JPH03145464A

JPH03145464A - 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH03145464A
Application number: JP28239389A
Authority: JP
Inventors: Fumio Fukada; 文男深田; Koichi Tsuda; 津田　浩一; Hiroshi Matsui; 博松井; Susumu Nishizawa; 西沢　進; Senji Kakeya; 掛谷　宣治
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1989-10-30
Filing date: 1989-10-30
Publication date: 1991-06-20

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬、特に降圧剤として有用な新規な光学活性
１．４−ジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩に
関する。

〔従来技術〕

１．４−ジヒドロピリジン系の一部化合物には、冠状動
脈拡張作用や血圧降下作用を有するものがあることが知
られている。

しかしながら、かかる１、４−ジヒドロピリジン誘導体
の種類および薬理化学的研究は未だ十分とは言い難いの
が実情である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者は極めて優れた薬理活性、特に強力かつ持続性
の血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作用、
末梢血管拡張作用、腎抽管拡張作用、血小板凝集抑制作
用を有し、しかも低毒性の新規１．４−ジヒドロピリジ
ン誘導体を開発すべく研究を重ねた結果、優れたこれら
の活性を有し、かつ低毒性の新規な化合物を見出し、本
発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は一般式 ■ （式中Ｒｔはアルケニルを示す）で表わされる光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体
〔以下、化合物（１）ともいう〕またはその酸付加塩に
関する。

本明細占において、各略号はそれぞれ次のことを意味す
る。

光学活性な化合物（＋）の酸付加塩としては、薬理学的
に許容され、非毒性のものであれば特に制限はなく、例
えば、熊ＩａＭ塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩、硫酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、コハク
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩）等が挙げられる。

本発明の光学活性な化合物（＋）およびその酸付加塩は
極めて強い、しかも持続性の薬理活性を有するものであ
る。特に、旋光度＋の化合物、それらの内でも特に、−
形式（１）中、侍にＲ１が２−プロペニルである光学活
性な化合物（＋）およびその酸付加塩は、強い活性と持
続性を有するとともに、特に水溶解性に優れている。従
って、例えば、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等の形態とする
ことができ、また注射用蒸留水に溶解するだけで所望の
濃度の注射剤とすることかできる等、臨床上に極めて扱
い易い製剤とすることができる。さらには、難水溶性の
１，４−ジヒドロピリジン系化合物は、例えば強い活性
を有していても患者によってその吸収性にばらつきがあ
り、このことは治療上好ましいものではない、ところが
、本発明の水溶性の光学活性な化合物日）およびその酸
付加塩は患者による吸収のばらつきは殆どなくなり、望
ましい薬効が得られるばかりか、患者に応した治療計画
が立てやすくなるので特に優れたものである。

本発明光学活性な化合物（Ｎ及びその酸付加塩としては
、たとえば以下のような化合物が挙げられる。

（＋）−３−（４−アリＪレー！−ピペラジニル）〜２
，２−ジメチルプロピルメチル２，６−ジメチル４−（
ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレート２塩酸塩（−）−３−（４−
アリル−１−ピペラジニル）２．２−ジメチルプロピル
メチル２．６−ジメチル４　　　（ｍ−ニトロフェニル
）−１，７１−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート２塩酸塩（＋）−３−Ｃ４−（２−ブテニル）
−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピルメチ
ル２．６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
２塩酸塩本発明の光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩は
、例えば次のようにして製造される。

第１法ニ一般式％式％）（式中、ＲＺは前記と同意義）で表わされる化合物（Ｈ）、−形式％式％）で表わされる化合物（Ｉ［Ｉ）および−形式で表わされ
る化合物（ＩＶ）の三者を反応させ、得られたジヒドロ
ピリジン誘導体を光学分ｙすする方法。

当該反応は、適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶
媒としては本反応を阻害しないものであればよく、例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ
ツール、ブタノール、５ｅｔ−ブタノール等のアルカノ
ール類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸、
ビリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル等が挙げられる。

反応温度は、通常１０−１５０’Ｃ程度、好ましくは４
０〜１２０°Ｃ程度である。特に使用する溶媒の沸点程
度の温度で行うことが好ましい０反応時間は反応が完結
するまで、通常０．５〜１５時間である。化合物（■）
、化合物（Ｉ［［）および化合物（ＩＶ）の使用量は、
通常王者のうちのいずれかの化合物１モルに対し、他の
２つの化合物をそれぞれ１〜１．５モル用いることが好
ましい。

