JPH0314560A - ピロール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 ，本発明は、優れた脂質低下作用を有し、高脂血症治療
薬等として有用なピロール誘導体またはその薬学的に許
容しうる塩に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕

従来から、血中脂質、例えば、トリグリセライド、コレ
ステロールなどの脂質代謝異常は、血中脂質の異常な増
加やアンバランスをきたし動脈硬化症の原因となり、ひ
いては狭心症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、あるいは脳
梗塞を引き起こす大きなリスクファクターであると考え
られている。

従来、高脂血症に対する薬剤としては、クロ７イグレー
ト系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体が主に用いられて
きたが、これらは血中トリグリセライドを低下させるが
コレステロールに対する作用は弱い。又近年血中コレス
テロールを低下させる薬剤として新しい構造を有するプ
ロブコール、陰イオン交換樹脂であるコレステラミンが
用いられる様になったが、これらはトリグリセライドに
対しては効果がない。

血中トリグリセライド、コレステロールは、それぞれ単
独の異常増加が動脈硬化症、特に、アテローム性動脈硬
化症の大きな原因となっているが、両脂質が同時に上昇
した場合、その発症の危険性は著しく増加することが知
られていを有することを見出し本発明を完成するに至っ
た。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（１）ステロールを
低下させる薬剤は既に臨床の場で用いられているが、用
量、安全性、適用範囲の面からより強力で副作用の少な
い薬剤の開発が望まれている。特に、血中トリグリセラ
イドとコレステロールを同時に強力に低下させる薬剤の
開発は動脈硬化を原因とする虚血性心疾患、脳梗塞等の
疾患の治療ならびに予防の見地から特に注目されるが、
未だこれらを満足させる薬剤は無い。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、特定のピロール誘導体またはその薬学的に許容
される塩が従来の薬剤に比べて血中トリグリセライド及
びコレステロールを同時に強力に低下させる優れた脂質
低下作用Ｈ （式中、Ａｒは無置換あるいは置換基を有していても良
い芳香環を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子あるいはメ
チレン基を表わし、ｍは０〜５の整数を表わし、ｎは／
−／０の整数を表わす。）で表わされるピロール誘導体
またはその薬学的に許容しうる塩に存する。

以下本発明を説明するに、本発明のピロール誘導体は前
記一般式（１）で表わされる。

式中Ａｒで表わされる芳香環としてはベンゼン、ナフタ
レン、ピリジン、フラン、チオフェン、ビロール、イミ
ダゾール等が挙げられる。

又この芳香環に置換していてもよい置換基としては、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ，−Ｃ，のアルコキシ
基、アミノ基、Ｃ，〜Ｃ４のアルキルチオ基、ニトロ基
、シアノ基、フェニル基等が換基は、ピロール環上で互
いに隣り合わない位７位又はＳ位′にもう一方の置換基
が置換した化合物、あるいはピロール環の２位に一〇〇
，Ｈが置換し、ダ位又は！位にもう一方の置換基が置換
した化合物が好適である。

かかる本発明化合物の具体例として、例えば次の化合物
をあげることができる。

表　　ｌ Ｈ （Ｖ） 上記ピロール誘導体の薬学的に許容し得る塩としては、
例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウムなどの無機金属塩、ア機アミンの塩が挙げられる。

本発明の化合物は、例えば、次に述べる方法等によって
製造することができる。

方法／： （ＩＩ） （ＩＶ） Ｈ （Ｖｌ） Ｈ （■） 〔上記式中Ｒ１はＡ　ｒ　−　（　ＣＨ２　）ｒｎ−Ｘ
−（　ＣＨ　２）ｒＬ−１を表わす。但し、Ｒ１中のＡ
ｒ，　Ｘ，　ｍ及びｎは既に定義した通りである。〕 すなわち、ピロールー３−カルボン酸エチルエステル（
Ｉ［）と適当なアシルクロリド（ＩＩ［）を塩化アルミ
ニウム、塩化第二スズあるいは三フッ化ホウ素ジエチル
エーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、ベンゼ
ン、二硫化炭素などの７リーデルクラフト反応に通常用
いられる溶媒中、−／０°Ｃ−醇媒の沸点の温度範囲内
で反応させると５−アシルーピロール−３−カルポン酸
エチルエステル（ＩＶ）が得られる。次にケトン基を、
通常よく用いられる方法でジテオケタール（Ｖ）に変換
した後、溶媒中、好ましくはエタノール中で過剰のラネ
ーニッケルと加熱還流することによりよ一置換ピロール
ーＪ一カルボン酸エチルエステル（Ｖｌ）に導くことが
できる。

