JPH0314515A - 段階的な活性物質放出を呈する皮膚経由医療薬として使用されるプラスタ及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く産業上の利用分野〉 本発明は皮膚への活性物質投与の為の医療システムとし
て使用されるプラスタに関し、また前記プラスタは段階
的な活性物質放出を呈するものであり、この種の医療シ
ステムの製造方法、その局部的又は全身的な、又は美粧
料としての活性物質の皮膚経由投与への使用法に関する
。

く従来技術〉 薬物の制限された量での投与の為の医療部材は医療シス
テムと称されている（Ｋ．ハイルマン、テラビューティ
ッシエシステーメ、２６頁、出版社Ｆ，エンケ、シュタ
ットガルト、１９８４年）。

この出版物によればこの種のシステムは活性物質を含有
する装置又は投与の形式であり、これは連続的に投与す
べき一定の位置に一定の時間にわたって所定の割合で１
又はそれ以上の薬物を放出する。

この種のシステムは皮膚に施された場合局部的並びに全
身的な効果を有し、このシステムによって投与可能な各
種の活性物質と薬物の各種の化学的、物理的、及び薬物
学的な性質がこの種のシステムの製造において新しい必
要性を要求している。

例えば、皮膚経由投与の場合、所望の期間に亘っての連
続的な事実上一定な各種の活性物質の放出を達成すると
言う問題の解決が各種の活性物質に対して発見されてい
る。

しかし、なお、薬物の放出プロファイルが低い維持的な
投与を伴う高い初期投与を行うべきであると言う医療上
の要求も存在する。例えば、催眠薬の場合、催眠の為の
活性物質の高い配布と、催眠が達成された後の長い期間
に亘っての覚醒の防止のための低い投与とが望まれてい
る。食欲抑圧剤の場合、又、夜間に比較して昼間は活性
物質の高い血中レベルは調整さるべきである。同様の事
が喫煙者の治療においてニコチンの投与に対しても成り
立つ。最も重要なことは、苦痛の克服の為に高い初期投
与の後に低い維持投与を行うことが好ましいことである
、と言うことである。

この問題を解決する為の皮膚経由医療システムがＥＰ−
ＡＯ２２７２５２に記載されている。この場合、リザー
バ内の活性物質は投与の規定された初期相の間において
のみ加速的な浸透を維持する為に単に十分なだけの浸透
加速剤と接触させる。

この場合、各活性物質は適当な浸透加速剤が割当てられ
ねばならず、リザーバマトリックスの選定においても、
活性物質の拡散性の考慮の他に浸透加速剤のそれも考慮
に入れなければならない、と言うことがこの場合の欠点
である。この後者の場合、高価な補助制御メンブレーン
がしばしば必要とされている。

この問題に対する別の解決法がＤＥ−ＯＳ３６４２９３
１に提案されている。この場合、少なくとも２個の相互
に分離されたプラスタチャンバが相違した活性物質濃度
で設けられ、第１投与相においては全チェンバからの活
性物質の放出が高い初期投与に作用し、一方低活性物質
濃度のチャンバの使用済み後は高活性物質濃度のチェン
バのみが放出に寄与する様になされ、これによって低い
維持投与を行う。このシステムは単にこのチェンバ構造
の為のみでも高価であり、その上チェンバ内の各種の濃
度調節に関する特別な対策を必要とする。

従って、やむをえず必要な浸透加速剤を除去し、簡単な
方法で製造可能な、皮膚への活性物質の投与の為に段階
的な薬物放出を伴う医療システムとしてのプラスタを提
供することが本発明の目的である。

く発明の開示〉 本発明によれば、この目的は、高初期投与と低維持投与
を伴うプラスタによって驚異的に達或されるが、これに
は皮膚と隔てられたバッキング層と、活性物質の放出を
制御するマトリックスに接触している少なくとも１個の
活性物質デポジットと、皮膚にプラスタを固定する為の
感圧接着性固定部材とを有する。これに関連して、全マ
トリックスは投与時においては活性物質を含有し、１又
は複数個の活性物質含有デポジットのマトリックスに比
較しての寸法と、マトリックスに接触状態にある１又は
複数個の活性物質デポジットの位置は、少なくとも１方
向において、デポジットと放出面に接触しているマトリ
ックスの端部との間の間隔は投与期間中マトリッ′クス
中にデポジットからの少なくとも１活性物質の拡散路よ
りも大きい様に選択されている。