原料化合物は公知であるか、あるいは公知の方法に準じ
て製造できる〔例えば、Ｊ、篩、　Ｃｈｅ＋＋。

Ｓｏｃ、、　６７、１０１７　（１９４５）参照〕。

化合物（Ｉ［［）および化合物（ＴＶ）はともに公知の
化合物である。

このようにして得られた化合物（１）またはその酸付加
塩は、例えば次のようにして光学分割することができる
。

（１）光学活性な酸を使用して分別再結晶する方法ニジ
−０−０’　−Ｐ−）ルオイル酒石酸やＤ−（＋）−ジ
ーＯ−０″−ベンゾイル酒石酸−水和物を（１ンと造塩
し、分別再結する方法が挙げられ、分離法としては再結
晶法が好適である。

（２）光学活性な担体を使用したカラムを使用して精製
する方法：キラルセルＯＦ（ダイセル化学）、ウシトロ
ンＥＳ−ＯＶＭ（信相化工）等の光学異性体分離用カラ
ムを使用する方法が好適である。

第２法： ■ で表わされる光学活性な化合’４Ｍ　（Ｘ）またはその
反応性誘導体と一般式（式中、Ｒ１は前記と同意義）で表わされる化合物（■）とを反応させる方法。

化合物（Ｘ）の反応性誘導体としては、例えば酸ハライ
ド（例えば、酸クロライド、酸ブロマイド等）、活性エ
ステル（例えば、トシレート等）が例示される。

当該反応は、カルボン酸とアルコール類とによるエステ
ル化反応であり、自体公知の手段によって行われる。

原料の化合物（Ｘ）は公知の方法〔例えば、Ｔ。

Ｓｈｉｂａｎｕｍａ、Ｃｈｅｓ＋、Ｐｈａｒｓ、Ｂｕｌ
ｌ、、２８（９）、２８０９（１９８０）　　）で製造
できる。

化合物（Ｖｎ）は公知の化合物である（特開昭６３−２
２５３５５号参照）第２法にて製造された化合物は既に光学活性体の様態で
あるから、光学分割の必要はない。

かくして得られた光学活性な化合物（１）およびその酸
付加塩は自体公知の分離精製手段、例えば、ｆｉ縮、抽
出、クロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等の手段を用
いることによって、任意の純度のものとして採取するこ
とができる。

また、光学活性な化合物（１）の酸付加塩は、自体公知
の手段によって製造することができ、当該酸付加塩は自
体公知の手段によってＪ＃の光学活性な化合物（１）と
することができる。

〔作用・効果〕

本発明の光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩は
、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネ
コ、ウサギ等）に対して、強力かつ持続性の血圧降下作
用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作用、末梢血管拡張
作用、気管支拡張作用、眼内平滑筋弛緩作用、腎血管拡
張作用等の平滑筋弛緩作用、血小板凝集抑制作用、抗ア
レルギー作用、制癌作用を有し、しかも低毒性である。

特に、旋光度（＋）である光学活性体は（−）の光学活
性体に比べて約ｌＯＯ倍程度高い活性を有するので特に
好ましい化合物である。

従って、光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩、
特に十の光学活性体は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ
、マウス、ラット等の哺乳動物の高血圧症、虚血性心疾
患（狭心症、心筋梗塞など）、脳、末梢における循環障
害（脳梗塞、一過性脳虚血発作、腎動脈狭窄等）等のＶ
ａ環環系系疾患治療・予防薬さらにはアレルギー（喘息
）、白内障、緑内障等の治療剤・予防薬等として有用で
ある。

さらに光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩中に
は水溶性の高いものが多く、例えば、点眼剤、点鼻剤、
吸入剤、注射剤、リニメント剤等に製剤化しやすい。

光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩は、これを
例えば医薬品として使用する場合、経口的または非経口
的に投与することができる。投与形態としては、例えば
、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与形態、溶
液、乳剤、！！、′ＥＪ剤等の液状の注射剤、軟膏剤、
クリーム剤、坐剤、パップ剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤
、リニメント剤、エアゾル剤等の外用剤等の非経口剤等
形態が例示される。