上記化合物（Ｖｌ）を常法通り加水分解すれば一般式（
■）で表わされる本発明の化合物を得る。

尚、上記化合物（Ｉ［）は文献記載の既知の方法（例え
ば、Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，タざ巻，２夕２７頁，／９ｇＯ年）によ
って製造することができる。

方法２： （ｎ） （■） （ＶＩＩＩ （■） 〔上記式中、Ｒ１はＡｒ　（ＣＨｚ）ｍ−Ｘ−（ＣＨＪ
Ｈ−＋一を表わし、Ｒ２はＡｒ　一（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−
（ＣＨＪＨ−２−を表わす。但し、Ｒ１及びＲ２中のＡ
ｒ，Ｘ，ｍ及び。は既に定義した通りである。） すなわち上記方法／で述べた如くして得られた＆−７シ
ルビロールー３−カルボン酸エチルエステル（ＩＶ）を
メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、適
当な還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより
還元を行ないアルコール体（ＶＩ［Ｄを得る。この化合
物（句を過剰のカセイソーダあるいはカセイカリ々どの
塩基と、水を含むエタノールあるいはエチレングリコー
ルなどのアルコール系溶媒中適当な時間加熱還流を行な
えば、カルボン酸エチルエステルが加水分解されると同
時に脱水反応がおこり、上記化合物（ＩＸ）が得られる
。この化合物（ＩＸ）を適当な溶媒中（例えばエタノー
ルなどのアルコール系、酢酸などの有機酸等）、パラジ
ウムー黒、パラジウムーカーボン、白金々とを触媒とし
て接触水添を行ｋうことにより容易に一般式（Ｘ）で表
わされる本発明の化合物に導くことができる。

方法３： Ｈ α０ Ｈ 〜Ｄ 〔上記式中、Ｒ１は既に定義した通うである。〕すなわ
ち、ピロールとメチルあるいはエチルマグネシウムブロ
ミドを反応させて得られる上記化合物（１））にジエチ
ルエーテルあるいはテトラヒド口フラン等の不活性溶媒
中、適当なアシルクロリド（１）　Ｙ作用させるとコー
アシルビロールＣＭ）が得られる。この化合物ＣＸ［Ｉ
）に通常のウオルフーキッシナ−（　Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉ
ｓｈｎｅｒ　）還元ヲ捲こせばケトン基が還元されたコ
ー置換ピロール備）が高収率で得られる。再びジエチル
エーテルあるいはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中
、化合物０１）にグリニャール試薬を作用させ更にクロ
ロ炭酸エチル（５）を加え０　’Ｃ〜溶媒の沸点の温度
で反応させると３一置換ピロール−二一カルポン酸エチ
ルエステル（６）カ得られる。これを、常法通う加水分
解すれば一般式（９）で表わされる本発明の化合物に導
くことができる。

方法ｌＩ： Ｒ１ＣＨ２ Ｒ’ＣＨ２ 〔上記式中Ｒ１は既に定義した通うである。〕すなわち
、ビロールーコーカルポン酸メチルエステル（２）と適
当なアシルクロリド（１）　？：塩化アルミニウム、塩
化第二スズ、あるいは三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
コンプレックスなどのルイス酸存在下、ベンゼン、二硫
化炭素などの溶媒中、−ｉｏ℃〜溶媒の沸点の温度範囲
内で７リーデルクラフッ反応を行なえばダーアシルピロ
ールーコーカルボン酸メチルエステル（Ｍ）が得られる
。次いでケト基を適当な還元反応、例えばジポラン還元
あるいは方法／で述べたジチオケタールのラネーニッケ
ル還元等にかげれハ、ダー置換ピロールーコーカルボン
酸メチルエステル（ＸＩＸ）に導くことができる。この
化合物ｃＧｘ：＋’ｇ常法通う加水分解すれば一般式（
９）で現わされる本発明の化合物が得られる。

方法！＝ （Ｉｆ） （Ｘ）Ｇ） α■） α■） 〔上記式中、ＲはＡｒ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）
ｎ−聖表わし、Ｚはハロゲン原子、スルホネート基等の
脱離基を表わす。但し、Ｒ中のＡｒ，Ｘ，ｍ（ｆ［）と
適当なハライド化合物（９））を水素化ナトリウム、金
属カリウム、ナトリウムエトキサイ？などの塩基の存在
下、エーテル、テトラヒド口フラン、ジメチルホルムア
ミドなどの溶媒中、−／０℃〜溶媒の沸点の温度範囲内
で反応させるとＮ一置換ピロールヵルポン酸エチルエス
テル■０が得られる。この化合物■■■）を常法通シ加
水分解すれば一般式（ＸＸＩ）で表わされる本発明の化
合物が得られる。

