JPH01313467A - 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規置換１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）アルキル−ベンズアミド、その製薬上容認しうる無毒
性酸付加塩、ならびにその製造法および療法における使
用に関する。

また本発明はこれら新規化合物を含有する医薬品組成物
に関する。

欧州特許第２４，８２９号明細書は、ベンジル基がその
フェニル環に、水素原子およびクロロ、ブロモ、フルオ
ロ、メチル、エチル、メトキシ、アミン、ヒドロキシお
よびニトロ基から選ばれる種種な置換基を含む４−ベン
ジル−１Ｈ−イミダゾールを記載している。これら化合
物は抗高血圧、抗腫瘍、利尿、鎮静、鎮痛、消炎および
精神安定性を有する。

欧州特許第５８，０４７号明細書は同様な４−（フェニ
ルアルキル）−１Ｈ−イミダゾールを記載してｂるが、
この場合フェニルアルキル基のアルキル基は１から６炭
素原子を含む。これら化合物の殆どのイミダゾール環は
１から７炭素原子を有するアルキル基、ンエニル基また
は置換ベンジル基または非置換ベンジル基により更に置
換される。これら化合物は抗血栓、抗高血圧、抗微生物
および抗真菌性を有する。

欧州特許第７２．６１５号明細書はまた同様な４−ベン
ジル−１Ｈ−イミダゾール類を記載しているが、この場
合のベンジル基はアルキル基によりそのアルファー位が
置換されている。このベンジル基はそのフェニル環に水
素およびハロゲン原子、メチル、エチル、ヒドロキシお
よびメトキシ基および二つの隣接炭素原子間のメチレン
ジオキシ橋から選ばれる種々な置換基を含む。後者の特
許明細書に記載の薬理学的実験は、これら化合物が抗高
血圧、抗血栓および利尿性をもつことを実証している。

米国特許願連続第１１６，３２５号明細書（１９８７年
１１月２日出願）（本発明の譲受人に譲渡）は置換１Ｈ
−イミダゾール類を記載しており、その大部分の代表的
化合物は２−ヒドロキシ−３−（１−（Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）アルキルクーベンゼンメタノールで
ある。これら１Ｈ−イミダゾール類は心臓、大脳、およ
び組織の抗虚血性を有する。

この分野での研究を継続することによって、本発明者等
は新規置換１Ｈ−イミダゾール類をここに合成した。こ
れらイミダゾール類は優れた心臓、大脳および組織抗虚
血性を有するだけでなく、α２−アドレナリン作動性レ
セプター作動物質の性質も有する。

それ故にこれら新規化合物は、就中、一般に虚血により
誘発される障害の防止および治療に使用できる。これら
障害のうち、狭心症は心筋の酸素要求量と冠状動脈循環
による酸素供給量との間のほんの一時の平衡異常の結果
起こる急性心筋虚血の臨床的症状でありこの平衡失調が
非常に重症の場合には、心筋梗塞に至る。この理由のた
め、これら化合物は狭心症および心筋梗塞の治療にとり
わけ有用である。これら化合物は脳内濃度で抗虚血性を
有するので、鎮静剤としての性質を示すことなく、如何
なる原因に由来するにせよ（血栓症および梗塞）脳血管
傷害から起こる機能的および神経学的疾患の防止および
治療に有用となる。

更に、α−アドレナリン作動性しセゾターの調製物につ
いて行なったトリチウム標識クロニジン（Ｃ３Ｈ）クロ
ニジン）の置換の測定のような各種の実験的観察および
単離器官についての薬理実験から、これら新規化合物は
強力なα２−アドレナリン作動性レセプター作動物質活
性を有するという結論に到達した。この活性はα−ヨヒ
ンビンにより抑制されるので、これによりＣ２−アドレ
ノセプター作動物質の中で本発明化合物を分類できるよ
うになる。これらの性質は、血漿または尿中のカテコー
ルアミン濃度の増加の補正によっても実証される。この
増加は薬理学的モデルで再現されるある種の病理学的状
態による。

従って、本新規化合物は、カテコールアミン濃度の異常
増加、例えばクロム親和性芽細胞腫、心臓うつ血、血管
反応性の調整障害（Ｒａｙｎａｕｄ病、片頭痛あるいは
冠状動脈の痙９Ｍ）、喘息および他のアトピー性疾患、
緑内障、鼻うつ血、頭痛、緊張、抑圧、不安、および他
の精神医学的障害、例えば繰病、うつ病、および記憶障
害［Ｈ，Ｊ。

ＭＯＴＵＬＳＫＹおよびＰ、Ａ、工Ｎ５ＢＬ、　Ｎ、　
Ｅｎｇｌ、Ｊ、　Ｍｅｄ。

６０７、（１９８２）、１８〜２９　；　Ａ、　ＤＥＮ
ＡＲＯ等、Ａｃｔａ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ、　５ｃａｎ
ｄ、　３２　Ｑ、（１９８５，５ｕｐｐｌ　、　７２　
）、２０〜２５）ｅ起こす疾患あるいはこれらの結果起
こる障害の治療に有利な治療効果をもつ。これらの同じ
Ｃ２−アドレノセゾター作動物質特性により、これら化
合物は胃および腸ノ分泌過多［：　、Ｔ、Ｄ、　ＤＩＪ
Ｏ８ＫＰＨ等、Ｌｉｆｅ　８ｃｉ、　３５、（１９８４
）、１ｏ６１〜１０４２：］に関連する疾患の治療なら
びに毒物嗜癖（アルコール由来であろうと、あるいは煙
草や阿片剤物質の乱用から起こるものであろうと）に関
連する麻薬使用中止症候＃　（Ｇ、　ＬＡＧＲＵ’Ｂ、
　Ｒｅｖ、　Ｐｒａｔ、　Ｍ４ｄｅｃｉｎｅＧ５ｎ５ｒ
ａ１ｅ　、　１９８７、第９号１１月２６日１５〜１７
）の治療に使用可能となる。

これらＣ２−アドレノセプター作動物質特性と結びつく
本発明化合物の幾らかの有利な効果が脂質およびグルコ
シドの代謝障害の治療にも期待できる（　Ｍ、Ｃ，ＨＯ
ＵＳＴＯＮ等、Ｃ１１ｎ、　Ｒｅｓ、　６５、（１９８
７、第１号）、１７Ａ〕。

更に、本発明者等はこれら化合物が１喪な意味をもつ程
の利尿、抗炎症および降圧活性を有することも見出した
。

本発明に係る新規化合物は次の一般式：（式中、 Ｒ１およびＲ２は、同じものでも異、なるものでもよく
、そして各々は水素原子またはアルキル基を表わし、 Ｒ３は水素原子、アルキルまたはヒドロキシルキル基、
アミンまたはヒドロキシル基を表わし、Ｒ４は水素原子
またはアルキル基を表わし、あるいは Ｒ３とＲ４はこれらが付いている窒素原子と共に結合し
てピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ基からなる
群から選ばれる複素環基を表わし、Ｒ５とＲ６は、同じ
ものでも異なるものでもよく、そして各々は水素原子、
ヒドロキシル基、アルキルまたはアルコキシ基を表わし
、 記号Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つは水素原子以外の
ものであり、アルキルおよびアルコキシ基のすべては１
から４炭素原子を有する） で表わされる置換１−（’１Ｈ−イミダゾールー４−イ
ル）アルキル−ベンズアミド、ならびにこれらの製薬上
容認シ、つる無毒性酸付加塩である。

分子が不斉炭素原子を含む場合、式Ｉの化合物は、ラセ
ミ混合物の形あるいはいずれか一方の鏡像体の形にあり
うる。これらの種々な形も本発明の範囲内にある。

本発明に係る特に適当な化合物には次のものが包含され
る： ２−ヒＶロキシ−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンズアミドおよびその塩酸塩、 ２−ヒドロキシ−３−［：１−（１Ｈ−イミダゾール−
４−（ル）エチル〕−ヘンズアミｖおよヒソの塩酸塩、 ２−ヒドロキシル３−〔（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−
イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミｒおよびその塩
酸塩、 ２−ヒドロキシル３−Ｃ（１ａ−イミダゾールー４−イ
ル）メチル〕−６−メチルベンズアミドおよびその塩酸
塩、 ２−ヒドロキシ−５−［（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−ベンズアミド、 ２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダ・戸−ルー４−
イル）メチルクーベンゾヒドラジド、（＋）−２−ヒド
ロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
エチルシーベンズアミｒ１およびその塩酸塩。

本発明はまた式Ｉｔｌ−有する１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）アルキル−ベンズアミド類の製薬上容認
しうる無毒性酸付加塩も包含する。製薬上容認しうる酸
の例として次のものが挙げられる：無機酸、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、ならびに有機
酸、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチ
ル酸およびマレイン酸。

式■の置換１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アル
キル−ベンズアミ１ζ類は式：（式中、”］、Ｒ２、Ｒ
５およびＲ６は前記の意味をもち、Ｒフは１から４炭素
原子を有するアルキル基を表わす〕を有する１−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）アルキル−安息香酸アルキ
ルを、式＝（式中、Ｒ３およびＲ４は前記の意味をもつ
）を有する窒素化合物と反応させることからなる一般法
により製造できる。

この反応は一般に常圧下あるいはオートクレーブ中高圧
下で、例えばメタノールまたはエタノールといったアル
コール性溶媒中で、あるｂは出発試剤として使用した窒
素化合物の大過剰の中で、室温から還流温度までの温度
において、そして必要に応じ触媒としてナトリウムメト
キシドの存在下に実施される。

式Ｉ（式中、Ｒ５およびＲ６の各々は水素原子、１から
４炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシを表わし
、記号Ｒ５およびＲ６は水素原子以外のものである）で
表わされる置換１−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル
）アルキル−ベンズアミドの製造を目指した特定の一具
体例を挙げると、式＝（式中、Ｒ□およびＲ２の各々は
水素原子または１から４炭素原子を有するアルキル基を
表わし、Ｒ５およびＲ６は前記の意味をもつ）を有する
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル−安息
香酸を式： （式中、Ｒ３およびＲ４は前記の意味をもつ）の窒素化
合物と反応させる。

この反応を実施するために、式■の出発原料である酸を
、公知の方法で、例えばアルキルハロホルメート、なる
べくはエチルクロロホルメートといった通常の試薬を用
いてあらかじめ活性化する。

この反応は一般に不活性溶媒、例えばジクロロメタンま
たはア七ト二トリル中、補助塩基、例えばトリエチルア
ミンの存在下に、約ｏ℃の温度で行なう。

更にもう一つの具体例を挙げると、式Ｉ（式中、Ｒ１、
Ｒ３およびＲ４は水素原子、Ｒ５はヒｒロキシル基、Ｒ
６は水素原子または１から４炭素原子のアルキル基を表
わす）を有する置換１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）アルキル−ベンズアミド類は、酸性媒質中で式： （式中、Ｒ２およびＲ６の各々は水素原子または１から
４炭素原子を有するアルキル基を表わす）を有する２−
ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダシ−ルー４−イ
ル）アルキル〕−ベンゾニトリルを加水分解することに
よっても製造できる。

この加水分解は一般に約８０容量％硫酸水溶液を用い、
６０から７５℃の温度で約数時間桁なう。

別法として、この加水分解は、痕跡量の水を含む無水メ
チルアルコール中で、その中に塩化水素ガス流全通して
行なうこともできる。その場で形成される中間体イミデ
ートは単離せず、このものは直ちに加熱によりアミげに
変換される。

製薬上容認しうる無毒性酸付加地は、１　　（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）アルキル−ベンズアミドから公
知の方法により製造できる。

Ｒ２がアルキル基である式Ｉの化合物は、結果としてラ
セミ混合物の形をとることがあるが、これらは常法によ
り光学鏡像体に分割できる。その方法はラセミ混合物に
光学活性酸を添加することにより得られるジアステレオ
異性体の基金分別結晶するか、あるいはキラルな支持体
上で、例えば牛血清アルブミン（ＢＳＡ　）を共有結合
でグラフトしたシリカ、あるｂはα−糖タンパク質また
はβ−シクロデキストリン含有相上でラセミ混合物をク
ロマトグラフィーにかけることによる。鏡像体の分離を
良くするため時にはクロマトグラフィーカラムに数回連
続して通すことが必要となることがある。

出発原料である式Ｈのアルキル１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）アルキル−ベンゾエートは次の方法のい
ずれか一つ、あるいは他の方法によって製造できる。

（イ）式夏Ｖ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前
記の意味をもつ）の１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）アルキル−安息香酸を常法により弐Ｒ，，ＯＨ（式
中、Ｒ）は１から４炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）のアルコールでエステル化する；仲）Ｒ５がＣ□〜
Ｃ４アルコキシを表わし、Ｒ６が水素原子、０１〜Ｃ４
アルキル基または０１〜Ｃ４アルコキシ基を表わす場合
には多段階法も使用でき、そしてこの方法は １）塩基存在下に沸騰アセトン中で式■の適当に置換さ
れた２−ヒドロキシ安息香酸アルキルを、式■の２，３
−ジクロロプロペンと次式：ＴＪ Ｒ２Ｈ。

（■）（制 （Ｗ） に従って反応させることにより式■のアルキル２−（２
−クロロ−２−７’ロペニルオキシ）−ベンゾエートを
得、 ２）　　式■ノアルキル２−（２−１’ロロー２−、Ｃ
＋ロペニルオキシ）−ベンジェ−トラ約２６０°Ｃの温
度で加熱することにより、次式： に従ってＣ１ａｌｅｅｎ転位を経て式■のアルキル３−
（，２−１０ロー２−７’ロペニル）−２−ヒドロキシ
ベンゾエートに導き、 ６）式■のアルキル３−（２−クロロ−２−ゾロベニル
）−２−ヒドロキシベンゾニー）ｔ−次式：に従ってＲ
８ハライドでアルキル化し、４）式Ｘのアルキル６−（
２−クロロ−２−プロペニル）　２’（Ｒｓ−オキシ）
−ベンゾエートを次式： （Ｘ） Ｒ６Ｒ１ （亙） に従って、クロロホルム中還流温度で数時間ｍ−クロロ
過安息香酸（ｍｃＰＢＡ　）により酸化し、５）弐匁の
エポキシエステルを、塩基存在１約６０℃の温度におい
てホルムアミジン酢酸塩と反応させることにより、次式
： （１［）式中Ｒ５＝　０Ｒ８＝　Ｃ□−Ｃ４−アルコキ
シ。

Ｒ６＝Ｈ，Ｃ□−０４−アルキルまたはＣ〕−Ｃ、−ア
ルコキシ に従って式■のアルキル１−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イ、１１／　）　フルキル−ベンゾエートに導くこと
からなる。

上記式中、Ｒ１およびＲ２の各々は水素原子または１か
ら４炭素原子を有するアルキル基を表わし、−Ｕ、は前
記の意味をもち、Ｒフは１から４炭素原子を有するアル
キル基を表わすが、なるべくはメチル基かエチル基がよ
く、Ｒ６は１から４炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、Ｈａｄはノ）ロデン原子、なるべくは塩素または臭
素原子である。