前記投与形態の製剤は通常の担体、賦形剤、結合剤、安
定剤等の製剤上必要な添加剤を配合し、常套手段で製剤
化することによって製造することができる。

投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態によっ
て変わりうるが、通常は成人に対し、例えば降圧剤とし
て使用する場合には１日あたり、約０．１〜１００ｇ、
好ましくは０．５〜５０　ｍｇを一回または数回に分け
て投与することができる。

〔実験例〕

以下に光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩のを
動性を示す薬理試験の結果を示す。

実験例１摘出したラット腸間膜動脈に３７°Ｃの栄養液を定流量
潅流し、層流圧変化を圧トランスジューサーを介してΔ
１；１定した。塩化カリウム３．７　ｍ　ｇ単回投与に
よる潅流圧上昇を指標とし、被験化合物として（＋）−
３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロピルメチル２．６−シメチルー４−（ｍ−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート２塩酸塩を使用し、当該化合物の単回
投与による塩化カリウム濯流圧上昇に対する塩化カルシ
ウム’ｔＭ　’ｔＡ圧上昇に対する作用を検討した。

その結果、（＋）−３−（４−アリル−１−ピペラジニ
ル）−２，２−ジメチルプロピルメチル２゜６−シメチ
ルー４−（■−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩は、０．
１μｇから塩化カリウムによる潅流圧上昇を抑制した。

実験例２摘出したイヌの脳および腸間膜動脈ラセン条片標本を３
７°Ｃの栄養液を満たしたマグヌス装置に懸垂し張力の
変化を歪ピックアップを介して測定した。塩化カリウム
２０ｍＭ適用により動脈標本を収縮させ、被験化合物と
して（＋）　−３−（４アリル−１−ピペラジニル）−
２，２−ジメチルプロピルメチル２．６−シメチルー４
−（ｍ−＝−トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩を使用し、当
該化合物の累積適用による弛緩作用を検討した。（＋）
−３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジ
メチルプロピルメチル２，６−シメチルー４−（トニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート２塩酸塩ば１０″”Ｍから両標本を弛
緩した。

実験例３ベントパルビタールナトリウム麻酔した開胸イヌの冠動
脈、椎骨動脈および右大腿動脈に血流量測定用プローブ
を装置し、パルスドツプラー法により血流量をＪｌ定し
た。左大腿動脈にチューブを留置し、圧トランスジヱー
サーを介して血圧を測定した。被験化合物として（＋）
＝３−　（／Ｉ−アリル−１−ピペラジニル）−２，２
−ジメチルプロピルメチル２，６−シメチルー４−　（
ｍ−−ｌ−＋：＋フェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩を使用し、こ
れを大腿静脈から投与した。

（＋）−３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２２
−ジメチルプロピルメチル２，６−ジメチル４　　（＋
＊−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレート２塩酸塩はｌμｇ／ｋｇから
降圧、血流増加を示した。

実験例４予め椎骨動脈および右大腿動脈に血流量測定用１０−ブ
を埋め込んだウサギの耳介動脈にチエーブを留置し、圧
トランスジューサーを介して血圧を測定した。血流量は
、パルスドツプラー法により測定した。被験化合物とし
て（＋）　−３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−
２，２−ジメチルプロピルメチル２．６−ジメテルー４
−（＋ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩を使用し、そ
の１０μｓ／ｋｇを耳介静脈から投与した。

結果、血圧は８４ｍｍ１１ｇから５８ｍａ＋Ｈｇに下降
し、心拍数は、２２０ｂｅａ　Ｌｓノｓｉｎから２７０
ｂｅａｔｓ／ｍｉｎに増加し、推骨血流量は２ｍｌ／ｓ
ｉｎから７ａ＋Ｉ／ｗｉｎに増加した。