尚、方法／−Ｑで用いられるアシルクロリド（１）の原
料であるカルボン酸誘導体Ｒ１ＣＯ２Ｈ（ＲｌはＡ　ｒ
　一（　ＣＨ２　）ｍ−ｘ−　（　ＣＨ２）ｎ−１　’
ａ：表わす。但Ｌ、Ｒ’中のＡｒ，Ｘ，ｍ及びｎは既に
定義した通シである。〕は一部文献に記載されているも
のもあるが、例えば次に述べる一般的合或法に従って容
易に合成することができる。

Ｅ　ｔ　Ｏ　ｚＣ　−　（　ＣＨ２　）。−２−Ｃｏ，
Ｅｔ加水分解■の ．。２ｏ一（。Ｈ！）ｎ−２−Ｃｏ２Ｅｔ””還元（Ｘ
ＸＶ） ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｉ　　ＣＯｚＥｔ（ＸＸＶＩ） メシル化 ＭｓＯ−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＯ２Ｅｔ（歇（社） カップリング Ａ　ｒ−　（　ＣＨ２　）ｍ＝Ｘ　４（ｃＨｚ　）ｎ−
１−ＣＯ２Ｅ　ｔ　！謙込（荻■） Ａｒ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＣ）２
Ｈ（ＸＸＩＸ） Ｙ　ナわち、アルキレンジヵルボン酸エチルエステル■
の馨ｌ等量のカセイヵりと反応させ一方のエステルのみ
が加水分解された化合物（支）のろ 聖得ｌ０得られた化合物（ＸＸＶ）　ｗエーテルあるい
はテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、市販元し、ヒ
ドロキシエステル（ＸＸＶＩ）　’ａ−得る。この化合
物（ＸＸＶＩ）をメシル化あるいはクロロ、ブロ七等の
脱離基で置換した後、テトラヒドロンラン、ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウム
エトキサイド等の塩基の存在下フェノールあるいはアル
コールと反応させれば化合物（面）が高収率で得られる
。次いで、常法通シ加水分解を行なえば一般式僚（１）
で表わされるカルボン酸誘導体に導くことができる。

本発明の化合物は高脂血症治療薬として、好ましくは経
口投与によって人に投与される。経口投与のための剤型
としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体が
用いられ、これらは本発明化合物に通常の添加剤、例え
ばブドウ糖、乳糖、コーンスターチあるいはマンニ｝　
−ル等ノ賦形剤、ヒドロキシブ口ピルセルロース（ＲＰ
Ｃ）、カルボキシメチルセルロース（　ＣＭＣ　）等の
結合剤、デンプン、ゼラチン末等の崩壊剤、メルク、ス
テアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等を加えて製造する
ことができる。

本発明の化合物の投与量は、経口投与の場合、或人に対
して一日に／Ｏｍｇ−／０７７，更に好ましくは／θθ
η〜よ１であり、これ聖一度にまたはλ〜３回に分けて
投与することができる。

〔実施例〕

次に実施例を示して更に本発明を詳細に説明する。尚、
合戒例／〜ｌ２は本発明の化合物の合成過程における原
料および中間体の合成を示ガ し、実施例ｌ〜ダは本発明の化合物の合成を示すもので
ある。

合成例ｌ ビメリン酸ジエチルエステルの合成 ビメリン酸／　ｒ　ｏ．ｏ　０　０　ｏ．ｔ　．ｙモル
）をエタノール八ｔｌに溶解し、水冷下、チオニルクロ
リド／’ＩＯｒｄ（／．９３モル）を加え、３時間加熱
還流した。反応液を冷却後、エタノールを減圧留去し、
酢酸エチルな加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、ビメリン酸
ジエチルエステル／９ｇ．／２１Ｙｆ，定量的にオイル
として得た。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｒＩＬ”：　２ｑｌｏ　，　ｔｑ３
ｏＮＭＲ（ＣＯＣＩ３）δ：　ｌ．ｘ３（６Ｈ，ｔ）、
／．３１１（　２Ｈ　，ｍ）ｌ，Ａｊ（ＩＩＨ，ｍ）、
ｘ．２９（ｌＩＨ，ｔ）グ．／３（ｔＩＨ，ｑ） 合成例コ ピメリン酸モノエチルエステルの合成 合成例／で得たビメリン酸ジエチルエステルｌθデ．θ
０９（０．！；０モル）ａ−エタノールダθＯ一に溶解
し、約−ｓ℃に冷却してコθ７ｏカセイソーダ水溶液ｌ
θθＴ！１ｔヲ滴下した。約よ℃でｌ２時間放置後、エ
タノールを減圧留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。水層’４＆Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽
出、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残査をクロロホルム！Ｏ一に溶解し、約５　
’Ｃで３時間放置後折出した結晶なＦ過し、Ｆ液を減圧
留去してビメリン酸モノエチルエステルｒｒ．ｒｓ　ｙ
　（収率６２％）をオイルとして得た。