即ち、本発明の主題は、高い初期投与と低い維持投与と
を伴う制御された段階的な活性物質の投与の為の医療シ
ステムとして使用されるプラスタであり、これは皮膚か
ら距離を置くバッキング層と、活性物質の放出を制御す
るマトリックスと接触状態にある少なくとも一つの活性
物質デポジットと、皮膚にプラスタを固着する為の感圧
接着固定部材とを有し、完成マトリックスは投与の初期
において活性物質を有し、マトリックスと接触状態にあ
る活性物質のデポジットの寸法と位置とは、少なくとも
一つの方向においてデポジットと放出面に接触している
マトリックスの端部との間の間隔が少なくとも一つの活
性物質の投与過程中でのデポジットからマトリックス中
への経路よりも大きくなる様に選定されている。

本発明によるプラスタの全体的な設計はＤＥ−ＯＳ２１
３５５３３で知られているが、しかし、本発明によって
意図された放出パフォーマンスに関する構造的な特徴は
これでは分からない。

本発明によるプラスタの重要な特徴はマトリックスが投
与の時には活性物質を有すると言うことである。これは
２方法で達戊可能である。一つの方法ではマトリックス
はプラスタの製造に当たって既に取付けられるが、別の
方法ではマトリックスはプラスタの製造後活性物質のデ
ポジットから後に空となるマトリックス中へ活性物質の
拡散によって詰め込まれる。後者の方法では温度上昇に
伴って加速される可能性があり数時間乃至１日で終了す
る。即ち、投与の初期段階において、活性物質はマトリ
ックスの全放出面積に亘って出て（高初期投与１こ対応
）これが層周縁部での活性物質の不足をもたらす。この
不足状態は活性物質デポジットからの活性物質の追加配
布によって補償される。デポジットと不足領域との間の
間隔が活性物質の拡散性能の為に投与中に克服され得な
いほど長いと、活性物質の放出はこれらの領域では休止
状態となる。デポジットからの次の拡散によって配布さ
れ得るマトリックスの放出表面のみが尚活性物質の放出
を続ける（低い維持投与に対応）。即ち、プラスタ内の
幾何学的な関係は、所望の放出パフォーマンス、投与す
べき活性物質、マトリックスの選択、並びにデポジット
の寸法と位置、によって主として決定される。

１種又はそれ以上の活性物質を含有する活性物質デポジ
ットは固体又は流動性の純粋な活性物質で構成すること
もできるが、しかし、前記デポジットは不活性な補助物
質を含有していてもよい。

「不活性」なる用語はこの場合活性物質と補助剤とが相
互に反応しないことと言う様に理解すべきである。当業
者において周知の不活性補助剤とは例えば溶媒、フィラ
ー、安定剤、支持物質、キャリアー、及び更に必要な場
合に使用する拡散及び浸透調節用補助剤である。

その投与に関して高い初期投与が指示されている全ての
皮膚経由投与可能な活性物質が活性物質として使用可能
である。鎮痛剤、制吐剤、非脂質生成剤、消炎剤、抗ア
ンギーナ剤から成る群から選ばれた活性物質はその例と
される。喫煙者の治療用の活性物質としてのニコチンも
又この群に属する。

好ましくは、デポジットとマトリックス中の活性物質の
総和は医療上に必要とされる量の２０倍までとする。

マトリックスは好ましくは複数層に、及び／又は層状に
作るが、その各層は同一でも相違していてもよい。マト
リックスは感圧接着剤でもよいが、これは適当なポリメ
リック物質、例えばゴム、ゴム状合成ホモー　コー、又
はブロックポリマ、ポリ　（メタ）アクリレート及びそ
のコボリマ、ポリウレタン、及びシリコーン、の使用で
達成し得る。