（ハ）　Ｒ５がヒドロキシル基を表わし、そしてＲ６が
水素原子、０３〜Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ，アル
コキシ基を表わす場合には方法（ロ）の変法に従う。

即ち、この変法においては方法（ロ）の工程ＩＬ　２）
、４）および５）だけを実施し、工程６）のＲ，ノーラ
イＰによるアルキル化金省く。従って、工程２）から得
られる式■の化合物を直接ｍ−クロロ過安息香酸による
酸化に付する。

これらの同じエステルは前記米国特許願連続第１１６，
３２５号明細書記載の多段階法に従ってアルキル２−オ
キソ−シクロヘキサンカルボキシレートと４−（１−ク
ロロアルキル）−１Ｈ−イミダゾールから製造すること
もできる（後の例４゜１３参照）。

に）弐■のアルキルベンゾエートを次式：％式％（） に従って式■　の１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
と反応させる。これら式中のＲ】、Ｒ２、Ｒ５およびＲ
６は前記の意味をもち、Ｒフは１から４炭素原子を有す
るアルキル基を表わし、Ｒ１は水素原子またはハロゲン
原子、例えば臭素原子を表わす。このＦｒｉθｄθ１−
Ｃｒａｆｔｓ反応は一般に無機酸、例えば濃硫酸または
ポリリン酸、あるいは有機酸、例えばギ酸の中で、あ、
るいは前記酸の混合物中で、２０から１００℃の温度で
数時間性なう。この方法は常に単一化合物を生するとは
限らない。事実、位置異性体であるアルキル３−［：１
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキルヨーベン
ゾエートおよびアルキル５−［１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）アルキルヨーベンゾエートの混合物が得
られ、この混合物から二つの異性体をクロマトグラソイ
−により分離、ＷＩ製できる。しかし、このクロマトグ
ラフィーによる分離は、エステルの場合よりも酸につい
て行なった場合に時として一層容易であることが実験で
示されている。必要に応じ、得られた異性体エステル混
合物を先ず加水分解して対応する異性体酸の混合物とし
て次にこれらをクロマトグラフィーで分離するのはこの
ためである。その後代Ｈの望むエステルを得るようにこ
れら酸を再ひエステル化する。このようにして得られる
アルキル１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルコアルキ
ル−ベンゾエートにおけるＲ。

がハロゲン原子を表わすときは、このハロゲン原子を補
遺的な水素化分解工程で除去し対応する式■の化合物を
得る。

（ホ）　Ｒ１が水素原子を表わし、Ｒ５はヒドロキシル
基そしてＲ６は水素原子あるいは１から４炭素原子を有
するアルキル基を表わす場合にも多段階法を使用できる
。この方法は次の工程を含む：１）ナトリウムエトキシ
ドの存在下、式Ｗの４−（１−クロロアルキル）−１Ｈ
−イミダゾール全２当量の式ＸＶ’ｔ−有するアルキル
（なるべくはエチル）４−ヒドロキシ−６−オキ〕−ブ
タノエート（そのヒドロキシル基を保護しておく）と次
式： ％式％（） に従って反応させることにより式Ｘ■のアルキル４−ヒ
ドロキシ−２−［：　１−（１Ｈ−イミダゾ−２フ ルー４−イル）アルキル〕−６−オキ〕−プタノエート
を得、 （Ｘ′ｖＩ） （ＸＶＩＩ） に従って水素化ホウ素ナトリウムで還元して式％式％ ３）式■のβ−ヒドロキシエステルを公知ノ方法を用い
て次式： ％式％（） に従い脱保護と環化を同時に行なって式篤の４−ヒドロ
キシ−３−（１−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル〕
アルキル〕−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンを得、 ４）式ＸＶＩ（７）４−ヒ）Ｆｃ＋＋シー３−Ｃ１−（
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル〕−ジヒドロ
−２（３Ｈ）−フラノンを減圧下に高温で加熱すること
により次式： ％式％（） に従って熱的脱水を行なって式恵の３−［１−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）アルキル〕−２（５Ｈ）−フ
ラノンを得る。

この脱水はまた例えばエチレングリコールのような高沸
点の不活性溶媒中で加熱することによっても実施できる
。

５）式■の３−［１−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）アルキル：］−２（５Ｈ）フラノンを式真のアルキ
ルアクリレートと付加環化反応を行ない、次式： ％式％（） （ｎ）式中、ＲユニＨ Ｒ５＝　０Ｅ Ｒ６＝ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキル に従って式■のアルキル１−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）アルキル−ベンジェ−トラ得る。

このＤ１θｌ５−Ａ］４ｅｒ反応は、先ず第一にトリエ
チルアミンおよびトリメチルクロロシランの存在−トで
行ない、式意の２（５Ｉ（）−フラノンを対応する２−
トリメチルシリルオキシフラン（ジエン）に変換する。

このシリル化された中間体化合物とアルキルアクリレー
トとの反応が終了したならば、その−次付加体（オキサ
ノルボルネン）を濃塩酸または臭化水素酸中で数分間加
熱することにより加水分解および芳香族化を行なって式
■のアルキルヒドロキシベンゾエートニスル。

これら式中、Ｒ２は水素原子または１から４炭素原子を
有するアルキル基を表わし、Ｒ６は前記の意味をもち、
Ｒ７およびＲ工。の各々は１から４炭素原子を有するア
ルキル基、なるべくはメチルかエチル基を表わし、Ｒ１
□はメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルおよびベンゾ
イル基から選ばれる通常の保護基であるが、ベンジル基
が特によい。

弐順の４−（１−クロロアルキル）−ｊＨ−イミダゾー
ル類は対応する１Ｈ−イミダゾール−４−メタノールか
ら公知の方法（Ｊ、Ｌ、　ＫＢＬＬＥＹ等、Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、　４０、（１９７７）、７２１〜７２
３）に従って塩素化により製造できる。

式后のアルキル４−ヒドロキシ−６−オキ〕−ブタノエ
ート（そのヒドロキシル基ｋＲ１１基で保護する）はＴ
、　ＭＥＵＬ等、Ｃｈｉｍｉａ、　　４　ｉ、（１９８
７）、７６〜７６により記述された方法に従って対応す
るエチル４−クロロ−６−オキ〕−ブタノエートから製
造できる。

上記方法（イ）による式■のアルキル１−（１Ｈ−イミ
ダソール−４−イル）アルキル−ベンゾエートの製造あ
るいは式■の化合物の製造いずれかの出発原料として使
用される式■の１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
アルキル−安息香酸は下記の方法のいずれか一つまたは
他の方法により得ることができる： （１）対応する弐■の１−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）アルキルベンゼンメタノールヲ次式：に従って酸
化する。これら式中、Ｒｏ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前
記の意味をもつ。この酸化反応は出発物質のアルコール
を融解水酸化カリウム中１７０から１９０℃までで数時
間加熱することにより行なう。反応混合物を水に溶かし
、この酸のカリウム塩の水溶液を酸性にした後に酸を単
離する。この反応の出発物質として用いる式■のアルコ
ールの製造は前記米国特許願連続 第１１６，３２５号明細書に記載されている。

（２）　　前記方法（ロ）、（ハ）、に）または（ホ）
のいずれかによりつくられた対応するエステルを常法を
用いて加水分解する。方法に）に従ってつくられた異性
体エステルの混合物から出発する場合、生ずる異性体の
酸の混合物をクロマトグラフィーにかけて個々の酸に分
ける。

式Ｖの出発物質２−ヒドロキシ−３−（１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）アルキルクーベンゾニトリルは
、前記式■のエステルの製造に用いた方法（ホ）の工程
（１）から（４）ヲ用いて開始することにより式■の３
−ＣＩ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル）
−２（５Ｈ）−７２ノンを得、次にこの化合物を次式： （版）　　　　　　　　　　　　（Ｗ）（Ｖ） に従って式扉のアクリロニトリルと更に反応させる。

この付加環化反応は方法（ホ）の工程（５Ｊに対して前
述したのと同じ条件下で行なう。

これら式中、Ｒ２およびＲ６は各々水素原子または１か
ら４炭素原子を有するアルキル基を表わす。

既に前述した通り、式ｌの置換１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）アルキル−ベンズアミドおよびこれらの
製薬上容認しうる無毎性散付加塩は貴重な薬理性を有す
る。特にこれら化合物は勝れた心臓および大脳抗虚血性
ならびにα２−アドレノセプター作動物質特性を有する
ことが分かった。

後述する薬理試験はこれらの種々な性質を実証している
。

本発明に係る］記の化合物について薬理試験を行なった
： ２−ヒドロキシ−３−４（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ａ）、 ２−ヒドロキシ−３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）エチル〕−ベンズアミｒ塩酸塩（化合物Ｂ）、 ２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物
Ｃ）、 ２−ヒドロキシ−３−Ｃ（１ａ−イミダゾール−４−イ
ル）メチルヨーベンゾヒドラジド（化合物Ｄ）、 ２−ヒドロキシーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−
〔（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベン
ズアミｖ塩酸塩（化合物Ｅ）、３−〔（Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕−２−メトキシベンズアミ
ド塩酸塩（化合物Ｆ）、２−ヒドロキシ−５＋＝［：（
ｉＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンズアミ
ド（化合物Ｇ）、２−ヒＰロキシ−３−〔（１’Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）メチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベ
ンズアミド（化合物Ｈ）、 ２．６−シヒドロキシー３−Ｃ（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩（化合物工）
、 ５−　ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキレ−６−〔（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルクーベンズアミＶ
（化合物Ｊ）、 ２−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−６−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物
Ｋ）、 ２−ヒーロキシ−３−［（Ｉ　Ｈ−イミダ・戸−ルー４
−イル）メチル〕−４−メチルベンズアミド（化合物Ｌ
）、 ”＋２−ジヒドロキシ−３−〔（Ｉ　Ｈ−イミダゾール
−４−イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｍ
）、 ２．６−シヒドロキシー３−ＣＩ　−（Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンズアミド塩酸塩（化
合物Ｎ）、 ６−ヒｒロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−２−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物
０〕、 （＋　）−２−ヒドロキシ−３−（１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エチル〕−ベンズアミド（化合物Ｐ
）。

１、　心臓抗虚血活性 （イ）　目ざめている犬の人工誘発急性冠状動脈不全目
ざめている犬（下方の下行性冠状動脈周りに空気閉塞子
をまた心臓内電極を適当に取付ける）に、空気閉塞子に
より冠状動脈閉塞を６分間与える。この結果起こる酸素
供給量の減少のため、この閉塞が心筋虚血を起こし、こ
れは心電図の上で再現性のあるかつ定量化しうるＳＴ一
部の隆起によって表わされる。ＣＰ、Ｒ，ＭＲＯＫＯお
よびＥ。

ＢＲＡＵＮＷＡＬＤ、　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　５
３、（１９７６、補遺Ｉ）、１６２〜１６８　；　Ｓ、
Ｅ、　ＥｐｓＴＥ工Ｎ等、ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　
　５３、（１９７６、補遺１）、１９１〜１９７〕。

この試験葡行なった化合物に対し、表１に用量（ＤＥ２
ｏｓ　　μモル／〜）を示したが、これは１゜匹の動物
からなる群に静脈内投与したとき、動物の全群について
ＳＴ一部隆起の少なくとも２０％の平均減少な生じさせ
る蛍である。標準化合物として１−（インク０ロビルア
ミノ）−３−（１−す７チルオキシ）−２−プロパ〕−
ル（あるいはプロプランロールと称する）全使用する。

表　　■ Ａ　　　　Ｏ，０３ Ｂ　　　　０．０２ ＣＯ９６ Ｅ　　　　　　　　（３ ｙ　　　　＜３ Ｇ＜１ 工　　　０．６２ Ｋ　　　　Ｏ，３２ プロシラノロール　　　　　　　　　　２この表から本
発明化合物は実質的な抗虚血活性を示すことが明白であ
る。

仲）移動ベルト上での労働試行 この試験で、−群の少なくとも４匹の犬（心臓内電極全
装置）音用いる。これらの犬は冠状動脈の位置に臓器狭
窄をもつ。この狭窄のため、動物が労働を要求されたと
き、酸素の要求量と供給蓋との間ｖｃ　＋実異常を起こ
す。この平衡異常は心電図の上にＳＴ一部の上昇として
表われる。

この試験で犬は１５°の傾斜をもつ移動ベルト上’に１
２ｋｂ 間要求される。この試験中に脈拍数の自然増加と共にＳ
Ｔ一部の上昇全記録する。この実験を少なくとも４回繰
り返し、得られた値の平均を動物群に対する標準（１０
０％つとみなす。次にこれら動物を最低２４時間体寸せ
、その後被検化合物の影響−トで新しい労働試行を与え
る。

被検化合物を新しい労働試行の５分前に静脈注射により
ゆっくり（１分間にわたり）投与する。

この労働試行中に同じパラメーターの変動全記録する。

表■は最初の試行で得られた標準値と比較して、指示用
量（μモル／ｋｇ）においてＳ、　Ｔ一部に対して観察
された平均減少および脈拍数（１分間当りの脈拍数）に
対して観察された平均減少を示す。

表　　］ Ａ　　Ｏ，０１８７４３ ＣＯ，３２５０１ この表から、本発明化合物はＳＴ一部の大きい減少によ
り示される良好な抗虚血活性を有することが分かる。こ
の減少はプロシラノロールの場合にも見られるが、しか
しこれははるかに高用量でのみ見られるに過ぎない。更
にまた、この試験中に同時に心拍数に大きい低−Ｆ”ｆ
ｆｉ起こした（これは望ましいことではなく労働の維持
に有害である〕プロプラノロールとは異なり本発明化合
物は労働中の脈拍数の自然増加全妨げない。従って、こ
れら化合物は脈拍数を労働に正しく適合させながら同時
に虚血全抑制する。

２、脳の抗虚血活性 （イ）　ラットにおける通常の脳虚血および永続性脳虚
血 雄のＷｉｓｔａｒ７：７）（２００〜２５０．！ｉ’）
ｔ”Ｎ２０−０□（７０：３０）混合物に含まれるハロ
タン（１〜５％）の吸入により麻酔する。

Ｍ−ＬＥＰＯＮｃ工Ｎ−ＬＡＰ工ＴＴ１ｅ等、Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　（バリ八１４、（１９８３）、９
９〜１０２に、ｌ：り記述された方法を用いて、２本の
共通頌動脈を内部頚動脈と外部頚動脈の間の通路の近く
で同時に結紮する。