Ｉ　Ｒ　（Ｎｅａ　ｔ　）ｃＷＬ一”　：　，？　ｕθ
０、２９３０，／７３０，／クｌＯ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ　：　ｌ．３ｏ（ｓＨ，ｍ）
、／．ｘＯ（＜ｚＨ，ｍ）ｘ．３／（ｌＩＨ，ｍ）、１
１．／／Ｃ　．２Ｈ　，　ｑ　）合成例３ ７−ヒドロキシへブタン酸エチルエステルの合成 水素化ホウ素ナトリウムｉｉ，ｌＨ（ｏ．ｓｑｓモル）
のテトラヒドロンラン６０θｄの懸濁液に、水冷下、三
弗化ホウ素ジエチルエーテルコンプレックス１４　ｇ　
ｄ　（　０．３　ｇ　．２モル）のテトラヒドロフラン
ｉｔＩｏ一溶液を滴下し、３０分間攪拌後、合成例コで
得たビメリン酸モノエチルエステルｓ　ｇ．ｓ　ｒ　ｙ
　（θ．３／ｌモル）のテトラヒドロフラン２００一溶
液を滴下し、／時間攪拌した。

反応液に、水及び炭酸カリウム１１３ｇ（θ．Ｊ／／モ
ル）を加え、水層と有機層とを分離した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得
た残査聖シリカゲ／ｌ／　ｈ　５ムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：へキサン＝／：Ｓで展開）によシ精製を
して、７一ヒドロキシへブタン酸エチルエステル３３．
０１，ｇ（収率６ｌ％）をオイルとして得た。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）３　”　：　３１１００、コタ！７０
，　１７．３０ＮＭＲ　（　ＣＤＣＩ　３）δ：　ｔ．
ｓ７（　．７Ｈ　，　ｔ　）、ｌ．３ｒ（ｌＩＨ，ｍ）
ｔ．ｓｇ（ｔｔＨ，ｍ）、ｘ．３２（　２Ｈ．　ｔ　）
３．６ダ（．ｚＨ，ｔ）、グ．／／（２Ｈ，ｑ）合成例
ダ ７−メシルオキシへブタン酸エチルエステルの合成 合戒例３で得た７−ヒドロキシへブタン酸エチルエステ
ル２！；１１（／１１１１ミリモル）と、トリエチルア
ミン，２４ｍｌ（／／，９ミリモル）のジクロロメタン
ＪＯＯｍ！溶液に、水冷下、塩化メタンスルフォニル／
ｌＩｔｎｔ（／７２ミリモル）ヲ滴下した。この反応液
を室温に戻して／時間攪拌した後、希塩酸、飽和重曹水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去して７−メシルオキシヘブタン酸エチルエステ
ル３ｂ．３１Ｉｆ／（収率１００％）ヲオイルとして得
た。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）ａ「’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）δ ：２デダ０，／７３θ，／．３ｊＯ ／／７０ 二八２ｘ（３Ｈ，　ｔ　）、／　，＋ｔ（　＊Ｈ　，ｍ
）ｚ．ｘｌＩ（ｌＩＨ，ｍ）、ｘ．．ｙｔ（ｘＨ，　ｔ
　）３．０２（３Ｈ，ｓ）、＜＜，／ｚ（２Ｈ，ｑ）グ
．＝６（コＨ，ｔ） 合成例！ ７−７ェノキシへブタン酸の合成 ６０％水素化ナトリウム６．３θｙ（ｉｓｔミリモル）
のジメチルホルムアミド２０−の懸濁液に、水冷下、フ
ェノール／３．！；１，１１（　／　ｌＩダミリモル）
のジメチルホルムアミド６０一溶液を滴下した。滴下終
了後、室温でｌθ分間攪拌し、合成例ダで得た７−メシ
ルオキシへブタン酸エチルエステル．３６．．３’ｌｌ
（　／　！　！ミリモル）のジメチルホルムアミド６０
一溶液を反応液に水冷下滴下した。滴下終了後、室温で
３時間攪拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、
オイルを得た。このオイルにエタノール３θＯ１Ｉ１ｔ
を加え、カセイソーダ／　／．！；コｉ（λｉｒｇミリ
モル）ｙａｌ−含む７θ一水溶液を加え、３時間加熱還