〔実施例］実施例１（＋）−３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，
２−ジメチルプロピルメチル２．６−ジメチル４−（ｍ
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート２塩酸塩の合成（−）−５−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー
４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸１．３０　ｇに乾燥塩化メチレン７
．２ｍｌおよび乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムアミド川、
用ｍｌを加え懸濁下、−３°Ｃにて塩化チオニル０．３
１　ｍ　１を加え、−２〜３　’Ｃにて２時間攪拌した
。同温度にて塩化メチレン３ｍｌに溶かした３−（４−
アリル−１−ピペラジニル）２．２−ジメチルプロパツ
ール０．９１４ｇを滴下し、０〜５°Ｃにて３時間攪拌
した。塩化メチレンｌｏＯｍ＋、水冷２％炭酸ナトリウ
ム、２％食塩水１００ｍ１を加え、抽出分液後、塩化メ
チレン層を水２００ｍ１で２回洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、塩化メチレン層を減圧１４Ｊｌｉ！
した。得られた残香をシリカゲルカラムクロマトにて精
製しｔ！１題化金化合物離塩１．４９ｇを油状物として
得、これをメタノール５．３　ｍｌに溶かし１０．１Ｎ
−塩酸／エタノール溶液０．５５ｍ１を加え析出した結
晶を濾取、乾燥し標題化合物１．０２　ｇを得た（収率
４４％）、得られた化合物の物性は以下の通りである。

融点　２１１〜２１４°Ｃ（ｄｅｃ）比施光度　（ｅｘ　）　”＋７１．５４（Ｃ＝３．７８
５．水）Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、　ａｍ−’）　３３４０
．１６９０．１５２０’　＋（−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ
−ｄｉ、　　ａ値）０．９６　（６Ｈ，ｓ、　　＞Ｃ（
ＣＨｓ）ｚ）２．２７　（３）ｌ、　ｓ、　　□Ｃ−Ｃ
Ｌ）２．３７　（３４ｓ、　　□Ｃ−ＣＨ５）３．６０
　（３１１，ｓ、　　−ＣＯｚＣｌｈ）３．９０　（２
Ｈ，！！、　　−ＣＯｚＣｌｌｚ−）５．００　（ＩＨ
，ａ、　　Ｃ４−Ｉ＋）７．４〜８．ｌ　（４１１，ｍ
、　フェニル）９．１９　（ＩＨ，ｂｒ、　　＞Ｎ１１
）９．４〜１５．０（２Ｂ、ｂｒ、２１１ＣＬ）実施例
２（−）−３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，
２−ジメチルプロピルメチル２．６−ジメチル４−（ｍ
−ニトロフェニル）　−１，４−’；ヒドロピリジンー
３．５−ジカルボキシレート２塩酸塩の合成（＋）−５−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー
４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸を原料とし実施例１と同様の方法で
標題化合物を得た（収率４７％）。

融点　２１１〜２１３℃（ｄｅｃ）比施光度　〔α）　”−６８，４ＨＧ・３．８４４．水
）〔製剤例〕製剤例１点鼻剤の処方例（＋）−３−（４−アリル− １−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピルメチル２．６−シメチルー４−（＋＊−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン３．５−ジカルボキシレート２塩酸塩生理食塩液製剤例２点眼剤の処方例（＋）−３−（４−アリル１−ピペラジニル）−２，２−ジ全量１００．０謂１０．１ｍｇメチルプロピルメチル２６−シメチル−４〜（トニトロフェニ　　　　０．１ｍｇル）
−１，４−ジヒドロピリジン −３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩滅菌点眼用熔解液（ｐＨ５，０）　　全ｆｆ１ｌｏｏ、
０請ｌ製剤例３注射剤（水溶性剤）の処方２ｎ＋１アンプル中（＋）−３−（４−アリル− １−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピルメチル２．６−シメチル−４−（−ニトロフェニ　　　　ｍｇル）−１，
４−ジヒドロピリジン −３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩注射用蒸留水　　　　　　全量　　２■ｌ製剤例４注射剤（固形注射剤）の処方ｌバイアル中（±）−３−（４−アリル１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピルメチル２，６−シメチル−４−（−一ニトａフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン３５−ジカルボキシレート２塩酸塩マンニトール製剤例５錠剤の処方例（＋）−３−（４−アリル− １−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピルメチル２．６−シメチルー４−（−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン −３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩乳糖ステアリン酸マグネシウムタルクｍｇ００ｍｇ１０１１１ｇ０ｇｍｇｍｇデンプンを加えて全量　　　　１２０１ｇとなす。

上記組成物に従い、本化合物、乳糖を予め混合したもの
に、デンプンの水溶液を加えて練合後、乾燥および粉砕
することにより整粒する。この整粒束にタルクとステア
リン酸マグネシウムを混合したものを添加混合し、打錠
を行い、錠剤を製造する。