被検化合物を先ず結紮６ｏ分前に腹腔内投与し、続いて
結紮後６０分および２７０分に投与する。

翌日およびその翌日に、Ｃ，ＣＡＰＤＥＶ、ＴＩ、ＬＥ
等、Ｊ。

ＰｈａｒｍａＣＯｌ、　（パリ）、１５．（１９８４）
、２３１〜２３７およびＢ、　ＫＯＬＢ等、Ｎｅｕｒｏ
ｂｅｈａｖ。

Ｔｏｘｉｃｏｌ、　ＴｅｒａｔＯｌ、　７　、　　（１
９８５）、７１〜７８により記述された方法により、生
存動物の神経学的欠損を評価する。この評価で考慮する
感覚運動機能は自発的運動性、にぎり反射、踏み直り反
応（視覚によるものおよび支持体無しの両方）、足の屈
曲反射、立ち直り反射、および尾の垂れの試験である。

虚血のない動物に対する最高の可能な得点は１７である
。表■は、０．７６　ｔｔｌｌ／に９　（’３．２ナノ
モル）の用量で腹腔内投与された化合物Ａに対して、対
照群および処置群の生存動物全群について測定した神経
学的得点の平均（結紮後２日に記録〕を示す。これら平
均値の間に観察される差の統計学的意味ＣＰ）はＭａｎ
ｎ−Ｗｈｉ　ｔｎｅｙ試駁により評価する。　　　′ 表ｍ 対照（ｎ＝１６）　　　　　１２ Ａ（ｎ＝１５）　　１５ （Ｐ　）　　　（０，００５） ｎ＝生存動物数 この表から化合物Ａは非常に少量で処置動物における虚
血によって起こる神経学的欠損を有意に減少させること
か分かる。

（ロ）　ラットにおける片側の多発性脳虚血目さめて込
る８から９Ｈ令の雄のＳｐｒａｇｕｅ−ＤＩＬＷＩθｙ
　ＳＰＦラットに、右翼状突起口蓋動脈の永久結紮（ｙ
、　Ｋ工ＹＯＴＡ等、Ｐｈａ、ｒｍａｃｏｌ、　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ。

Ｂ８ｈａＶ、　２７１％　　（１９８６）、６８７〜６
９２）の後、石頭動脈流中に２０００個の微小球（６Ｍ
１セントボール、Ｕ、８．Ａ、により提供される、直径
５８±２μｍ）？！−導入することによって永続的片側
脳虚崩（あるｂは脳動脈栓塞）を起こさせる［：　Ａ、
Ｍ、　ＢＲＡＩ、ＥＴ等、５ｔｒｏｋｅ、１０．（１９
７９）、３４〜３８　；　Ｍ、　ＬＦｉ　ｌ１ｏｌＪｃ
工Ｎ−ＬＡＦ工ＴＴＥ等、ＰａｔｈＯｌ。

Ｂｌｏｌ、　　（パリ）、３０、（１９８２）、２８９
〜２９３〕。

この脳栓基の６０分前に先ず被検化合物を投与し、第二
回目は脳栓基の６０分後に投与する。他方、対照動物は
生理食塩水だけを投与する。次に動物を休ませる。回復
６日後に、生存動物に対し次の測定をする： １）動物の体位と歩行から得た残部神経学的欠損（試験
Ａ１最最高点＝４点）。この試験法の評価をするもので
ある： ←）後足の異常姿勢（ｓ、工ＲＷＩＮ。

Ｐｓｙｃｈｏ’ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ　　（ベル
リン）、１６、（１９６Ｂ）、２２２〜２５７）；仲）
歩行運動中の身体の対側性の傾き；（ハ）身体の同質個
性縦方向屈曲、およびに）　異常歩行（Ｂ、　ＫＯＬＢ
等、上記引用文）２）感覚運動機能（自発的運動性、ｋ
ぎり反射、踏み直り反応（視覚的および支持体無し）（
試験Ｂ１最高得点：１０点）　；　（Ｃ，ＣＡＰＤＫＶ
ＩＬＬＫ等、上記引用文中）。

６）横向き感覚運動反応（対側性の側）（試験Ｃ１最高
得点＝６点）。これは視覚による踏み直り反射、側力感
寛刺□激に向かう頭定位反射、および皮膚足底反射（Ｃ
，ＣＡＰＤＥＶよりｒ、、ｍ等、上記引用文；　、Ｔ、
？’、　ＭＡｕｓａＡＬＬ等、５ｃｉｅｎｃｅ　（ワシ
ントン）、１７４、（１９７１）、５２３〜５２５〕。

４）左側の触覚消滅（試験Ｄ１最最高点＝６００点）。

得点が高いとき欠損が少ないという前記の他の試験とは
対照的に、ここでは得点が６００に近づくと欠損が一層
顕著になる（　Ｔ、　５ＣＨＡＬＬ此Ｔ等、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｅｈａｖ、　１ｔ５
、（１９８２）、　４５５〜４６２　）。

回復の７日月に、種々な同側性の脳構造に存在する浮腫
も測定する（　Ｍ、　ＬＥ　ＰＯＮＣ工Ｎ−ＬＡＦＩＴ
ＴＥ等、上記引用文）。

表ＩＶは０．７６μ＆／に９　（３，２ナノモル／に９
ｊの用量で腹腔内投与した化合物Ａに対する試験Ａから
Ｄで得られた結果を示している。即ち、６日の（ロ）後
後、対照群と処置群の生存動物の全群に対して決定され
た神経学的得点の平均を示している。またこの表には回
復７日月に測定した体重の平均偏差（ｇで）も示してい
る。対照動物および処置動物に対し計算した平均値の間
の差の統計学的意味（Ｐ　）　’ｆ：　Ｍａｎｎ　Ｗｈ
ｉｔｎｅｙ試験により評価する。表１■は化合物Ａが虚
血により起こる神経学的および行動上の欠損を有意に軽
減し、処置動物のｉｔの進展を改善することを示す。

脳動脈栓塞後７日月に生存する対照群および処置群の種
々な同側脳構造内に留まる水の量（百分車の平均として
）を表■に示す。

得られた結果は化合物Ａによる治療が調べた種イ■な大
脳構造における同側性の水腫を有意に減らすことを示し
ている。

６、　α２−アドレナリン作動性作動物質特性（イ）放
射性リガンＰとの競争的結合検定競争的結合検定の目的
は、α２−アｒレルセゾターに対する本発明化合物の親
和性を測定することにある。これら通常の実験は、一方
では試験化合物、そして他方では放射性リガン）−″（
α２−アドレナリン作動性レセプターというこの特定の
場合では、特異的α２−アｒレナリン作動性作用物質で
あることが知られる〔３Ｈ〕クロニジンである）の間で
のα２−アドレナリン作動性レセプターに対する結合の
競合である。用いた方法はり。

Ｃ，Ｕ’　ＰＲ工ＣＨＡＲＤ等、Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍ
ａＣＯｌ、　１６、（１９７７）、４５４〜４７３のそ
れである。

１０−４から１０−１０モル／ｌに及ぶ９通りの化合物
Ａ濃度を用いて、また三つの異なるラット脳膜調製物を
用いて〔３Ｈ〕クロニジンの結合に対する置換曲ａｔ決
定した。試料を６０分インキュベーションし、次にＷｈ
ａｔｍａｎ　ＧＦ　／　Ｂフィルターを使用し減圧下で
濾過する。フィルター’ｅ５１１Ｌｌのトリス−ＨＣｌ
　Ｍ漬液（０℃でｐ）１７．５）で６回洗浄し、次に１
分間乾燥させる。放射能ｆ　Ｅｃｏｎｏｆｌｕｏｒ（−
ＮＫＮ　Ｃｏｒｐ、　）媒質中で測定する。用いた〔３
Ｈ〕クロニジン（２５，５ｃ１／ミリモル）はＡｍｅｒ
ｓｈａｍにより提供される。

α２−アドレナリン作動性レセプターに対する化合物Ａ
の親和性はこの〔３Ｈ〕クロニジンの置換曲線から計算
される。これは、レセプターに対する放射線リガンＰの
結合の５０％阻害を得るために必要な化合物Ａの濃度（
ＩＣ５ｏ　％モル／ｌ）により表わされる。得られた結
果は化合物Ａがα２−アドレナリン作動性レセプターに
対し相当太きい親和性をもつことを示す。

工Ｃ３ｏ＝　８．９０±０．７２Ｘ１０−９モル／ｌ仲
）　隔離したモルモット心房の刺激 神経末端レベルでのノルアドレナリンの解放はシナプス
前部のα２−アドレナリン作動性レセプターを通してフ
ィードバック調節機構により媒介される。この機構はＭ
、Ｊ、　ＲＡＮＤ等によるｒｃｅｎｔｒａｌａｃｔｉｏ
ｎ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ
　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　Ｊｌ　９７５．９４〜１３２
゜Ｄ、Ｓ、　ＤＡｖｘｇｓ、　Ｊ、Ｌ。

ＲＩＩＲ編、Ｐｉｔｍａｎ　ＸＯンドンによるモルモッ
ト心房に基いて実証された。

隔離モルモット心房の電気的刺激はノルアドレナリンの
解放を誘発し、その結果心拍数（頻拍）の速さの増加を
起こす。この頻拍はα２−作動物質、例えばクロニジン
により抑制され、その割合は用いた作動物質の用量によ
り左右される。α２−作動物質の作用は、例えばα−ヨ
ヒンビンのよりなα２−特異的拮抗物質の存在で抑制さ
れることがある。

本発明化合物のシナシス前部のα２−アドレナリン作動
性レセプターに対するｉｎ　Ｖｉｔｒｏ活性を、■、Ｃ
，ＭＫＤＧＫＴＴ等、Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅ
ｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　３　Ｑ　４、（１９７８）、２１
５〜２２１により記述された方法に従って、電気的に刺
激を与えた隔離モルモット心房について調べた。

被検化合物は１０−１０から１０−３モル／ｌにわたり
増加する濃度で試験した。被検化合物欠如下で心房の電
気的刺激中に最初に得られた最大頻拍に６０％の減少を
起こす濃度ＩＣ３０％モル／ｌで表わす）を決定する。

・表■は本発明化合物に対してまたクロニジンに対して
得られた工Ｃ３ｏ濃度（モル／ｌで表示）を示している
。

表　　■ Ａ　　７　９Ｘ１０−１０ Ｂ　　６　７．５　Ｘ　１Ｏ−１０ Ｃ３１，３Ｘ１０−７ Ｄ　　５　２．２Ｘ１０−７ Ｆ　　８　７Ｘ１０−８ クロニジン　　　６　　　　３．２　Ｘ　１Ｏ−９（勺
　ｎ＝試鋏回数。

この表は、本発明化合物が非常に低濃度で電気刺激によ
り誘発された頻拍全抑制することを示している。

他方、１０−６モル／ｌ！のα−ヨヒンビン存在下では
、頻拍に６０％の減少を得るために必要な化金物Ａの濃
度が１０−７モル／ｌより犬となる。これらの結果は、
本発明化合物がα２−作動物質作用により特別な機構を
通って作用することを明白に示して因る。

ハ）モルモット回腸の刺激 等尺ひすみゲージに付けた縦方向の筋肉片葡Ｔｙｒｏｄ
ｅ溶液中につるし、１ｇの張力下で伸張させる（　Ｇ、
Ｍ、　ＤＲＥＷ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　６４、（１９７８）、　２９６〜３　Ｑ　Ｑ　
；　　Ｍ、　ＡＮＤＲＥＪＡＫ等、Ｎａｕｎｙｎ−８ｃ
ｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　３１４、（１９８０）、８６〜８７〕。回腸
の断片と関連する副交感神経系の神経に電気的刺激を与
えると筋肉収縮を起こす。この収縮はシナプス前α２−
作動物質の存在で減少し、収縮が減少する度合は用すた
作動物質の濃度で左右される。この効果はα−ヨヒンビ
ンのようなα２−拮抗物質が同時に存在すると拮抗され
る。被検化合物’（ｒｌｏ−１０から１０−３モル／ｌ
にわたり増加する濃度で試験した。

筋肉収縮の強さを５０％だけ減少させる濃度（工Ｃ５０
、モル／ｌで表示）全測定する。表■は本発明化合物に
対して得られた工Ｃ５゜濃度（モル／ｌで表示）を示す
。これらの結果は、これら化合物が非常に低濃度で高度
に活性があることを示している。

表　　■ モルモット回腸の収縮抑制 Ａ　　　　　５　　　７Ｘ１０−９ Ｂ　　　　　６　　　３Ｘ１０−９ Ｅ　　　　　３　　　６Ｘ１０−５ Ｆ４　　　７Ｘ１０−５ 工　　　　７　　　３Ｘ１０−７ Ｊ　　　　　４　　　３Ｘ１０−５ Ｌ　　　　　６　　　３Ｘ１０−８ Ｍ　　　　　５　　　４Ｘ１０−７ Ｐ　　　　　６　　　２ＸｌＯ−９ クロニジン　　　４　　　　２Ｘ１０〜８（“）ｎ＝試
験回数 １０−６モル／１１の濃度でα−ヨヒンビンが存在する
と、筋肉収縮強度を５０％だけ低下させるのに必要な、
例えば、化合物ＡまたはＢの濃度が高くなり、１０−６
モル／ｌより大となる。このことは本発明化合物が真に
シナプス前α２−アドレナリン作動性レセプターのレベ
ルで作用しているという確証を更に与えるものである。

４、利尿活性 ピーグル犬（雄６匹と雌６匹）全使用し６通りの無作為
抽出した交差研究で本発明化合物の利尿活性を測定した
。

被検化合物を２．６．５．２０．６５および２００μｇ
１ｋｇと増加する用量で静脈内投与する。

注射後最初の６時間の間に排泄される尿の体積を計かる
。表■は化合物Ａに対して、化合物を投与しなかった動
物群と比較して排泄された尿の体積の％とじて平均相対
増加を示している。

この結果は、排尿量の統計学的に意味のある増加（Ｐ　
＜　０．０５　）を起こす最小有効用量が雄に対しては
り６．５Ｌｇ／〜また雌に対しではく２μｊ９／に９で
あることを示す。

表　　■ 尿排出量の平均相対増加（％） ２　　　　２５　　　　７Ａ　　餐 ６．５　　１２２　　チ　　２９１苦蒼２０　　　３８
３餐矢　　５６１餐餐 ６５　　　３４５矢簀　　８０４養養 ２０［］　　　　４１２蒼苦　　９８８矢簀分散の解析
：　簀Ｐ　＜　０．０５ 餐養Ｐ　＜　０．０１ ｎ＝動物数 ５　毒性 ■ｒｗｉｎ試験（ｓ、工ＲＷ工Ｎ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｎ＋ａｃｏｌｏｇｉａ。

１３、（１９６８）、２２２〜２５７）により、本発明
に係る化合物の毒性を雄ＮＭＲエマウスで測定した。

試験化合物の漸増用量全致死量に対するまで（４８時間
以内に６匹の動物のうち２匹が死亡する童）６匹の動物
からなる幾つかの群に腹腔内投与する。下記表■中に、
本発明化合物に対して見出された致死量を〜／に９で示
す。この表から本発明化合物は余り毒性が強くないこと
が分かる。