流した。冷却後、エタノールを留去し、希塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出、水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去して７−フェノキシへブタン
酸２　ｇ．／　’Ａ　Ｉ　（率率９グ％）をオイルとし
て得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａ　ｔ　）３　’　：　，？　Ｑ　Ｏθ，
コデＳθ，／７／ＯＮＭＲ　（　ＣＤＣ　Ｉ　．　）δ
：　／　，＜＜．７（　＆Ｈ　，ｍ）、ｌ．ｒｕ（＜＜
Ｈ．ｍ）コ．．）７（２Ｈ，　ｔ）、ｅ．０／（２Ｈ．
　ｔ）６．９ｚ（３Ｈ，ｍ）、７．ｘｔ（　２Ｈ　，ｍ
）合成例６ ｒ−（７−７エノキシヘプタノイル）ピロールー３−カ
ルポン酸エチルエステルの合成ピロール−３−カルボン
酸エチルエステルｔ３．ｒｏｙ（　／θθミリモル）の
ベンゼンｇｏ−溶液に、合成例！で得た７−７エノキシ
へブタン酸λコ．２２ｇ（ｉｏｏミリモル）よシ通常の
方法で合成した７−７エノキシヘプメノイルクロリドを
加え、次いで塩化第二スズ／７．３ｒｒｔ（　／　ｊ　
Ｏ　ミＩＪモル）を滴下した。滴下終了後、室温で２時
間攪拌した後、水聖加えて酢酸エチルで抽出、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してオ
イルな得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝／：Ｓで展開）によシ精製して、
５一（７−７エノキシヘプタノイル）ヒロール−３−カ
ルポン酸エチルエステルｔ　！ｆ．　３！ｒ　Ｉ　（収
率グタ％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＷＬ−’　：．ｙ２ｔｏ，ｔｑ２ｏ，
ｔ７θＯＩＡＡ　θ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３δ）　：　／．３ｔ，（．）Ｈ，
　ｔ）、７．Ｂ（＋Ｈ，ｍ）ｌ，７ｘ（＜ｚＨ，ｍ）、
コ，ｒｚ（．ｚＨ，ｔ）３．灯（２Ｈ，ｔ）、グ．３０
（コＨ，ｑ）６．，ｒ７（．７Ｈ．ｍ）、７．２ｇ（　
３Ｈ，ｍ）７．３＜＜（／Ｈ，ｍ） 実施例ｌ ｓ−（７−フェノキシヘプチル）ヒロールー３−カルボ
ン酸の合成 合成例６で得たｒ−（７−フエノキシへノタノイル）ヒ
ロールー３−カルポン酸エチルエステル／！．Ｏθｙ（
．ｙ　ａミリモル）のエタノール＝００一溶液に、ホウ
素化水素ナトリウム／．＝９Ｉ１（　．７　ｌＩミＩＪ
モル）を加え、室温で７６時間反応させた後、エタノー
ルを減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出、水洗後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して定量的にアルコール
体を得た。このものに、ジエチレングリコール２００一
、水タθ一及びｔｓ％カセイカリｉ０．ｉｅＨ（　ｉ　
ｓ　ｒ　ミＩＪモル）を加え、／７０℃で２時間加熱し
た。冷却後、水を加え、塩酸で酸性とした後、酢酸エチ
ルで抽出、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去してオイルを得た。このものにエタノール
６０一及びｌθ％パラジウムーカーボン６θＯηを加え
、接触還元聖２時間行い、触媒を除去後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝／：
３で展開）及びヘキサンで再結晶することによシ精製し
て、夕一（７−７エノキシヘプチル）ヒロールー３−カ
ルボンｆｌｌ３．ＩＩｇＩ（収率３４ｔ％）を得た。