原則として、感圧接着剤として製造され、生理学的に受
入れ可能な全てのボリマが適当している。

マトリックスが感圧接着剤であると、別の感圧接着固定
装置の必要性が無くなるので有利である。

マトリックスが感圧接着剤ではない場合、適当なポリメ
リック材料、例えばポリ（メタ）アクリレート、ポリビ
ニルビロリドン、エチルセルローズ、ヒドロキシプロビ
ルセルローズ、ヒドロキシプ口ビルメチルセルローズフ
タレート、ポリビニルアルコール又はそのビニルラウレ
ート又はマレイン酸とのコボリマ、酢酸ビニル又はその
ビニルラウレート又はマレイン酸とのコボリマボリビニ
ルエ一テル、プチルゴム、及びポリ力プロラクタムで構
成される群から選択されたものが使用される。

活性物質デポジットは単層及び／又はその多層で構成し
得る。活性物質デポジットの層の形状は層内の活性物質
の濃度が必要性に対応して調節されること及びマトリッ
クス端部に必要とするスペースを維持することが可能な
場合には製造技術の立場から選定される。薬品含有デポ
ジット部分と所要の或いは所望の不活性補助剤との直接
混合が不可能の場合、或いはその製造上の長所がある場
合は活性物質デポジットの積層構造が推奨されるが、こ
れに関しては必ずしもデポジットそれ自体は積層の形で
なくともよい。

プラスタの構造に関しては、例えば、少なくとも一つの
活性物質デポジットを裏側マトリックス層と皮膚側マト
リックス層との間に挿入し得るが、この場合両マトリッ
クス層の厚みの比は１：１乃至１：２０の範囲内でよい
が、１二１乃至１：５の範囲が特に好ましい。

本発明によるプラスタのその他の有利な実施例において
は、活性物質デポジットはマトリックスとバッキング層
との間に位置せしめ得るが、これは固体の形で投与可能
な固体活性物質の場合に特に適当している。

マトリックスが自己接着性でない場合、感圧接着層を皮
膚に面する部材表面に設けるべきである。

この場合、装置の内部接着性もまた付加的感圧接着性中
間層によって管理すべきである。本発明の好ましい実施
例によれば固定部材はマトリックス内に埋め込まれた感
圧接着剤部分によって、又は放出面を取り囲む感圧接着
端部によって作ってもよい。感圧接着層は又活性物質を
含有させて初期投与の増大に寄与させてもよい。

バッキング層は部材の保護及び／又は機械的な安定性に
役立つ。これはフレキシブルな又はインフレキシブルな
材料で形成し得、単層又は多層でよい。

バッキング層の製造に適する材料はポリメリック材料、
例えばポリエチレン、ボリブロピレン、ポリエステル、
及びボリアミドの様なものである。

その他の材料としては金属フォイル、例えばアルミニウ
ムフォイル単独或いはポリメリック物質で被覆したもの
、も使用し得る。布帛製品も、これが部材の組成物の逸
出を防止可能ならば、同様に使用可能である。金属を蒸
着したポリマフォイルは特に有利であることが証明され
ている。

プラスタの皮膚に面する表面に取外し可能な保護層を通
常の方法で設ける事も可能であるが、この保護層は不所
望の汚染を防止し、プラスタ組成物の早期放出を防止す
る。この層は投与の直前にのみ除去する。原則として、
バッキング層に使用した材料と同一の材料が、これが例
えば、シリコーン処理によって取外し自在であれば、保
護層の製造に使用し得る。その他の取外し可能の保護層
としては、例えば、ポリテトラフルオ口エチレン、トリ
ーテットペーバ、セロファン、及び塩化ポリビニルであ
る。実際問題としては、保護層にはプラスタの引きはず
しを容易にする為にタッチェイドを設けても良い。

本発明によるプラスタの製造に関する好ましい方法は活
性物質のデポジットをその場所で（ｉｎ−ｓｉｔｕ）製
造することである。これに関しては、デポジットはマト
リックスへの接触点で直接にデポジット成分を作って行
う。残りのことに関しては、部材の層は加圧及び／又は
加熱によって接続する。

デポジットは又、例えば柔らかいマトリックスの中に所
定の量を注入して、又はデポジット本体を圧人して、の
様にして圧力によって一体とすることもできる。本発明
による好ましい方法によれば、活性物質デポジットは、
同一でも相違していてもよい２マトリックスの間に取り
込まれる。

好ましくは、プラスタの少なくとも一部分は溶液から、
分散によって、溶融によって、又は粒子の散布によって
製造される。この様にして作られた平面状の中間製品は
小ユニットに分割されるが、その寸法と形状とは医療上
の要求によって決定される。