表　　■ 毒性 工　　〉２７０ Ｋ　　　＞　２６８ Ｍ　　　＞　２８８ ０　、　　　＞　２６８ 本発明に係る化合物を含有する医薬品組成物は経口、非
経口、あるいは直腸内に投与できる。経口投与に使用で
きる医薬品組成物は固体でも液体でもよく、例えば錠剤
（被ａｔたは未被ａ）、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル、溶液、シロップなどの形をとりうる。同様にして、
非経口投与に使用できる組成物は、この投与法に対して
公知の医薬品組成物、例えば水溶液または油性溶液、懸
濁液または乳濁液である。直腸投与に対しては、本発明
化合物を含有する組成物は一般に廃剤の形で使用される
。

注射用溶液、注射用懸濁液、錠剤、−ロッゾ、廃剤など
のような医薬形は、製剤者が現在使用している方法によ
り調製される。本発明化合物を固体または液体の、製薬
上容認しうる無毒性担体と、また任意に分散剤、崩壊剤
、安定剤などと共に混合する。必要に応じ、甘味剤およ
び着色剤なども添加できる。医薬品組成物中の活性化合
物の含有百分車は、患者と投与様式に従って、とりわけ
投与頻度に従って非常に広い範囲内で変化しうる。

毎日の楽章に関する限り、非常に広い投薬量単位の範囲
内で変動し、例えば静脈注射ならば活性化合物３から６
５０μｇを１日１回か２回、また経口投与によるならば
活性化合物５０μｇから５■を１日に１回か２回という
ように変動する。本発明化合物を含む組成物の例として
下記の（イ）と（ロ）を挙げるが、これに限るわけでは
ない。

（イ）静脈内投与用の無醒溶液の１例 活性化合物　　　　　　　２５０μｙ 酢酸ナトリウム　　　　　　１９．１５〜酢酸　　　　
　　　　　　　　６．５９〜塩化ナトリウム　　　　　
　８１１ｎ９無菌水　　　　　　　ｉｏｍとする蓋 （溶液の無菌濾過後、ｉｏｙ褐色アンプル中に保存） （ロ）錠剤用処方の１例 活性化合物　　　　　　　　　０．５■コーンスターチ
　　　　　　６８１ｖ 乳糖　　　　　　　　　　　６６１１１９ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　１．２１ｎ９ポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　　２．５〜本発明に係る置換
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキルベンズ
アミｒの製造ならびにそれらの中間体の製造を説明する
ため下記の例を示すがこれに制限されない。これら例に
おける核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＢｒｕｌｃｅ
ｒの装置により、内部標準としてテトラメチルシランを
使用して２５３　ＭＨｚで測定した。化学シフトはδ（
ｐｐｍ）で示す。文字５ＸｄＸｄｄＸ　ｔＸｑおよびｍ
は、それぞれ単一線、二重線、二重二ｌ祿、三重線、四
重線および多重線を示す。

例　　１ 式■の出発アルキル１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）アルキルベンゾエートの製造Ａ、対応する酸のエス
テル化による方法（方法（ａ））１）エチル２−ヒドロ
キシ−５−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル
〕−ベンゾエート塩酸塩 無水エタノール１５０１Ｍ中２−ヒドロキシ−５−〔（
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−安息香酸塩
酸塩（例２．Ｃ０で後述するようにしてつくる）　３．
１．９　（１２，２ミリモル）の懸濁液を塩酸ガス流で
０℃において飽和させる。次にこれをゆつくシ還流温度
に加熱し、この温度を１０時間保つ。その後、エステル
が沈殿するまで溶媒を蒸発させる。エステルを濾過し、
ジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥する。２．６ｇの
エチル２−ヒドロキシ−５−〔（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチル〕ベンゾエート塩酸塩を得る。

収率：６８％、融点：１９５−１９８°ＣＯＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ）　：δ１．３４（３Ｈ，ｔ）、４．０６２　Ｈ
、ｓ　　）　　、　　４．３７　　（２Ｈ、ｑ　　）　
　、　　６．９５　（１Ｈ。

ｄ　　）　　、　　７．４０　（１Ｈ、ｓ　　）　　、
　　７．４９　　（Ｉ　　Ｈ、ａａ）。

８．７０　（Ｉ　　Ｈ、ｄ）　　、　　９．１　２　（
Ｉ　　Ｈ、ｓ　）　　、１０．６（１Ｈ，ｓ）。

２）エテル２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−ゴミタ
テ−ルー４−イル）エチルジ−ベンゾエート この化合物は上記と同様にして、ただし２−ヒドロキシ
−３−Ｃ１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル
〕−安息香酸（例２．八、２で後述するようにしてつく
る）から出発してつくる。反応が完了したならば、濃ア
ンモニア溶液を添加して反応媒質を中和し、無機塩を濾
別し、濾液を減圧下で蒸発させる。得られた残留物をシ
リカゾル上のクロマトグラフィー（溶離剤８　：　２　
ｖ／ｖゾクロロメタンーメタノール）によシ精製する。

エテル２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）エチル〕−ベンゾエートカ収率３５チで
得られる。対応する塩酸塩は１６８°Ｃで融ける（エタ
ノールエーテル）。

０１４Ｈ１６Ｎ２０３．ＨＣｔに対する分析（チ）：計
算値：　Ｃ５６，６６Ｈ５，４０Ｎ　９．４４実測値：
　　５６．５Ｂ　　　５．５０　　９．２１６）エテル
２−ヒドロキシ−３−ＣＩ−（１Ｈ−イミダソール−４
−イル）ペンチル〕−ベンゾエート ２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）ペンチル〕安息香酸塩酸塩（例２、Ａ、３で後
述するようにしてつくる）１．１８．９（３，８ミｌ）
モル）をオルトギ酸トリエチル１５酎に溶かし、無水モ
ンモリロナイトｘ１０（１，２Ｆ）の存在下に還流温度
に加熱する。次に、混合物を濾過し、減圧下で蒸発させ
る。得られた残留物をシリカ１５０ｙ上でのクロマトグ
ラフィー（溶離剤ニジクロロメタン−メタノール−アン
モニア９５　：　５　：　０．５　ｖ／ｖ／ｖ　）によ
シ精製する。０．２１３ｇのエチル２−ヒドロキシ−３
−（１−（１Ｈ−イミダソール−４−イル）ペンチル〕
ベンゾエートを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ０．８１　（３Ｈ、ｔ）　、
’１．０から１．２９（２Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，
ｔ、）。

１．７７から２．ｊＪ　　（２Ｈ、ｍ　）　　、　　４
．３１　か・ら４．４１　　（３Ｈ，ｔ、＋ｑ）、６．
７７（１Ｈ。

ｓ　　）　　、　　６．８６　　（Ｉ　　Ｈ、ｔ　　）
　　、　　７．４６から７．５０（２Ｈ，ｄ＋ｓ　）、
７．６５（１Ｈ，ｄ）。

得られた生成物はそれ以上精義することなく対応するベ
ンズアミドの調製にそのまま使用する（例４．１５）。

４）メチル２−ヒドロキシ−ｇ−Ｃ（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−ベンゾエートこの化合物は上
記の２）で述べたようにして、ただし２−ヒドロキシ−
３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−安
息香酸塩酸塩（例２、Ａ、１で後述するようにしてつく
る）とメタノールとから出発してつくる。融点：１５６
〜１５４°Ｑ。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ３．８７　（２Ｈ、ｍ　）　
、　３．９１（３Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，８）。

６．８７　（Ｉ　Ｈ、ｔ）　、　７．４５　（Ｉ　Ｈ、
ａａ）。

７．５８　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　７．６９　（Ｉ　Ｈ
、ｄｄ）。

１０（１Ｈ，ｓ）。

Ｂ、クライゼン転位による方法（方法（ｂｌと（Ｃ））
１）メチル３−１ｍ（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
メチル〕−２−メトキシベンゾエート１、ａ、メチル２
−（２−クロロ−２−クロベニルオキシ）−ベンゾエー
ト ２−ヒドロキシ安息香酸メチル３０４ｇ（２モル）、ヨ
ウ化カリウム２５ｇ、炭酸カリウム６９ｇ　（０，５モ
ル）、および２．３−ジクロロクロペン６９　ｇ（０，
６２５モル）の乾燥アセトン６１中の懸濁液を１０時間
還流温度で加熱する。２．５時間、５時間および７．５
時間の反応時間後、各時間炭酸カリウム６９ｇと２．６
−シクロロゲロペン６９１１を追加する。その後懸濁液
を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エ
チルにと９、溶液をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、
水、そして最後に塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸留する。３９１９のメチル２−（２−ｐ　ｏ　ａ　−
２−クロベニルオキシ）ペンゾエートヲ得る。

収率　８７チ。沸点１１９°Ｃ／１．３ミリバール。

１、ｂ、メチル６−（２−クロロ−２−プロペニル）−
２−ヒドロキシベンゾエート メチル２−（２−クロロ−２−７’ロベニルオキシ）ベ
ンゾエート２７’４．１．９　（１，２１モル）を２１
丸底フラスコに入れ、アルゴンで注意深くガス抜きする
。次にこれをできる限シ迅速に２６０°Ｃに加熱する。

この温度で突然発熱反応が起とシ、温度は自然に２９６
°Ｃに上昇し、反応混合物の還流および黒化が起こる。

室温まで冷却後、生成物を減圧蒸留する。２４１．１．
９のエチル３−（２−クロロ−２−クロベニル）−２−
ヒドロキシベンゾエートを得る。

収率：８８％、沸点：　１０９−１１’０°Ｇ／１．３
ミリバール。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ３．７１　（２Ｈ、ｓ　）
　、　３．９５（３Ｈ，ｓ）、５．１７（１Ｈ。

”）、５−２８（１Ｈ，ｍ）。

６．９０　（Ｉ　Ｈ、ｔ、　）　、　７．４８　（１Ｈ
。

ａａ　）　、　７．８５　（Ｉ　Ｈ、ｄａ　）　。

１１．２２（１Ｈ，ｓ）。

１、ｃ、メチル６−（２−クロロ−２−クロベニル）−
２−メトキシベンゾエート 無水ジメチルホルムアミド５００就中メチル３−（２−
クロロ−２−クロベニル）−２−ヒドロキシベンゾエー
ト５７．７　、！ｉ＋　（２ｓ　５ミリモル）の溶液に
、温度が１０℃を越えないように、水素化ナトリウム８
．８１．９　（３０６ミリモル）を少しずつ加える。混
合物を４０℃に１５分間加熱する。

次ニトルエン５０１′中ヨウ化メチル４３．４５　＆＜
５０６ミ’）モル）の溶液を加え、混合物の温度を４０
°０に６時間保つ。反応混合物を水５ノ中に注意深く注
ぎ、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を５００紅の体
積まで濃縮し、次に水および塩化ナトリウム飽和水溶液
で順次洗浄する。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカデル上のクロ
マトグラフィー（Ｍ離削ニジクロロメタン−ヘキサン５
０：５０　Ｖ／Ｖ　）によシ精製する。４９’、２．９
のメチル６−（２−クロロ−２−クロベニル）−メトキ
シペンゾエートを得る。□ 収率：６０チ、沸点：１０７−１１０°０１０．５ミリ
バール（油状物）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ３−７３　（２Ｈ、ｓ　）
　、　３．８２（３Ｈ，ｓ、）、−３，９２（３Ｈ。

ｓ　）　、　５．１４　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　、　５．３
２（１Ｈ、ｍ　）　、　７．１．５　（Ｉ　Ｈ。

ｔ、）、７．４７　（１Ｈ、ｄａ　）　。

７．８１　（Ｉ　Ｈ、ａａ　）。

１、ｄ、メチル３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）メチル）−２−メトキシベンゾエート乾燥クロロホル
ム６０ＯＮ中メチル３−（２−クロロ−２−クロベニル
）−２−メトキシベンゾエート４５．５！！（１８９ミ
リモル）およびｍ−クロロ過安息香酸８１．５ｇ（３７
８ミ！Ｊモル）の溶液を還流温度に１５０分加熱する。

これを０℃に冷却し、このようにして生成する沈殿を濾
別する。

濾液をチオ硫酸す）　ｌ）ラムの飽和水溶液でまた重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄する。溶液を硫酸
す）　ｌ）ラム上で乾燥し、６０°ｃ’を越えないよう
にして溶媒を減圧下に蒸発させる。

得られた残留物を無水メタノール３００ｍａ中に懸濁し
、微粉砕した重炭酸ナトリウムｉｉｉ、６ｇ（１，３２
モル）と混合する。混合物を還流温度に加熱する。この
混合物にホルムアミジン酢酸塩１３７．６　（１，３２
モル）ｆｔ１時間毎に少しずつ加える。還流温度に５．
５時間加熱後、メタノールを減圧下で除く。残留物を水
５００Ｍにとり、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をシ
リカデル上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメ
タン−エタノール−アンモニア９２．６：　７　：　０
．７ｖ／ｖ／ｖ　）によシ精製する。１３．８．！９の
メチル６−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル
〕−２−メトキシベンゾニー）４１１ル。

収率：３０％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　　δろ、７３　（３Ｈ、ｓ　
）　、　３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ。

Ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｓ）。

７．１１　（Ｉ　Ｈ、ｔ　）　、　７．２４から７．７
３　　（３Ｈ、ｍ　）。

得られた生成物は、それ以上精製することなく、対応す
る酸の製造にそのまま用いる（例２．Ｂ、１）。

下記の化合物全上記Ｂ、１．記載の方法に従って調製し
た。

２）メチル２−ヒドロキシ−３−Ｃ（１Ｈ−イミダソー
ル−４−イル）メチルヨーベンゾエートこの化合物はメ
チル６−（２−クロロ−２−クロベニル）−２−ヒドロ
キシベンゾエートカラ収率６５．４％でつくられるが、
当然のこととしてＢ、１．ｃで述べたヨウ化メチルによ
るメチル化は省略する。

融点１５６〜１５４℃。

この化合物は例１．Ａ、４でつくられたものと同一であ
る。

６）メチル３−Ｃ（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
チル］−２−ｎ−グロボキシベンゾエート 収率２０チ（油状物）。

粗製生成物を対応する酸の調製にそのまま使用する（例
２．Ｂ、２　）。

Ｃ，Ｆｒ１ｅｄｅｌ−（”ｒａｆｔｓ反応による方法（
方法（ｄ））１）メチル５−　ｔｅｒｔ、−ブチル−２
−ヒドロキシ−３−［：（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンゾエート塩酸塩 １Ｈ−イミダゾール−４−メタノール塩酸塩５０ｇをメ
チルｔｅｒｔ−ブチルー２−ヒドロキシベンゾエート６
０ｇと濃硫酸１５０紅中２０°Ｃで２１時間反応させる
。次に反応混合物を氷上で注意深く分解する。固体生成
物を濾別し、クロマトグラフィーにより精製し、次にそ
の塩酸塩に変換する。

１．１ｇのメチル５−　ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロ
キシ−３＝Ｃ（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル
〕ベンゾエート塩酸塩を得る。