ｍ．ｐ．：　　１０９−／／／℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）ｃｎＬ一’　：　Ｊ　Ｑ　！θ，２
９’ＩＯ，／１．７０ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：　／　．
．？７（　ｔ．Ｈ　，ｍ）、／．＆Ｏ（．２Ｈ．ｍ）／
．７７（　２Ｈ，ｍ）、コ．ｔｘ（．２Ｈ．ｔ）３．９
２（２Ｈ，ｔ）、６．３７Ｃ　／Ｈ　，．５　）ａ．６
７（３Ｈ，ｍ）、７．．？Ｏ（ｊＨ，ｍ）合成例７ ｔ−（ｊ−フェノキシグロビル）ヒロールー３−カルボ
ン酸エチルエステルジチオエチレンケメールの合成 合成例６と同様の方法で得た、１−（，？−フ工／キ７
／’ロビオニル）ヒロールーＪ一カルポン酸エチルエス
テル／，！；　Ｏ　Ｉｉ（　．！ｒ．２　．７ミリモル
）とエタンジチオール２−の酢酸ｌＳｄ溶液に、三弗化
ホウ素ジエチルエーテルコンプレックス２−を加え、室
温で／Ｊ時凹反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽
出し、！％カセイソーダ水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝ｉ：ｉｏで展開）で精製をして，ｒ−（
．７−フェノキシプロビル）ビロールーＪ一カルボン酸
エチルエステルシチオエチレンケメーＡ／／．９０１を
得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＩｒＬ−”　：　３３ｓｏ，２ｑ／ｏ
，／ｂざＯＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　ｇ）δ：　ｔ．３３（
３Ｈ，ｔ）、コ．ｇ６（コＨ，　ｔ）３．ｐＯ（＜ｚＨ
，ｍ）、＜’．０６（！Ｈ，　ｔ）ｐ，２ｇ（２Ｈ，ｔ
　）、６．６ｇ（／Ｈ，ｍ）Ａ．Ａ’ｇ（．７Ｈ，ｍ）
、？．．．７／（ＪＨ，ｍ）合成例ざ ｊ−（ｊ−７エノキシプロピル）ヒロールー３−カルポ
ン酸エチルエステルノ合成 合戒例７で得た、ｓ−（．７−フェノキシプ口ピル）ヒ
ロール−３−カルボン酸エチルエステルジチオエチレン
ケタールｌ．デｏ　ｇ　（　ｓ．ａ　３ミリモル）とラ
ネーニッケル２０ｙｄ’ｌｆエタノールダθ耐中、室温
でｌ時間攪拌した。セライトヲ用い、ラネーニツケルを
Ｆ過後、エタノールでよく洗浄し、溶媒を減圧留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝ｌ：ｌＯで展開）で精製して、ター（３一フエ
ノキシプロビル）ヒロール−３−カルボン酸エチルエス
テル／．／　ｔ　＃　（　収率ｇ　／％）’ａ’得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｎ　”　：　３．ｙｘＯ　，　．ｔ
ｑ．ｙＯ　，　／６１ｒＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：
　　／．３３（３Ｈ，ｔ）、２．０？（ｘＨ，ｍ）ユ．
ｇθ（２Ｈ，ｔ）、３．９タ（，２Ｈ，ｔ）ｔａ．２ｇ
（　２Ｈ．　ｑ　）、ｘ．３７（　ｌＨ，ｍ）６．タ／
（．？Ｈ，ｍ）、７．２？（．．７Ｈ，ｍ）実施例コ ｓ−（３−フェノキシプロビル）ビロールー３−カルポ
ン酸の合成 合成例ｇで得た、ｓ−（．７−７エノキシプロビル）ヒ
ロール−３−カルボン酸エチルエステルハ／　３　．９
　（　ｑ．２ｔ　ミリモル）のエタノール’ＩＯｍｌ溶
液にタ！警カセイソーダ７０７η（ｌ６．７タミリモル
）を含む水溶液／Ｏｍｔｆ，加え、７時間加熱還流を行
った。この反応液からエタノールを留去し、塩酸で酸性
とした後、酢酸エチルで抽出、水洗後、無水硫酸マグネ
７ウムで乾燥、溶媒を減圧留去して結晶を得た。この結
晶をシリカゲルカラムクロマトグラ７イー（メタノール
；クロロホルム＝ｌ：ｌコで展開）によ！！）ｎＨして
ｊ−（３−フェノキシプロビル）ピロール−３−カルボ
ン酸６７θηＣ収Ｈ．ｂｓ％）聖得た。