製剤例６カプセル剤の処方例（＋）−３−（４−アリル− １−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピルメチル２，６−シメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ　　　５■ｇル）〜１
．４−ジヒドロピリジン −３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩乳＄Ｊ！　　　　　　　　　　　　　１００ｇポリビニ
ルピロリドン　　　　　　３ｍｇステアリン酸を加えて
全１　　１１０■となす。

上記組成物に従い、本化合物、乳糖を予め混合したもの
に、ポリビニルとロリドンとステアリン酸のアルコール
溶液を加えて練合後、造粒して顆粒とする。この顆粒を
乾燥後、４号カプセルに充填し、カプセル剤を製造する
。

手続争甫正書（自発）２１発明の名称光学活性１．４−ジヒドロピリジン誘導体及びその用途３、補正をする者事件との関係　特許出願人氏名（名称）　京都薬品工業株式会社４、代理人■５４１住所　大阪市中央区平野町三丁目３番９号（場末ビル）狙、　（０６）　２２７−１１５６明細書全文６、補正の内容明　細　日（訂正）１、発明の名称光学活性１．４−ジヒドロピリジン誘導体及びその用途２、特許請求の範囲（１）−形式（式中Ｒ１はアルケニルを示す）で表せる光学活性１．４−ジヒドロピリジン誘導体また
はその酸付加塩。

（２）旋光度が（＋）である請求項（１）記載の光学活
性１．４−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩
。

（３）請求項（１）記載の光学活性１．４−ジヒドロピ
リジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分としてなる
カルシウム拮抗剤。

３、発明の詳細な説明〔産業上の利用分野〕本発明は医薬、特に降圧剤として有用な新規な光学活性
１．４−ジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩に
関する。

〔従来技術〕

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者は極めて優れた薬理活性、特に強力かつ持続性
の血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作用、
末梢血管拡張作用、腎血管拡張作用、血小板凝集抑制作
用を有し、しかも低毒性の新規１．４−ジヒドロピリジ
ン誘導体を開発すべく研究を重ねた結果、優れたこれら
の活性を有し、かつ低毒性の新規な化合物を見出し、本
発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は一般式（式中Ｒ８はアルケニルを示す）で表わされる光学活性１．４−ジヒドロピリジン誘導体
〔以下、化合物（１）ともいう］またはその酸付加塩に
関する。

本明細書において、各略号はそれぞれ次のことを意味す
る。

光学活性な化合物（１）の酸付加塩としては、薬理学的
に許容され、非毒性のものであれば特に制限はなく、例
えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩、硫酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩）等が挙げられる。

本発明の光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩は
極めて強い、しかも持続性の薬理活性を有するものであ
る。特に、旋光度が（＋）の化合物　、それらの内でも
特に、−形式（１）中、特にＲ８が２−プロペニルであ
る光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩は、強い
活性と持続性を有するとともに、特に水溶解性に優れて
いる。

従って、例えば、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等の形態とす
ることができ、また注射用蒸留水に溶解するだけで所望
の濃度の注射剤とすることかできる等、臨床上に極めて
扱い易い製剤とすることができる。さらには、難水溶性
の１．４−ジヒドロピリジン系化合物は、例えば強い活
性を有していても患者によってその吸収性にばらつきが
あり、このことは治療上好ましいものではない、ところ
が、本発明の水溶性の光学活性な化合物（１）およびそ
の酸付加塩は患者による吸収のばらつきは殆どなくなり
、望ましい薬効が得られるばかりか、患者に応じた治療
計画が立てやす（なるので特に優れたものである。

本発明光学活性な化合物（１）及びその酸付加塩として
は、たとえば以下のような化合物が挙げられる。

（＋）−３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，
２−ジメチルプロピル　メチル　２．６−シメチルー４
−（＋＊−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩（−）　−３
−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチ
ルプロピル　メチル　２，６−シメチルー４−（＋ｅ−
二トリトロフェニル１．４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレート２塩酸塩（＋）−３−（４−（２
−ブテニル）−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチル
プロピル　メチル２．６−シメチル−４−（−二トロフ
ェニル）−１゜４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート２塩酸塩本発明の光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩は
、例えば次のようにして製造される。