収率：　２．８％、融点：１８５−１８６°ｃ。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．ろ　（９Ｈ、ｓ　　）　　
、　　３．４５　　（３Ｈ。

ｓ）、４・１（２Ｈ、ｓ　）　、　７．３（Ｉ　Ｈ、ｓ
　）　、　７．７５　（２Ｈ，ｍ）。

９．０　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　１０．５から１　３．
０　（３Ｈ）。

２）メチル２，６−シヒドロキシー３−〔（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）メチルヨーベンゾエート ２．６−ジヒドロキシ安息香酸メチル９５．８４１１　
（０，５７モル）、ギ酸１９０１ｕ、および１Ｈ−イミ
ダゾール−４−メタノール塩酸塩５１．１４ｇ（０，３
８モル）を−緒に混合する。混合物を還流温度で加熱し
、ギ酸−水共沸混合物を１５分間蒸留する。次に、還流
温度を１７時間保つ。反応混合物を水中に注ぐ。過剰の
２，６−ジヒドロキシ安息香酸メチルをトルエンで抽出
し、次に水相を水酸化ナトリウムの飽和水溶液の添加に
よりｐ８７〜８まで中和する。次に、これをジクロロメ
タンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒全減圧下で蒸発させる。残留物をシリカデル上のクロ
マトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン−メタノール
−アンモニア＝　９４　：　６　：　０．６ｖ／ｖ／ｖ
）によシ精製する。１４．８９のメチル２゜６−シヒド
ロキシー３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
ルベンゾエートを得る。この生成物には痕跡量の残留溶
媒が混入している。収率１６％。

ＮＭＲ（ＤＭＳ○）：　δ３−７２　（２Ｈ、ｓ　）　
、　３．８１（３Ｈ，Ｓ）、６．６３　　（１Ｈ，ｄ）
。

６．８６　（１’　Ｈ、ｓ　）　、　７．０６　（１Ｈ
。

ｄ　）　、　７．７３　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　９．５
から１０．２　（３Ｈ）。

このものが不安定なことから考えて、このようにして得
た生成物をそれ以上精製することなく、対応するベンズ
アミドの調製にそのまま使用する（例４．９）。

上記０．２）記載の方法に従い下記の化合物をつくる。

６）メチル２．６−シヒドロキシー３−［１−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）エチル〕−ベンゾエート この化合物はα−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−メ
タノール塩酸塩からつくられる。還流温度を１９時間保
つ。最後に得られる残留物全シリカゾル上のクロマトグ
ラフィー（溶離剤ニジクロロメタン−メタノール−アン
モニア＝９５：５：０．５Ｖ／Ｖ／Ｖ　）によシ精製す
る。

収率：４６チ。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ１．５２　（３Ｈ，ｄ）　
、　４．６　（３Ｈ。

ｓ　）　、　４−４８　（Ｉ　Ｈ、ｑ　）　・６．４０
’　（Ｉ　Ｈ、ｄ　）　、　６．７９　（１Ｈ。

ｓ　）　、　７．１４　（Ｉ　Ｈ、ａ　）　。

７．４７　（１Ｈ、Ｓ　）　、　１０．０（３Ｈ）。

得られた生成物は、それ以上精製せずに対応するベンズ
アミドの調製にそのまま使用する（例４゜１０）。

４）エテル６−ヒドロキシ−３−’　［（Ｉ　Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル〕メチル〕−２−メチルベンゾエー
トおよびエチル２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕−６−メチルベンゾエート これら二つの化合物は、エチル２−ヒドロキシ−６−メ
チルベンゾエート８０．８　、！ｉ’　（０，４４８モ
ル）、ギ酸２２５　ｍｌ、、および１Ｈ−イミダゾール
−４−メタノール塩酸塩５１．５Ｎ（０，３８２モル）
の混合物から、これを還流温度に５６時間加熱すること
によシ同時につくられる。得られた生成物音シリカゲル
上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン−メ
タノール−アンモニア−９４：　６　：　０．５　ｖ／
ｖ／ｖ　）によシ分離精製する。７．２ｇのエチル６−
ヒドロキシ−５−（：（１ａ−イミダゾール−４−イル
）メチル〕−２−メチルベンゾエートを得る。

収率ニア、２チ。融点：　４２−４５℃。　　　　　′
ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　：δ１．３６（３Ｈ、ｔ＞　、
　２．３４（５Ｈ，ｓ　）、３−８３　（２Ｈ１Ｓ）。

４．３７　（２Ｈ、Ｑ　）　、　６．５２　（１Ｈ。

ｓ　）　、　６−７０　（Ｉ　Ｈ、ｄ　）　。

７．０８　（Ｉ　Ｈ、ａ　）　、　７．４５　（１Ｈ。

ｓ）、１０．０（２Ｈ）。

同時に、２．８ｇのエテル２−ヒドロキシ−６−〔（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−６−メチルベ
ンゾエートを得る。収率：２．８チ。

融点：１０１−１０５°Ｃ０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　　δ１．４０（３Ｈ，ｔ）、
２．４７（３ａ、ｓ）、３．８８（２Ｈ，５）−４，３
９（２Ｈ、ｑ、　　）　　、　　６．６２　　（１Ｈ。

ｄ　　）　　、６−７６　（Ｉ　　Ｈ、’　ｓ　　）　
　。

７．１　２　（Ｉ　　Ｈ、ａ　　）、７．４３　　（１
Ｈ。

ｓ　　）　　、　　１　０．０　　（２Ｈ）。

５）メチル２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）メチル〕−４−メチルベ“ンゾエートブ
ロモヒドリド ５、ａ、メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−〔（
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４−メチル
ベンゾエート 濃硫酸９００紅中メチル５−ブロモー２−ヒドロキシ−
４−メチルベン−戸エートＣＴ、Ｍ、　ｃＲｇｓｐ等、
　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　＋
　（１９７３）　＋３４０　）　８７．９　（０，３５
５モル）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール−４−メタノー
ル塩酸塩９５．６９（０，７１モル）を室温で少しずつ
加える。かきまぜを２３４時間保つ。次に、反応混合物
を注意深く氷上に注ぎ、水相を水酸化ナトリウムの飽和
水溶液の添加によシ阻８まで中和する。酢酸エチルで抽
出を行なう。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をシリ
カ１．４ｋｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロ
ロメタン−メタノール９　：　１　ｖ／ｖ　）によシ精
製する。得られた生成物をシリカ４００ｇ上で第二回目
のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン−メタ
ノール−アンモニア９５：５　：　０．５　Ｖ／Ｖ／Ｖ
　）を行なう。２．４ｙのメチル５−ブロモ−２−ヒド
ロキシ−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
ル］−４−メチルベンゾエートが得られ、このものはそ
のまま次の工程で使用できる程十分純粋である。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ２−４３　（３Ｈ、ｓ　）　
、　５−９０（３Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ，Ｓ）。

６．６２　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　７．５１　（１Ｈ。

ｓ　）　、　７．８７　（１Ｈ、ｓ　）。

５、ｂ、メチル２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕−４−メチルベンゾエート
ブロモヒドリド メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−［（１１■−
イミダゾール−４−イル）メチルヨー４−メチルベンゾ
ニー）　２．３８　ｇ（７，２ミリモル）をメタノール
７ｆ３ｍｌ：に溶かし、炭素上１０％パラジウム０．７
ｇの存在下、４．２バールの水素圧下で室温において水
素化分解を行なう。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発
させる。１．８３．？のメチル２−ヒドロキシ−３−Ｃ
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル’Ｉｆ−４−
メテルベンゾエートフロモヒドリドを得る。

収率ニア６％。

ＩＪＭＲ（ＤＭＳす：δ２．３４　（３Ｈ、ｓ　）　、
　３．９１　（３Ｈ。

ｓ　）　、　４．０２　（２Ｈ、ｓ　）　、　６．８７
（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　７−１５　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）。

７．６８　（Ｉ　Ｈ、ａ　）　、　８．８６　（１Ｈ。

Ｓ）。

このようにして得られた生成物は、それ以上精製せずに
、対応するベンズアミドの調製にそのまま用いる（例４
．１４　）。

例　　２ 式バの出発原料１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕
アルキル安息香酸の製造 Ａ、対応する１−（１Ｈ−イミダゾール−４イル）アル
キルベンゼンメタノールの酸化による方法１）２−ヒド
ロキシ−ろ−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕安息香酸（塩酸塩）２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル９メチル〕−ベンゼンメタノ
ール（前記米国特許願連続第１１６，３２５号明細誉の
例６゜１に記載の方法により調製）Ｉｇを水酸化カリウ
ム７．５Ｉの存在下で十分よくかき１ぜながら１８０°
Ｃで２．５時間加熱する。次に反応混合物を冷却し、水
１０１Ｍに溶かす。水溶液を濃塩酸の添加によりｐｉ−
１３〜４まで酸性にする。分離する沈殿を濾別し、乾燥
し、次に沸騰インクロビルアルコールで抽出する。次に
インクロビルアルコールを減圧下に除き、得られた結晶
性残留物’（ｉｌ−ＩＮ塩酸水溶液５　ｍｂで再結晶す
る。０．７４　Ｆの２−ヒドロキシ−３−Ｉ：（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を得
る。

収率：５８チ。融点＝２５７°Ｃ（分解）。

Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　　δ　４．０８　　（２Ｈ、ｓ
　　）　　、　　６．０９　　（１Ｈ。

ｔ、　　）　　、　　７．３７　　（Ｉ　　Ｈ、ｄ　）
　　、　　７．５２（Ｉ　Ｈ、ｄｄ　）　、　７．７９
　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ）。

９．０５　　（Ｉ　　Ｈ、ｄ）。

Ｃ１１Ｈ１ｏＮ２０３．ＨＣｔに対する分析（チ）計算
値：　Ｃ５１，８７Ｈ４，３２Ｎ　１１．０実測値：　
　５１．６８　　４．Ｃ１３１０，６１この化合物は例
１．Ａ、４における出発原料として使用する。

下記の化合物も同様にして調製した。

２）２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）エチル〕安息香酸 例１．Ａ、２で出発原料として用いるこの化合物は、２
−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダ・アール−４
−イル）エチル〕ベンゼンメタノールカラ収率５０％で
つくられる。

塩酸塩全中和し、水から再結晶することにより遊離酸を
得る。

融点２７８〜２８０Ｏｃ。

Ｃ工２Ｈユ２Ｎ２０３に対する分析（％）：計算値：　
Ｃ６２，０６Ｈ５，１７Ｎ　１２．０７実測値：　　６
２．０５　　５．３７　　１１．７２出発原料として使
用される２−ヒドロキシ−６−（１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）エチル〕ベンゼンメタノールは、上記
米国特許願連続第１１６．３２５号明細誓の例６．５に
記載された方法を用いてつくる。

６）２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）ペンチル〕−安息香酸（塩酸塩） ２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）ペンチル〕ベンゼンメタノール（上記米国特許
願連続第１１６，３２５号明細豊の例６．６に記載の方
法に従ってつくる）　３．８６　ｇ（１４，８ミリモル
）を水酸化カリウム２２１の存在下１７０℃で５時間加
熱する。次に反応媒質を冷却し、水１００１Ｕに溶かす
。不溶物質を濾別し、濾液を濃塩酸の添加によ！１７４
１０まで酸性にする。

分離する塩を濾別し、最後に濾液をｐ）１１まで酸性に
する。２−ヒドロキシ−３−Ｃ１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）ペンチル〕−安息香酸塩酸塩が分離する
。これをインクロビルアルコール１ＱＱｄから再結晶す
る。１．４４．９の生成物を得る。

融点：２３９−２５１℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳす：δ０．８３（３Ｈ，ｔ、）、１．１
７から１．３２（４Ｈ，ｍ）、１．９４から ２．０７　（２Ｈ、ｍ　）　、　４．４３　（１Ｈ。

ｔ）　、　６．７９　（Ｉ　Ｈ、ｔ、　＞　、　７．３
３（Ｉ　Ｈ、ｄ　）　、　７．４７　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）
。

７．６９　（Ｉ　Ｈ、ｄ　）　、　８．８４　（１Ｈ。

Ｓ）。

この化合物は例１．Ａ、３の出発原料として使われる。

Ｂ、　　Ｃ１ａｉｓｅｎ転位によシつくられた対応する
エステルの加水分解による方法 １）３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕
−２−メトキシ安息香酸 メチル３−４（１Ｈ−イミダ・戸−ルー４−イル〕メチ
ル〕−２−メトキシベンゾニー）　（例１　、Ｂ、１で
調製）　４．３　ｇ（１７，５ミリモル）をメタノール
２０鮭および水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液２１紅に溶
かし、６時間還流加熱する。メタノールを減圧下で蒸発
させ、水溶液を１Ｎ塩酸水溶液２１紅の添加によってｐ
Ｈ５まで酸性にする。生成する沈殿を濾別し、濾液をそ
の体積の二分の−まで濃縮し、現われる新しい沈殿も濾
別する。これら二つの生成物をヘキサンで洗浄し、減圧
下で乾燥させる。実際上純粋な３−〔（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル〕メチル〕−２−メトキシ安息香酸３．
１６ｇを得る。収率７８％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ’＋　ＣＦ３ＣＯ０Ｈ）：δ３．７８
（３Ｈ，ｓ）。

４−０７　（２Ｈ、ｓ　）　、　６．９６から７．８２
（４Ｈ，ｍ）、８．９１　（１Ｈ。

Ｓ）。

得られた生成物はそのまま対応するベンズアミドをつく
るために使用する（例５．１．）。

同じ方法で下記の化合物を調製した。

２）３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メーＦ−
ル〕−２−ｎ−グロボキシ安息香酸この化合物はメチル
３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−２
−ｎ−グロボキシベンゾエート（例１．Ｂ、６でつくる
）から得られる。

得らｎる生成物は対応するベンズアミドの調製にそのま
ま使用する（例５．２．　）。

Ｃ，Ｆｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によシ得られる
エステルの加水分解による方法 ２−ヒドロキシ−３−［（１）（−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−安息香酸および２−ヒドロキシ−５−
［：　（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−
安息香酸（塩酸塩） ２−ヒドロキシ安息香酸メチル１５６１Ｍ（１，２モル
）とポリリン酸６７５ｆＩとの８０°Ｃに加熱した混合
物へ、１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール塩酸塩１８
１９（１，６５モル〕を少しずつ加える。反応混合物を
よくかきｌぜなからこの温度に２８８時間保つ。次に混
合物を氷上で分解し、トルエンで２回抽出する。水相を
水酸化ナトリウムの飽和水溶液７９０１の添加によって
ｐＨ９，５までアルカリ性にする。沈殿する無機塩を濾
別し、メタノールで洗浄する。このメタノール洗浄液を
水相に加え、生じた混合物からメタノールの一部を除去
することによって濃縮する。次に溶液を水酸化ナトリウ
ムの１ＯＮ水溶液の添加によ、？　ｐＨ１０，３までア
ルカリ性にする。エステルをケン化するためこの混合物
全１．５時間１００°Ｃで加熱する。水溶液を１ＯＮ塩
酸の添加によ、！５　ｐＨ７，５まで中和し、Ｎｏｒｉ
ｔ　（活性炭）上で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる
。残留物をトルエン−エタノール中に続けて６回抽出し
、共沸蒸留によシ乾燥させる。次にこれを熱メタノール
中に部分的に溶解し、不溶性無機塩を濾別する。濾液を
減圧下で蒸発させ、その残留物全最少量の水に再び溶か
す。次に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ９３のカラム（カ
ラムの尚さ６０ｍＸ直径８α、当量２．６４モル）に通
過させることによシ精製する。過剰の１Ｈ−イミダゾー
ル−４−メタノールをその重合体と共に水で溶離する（
溶離液の−は１１．２から７．６まで変動する）。