ｍ．ｐ．　　　／０７−／０９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　’　：　．７　ａ　ｓ　ｏ　，　
Ｊヂ３θ，／ｌ，ｒＯＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　３）δ：ｕ
．／θ（２　Ｈ　，　ｍ　）、！．７５（ｊＨ，　ｔ）
３．？？（２Ｈ，　ｔ　）、ｘ．．７．７（／Ｈ．ｍ）
ｘ．９０（３Ｈ，ｍ）、７．コヂ（　Ｊ　Ｈ　，　ｍ　
）合成例？ ｘ−（７−フエノキシヘプタノイル）ビロールの合成 臭化エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（３Ｍ
）／ｊｆｆｉ７！にビｏ−ｋ．１．０　２　９　（　’
Ｉ　３ミリモル）を徐々に加え、更に３０分間室温で攪
拌する。この溶液に水冷下、合成例！で得た７−フェノ
キシへブタン酸ｅ４　ｌＩｇ　（　２ｏミリモル）よシ
通常の方法で合成した７−フエノキシヘプタノイルクロ
リドのエーテル溶液を滴下する。この溶液聖２時間加熱
還流した後、塩化アンモニウム水溶液と氷の混合物へ加
え、水層を酢酸エチルで抽出する。水洗後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒な減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラ７イー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝ｌ：６で展開）によシ精製してコー（７−フエ
ノキシヘブタノイル）ピロール３．６ｑ　ｙ　（収率６
ｇ％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋＋ｔ　’　：　，？Ｊｏθ，２タｓ
ｏ，ｉｔ，ｑｓＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　３）δ：　ｌ．ｚ
ｒ（ｚＨ，ｍ）、／，７Ａ（　ｌＩＨ　，ｍ）２．７ｇ
（２Ｈ．ｔ）、３．デｊ（２Ｈ，ｔ）ｘ．２７（ｌＨ，
ｍ）、ｘ．Ｌ２（４’Ｈ，ｍ）７．０２（ｌＨｌｍ）、
７．．２７（２Ｈ，ｍ）？．ＱＯ（　／Ｈ，　ｂｒｏａ
ｄ　Ｓ　）合成例ＩＯ ｓ−（７−フエノキシヘプチル）ビロールの合成 合成例タで得たｓ−（７−フエノキシへプタノイル）ビ
ロール３．６タｇ　（　ｔ　Ｊａ４ミリモル）、／００
％ヒドラジン水和物／　６ｉ（　．ｙコｔミリモル）及
びカセイカリデ．ＯＩｉ（／Ａｌミリモル）をジエチレ
ングリコール７０一中，２００℃で／，ｊ時間加熱した
。この反応液を室温に戻し水を加えてエーテルで抽出し
、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減
圧留去する。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル：ヘキサン＝／：ｇで展開）によυ精製をし
てコー（７−７エノキシヘブチル）ピロール３．ｌｌ＆
（収率ｇ　９％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃ＋ｎ−’　：　３　ｑ　ｓθ，２９
ｊ？ＯＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　，）δ：　ｌ．＋６（ＡＨ
，ｍ）、／　．６３（　２Ｈ　，ｍ）ｌ．７ｔ（２Ｈ，
ｍ）、ｘ．ｂｏ（　．２Ｉ｛　．　ｔ　）３．ｙｒ（．
ｚｉ−ｉ，ｍ）、ｊＪ／（／Ｈ，ｍ）６，ｌ３（ｚＨ，
ｍ）、Ａ．ＡＡ（／Ｈ，ｍ）Ｃｌ（３Ｈ，ｍ）、７，．
２，ｒ（ｕＨ，ｍ）７．？θ（／Ｈ，ｂｒｏａｄ　Ｓ　
） 合成例ｌｌ ｒ−（７−７エノキシヘプチル）ヒロールー？ーカルポ
ン酸エチルエステルの合成 合ａ例／０で得たｘ−（７−フエノキシヘプチル）ビロ
ール．７．／　／　ｙ　（　／コ．／ミリモル）を無水
エーテル２０−に溶解し、室温下エチルマグネシウムブ
ロミドのエーテル溶液（約．？Ｍ）６ｍ（／ｆｆミリモ
ル）■加え、コθ分間加熱還流した。この反応液を室温
に戻した後、クロロ炭酸エチル２．３　ｄ　（　２　Ｌ
／　ミリモル）ヲ加え、再び加熱還流を３０分間行ない
、室温に戻し、塩化アンモニウムを含む氷水にあげて酢
酸エチルで抽出した。この抽出液を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝ｌ：／０で展開）によ’）ｎ製して！；
−（７−フエノキシヘプチル）ビロールーコーカルボン
酸エチルエステル／．Ｑｇ（収率３６％）な得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　’　：　．３３／０　，２９３０
　．　１４７０ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　３）δ：　／．３
＋（３Ｈ，ｔ）、／．．７？（　ＡＨ　，ｍ）／，Ａ２
（コＨ，ｍ）、ｚ４７（．２Ｈ，ｍ）２．Ａ／（２Ｈ，
ｔ）、　３．タｌＩ（コＨ．ｔ）１１．３ＩＣ　．２Ｈ
，　ＣＩ　）、ｔ．９ｘ（ｌＨ，ｍ）Ａ．ｇ２（／Ｈ，
ｍ）、Ａ．９２（．？Ｈ，ｍ）？．．２Ａ’（２Ｈ，ｍ
）、ｇ．９ｋ（／ＨｂｒｏａｄＳ） ？施例３ ｓ−（７−フェノキシヘプテル）ピロールーコーカルポ
ン酸の合成 合成例／ｌで得た！−（７−フエノキシヘプチル）ヒロ
ールーコーカルポン酸エチルエステルコ．ｏ　ｉ　ｙ　
（　ｔ．．ｔ　ｉミリモル）をエタノール３０ｍｌに溶
解し、これにカセイソーダ＆　ｏ　ｏ　ｍｙ（　ｔ　２
．ｈ■リモル）を含む水廖液ｋ　ｍｅを加え、加熱還流
をλ．Ｓ時間行なった。この反応液からエタノールを一
部留去し、塩酸水溶液で酸性としてから酢酸エチルで抽
出した。この抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲル力ラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝ｌ：３で展
開）により精製して！−（クーフエノキシヘフテル）ヒ
ロールーλ一カルポン酸八２０？（収率６タ％）を得た
。