第１法；一般式（）（式中、Ｒ８は前記と同意義）で表わされる化合物（■）、−形式％式％（）で表わされる化合物（［１１）および−形式で表わされ
る化合物（ＩＶ）の王者を反応させ、得られたジヒドロ
ピリジン誘導体を光学分割する方法。

当該反応は、適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶
媒としては本反応を阻害しないものであればよ（、例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ
ツール、ブタノール、ｓｅｃブタノール等のアルカノー
ル類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル等が挙げられる。

反応温度は、通常１０−１５０°Ｃ程度、好ましくは４
０〜１２０℃程度である。特に使用する溶媒の沸点程度
の温度で行うことが好ましい０反応時間は反応が完結す
るまで、通常０．５〜１５時間である。化合物（■）、
化合物（Ｉ［ｌ）および化合物（ｒＶ）の使用量は、通
常三者のうちのいずれかの化合物１モルに対し、他の２
つの化合物をそれぞれ１〜１．５モル用いることが好ま
しい。

原料化合物は公知であるか、あるいは公知の方法に準じ
て製造できる〔例えば、Ｊ、　Ａ＋ｗ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、、　６７、１０１７　（１９４５）参照〕。

化合物（ＩＩ）および化合物（■）はともに公知の化合
物である。

（１）光学活性な酸を使用して分別再結晶する方法；ジ
ー０−０’　−Ｐ−）ルオイル酒石酸やＤ（＋）−ジー
０−Ｏｏ−ベンゾイル酒石酸−水和物を（１）と造塩し
、分別再結する方法が挙げられ、分離法としては再結晶
法が好適である。

（２）光学活性な担体を使用したカラムを使用して精製
する方法：キラルセルＯＦ（ダイセル化学）、ウシトロ
ンＥＳ−ＯＶＭ　（信相化工）等の光学異性体分離用カ
ラムを使用する方法が好適である。

第２法： ■ で表わされる光学活性な化合物（Ｘ）またはその反応性
誘導体と一般式（式中、Ｂｔは前記と同意義）で表わされる化合物（■）とを反応させる方法。

原料の化合物（Ｘ）は公知の方法〔例えば、Ｔ。

Ｓｈｉｂａｎｕｍａ、Ｃｈｅｗ、Ｐｈａｒ信、８ｕ１１
．．２８（９）、２８０９（１９８０）　）で製造でき
る。

化合物（■■）は公知の化合物である（特開昭６３−２
２５３５５号参照）第２法にて製造された化合物は既に光学活性体の様態で
あるから、光学分割の必要はない。

かくして得られた光学活性な化合＠ｒＪ（１）およびそ
の酸付加塩は自体公知の分離精製手段、例えば、ａｍ、
抽出、クロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等の手段を
用いることによって、任意の純度のものとして採取する
ことができる。

また、光学活性な化合物（１）の酸付加塩は、自体公知
の手段によって製造することができ、当該酸付加塩は自
体公知の手段によって遊離の光学活性な化合物（１）と
することができる。

〔作用・効果〕本発明の光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩は
、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラッ）・、イヌ、
ネコ、ウサギ等）に対して、強力かつ持続性の血圧降下
作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作用、末梢血管拡
張作用、気管支拡張作用、眼内平滑筋弛緩作用、腎血管
拡張作用等の平滑筋弛緩作用、血小板凝集抑制作用、抗
アレルギー作用、制癌作用を有し、しかも低毒性である
。

特に、旋光度が（＋）である光学活性体は（−）の光学
活性体に比べて約１００倍程度高い活性を有するので特
に好ましい化合物である。

従って、光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩、
特に十の光学活性体は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ
、マウス、ラット等の哺乳動物の高血圧症、虚血性心疾
患（狭心症、心筋梗塞など）、脳、末梢における循環障
害（脳梗塞、一過性脳虚血発作、腎動脈狭窄等）等の循
環器系疾患の治療・予防薬さらにはアレルギー（喘息）
、白内障、緑内障等の治療剤・予防薬等として有用であ
る。

光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩は、これを
例えば医薬品として使用する場合、経口的または非経口
的に投与することができる。投与形態としては、例えば
、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与形態、溶
液、乳剤、懸濁剤等の液状の注射剤、軟膏剤、クリーム
剤、坐剤、パップ剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、リニメ
ント剤、エアゾル剤等の外用剤等の非経口剤等形態が例
示される。