次に、４％塩酸水溶液を用いて溶離を続ける。

酸溶離液（９Ａり’ｔ、水酸化ナトリウムの飽和水溶液
の添加により　ｐＨ７，７に調節する。次にこれを減圧
下で蒸発させ、このようにして得られる残留物ヲトルエ
ンーエタノール混合物と共に共沸蒸留することにより再
び乾燥し、次に１．６）のアセトニトリルにとる。次に
これを濾過し、濾過器上の残留物（１２９，９）をシリ
カ（０，２から０．５ｍ）３００ｇ上に前取て沈着させ
た後に、シリカ（８１］０．？、１５μ、ｍ　）上でク
ロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エテル−エタノール＝
７５：２５ｖ／ｖ　）を行なう。このようにして、５．
９９ｇの２−ヒドロキシ−３−４（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）メチル〕−安息香酸を得る。

融点：　２４５−２５２°Ｃ（水〕。

Ｃ工□Ｈ１ＯＮ２０３に対する分析（チ）計算値：　Ｃ
６０，５６Ｈ４，５９Ｎ　１２．０４実測値：　　６０
．３２　　４．６９　　１２．４１同時に、３１．９の
２−ヒドロキシ−５−〔（１Ｈ−イミダゾールー４−イ
ル）メチル〕−安息香酸が得られ、このものの塩酸塩（
例１．Ａ、１の出発原料として使用）は２５４〜２５８
°Ｃ（メタノール一ジニチルエーテル）で融ける。

Ｃよ、Ｈ工。Ｎ２Ｏ３，ＨＣｌに対する分析（チ）：計
算値：　Ｃ５１，８７Ｈ４，３２Ｎ　１１．ＯＣ１−１
３，４０実測値：　　５１．６５　　４．２４　　１０
．４５　　１３．７３例　　６ 式■の出発２−ヒドロキシ−３−（１−（１Ｈ−イミダ
ソール−４−イル）アルキル〕−ベンゾニトリル類の製
造 １）２−ヒドロキシ−５−Ｃ（１Ｅ（−イミダ・戸−ル
ー４−イル）メチルクーベンゾニトリル１、ａ、　　４
−ベンジルオキシ−２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−６−オキンーブタン酸エチル ４−ベンジルオキシ−ろ−オキソ−ブタン酸エテル１８
２　、ｌｉ’　（０，７７モル）を無水エタノール５９
０１１中ナトリウム１６．９．！ｉ’（０，７３５モル
）の溶液に、１０°Ｇの温度で一時に加える。混合物を
室温で４５分間かきまぜ、次に一４５°Ｃに冷却する。

これに無水エタノール３００齢中４−クロロメチル−１
Ｈ−イミダゾール塩酸塩５３．６　ｇ（０，３５モル）
の溶液を一時に加える。混合物を室温に戻し、１時間か
きまぜる。その後、懸濁液を蒸発乾固する。残留物を水
９００μ中濃塩酸の溶液３５１ｕ中に溶かし、次にジエ
チルエーテルで数回抽出する。水相を水２００肋中水酸
化ナトリウム１８Ｆの溶液で中和し、酢酸エチルで数回
抽出する。有機相を水および塩化ナトリウムの飽和水溶
液で順次洗浄する。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で蒸発させる。実際上純粋なエテル４−ベンジル
オキシ−２−［１Ｈ−イミダＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１
．１１　（３Ｈ，ｔ）、２．９８（２Ｉ（。

ｍ　）　、　４．０５　（２Ｈ、ｑ）　、　４．０８（
１Ｈ、ｍ　）　、　４．２５　（２Ｈ、ｄｄ）。

４−４７（２Ｈ，ｓ　）、６．７５（１Ｈ。

ｓ　）　、　７．２５から７．３９　（５Ｈ，ｍ）。

７．４７　（Ｉ　Ｈ、ｄ　）。

１、ｂ、エチル４−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−
２−Ｃ（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルヨーブ
タノエート 水２５日中水素化ホウ素ナトリウム６．０３．９（０，
１６モル）の水冷溶液を、あらかじめ−２０°Ｇに冷却
したエタノール＜５ＯＯＩＵ中エテル４−ベンジルオキ
シ−２４（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−
６−オキンプタノエート１０１．２ｇ（０，３２モル〕
の溶液に一時に加える。混合物を室温に戻し、１時間か
きまぜる。その後アセトン２５Ｎを加える。溶液を蒸発
乾固し、残留物音水５００１１１７にとる。これを酢酸
エチルで数回抽出する。有機相を水で、また塩化ナトリ
ウムの飽和水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させる。残留物をシリカ
ゾル上のクロマトグラフィー（溶離斉ロジクロロメタン
ーメタノールーアンモニア＝　９３．５　：　６：　Ｑ
、５　ｖ／ｖ／ｖ　）により精製する。９５．８　＆の
エチル４−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−〔（
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−プタノエー
トがジアステレオ異性体の混合物として得られる。収率
９４％。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ２３）　：δ１６１５および１．１
６（３Ｈ。

２　ｔ　）　、　２−９０から３．０５（３Ｈ。

ｍ　）　、　３．５１から３．５８　（２Ｈ，ｍ）。

６．９６から４．１１　（３Ｈ、２Ｑ＋１　ｍ　）　、
　４．５１および４．５３　（２Ｈ。

２８　）　、　６．７３および６．７５　（１Ｈ。

２　ｇ　）　、　７．２５から７．３６　（５Ｈ。

ｍ　）。

１、ｃ、　　４−ヒドロキシ−３−［（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル〕−ジヒドロ−２（６Ｈ）−フ
ラノン塩酸塩 エチル４−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−〔（
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルヨーブタノエー
ト９３．９．９　（０，２９５モル）を、無水エタノー
ル５００紅および塩酸の６．８Ｎエタノール溶液６５紅
に溶かし、炭素上１０％パラジウム５ｇの存在下に６．
５バールの水素圧下で水素化分解する。次に触媒を濾別
し、溶媒を減圧下６りＣで除去する。６７．１　ｇの４
−ヒドロキシ−６−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）メチル〕−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン塩酸塩を
得る（ジアステレオ異性体の混合物）。収量は殆ど定量
的である。得られた生成物は次の工程にそのまま使用す
る。

１、ｄ、　　３−Ｃ（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル
）メチル］−２（５Ｈ）−フラノン ４−ヒドロキシ−３−［１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）メチル〕−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン塩酸塩６
７．１　ｇ（０，２９５モル）を、０．００１３ミリバ
ールの圧力下に１６０℃で７５分加熱し、次に冷却し、
無水エタノール１２５Ｍにとる。これをアンモニアの５
Ｎエタノール溶液７０紅の添加により中和する。懸濁液
を濾過し、溶媒を減圧下に除去する。残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン−
メタノール−アンモニア＝　９１．５　：　８．０　：
　０．５Ｖ／Ｖ／Ｖ　）によシ精製する。アセトニトリ
ルからの再結晶後に、２７．５　、！ｉ’の３−〔（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル：］−２（５Ｈ）
−フラノン？ｌｌ−得る。収率５３％。（工程１．ｃ、
および１．ｄ。

を−緒にして計算〕。融点：１２６°ＣＯＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）　：δ３．６３　（２Ｈ、ｑ　）　、　４．７
９（２Ｈ，ｑ）、６．９０（１Ｈ，ａ）、。

７．２５　（Ｉ　Ｈ、五重線）　、　７．５２　（１Ｈ
。

ｄ）。

１、ｅ、　　２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル〕−ベンゾニトリル無水トリエ
チルアミン６３１１＋ＡＣ０，４５モル）おヨヒトリメ
チルクロロシラン５７　”　（０，４５モル）を、無水
アクリロニトリル２２５創中３−　〔（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル〕メチル］−２（５Ｈ）−フラノン２４
．６８　（０，１５モル）の懸濁液に順次加える。混合
物を４時間還流加熱する（７２〜７４°Ｃ）。次にこれ
を減圧下に蒸発させる。残留物を７５［の濃臭化水素酸
で直ちに処理し、８０°Ｇに２分間保つ。次に溶液を氷
の上に注ぎ、酢酸エテル６００−と水６００１とを加え
て希釈し、次に固体の重炭酸ナトリウムで中和する。こ
れをＣｅ１ｉｔｅ　（ケイソウ土）上で濾過し、濾液を
酢酸エチルで数回抽出する。有機相を水で、まだ塩化す
）　ｌ）ラムの飽和水溶液で洗浄する。次にこれを硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。得られた
残留物をジエチルエーテル中ですシまぜる。２２．８　
ｇの２−ヒドロキシ−３−Ｃ（１Ｈ−（ミダゾール−４
−イル）メチル〕−ベンゾニトリルを得る。収率７６％
。

詣Ｒ（ＤＭＳＯ）　：δ５−９０　（２Ｈ、ｓ　）　、
　６．８８（Ｉ　Ｈ，ｔ）　、　７．０６　（Ｉ　Ｈ、
ｓ　）　。

７．４１　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ　）　、　７．４７　（Ｉ　
Ｈ。

ｄａ　）　、　７．９９　（Ｉ　Ｈ、ａ　）。

その塩酸塩は２４５°Ｃで融ける。

２）２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾール
−４−１ル）エチル〕−ベンゾニトリル２、ａ、エチル
４−ベンジルオキシ−２−Ｃ１−（ｉＨ−イミダゾール
−４−イル〕エチル〕−６−オキ〕−プタノエート この化合物は上記１．ａ、記載のようにして、エテル４
−ベンジルオキシ−６−オキソ−ブタノエートおよび４
−（１−クロロエテル）−１Ｈ−イミダゾールから出発
してつくる。収率６８チ（ジアステレオ異性体の混合物
）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ１．１０および１．２２（
３Ｈ，２ｔ　）　、　１．３３および１．３６（ろＨ、
２ｄ）。

６．６０から６．７２　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　、　３．９
３から４．２０　（３Ｉ（、ｍ　）　、　４．４７およ
び４．５５　（Ｉ　Ｈ、２ｓ　）　、　６．７０および
６．７４　（Ｉ　Ｈ、２ｓ　）　、　７．２６から７．
３５（５Ｈ、ｍ　）　、　７．４１および７．４５　（
１Ｈ，ｓ＋ｄ）。

２、ｂ、　　エテル４−ベンジルオキシ＝ろ一ヒドロキ
シー２−［１−（１Ｈ“−イミダゾール−４−イル）エ
チル〕−ブタノエート この化合物は上記１．ｂ、記載のようにして、エチル４
−ベンジルオキシ−２−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）エチルクー３−オキソ−ブタノニー・トの還
元によシつくる。収率９１チ（ジアステレオ異性体の混
合物）。

質量スペクトル：３３２（Ｍ十）、３１４，２８７゜２
１１．１８１．１３５，９５゜ ９１゜ ２、ｃ、　　４−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミ
ダテール−４１ル）エチル〕−ジヒドロ−２（３Ｉ−Ｉ
　）−フラノン塩酸塩 この化合物は上記１．ｃ、記載のようにして、エチル４
−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（１）
（−イミダゾール−４−イル）エテル〕−ブタノエート
の水素化分解によシつくる。収量は殆ど定量的である。

ジアステレオ異性体の混合物が得られ、これをそのまま
次の工程で用いる。

２、ｄ、３−４ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
エテル］−２（５Ｈ）−フラノン ４−ヒドロキシ−３４１−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）エテルシージヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン塩酸
塩７５．１９　（０，３２モル）をエチレンクリコール
３ＯＮ中１３．３ミリバールの圧力下に１７０°Ｇで１
時間加熱する。次に溶媒を０、［］　０１３　ミ’）バ
ールの圧力下に除去する。残留物全無水エタノール６０
０販にとシ、アンモニアの５Ｎエタノール溶液６３．２
ｖ、の添加によシ中和する。懸濁液を濾過し、溶媒を減
圧下で蒸発させる。残留物をシリカゾル上のクロマトグ
ラフ、イー（溶離剤ニジクロロメタン−メタノール−ア
ンモニア−９１，５：　８．０　：　０．５　ｖ／ｖ／
ｖ　）により精製する。アセトニ）　ＩＪルからの再結
晶後、４１．９．？の３−［１−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）エチル］−２（５Ｈ）−フラノンを得る。

収率７４チ。（工程２．Ｃ０と２．ｄ、と金合わせて計
算〕。融点：１２７−１２９°Ｃ０ 弧（ＤＭＳＯ）：δ１．４０　（３Ｈ、ａ　）　、　３
．７２　（１Ｈ。

ｑ）、　　　　　　　−１Ｆ美、、、；　４．８４　（
２Ｈ。

ｔ）　、　６．８０　（Ｉ　Ｈ、ｔ）　、　７．３５　
（１Ｈ。

ｑ）　、　７．５１　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）。

２、ｅ、　　２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミ
ダソール−４−イル）エチル〕−ベンゾニトリル 無水トリエチルアミン５６ｒｎＩ８（０，４モル）およ
びトリメチルクロロシラン５０．７１１　（０，４モル
）ヲ、無水アクリロニトリル１５０ｄ中３−〔１−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕−２（５Ｈ）−
フラノン１７．８　、？　（０，１モル）の懸濁液へ順
次加える。混合物を６．５時間還流加熱する。

次に反応混合物を減圧下で蒸発させる。この残留物を゛
濃塩酸５０ＩＬＩ３で直ちに処理し、８０℃に２分間保
つ。次に溶液を氷上に注ぎ、重炭酸すｌ−１）ラムの飽
和水溶液で中和し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相
を水で、また塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次
に硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残
留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジ
クロロメタン−メタノール−アンモニア−９３−５：　
６　：　０．５　ｖ／ｖ／ｖ）によシ精製する。実際上
純粋な２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）エテル〕−ベンゾニトリル１７．６９を
得る。収率：８３％、融点：１７２℃。