本発明によるプラスタは人間又は動物用に活性物質を局
部的に又は全身的に投与するのに特に適当しており、又
、美粧用にも使用可能である。

く実施例〉 以下において、本発明は図示されるが図面に限定される
ものではなく、又、特にこれらの図は模型的に示したも
のであり、本発明によるプラスタの真実の寸法構造を示
してはいない。

第１ａ図は従来技術によるプラスタの模式断面を示すも
のであるが、その活性物質デポジット（１３）はバッキ
ング層（１１）で覆われている感圧接着マトリックス（
１２）に埋め込まれている。マトリックス（１４）の端
部からの活性物質デポジット（１３）の距離は、投与中
に空になるマトリックス領域が拡散によって再充填され
得る程小さい。即ち活性物質は投与の全期間に亘って全
放出表面で放出される。

第１ｂ図はこのプラスタに対応する生体内放出プロファ
イルであるが、この場合流束が時間に対して表示されて
いる。最大値になった後は流束は残りの時間に対して勾
配なしの同一レベルに大体止まっていることが見られる
。即ち、従来技術によれば、所望の時間中にほぼ一定の
流束が維持される。

第２ａ図に示すような、バッキング１１（２１）と、感
圧接着マトリックス（２２）と、埋め込みデポジット（
２３）と、マトリックス端部（２４）とを有する本発明
によるプラスタの実施例の模式的断面は、第１ａ図によ
るプラスタのそれに比較してデポジット（２３）とマト
リックス端部（２４）との間が相当に大きいことを示し
ている。

マトリックスが個々の活性物質に正しく適応していると
すると、活性物質はその後の投与中に幾何学的な状態の
為に、一度最初に含んでいたマトリックス（２２）中の
活性物質が放出された後はデポジット（２３）から遠方
にあるマトリックス（２２）の領域内にはもはや再拡散
不可能である。

第２ｂ図による対応生体内放出特性に示すように、流束
は適当な最大値を越した後はほぼ一定の低い値へ減少す
る。即ち、一般に低い維持投与が制御可能である。

第３ａ図は、バッキング層（３１）と、感圧接着マトリ
ックス（３２）と、埋め込みデポジット（３３）と、マ
トリックス端部（３４）とを有する本発明によるプラス
タの別の実施例の模式断面である。この図において、デ
ポジット（３３）とマトリックス（３４）の端部との間
の距離は第２ａ図に示す実施例のそれに比較して更に大
きくなっているので、マトリックス（３２）の更に大き
な領域が投与中に活性物質を供給されなくなる。

しかし、全放出面は明らかに第２ａ図に示すもののそれ
よりも大きいので、対応する流束を示す第３ｂ図によれ
ば更に高い最大初期値が得られるが、この初期流束は投
与の過程において次いで第２ｂ図のそれとほぼ同一の値
に減少して行く。

マトリックス内のデポジットは対称的にも非対称的にで
も位置させ得るが、この場合、デポジ・ソトと放出面と
の間の間隔は活性物質の拡散によって所望の放出になる
ように調節することができる。

実際問題として所望の放出プロファイルはこれに関して
最も重要な事項である。最も良好な間隔はある場合計算
可能であるが、多数の場合には実験的に決定すべきであ
る。

第４図は本発明による別の実施例の模式断面を示す。こ
の場合、特記すべき特徴は、デポジット（４３）の位置
であるが、これは部分的にのみ感圧接着マトリックス（
４２）の中に埋め込まれその一面がバッキング層（４１
）に接触している。

デポジット（４３）とマトリックス（４４）との間の距
離は第３ａ図に示すそれに対応するが、しかし、デポジ
ット（４３）と放出面との間の距離の大きいことはこの
実施例における適当な活性物質の選択に影響を与える。

この実施例は製造の観点から長所を持つ可能性がある。

本発明によるプラスタの更に別の実施例を示す第５図に
見られる通り、デポジット（５３）は感圧接着マトリッ
クス（５２）の上に取り付ける事もでき、この場合残り
の部分はバッキング層（５１）で取り囲む。第４図で行
った記載はデポジット（５３）とマトリックス端部（５
４）との間の距離、及びデポジットと放出面との間にも
応用できる。ここで、更に、製造に対する長所がこの実
施例を選択するのに決定的要素になろう。