投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態によっ
て変わりうるが、通常は成人に対し、例えば降圧剤とし
て使用する場合には１日あたり、約０．１〜１００■、
好ましくは０．５〜５０■を一回または数回に分けて投
与することができる。

〔実験例ン以下に光学活性な化合物（１）およびその酸付加塩の有
効性を示す薬理試験の結果を示す。

実験例１摘出したラット腸間膜動脈に３７゛Ｃの栄養液を定流量
潅流し、潅流圧変化を圧トランスジューサーを介して測
定した。塩化カリウム３．７　ｍｇ単回投与による潅流
圧上昇を指標とし、被験化合物として（＋）−３−（４
−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロ
ピル　メチル　２．６〜ジメチル−４−（−二トロフェ
ニＪし）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート２塩酸塩を使用し、当該化合物の単回投与
による塩化カリウム潅流圧上昇に対する塩化カルシウム
潅流圧上昇に対する作用を検討した。

その結果、（＋）−３−（４−アリル−！−ピペラジニ
ル）−２，２−ジメチルプロピル　メチル２．６−シメ
チルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩は、０
．１μｇから塩化カリウムによる潅流圧上昇を抑制した
。

実験例２摘出したイヌの脳および腸間膜動脈ラセン条片標本を３
７℃の栄養液を満たしたマグヌス装置に懸垂し張力の変
化を歪ピックアップを介して測定した。塩化カリウム２
ｈＭ適用により動脈標本を収縮させ、被験化合物として
（＋）−３−（４−アリル−］−ピペラジニル）−２，
２−ジメチルプロピル　メチル　２．６−シメチル−４
−（層−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩を使用し、当該
化合物の累積適用による弛緩作用を検討した。（＋）−
３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロピル　メチル　２．６−シメチルー４−（トニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート２塩酸塩は１０−”Ｍから両標本を
弛緩した。

実験例３ベントパルビタールナトリウム麻酔した開胸イヌの冠動
脈、推骨動脈および右大腿動脈に血流量測定用プローブ
を装置し、パルスドツプラー法により血流量を測定した
。左大腿動脈にチューブを留置し、圧トランスジューサ
ーを介して血圧を測定した。被験化合物として（＋）−
３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロピル　メチル　２．６−シメチルー４−（ｍ−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレート２塩酸塩を使用し、これを大腿静
脈から投与した。

（＋）−３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，
２−ジメチルプロピル　メチル　２．６−シメチル−４
−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩はｌμｇ／ｋｇ
から降圧、血流増加を示した。

実験例４予め椎骨動脈および右大腿動脈に血流量測定用プローブ
を埋め込んだウサギの耳介動脈にチューブを留置し、圧
トランスジューサーを介して血圧を測定した。血流量は
、パルスドツプラー法により測定した。被験化合物とし
て（＋）　−３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−
２，２−ジメチルプロピル　メチル　２，６−シメチル
ー４−（ｍ−ニトロ７ヱニル）−１，４−ジヒドロピリ
シン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩を使用し、
その１０μｇ／ｋｇを耳介静脈から投与した。

結果、血圧は８４ｓｍＨｇから６８ｍｍ１１ｇに下降し
、心拍数は、２２０ｂｅａｔｓ／ｓｉｎから２７０ｂｅ
ａｔｓ／ｗｉｎに増加し、椎骨血流量は２ｍｌ／ｍｉｎ
から７ａ＋ｌ／−ｉｎに増加した。

〔実施例）実施例１（＋）−３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，
２−ジメチルプロとル　メチル　２．６−シメチルー４
−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩の合成（−）−５−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー
４−ｃｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸１．３０　ｇに乾燥塩化メチレン７
．２ｄおよび乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１．
８　ｄを加え懸濁下、−３°Ｃにて塩化チオニル０．３
１ｍを加え、−２〜３℃にて２時間撹拌した。同温度に
て塩化メチレン３ｍに溶かした３−（４−アリル−１−
ピペラジニル）−２゜２−ジメチルプロパツール０．９
１４ｇを滴下し、０〜５　”Ｃにて３時間攪拌した。塩
化メチレン１００ｄ、水冷２％炭酸ナトリウム、２％食
塩水１００ｄを加え、抽出分液後、塩化メチレン層を水
２０〇−で２回洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、塩化メチレン層を減圧ｆｉｌｌだ、得られた残香を
シリカゲルカラムクロマトにて精製し標題化合物の遊離
塩１．４９　ｇを油状物として得、これをメタノール５
．３　ｍに熔かし１０．１　Ｎ−塩酸／エタノール溶液
０．５５　ｍを加え析出した結晶を濾取、乾燥し標題化
合物１．０２　ｇを得た（収率４４％）。