ＮＭＲ（Ｄ臂ＳＯ〕：δ１．５２　（３Ｈ、ａ　）　、
　４．２１　（１Ｈ。

ｑ’　）　、　６．８６　（Ｉ　Ｈ、ｔ　）　、　７．
０２　（１Ｈ。

ｓ　）　、　７．４１　（Ｉ　Ｈ、ｄａ　）　、　７．
４４（Ｉ　Ｈ、ａａ　）　、　７．８５　（Ｉ　Ｈ、ｓ
　）。

例　　４ 弐Ｈのエステルと式Ｉの窒素化合物との反応による式Ｉ
の１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル−ベ
ンズアミドの製造 １）２−ヒドロキシ−３−［１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩無水メタノール４
００μ中メチル２−ヒドロキシ−３−［：（１Ｈ−イミ
ダ・ｔ−ルー４−イル）メチルヨーベンゾエート（例１
　、Ｂ、２．および例１．Ａ。

４、でつくる）　１８．１．９　（７８ミリモル〕の溶
液中に、水酸化カリウム上で乾燥したアンモニアガス流
を一晩通じる。次にこれを２時間還流加熱する。次に反
応混合物を“減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン−メタ
ノール−アンモニア＝　８９．５：　１０　：　０．５
　ｖ／ｖ／ｖ　）によシ精製する。１６．６ｆｌの２−
ヒドロキシ−６−〔・（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
〕メチル〕−ベンズアミドを得る。

収率：９８チ、融点：　１９７．６℃。

Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３０２に対する分析（チ）：計算値：　
Ｃ６０，８３Ｈ５，０７Ｎ　１９．３５実副値：　　６
０．９１　　５．０６　　１９．３２このアミドをエタ
ノール中１．２当量の塩酸で処理すると収率７６％で塩
酸塩が得られる。

融点：　２８７．８℃。

Ｃ工、Ｈ１１Ｎ３０’２．ＨＣｌに対する分析（チ）：
計算値：　Ｃ５２，０７Ｈ４，７３Ｎ　１６．５７　　
ＣＬ−１４，００実測値：　　５２．０４　　４．７６
　　１６．５４　　１３．９４２）２−ヒドロキシ−５
−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−ベン
ズアミドこの化合物は上記１．記載のようにして、エチ
ル２−ヒドロキシ−５−［：（１”Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチル〕−ベンゾエート塩酸塩（例１゜Ａ、
１．で調製）から出発してつくる。反応混合物を室温で
６日間かきまぜる。反応生成物をシリカゾル上のクロマ
トグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン−メタノール＝
　８５　：　１５　Ｖ／Ｖ　）によシ精製する。融点：
１８０〜１８５°Ｃ（イソクロビルアルコール）。

Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３０２に対する分析（チ）：計算値：　
ｃ　６０．８３　　Ｈ５，０７Ｎ　１９．３５実測値：
　　’６０．７１　　５．２５　　１９．０１６）２−
ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
メチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 メチル２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル〕メチル〕ベンゾニー）ＩＪｌ。

Ｂ、２．でつくる）　６．９６９（３０ミリモル〕およ
びメチルアミン６０都をエタノール６５０凝に溶かし、
オートクレーブ中７５℃で３時間加熱する。

混合物を減圧下で蒸発させる。残留物音水にとシ、酢酸
エチルで６回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。この残留物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン
−メタノール−アンモニア＝　９１−５’　：８．０　
：　’　０．５　ｖ／ｖ／ｖ　）によシ精製する□。溶
媒を蒸発させた後、このようにして得た生成物を酢酸エ
チルから結晶化させ、４．９！Ｍの２−ヒドロキシ−３
’−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−Ｎ
−メチルベンズアミドを得る。収率７１チ。

このアミドをエタ゛ノールとエーテルとの混合物中１．
２当量の塩酸で処理すると４．７ｇの塩酸塩が得られる
。収率：５９チ、融点：　２３３．９°Ｃ０ＣＩ　２Ｈ
１３Ｎ３０２．ＨＣｔに対する分析（チ）：計算値：　
Ｃ５３，８３Ｈ５，２３Ｎ　１５．７０実測値：　　５
３．７４　　５．１７　　１５．５５４）２−ヒドロキ
シ−３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルア
ミン・アヒドラジドメチル２−ヒドロキシ−３−４（１
Ｈ−イミダ！７’−に−４−イル）メチルクーベンゾエ
ート（例１、Ｂ、２．でつくる）　Ｉ　Ｇ　ｇ（４３，
１ミリモル）と抱水ヒドラジン４．３１　Ｎ　（８６，
２ミリモル）とをメタノール１００縮に溶かした混合物
全１６時間還流加熱する。再び抱水ヒドラジン２．１５
．９　（４３，１ミリモル）全追加し、還流加熱を更に
２４時間保つ。次に混合物を減圧下で蒸発させる。この
残留物を水ｉｏｏｍｇに溶かす（Ｐ）′１−８）。この
溶液を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出する
。

有機相を硫酸す）　ｌ）ラム上で乾燥し、溶媒を減圧下
で蒸発させる。残留物をエタノールから結晶化させ、６
．１９の２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）メチルヨーベンゾヒドラジド（メタノール
から再結晶可能）を得る。収率６１％。融点１８９．７
°Ｃ０ Ｃ工１Ｈ１２Ｎ４０゜に対する分析（％）：計算値：　
Ｃ’　５６．８８　　Ｈ５，２１Ｎ　２４．１３実測値
：　　５６．９１　　５．２４　　２４．００５）２−
ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル〕エチル〕−ベンズアミド塩酸塩 メタノール５０１Ｍ中エチル２−ヒドロキシ−６−ｃｌ
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕エチル〕−ベンゾ
エート（例１．Ａ、２．でつくる）２ｙの浴液にアンモ
ニアガス流を通じ、室温で触媒量（２０■つのナトリウ
ムメトキシドの存在下に室温で９０時間かきまぜる。次
にメタノールな蒸発させ、残留物をシリカゾル上のクロ
マトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン−メタノール
−アンモニア−８，５：　１　：　０．５　ｖ／ｖ／ｖ
　）により精製する。

得られた生成物をジエチルエーテルの存在下に塩酸のエ
タノール溶液中で塩酸塩に変換する。１．２タの２−ヒ
ドロキシ−３−４１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）エチル〕−ベンズアミド塩酸塩を得る。収率：６８チ
、融点：　２４０−２４３°Ｑ＋Ｃ工２Ｈ１３Ｎ３０２
　、ＨＣＬに対する分析（％）：計算値：　ｃ　５３．
８３　　Ｈ４，８６Ｎ　１５．７Ｏｃｔ　１３．２７実
測値：　　５４．０　　４．８８　　１５．７３　　１
３．１７シリカｒル上のクロマトグラフィーによる精製
後に得られるアミドを、α−糖タンパク質のキラルナ相
上のクロマトグラフィー（溶離剤：インクロピルアルコ
ールーリン酸塩緩衝液０．０２　Ｍ　、　ｕ７　１　：
　９９　ｖ／ｖ　）によｐその二つの鏡像体に分割する
。次に、アミドの鏡像体の各々を前記の方法に従い対応
する塩酸塩に変換する。このようにして殆ど同量ずつ得
られる： （イ）　　（＋）−２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ
−イミダテール−４１ル〕エチル〕−ベンズアミド塩酸
塩水和物。融点：　１０７．８°Ｃ（水）。

〔α〕も５−　＋　８２．０４°　（ｃ−１，メタノー
ル）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）”δ１．５７　（３Ｈ、ｄ）　、　
３．３０　（５Ｈ。

ｍ　）　、　４．５６　（１Ｈ、ｑ）　、　６．８３　
（１Ｈ。

ｔ）　、　７．２３　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ）　、　７．４０
（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　　７．８２　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ　
）　。

７．９２（１Ｈ，ｍ）、８．５１（１Ｈ，ｍ）。

８．９８　（１Ｈ、ｄ　）　、　１３．５から１４．５
（２Ｈ，ｍ）。

（ロ）（−）−２−ヒドロキシ−３−［１−（ＩＩ（−
イミダｆ−ルー４−イル）エチル〕−ベンズアミド塩酸
塩水和物。融点：　１０７．４°Ｃ（水ン 〔α〕も５＝−７９，１３°　（ｃ＝１．メタノール）
。

このＮＭＲスペクトルは他の異性体のそれと同一でおる
。

６）２−ヒドロキシ−５−Ｃ（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル〕メチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド この化合物は上記６．記載の方法に従い、エチル２−ヒ
ドロキシ−５−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕−ベンゾエート塩酸塩（例１、Ａ、１．でつくる
）とメチルアミンから出発してつくる。あらかじめ塩基
をやや過剰のナトリウムメトキシド（１，２当量）によ
シ塩酸塩から遊離させる。溶媒の蒸発後に得られる生成
物をシリカゾル上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジク
ロロメタン−エタノール−アンモニア＝　９７．５　：
　１２　：０．５　ｖ／ｖ／ｖ　）によシ精製する。収
率：６７％（エタノールからの再結晶後）。融点：　２
１９．５°Ｃ０Ｃ工２Ｈ１３Ｎ３０２に対する分析（％
）：計算値：　Ｃ６２，３２Ｈ５，６７Ｎ　１８．１７
実測値：　　６２．２３　　５．６５　　１８．０６Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．８０　’（３Ｈ、ａ　）　、
　３．２７　（１Ｈ。

ｓ　）　、　３．７６　（２Ｈ、ｓ　）　、　６．６７
　（１Ｈ。

ｓ　）　、　６．８０　（Ｉ　Ｈ、ｄ）　、　７．２５
　（１Ｈ。

ｄｄ　）　、　７−４９　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　、　７．
８７（Ｉ　Ｈ、ａ　）　、　８．８０　（Ｉ　Ｈ、ｓ　
）　。

１１．８（１Ｈ，ｓ）。

７）１−［２−ヒドロキシ−５−［：　（１’Ｈ−イミ
タテールー４−１ル）メチル〕ベンゾイル〕−ピロリジ
ン ピロリジン５Ｎ中エテル２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンゾエート塩酸
塩（例１．Ａ、１．でつくる）３００■の溶液を３０分
間還流加熱する。過剰のアミンを減圧下で除去し、残留
物をシリカ上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロ
メタン−エタノール−アンモニア＝８８．５　：　１１
　：　０．５ｖ／ｖ／ｖ　）によシ精製する。１２０１
ｎ９の１−〔２−ヒドロキシ−５−［（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル〕ベンゾイル〕−ピロリジンを
得る。融点：９６−９８６Ｃ２収率：６６％。

ＮＭＲ（ＤＭＳす：δ１．８１（４Ｈ，ｓ）、３．３５
（４Ｈ。

Ｓ　）　、　３．７４　（２Ｈ、ｓ　）　、　６．７０
　（１Ｈ。

ｓ　）　、　６．７８　（Ｉ　Ｈ、ｄ　）　、　７．０
４　（１Ｈ。

ａ　）　、　７．０８　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ　）　、　７．
５０（１Ｈ，ｓ）、９．８５（１Ｈ，ｓ）。

１１’、８（１Ｈ，ｓ　）。

８）　　５−　ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６
−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ペン
ズアミド この化合物は上記２．に示したようにして、メチ１０　
フ ル５−　ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６−〔（
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ペンゾエー
ト塩酸塩（例１　、Ｃ，１、でつくる）から出発してつ
くる。収率：　２２．７　％　、融点：２０９−２１１
°Ｃ（テトラヒドロフラン） Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３０２に対する分析（チ）：計算値：　
Ｃ６５，９１Ｈ７，００Ｎ　１５．３７実測値：　　６
５．４２　　７．０６　　１５．１４９）２．６−シヒ
ドロキシー３−　［（１’　Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩 この化合物は上記１．に記載のようにして、メチル２．
６−シヒドロキシー３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−ベンゾニー）Ｃ例１　、Ｃ，２，でつ
くる）から出発してつくる。室温に保った溶液中にアン
モニアガス流を６時間通じる。

次にこれを蒸発させる。残留物をジオキサンから再結晶
する。収率８１チ。このアミドをエタノール中１．２当
量の塩酸で処理することによシ塩酸塩に変える。収率７
６％、融点：　２９０．３°Ｃ（分解）。

Ｃよ、Ｈユ１Ｎ３０３．　ＨＣｔに対する分析（％）：
計算値：　ｃ　４８．９９　Ｈ４，４９Ｎ　１５．５８
　ｃｔ−１３，１５実測値：　　４８．７９　４．４３
　１５．４４　　１３．１＜５１０）２．６−シヒドロ
キシー３−［１−（１Ｈ−イミダソール−４−イル）エ
チル〕−ベンズアミド塩酸塩 この化合物は上記９．記載のようにして、メチル２．６
−シヒドロキシー３−［１−（１Ｈ−イミダソール−４
−イル）エテル〕−ベンゾエート（例１　、Ｃ，３，で
つくる）から出発してつくる。残留物をトルエンから再
結晶する。収率８５チ。このアミド會エタノールとジエ
チルエーテルとの混合物中１．１当量の塩酸で処理する
ことによシ、塩酸塩に変換する。収率：’７７％（水か
ら再結晶後）。

融点：　２８８．８°Ｃ（分解〕。

Ｃ工、Ｈ，３Ｎ、０３　、’ＨＣ１に対する分析（％）
：計算値：　Ｃ５０，８Ｄ　Ｈ４，９７Ｎ　１４．８１
　　ｃｔ−１２，５０実測値：　　５０．６８　４．９
２　１４．６７　　１２．０９１１）６−ヒドロキシ−
３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−２
−メチルベンズアミド塩酸塩 液体アンモニア４００威中エテル６−ヒドロキシ−３−
［：（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２−
メチルベンゾエート（例１　、Ｃ，４，でつくる）　（
５，１ｇ（２３，４ミリモル）の溶液をオートクレーブ
中６０°Ｃで７２時間加熱する。次に混合物全減圧下で
蒸発させ、残留物をシリカゾル上のクロマトグラフィー
（溶離剤：酢酸エチル−エタノール−アンモニア−８０
：　２０　：　０．５　ｖ／ｖ／ｖ）によシ精製する。

６−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダ）戸＝ルー４−
イル）メチル〕−２−メチルベンズアミド３．３．９　
を得る。収率６１チ。

このアミドをエタノール中１．１当債の塩酸で処理する
ことによシ塩酸塩に変える。収率二６６％（水から再結
晶後）。融点：　２６２．８℃。

Ｃｌ、２Ｈ１３Ｎ３０２　、ＨＣｔに対する分析（％）
：計算値：　Ｃ５３，８４Ｈ５，２７Ｎ　１５．７Ｏｃ
ｔ−１３，２４実測値：　　５４．２２　５．２９　１
５．７４　　１３．１２１２）２−ヒドロキシ−３−４
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−６−メチ
ルベンズアミド塩酸塩 この化合物は上記１１．記載のようにして、２ｇ（７，
６８ミリモル〕のエチル２−ヒドロキシ−６−［（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）メチル〕−６−メチルベン
ゾエート（例１　、Ｃ，４，でつくる〕および１２縮の
液体アンモニアから出発してつくる。混合物音６０°Ｃ
で２４時間加熱し、次に減圧下で蒸発させる。この粗製
アミドを、精製せずにエタノールとジエチルエーテルと
の混合物中１．１当量の塩酸で処理する。塩酸塩全テト
ラヒドロフランから結晶化させる。収率：４９％。融点
：１６４．８°Ｃ（無定形生成物と結晶性生成物との混
合物）。

