁し、過剰のエタノール性塩酸（ＨＣ
ｌ　）　　で処理した。この懸濁液を透明になるまで温
め、つづいて冷却することにより、ラセミ体の塩酸塩を
結晶として得た（９８７■、収率６３％）、融点２２７
−２２８℃分解。

Ｃ＋＋Ｈ＋ｓＮｇＯｓＳ＋・ＨＣｌについての計算値：
　　Ｎ−７，１７、Ｃ−３３，７９、Ｈ−４，９０実測
値：　　Ｎ−７，０４、Ｃ−３３，９１、Ｈ−４，９８
゜大脂五ｌ 活性成分　　　　　　　　　　１■　　　１５■塩化ベ
ンザルコニウム　　　０．１０■　　０．１０■注射用
水　　　　　　　　　ｔ、ｏｗｉｔ、ｏｉ新規化合物、
リン酸塩緩衝液及び塩化ベンザルコニウムを水に加え、
溶解させる。混合物のｐＨを６．８に整え、容量を希釈
する。混合物を電離線により殺菌する。

実施側ユ 活性成分　　　　　　　　　　　　　５■ワセリン、十
分量　　　　　　　　　１ｇ化合物とワセリンを無菌状
態で混合する。

実施■↓ 活性成分　　　　　　　　　　　　　１■ヒドロキシプ
ロピルセルロース、　　１２■十分量 眼病用挿入剤は、上記成分の粉末混合物に１２、０ＯＯ
１ｂｓ　（ゲージ）の圧縮力を１４９℃（３００°Ｆ）
で１〜４分間かけることによりカルバ−プレス（Ｃａｒ
ｖｅｒ　Ｐｒｅｓｓ）上で作られた圧縮形成フィルムか
ら製造される。そのフィルムを圧盤中塗水を循環させ加
圧下で冷却する。眼病用挿入剤は棒状パンチでそのフィ
ルムを個々に切断することにより得る。各々の挿入剤を
ガラス瓶中へ入れ、このガラス瓶を加湿機（８８％Ｒ，
８，３０℃）へ２日から４日間入れておく。加湿機から
取り除いた後、ガラス瓶を密栓する。水和物挿入剤を含
むガラス瓶を１２１℃（２５０’Ｆ）テ％時間オートク
レーブにかける。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 ２、眼科的に許容され得る担体及び抗眼高血圧有効量の
   請求項１記載の化合物から成る眼高血圧治療に対する眼
   科用調合剤。 ３、請求項１記載の化合物の眼内圧低下有効量を、眼内
   圧の治療を必要とする患者に投与することから成る上昇
   した眼内圧治療方法。