得られた化合物の物性は以下の通りである。

融点　２１１〜２１４℃（ｄｅｃ）ｉ１ｉ光度（α）ａ’＋７１．５４（Ｃ−３，７８５，
水）Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、　　ｃａｂ−’）　３３４０
．　１６９０．　１５２０’Ｈ−ＮＭＲ（聞５ｏ−ｄ６
．　　δ値）０．９６　　（６１１，ｓ、　　　＞Ｃ（
ＣＨｉ）ｚ）２．２７　　（３１１，ｓ、　　＝Ｃ−Ｃ
１ｈ）２．３７　　（３１１，ｓ、　　＝Ｃ−Ｃ８４）
３．６０　　（３１１，ｓ、　　−ＣＯｚＣＩｈ）３．
９０　　（２１１，ｓ、　　−ＣＯｉＣＩｌｚ−）５．
００　　（Ｉｌｌ、　　Ｓ、　　Ｃ４−Ｉ＋）７．４〜
８．１　（４１１，■、フェニル）９．１９　　（ＩＬ
　　ｈｒ、　　＞ＮＨ）９．４　〜１５．０（２１１，
ｂｒ、２ＨＣＬ）実施例２（−）−３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，
２−ジメチルプロピル　メチル　２．６−シメチルー４
−（＊−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩の合成（＋）−５−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー
４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸を原料とし実施例１と同様の方法で
ｍｕ化合物を得た（収率４７％）。

融点　２１１〜２１３°Ｃ（ｄｅｃ）比施光度　〔α〕占’−６８．４１（Ｃ・３．８４４．
水）〔製剤例〕製剤例１点鼻剤の処方例（＋）　−３−（４−アリル− １−ピペラジニル）−２，２−ジメチル１０ピル　メチル　２．６ジメチルー４−（トニトロフ　　　　　０．１■エニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩生理食塩液　　　　　　　　　全１１００．０ｄ製剤例
２点眼剤の処方例（＋）−３−（４−アリル１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル　メチル　２．６一シメチル−４−（−ニトロソ　　　　０．１Ｂエニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩滅菌点眼用溶解液（ｐｌ！５．０）　　全ｉｔ　１００
．　ＯＩｎ１製剤例３注射剤（水溶性剤）の処方２Ｉ１１アンプル中（＋）−３−（４−アリル− １−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル　メチル　２，６一シメチル−４−（−ニトロソ　　　　ｌａｇエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩注射用蒸留水　　　　　　全量　　２１１１１製剤例４注射剤（固形注射剤）の処方１バイアル中（＋）−３−（４−アリル− １−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル　メチル　２，６一シメチルー４−（−一二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩マンニトール製剤例５錠剤の処方例（＋）−３−（４−アリル− １−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル　メチル　２．６一シメチルー４−（トニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩乳糖ステアリン酸マグネシウムタルクデンプンを加えて全量１ｍｇ１００■ ０−ｇ８０■ ２■ ４■ １２０■となす。

製剤例６カプセル剤の処方例（＋）−３−（４−アリル− ■−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル　メチル　２．６一シメチルー４−（ｓ＋−ニトロソ　　　５＋＊ｇエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩乳１！　　　　　　　　　　　　　　１００■ポリビニ
ルピロリドン　　　　　　３Ｉ１ｇステアリン酸を加え
て全ｆｆｌ　　１１０■となす。

上記組成物に従い、本化合物、乳糖を予め混合したもの
に、ポリビニルピロリドンとステアリン酸のアルコール
溶液を加えて練合後、造粒して顆粒とする。この顆粒を
乾燥後、４号カプセルに充填し、カプセル剤を製造する
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２はアルケニルを示す）で表せる光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体また
はその酸付加塩。
（２）旋光度（＋）である請求項（１）記載の光学活性
１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。
（３）請求項（１）記載の光学活性１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分としてなる
カルシウム拮抗剤。