第６図は相互に分離している３デポジット（６４）が非
接着性マトリックスの中に埋め込まれている本発明によ
るプラスタの実施例の断面を模式的に示す。マトリック
ス（６３）は感圧接着性中間層（６２）を介してバッキ
ング層（６１）に接続されているが、この場合バッキン
グ層（６１）は又マトリックスの端部（６５）も覆い、
皮膚と平行に伸びる端部を形成している。プラスタの皮
膚への固定は、活性物質に対して透過性でマトリックス
（６３）の全自由面とバッキング層（６１）の端部に及
んで広がっている感圧接着層（６２ａ）によって行われ
る。

数個のデポジットを有するプラスタのデザインは放出特
性に影響を及ぼす別の可能性を指摘している。同一の全
容積のデポジットの一部の空間的な分離は、同一容積を
占める単一デポジットに比較してマトリックスの更に広
い範囲への拡散によって活性物質の追加配分を可能とす
る。しかし、デポジットの位置とプラスタ端部との間の
間隔に関する本発明による条件は満足された状態で残す
べきである。実際問題としては、少なくとも２デポジッ
ト部材間の間隔は、少なくとも１活性物質の投与期間中
はデポジット部分からマトリックス中への可能な拡散路
を凌ぐ程大きくしてもよい。

第７図はデポジットの別の分割に関する例である。第７
図は本発明によるプラスタの別の実施例の模式断面を示
す。非接着性マトリックス（７３）には若干数の小デポ
ジット（７４）がその中に散在されており、この場合こ
れらのデポジットは固体又は粉末体或いはマイクロカプ
セルであってもよい。マトリックス（７３）は皮膚に面
する表面を除き感圧接着層（７２）を介してバッキング
層（７１）に接続されているし、マトリックスの端部（
７５）もカバーされている。感圧接着層（７２）も又バ
ッキング層（７１）の延長端にまで延在し、皮膚への固
定部材を形成している、と言うのは、皮膚に直接に接触
するマトリックス面（７３）は非接着性だからである。

簡略化の為に皮膚に面する表面への保護層はプラスタ実
施例を示すすべての図において記載しなかった。実際問
題としてはこれらは本発明によるプラスタの重要な成分
を構成している。プラスタの寸法は外形及び寸法に関し
て広く変化させ得るが、これに関しては、医療面からの
要求及び投与面から決定される要求を主として考慮すべ
きであるが、なお又取扱いに関する見地も考慮しなけれ
ばならない。

記載と例示とが例示的なものであり、本発明に対する限
定をするものではなく、又、本発明の精神と範囲内にこ
れ以外の実施例は当業者には容易に思い付く所であろう
。

【図面の簡単な説明】

第１ａ図は従来技術によるプラスタの断面図を示し、第
１ｂ図は第１ａ図によるプラスタの生体内へのプロファ
イルの線図を示し、第２ａ図は本発明によるプラスタの
１実施例の断面図を示し、第２ｂ図は第２ａ図によるプ
ラスタの生体内へのプロファイルの線図を示し、第３ａ
図は本発明によるプラスタの他の実施例の断面図を示し
、第３ｂ図は第３ａ図によるプラスタの生体内へのプロ
ファイルの線図を示し、第４図は本発明によるプラスタ
の他の好ましい実施例の断面図を示し、第５図は本発明
によるプラスタの更に他の好ましい実施例の断面図を示
し、第６図は若干数の活性物質デポジットを有する本発
明によるプラスタの１実施例の断面図を示し、第７図は
各種の活性物質デポジットを有する本発明によるプラス
タの１実施例の断面図を示す。 １１、２１、３１、４１、５１、６１、７１：バッキン
グ層、１２、２２、３２、４２、５２、６３、７３：マ
トリックス、１３、２３、３３、４３、５３、６４、７
４：活性物質デポジット、ｌ４、２４、３４、５４、６
５、７５：マトリックス端部、６２、７２：感圧接着性
中間層、６２ａ：感圧接着層。 ２ｇｉ！ ２３ ２ｅｉｔ コ３