Ｃｌ２Ｈ□３Ｎ３０２．ＨＣｔに対する分析（チ）：計
算値：　Ｃ５３，８４Ｈ５，２７Ｎ　１５．７０　Ｃ１
−１３，２４実測値：　　５２．５５　５．３０　１５
．６５　　１３．９２１３）Ｎ、２−ジヒドロキシ−３
−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルシーベン
ズアミド塩酸塩−水和物 水１５紅中水酸化ナトリウム！Ｍ（１２５ミ！Ｊモル）
の溶液を、硫酸ヒドロキシルアミン４．１９（２５ミリ
モル）と砕き氷２５ｇとの混合物に滴加する。温度全０
°Ｃに戻してから固体の亜硫酸ナトリウム０．５　Ｆ　
’ｅ加え、続いてエチル２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−ベンゾエート６
．１５．！ｉ’（２５ミリモル）を加える。完全に溶解
した後、反応混合物に６Ｎ塩酸水溶液２０．８　Ｎで中
和する。分離する白色沈殿を濾別し、水洗し、シリカゾ
ル上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン−
メタノール−酢酸−水＝７６　：　２０二２　：　２　
ｖ／ｖ／ｖ／ｖ　）にょシ精製する。溶媒の蒸発後に得
られる酢酸塩を水６０彪にとシ、これに濃塩酸５Ｍを加
える。Ｎ。

２−ジヒドロキシ−２−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩が一水和物の形で
沈殿し、４．Ｅｌの純粋な生成物を得る。収率：５５％
。融点２４０°Ｇ（分解）。

Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３０３．ＨＣｔ、Ｈ２Ｏに対する分析（
チ）：計算値：　ｃ　４５．９２　Ｈ４，９０Ｎ　１４
．６Ｉ　　Ｃ１１２，３２実測値：　　４６．５３　４
．６３　１４．６９　　１２．５７出発原料として用い
たエテル２−ヒドロキシ−６−４（１Ｈ−イミダ・ｔ−
ルー４−イル）メチル〕−ベンゾエートは、前記米国特
許願連続第１１６，５２５号明細書の例７記載の方法に
従ってつくる。

１４）２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）エチル’）−４−メチルベンズアミド この化合物は上記２．に示したようにして、メチル２−
ヒドロキシ−３−Ｃ（１Ｈ−イミダゾ−に−４−イル）
メチル’ｌｌ−４−メチルベンゾエート臭化水素酸塩（
例１　、Ｃ，５，でつくる）から出発してつくる。反応
生成物をシリカゾル上のクロマトグラフィー（溶離剤ニ
ジクロロメタン−メタノール−アンモニア＝　９５　：
　５　：　０．５　ｖ／ｖ／ｖ　）により精製する。収
率：４４％、融点：１７２−１７８°Ｃ（ジエチルエー
テル〕。

Ｃｌ２Ｈ１３Ｎ３０２　Ｋ対する分析（％）：計算値：
　Ｃ６２，３３Ｈ５，６２Ｎ　１８．１８実測値：　　
６２．４２　　５．６１　　１８．０８１５）２−ヒド
ロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
ペンチル〕−ベンズアミド塩酸塩 この化合物は上記５．に示したようにして、エテル２−
ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）ペンチル〕−ベンゾニー）（［Ｊｌ。

Ａ、３でつくる〕から出発してつくる。溶媒蒸発後に得
られる残留物を塩酸の２．５Ｎエタノール溶液に溶かす
。２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミｆゾールー
４−イル）ペンチル〕−ベンズアミド塩酸塩がジエチル
エーテル添加後に分離する。

収率：５０％。

ＮＭＲ（ＤＭＳす：δ０．８３　（３Ｈ、ｔ　）　、　
１．０８から１−３４（４Ｈ，ｍ）、３．３から３．５
　（２Ｈ。

ｍ　）　、　４．４４　＜、　Ｉ　Ｈ、ｔ）　、　６．
８２　（１Ｈ。

ｔ　）　、　７．５７から７．４０　（２Ｈ、ｓ＋ｄ）
。

７．８２（１Ｈ，ｄ）、８．９７（１Ｈ，ｓ）。

同じ方法で次の化合物をつくった： １６）２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−
４−イルツメチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンズアミド 融点＝２０８℃。

Ｃ１３Ｈ□６Ｎｓ０２に対する分析（チ）：計算値：　
Ｃ６”、、６７　　Ｈ６，１２Ｎ　１７．１４実測値：
　　６３．５８　　６．０６　　１７．０９１７）２−
ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［：
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−ベンズア
ミド塩酸塩 融点：　２００．６°Ｃ。

Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０３　、　ＨＣｌに対する分析（ａＩ
ｂ）：計算値：　Ｃ５２，４４Ｈ５，３８Ｎ　１４．１
２実測値：　　５２．４９　　５．３６　　１３．９８
例　　５ 式１ｖの酸と式Ｉの窒素化合物との反応による式Ｉの１
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル−ベンズ
アミドの製造 １）３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕
−２−メトキシベンズアミド塩酸塩乾燥ジクロロメタン
３０ｄ中、３−　［（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル
ラメチル〕−２−メトキシ安息香酸（例２．Ｂ、１　、
でつくる）　３．１１！（１３，４ミリモル）とトリエ
チルアミン４．０６　、Ｆ　（４０，２ミリモル）との
懸濁液を０℃に冷却する。これに乾燥ジクロロメタン１
０酎中に溶かしたクロロギ酸エチル４．３６９　（４０
，２ミリモル）を加える。

添加後、混合物を０℃で更に３０分間、次に室温で更に
３０分間か＠まぜる。次に反応混合物中に水酸化カリウ
ム上で乾燥したアンモニアガス流を一晩通じる。次罠混
合物を６０分還流加熱し、溶媒全減圧下で蒸発させ、残
留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジ
クロロメタン−メタノール−アンモニア−８９：　１０
　：　１　ｖ／ｖ／ｖ）によシ精製する。２．９１１の
３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−２
−メトキシベンズアミド（アセトニトリルから結晶化〕
を得る。

収率：９５％。

このアミドをエタノール中１．２当量の塩酸で処理する
ことによシ、塩酸塩に変える。融点＝１６０．５℃（イ
ンクロビルアルコール〕。

Ｃｌ２Ｈ□３Ｎ３０２．ＨＣＬ　Ｋ対する分析（チ）：
計算値：　Ｃ５３，８４Ｈ５，２７Ｎ　１５．７３実測
値：　　５３．９４　　５．３０　　１５．８１同様に
して次の化合物をつくった： ２）３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］
−２−ｎ−グロボキシペンズアミドこの化合物は３−　
（’（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−２
−ｎ−グロボキシ安息香酸（例２・Ｂ、２．でつくるり
からつくる。収率５２チ。

融点：１６１°Ｃ０ Ｃよ４ＨエフＮ３０２に対する分析（チ）：計算値：　
Ｃ６４，８６Ｈ６，５６Ｎ　１６．２２実測値：　　６
４．９３　　６．６０　　１６．１４例　　６ 式Ｖの２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イオタテー
ル−４−イル）アルキル〕−ベンゾニトリルの加水分解
による式Ｉの１−（ｉＨ−イミダゾール−４−イル）ア
ルキル−ベンズアミドの製造１）２−ヒドロキシ−３−
〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕メチル〕−ベンズ
アミド１３．１．９　（６６ミリモル）の２−ヒドロキ
シー３−〔（１Ｈ−イミダ・アール−４−イル）メチル
〕−ベンゾニトリル（例６．１．でつくる）を、硫酸の
８０容量チ水溶液５Ｑｍｔ中で、完全に溶けるまでかき
まぜる。次に混合物を６５°Ｃで６時間加熱する。反応
混合物全氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和する。次
に、これを濾過し、濾液を酢酸エチルで数回抽出する。

有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシ
リカゾル上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメ
タン−メタノール−アンモニア−８４：　１５　：　１
　ｖ／ｖ／ｖ　）　ＶＣよシ精製する。９．８ｇの２−
ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
メチル〕−ベンズアミドが得られ、この化合物は例４゜
１で得られるものと同一である。収率６８％。

２）２−ヒドロキシ−３−［１−（１Ｈ−イミダゾール
−４１ル）エチル〕−ヘンスアミト硫酸の８０容量チ水
溶液４彪中２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）エテル〕−ベンゾニドｌ）ル（例６
．２．でつくる〕１．０７ｇ（５ミリモルつの懸濁液を
６５°Ｃで６時間かきまぜる。次に反応混合物を氷の上
に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで数回
抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
減圧下で蒸発させる。残留物ｆ、６Ｎ塩酸水溶液５ＯＮ
にとシ、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液で中和する。分
離する沈殿全濾別し、水洗し、ジエチルエーテルで洗い
、減圧下で乾燥させる。実際上純粋な２−ヒドロキシ−
３−ＣＩ−（１Ｈ−イミダ・戸−ルー４−イル）エテル
ヨーベンズアミド０．７　ｇを得る。収率７０％。

得られた化合物の塩酸塩は例４．５でつくられたものと
同一である。

３）２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）メチル〕−ベンズアミド塩酸塩２−ヒドロキシ
−３−Ｃ１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−ベ
ンゾニドｌ）ル（例６．１゜でつくる）２ｇおよび水４
彪を、前取て塩化氷菓ガス流によ、り−１０’Ｃで飽和
したメタノール４０縮に加える。混合物を室温で２４時
間かきまぜる。

次に溶液を減圧下で濃縮し、残留物を７５℃で６時間加
熱する。次にこれを水から二回再結晶する。

１．５ｇの２−ヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）メチルヨーベンズアミド塩酸塩が得られ
、このものは例４．１．で得た化合物と同一である。収
率５９チ。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々独立して水素原子またはア
   ルキル基を表わし、 Ｒ＿３は水素原子、アルキルまたはヒドロキシアルキル
   基、アミノまたはヒドロキシル基を表わし、Ｒ＿４は水
   素原子またはアルキル基を表わし、あるいは Ｒ＿３とＲ＿４はこれらが付いている窒素原子と共に結
   合してピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノ基から
   なる群から選ばれる複素環基を表わし、Ｒ＿５およびＲ
   ＿６は、各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、アル
   キルまたはアルコキシ基を表わし、 記号Ｒ＿５およびＲ＿６の少なくとも一つは水素原子以
   外のものであり、アルキルおよびアルコキシ基のすべて
   は１から４炭素原子を有する） で表わされる置換１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
   ）アルキル−ベンズアミド、ならびにその光学活性異性
   体およびラセミ混合物、あるいはこれらの製薬上容認し
   うる無毒性酸付加塩。
2. （２）特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち２−ヒ
   ドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
   チル〕−ベンズアミド、あるいはその製薬上容認しうる
   無毒性酸付加塩。
3. （３）特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち２−ヒ
   ドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
   ）エチル〕−ベンズアミド、あるいはその製薬上容認し
   うる無毒性酸付加塩。
4. （４）特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち２−ヒ
   ドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
   チル〕−Ｎ−メチルベンズアミド、あるいはその製薬上
   容認しうる無毒性酸付加塩。
5. （５）特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち２，６
   −ジヒドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
   ル）メチル〕−ベンズアミド、あるいはその製薬上容認
   しうる無毒性酸付加塩。
6. （６）特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち２−ヒ
   ドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
   チル〕−６−メチルベンズアミド、あるいはその製薬上
   容認しうる無毒性酸付加塩。
7. （７）特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち２−ヒ
   ドロキシ−５−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
   チル〕−ベンズアミド、あるいはその製薬上容認しうる
   無毒性酸付加塩。
8. （８）特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち２−ヒ
   ドロキシ−３−〔（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
   チル〕−ベンゾヒドラジド、あるいはその製薬上容認し
   うる無毒性酸付加塩。
9. （９）特許請求の範囲第１項記載の化合物、即ち右旋性
   （＋）−２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミダゾ
   ール−４−イル）エチル〕−ベンズアミド、あるいはそ
   の製薬上容認しうる無毒性酸付加塩。
10. （１０）特許請求の範囲第１項に示された式 I を有す
    る置換１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル
    −ベンズアミドの製造法において、式：▲数式、化学式
    、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５およびＲ＿６は特許請
    求の範囲第１項記載の意味をもち、Ｒ＿７は１から４炭
    素原子を有するアルキル基を表わす）を有するアルキル
    １−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル−ベン
    ゾエートを式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の範囲第１項記
    載の意味をもつ）を有する窒素化合物と反応させること
    からなる上記方法。
11. （１１）特許請求の範囲第１項記載の式 I （式中、Ｒ
    ＿５およびＲ＿６は各々水素原子、１から４炭素原子を
    有するアルキルまたはアルコキシ基を表わし、記号Ｒ＿
    ５とＲ＿６の少なくとも一つは水素原子以外のものであ
    る）を有する置換１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
    ）アルキル−ベンズアミドの製造法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は特許請求の範囲第１項記
    載の意味をもち、Ｒ＿５およびＲ＿６は前記の意味をも
    つ）で表わされる１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
    ）アルキル−安息香酸を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の範囲第１項記
    載の意味をもつ）を有する窒素化合物と反応させること
    からなる上記方法。
12. （１２）特許請求の範囲第１項記載の式 I （式中、Ｒ
    ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素原子であり、Ｒ＿５は
    ヒドロキシル基を表わし、Ｒ＿６は水素原子または１か
    ら４炭素原子を有するアルキル基を表わす）を有する置
    換１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル−ベ
    ンズアミドの製造法において、式：▲数式、化学式、表
    等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＿２は特許請求の範囲
    第１項記載の意味をもち、Ｒ＿６は上記の意味をもつ）
    で表わされる２−ヒドロキシ−３−〔１−（１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イル）アルキル〕−ベンゾニトリルを酸
    性媒質中で加水分解することからなる上記方法。
13. （１３）療法上有効な量の特許請求の範囲第１項記載の
    置換１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルキル−
    ベンズアミドおよび製薬上容認しうる固体または液体希
    釈剤または担体からなる医薬品組成物。
14. （１４）治療効果を要する患者に有効量の特許請求の範
    囲第１項記載の置換１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル）アルキル−ベンズアミドを投与することからなる、
    患者に抗虚血効果を達成する方法。
15. （１５）α＿２−アドレナリン作動性レセプター作動物
    質活性を必要とする患者に前記活性を起こさせる方法に
    おいて、前記患者に前記活性を生じさせるのに有効な量
    の特許請求の範囲第１項記載の置換１−（１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イル）アルキル−ベンズアミドを投与する
    ことからなる上記方法。