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. （１）皮膚から距離を置いたバッキング層と、活性物質
   放出を制御するマトリックスと接触している少なくとも
   １個の活性物質デポジットと、プラスタを皮膚に固着す
   るための感圧接着固定部材とを有し、 投与の開始に当っては完成マトリックスは活性物質を有
   する活性物質の皮膚への高い初期投与と低い維持投与と
   を有する制御された段階的な投与の為の医療システムに
   使用するプラスタにおいて、マトリックスと接触状態に
   ある活性物質デポジットの寸法と位置とが少なくとも一
   つの方向においてデポジットと放出面に接触するマトリ
   ックス端部との間の距離が少なくとも１種の活性物質の
   投与期間中においてデポジットからマトリックスへの拡
   散経路よりも大きいことを特徴とするプラスタ。
2. （２）少なくとも一つの活性物質デポジットが一種又は
   複数種の活性物質を専ら有することを特徴とする請求項
   １記載のプラスタ。
3. （３）少なくとも１つの活性物質デポジットが少なくと
   も１つの不活性補助剤を有することを特徴とする請求項
   １記載のプラスタ。
4. （４）少なくとも１つの活性物質デポジットが固体の又
   は流動状の形状を示すことを特徴とする請求項１乃至３
   のいづれか１項記載のプラスタ。
5. （５）少なくとも部分的には層によって或いは積層によ
   って作られていることを特徴とする前出各請求項の任意
   の１項記載のプラスタ。
6. （６）マトリックスは少なくとも２層より成り、少なく
   とも１活性物質デポジットは好ましくは裏側マトリック
   ス層と皮膚に面するマトリックス層との間に導入され、
   両マトリックスの厚みの比は好ましくは１：１乃至１：
   ２０の範囲内、好ましくは１：１乃至１：５の範囲であ
   ることを特徴とする請求項５記載のプラスタ。
7. （７）少なくとも１つの活性物質デポジットが層状に及
   び／又は積層の形で形成されることを特徴とする請求項
   ５記載のプラスタ。
8. （８）マトリックスは感圧接着性であることを特徴とす
   る前出各請求項の任意の１項記載のプラスタ。
9. （９）マトリックス又は少なくとも１マトリックス層は
   少なくともその一面に感圧接着装置を有することを特徴
   とする請求項１乃至７のいづれか１項記載のプラスタ。
10. （１０）マトリックス中に埋め込まれた感圧接着性部分
    が固定部材を形成することを特徴とする請求項１乃至７
    及び９のいづれか１項記載のプラスタ。
11. （１１）少なくとも１活性物質デポジットがマトリック
    スとバッキング層との間に位置することを特徴とする請
    求項１乃至５及び７乃至９のいづれか１項記載のプラス
    タ。
12. （１２）皮膚に面する表面に取り外し自在の保護層が存
    在することを特徴とする前出各請求項の任意の１項記載
    のプラスタ。
13. （１３）医療上に必要とされる量の２０倍までの活性物
    質量を有することを特徴とする前出各請求項の任意の１
    項記載のプラスタ。
14. （１４）活性物質デポジットがプラスタの製造工程中に
    デポジット成分の組合わせによってその場所に作られる
    ことを特徴とする請求項１乃至１３のいづれか１項記載
    のプラスタの製造方法。
15. （１５）各層は圧力及び／又は熱を加えることによって
    接続されることを特徴とする請求項５、６、及び７のい
    づれか１項記載のプラスタの製造方法。
16. （１６）活性物質デポジットは圧力の印加によってマト
    リックス内に挿入されることを特徴とする前出各請求項
    の任意の１項記載のプラスタの製造方法。
17. （１７）活性物質はプラスタの製造中にマトリックス内
    に取り込まれることを特徴とする前出各請求項の任意の
    １項記載のプラスタの製造方法。
18. （１８）マトリックス中の活性物質の量はプラスタの製
    造後に一個又は複数個の活性物質デポジットからの拡散
    によって調節されることを特徴とする請求項１乃至１６
    のいづれか１項記載のプラスタの製造方法。
19. （１９）プラスタの少なくとも一部が溶液、分散、溶融
    又は粒子の散布によって作られることを特徴とする前出
    各請求項の任意の１項記載のプラスタの製造方法。
20. （２０）人間又は動物の医療において、又は美粧のため
    に、活性物質の局部的又は全身的皮膚経由投与のための
    請求項１乃至１２のいづれか１項記載のプラスタの使用
    法。