ｍ．ｐ，　：　ｆｆ　ｌＩ”−４　７°ＣＩＲ（ＫＢｒ
）ｃＩｒＬ−’　：　ｙ３ｏｏ，　２ｑｔｉｏ，　／ｔ
ｂｏｉｓｏｏ ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，）δ：八＋３（　ｘＨ＊ｍ）、八
４！（　２Ｈ　，　ｍ）／．７７（　２Ｈ＋ｍ）、ｘ，
６ａ（２Ｈ，ｔ）３．ｑｓ（　２Ｈ，　ｔ　）、Ａ　．
０　／　（　／　Ｈ　＊　ｒｒｘ　）６．ざ？（　３Ｈ
　＃　ｒｎ）、１９７（／Ｈ，ｍ）γ，２Ａ（ｘＨ＋ｒ
ｎ）、ｆ．９５（　／｝｛，ｂｒｏａｄ　Ｓ） 合戒例ｌ２ ｐ−（７−フエノキシヘプタノイル）ヒロール−２−カ
ルボン酸メチルエステルの合成ビロールーコ−カルボン
酸メチルエステルコ．！ｒ　Ｏ　ｆ　（　２　０ミリモ
ル）のベンゼン／Ｏｒｔｄｌ溶液に、合成例！で得た７
−フェノキシへブタン酸←．ｑ　ｔａ　ｙ　（　２　０
ミリモル）より通常の方法で合成したクーフエノキシヘ
ブタノイルクロＩＪ　ｌ’を加え、次いで氷冷下塩化第
二スズ３．！ｒｒｔｔｌ（　．７　０　．Ｓ　ＩＪモル
）を滴下した。室温で／時間反応した後、水を加えて酢
酸エチルで抽出した。

この抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝／：タで展開）により
精製してｑ−（？−７エノキシヘプタノイル）ヒロール
ーコーカルボン酸メチルエステルｓ．ｔｒ　７　ｙ　（
収率ｌＩＩＩ％）を得た。

ＩＰ．（ＫＢｒ　）ａｎ　’ ：　３ＪＯＯ　，２９グθ，ｌクθ３ ／　６　５θ ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ，）δ：八ｚ７（ｐＨ，ｍ）、／
．ｑｒ（　ｌＩ■４，　ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｔ）、
．７．　ｆｆ（　３｝Ｌｓ　）、３．ｑ！；（　２Ｈ　
．　ｔ　）、＋．９ｌ（３Ｈ，ｍ）、ｑ．．ｔｑ（　．
２Ｈ，ｍ）、？．．２ｑ（　ｌＨ，ｍ）、ク．ｔヶ（　
ｌ｝｛，ｒｎ）、ｑ．ｒｏ（／Ｈ，ｂｒｏａｄ　　Ｓ　
） 実施例ダ ｙ−（７−７エノキシヘフチル）ヒロール−コーカルボ
ン酸の合成 合或例／２で得た←−（７−フ二ノキシヘプタノイル）
ビロールーコーカルボン酸メチルエステル２．１！；　
？　ｆ　（　Ｌ？　２ミリモル）トエタンジチオール２
．ざｍｌの酢酸２０．ｌの溶液に三フフ化ホウ素・ジエ
テルエーテルコンプレックスコ．ざｍｅを加え室温で一
晩放置した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、カセイ
ンーダ水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後，残査をシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
／：４’で展開）で精製してクー（クーフエノキシヘブ
タノイル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステルジ
チオエチレンケタール３．ｓ　．７　ｙ　（収率／００
％）を得た。これをエタノール１，ＯＩＩｔｌに溶解し
、ラネーニッケル３０ｒｔｔｌ！を加えて室温でれ夕時
間激しく攪拌した。

セライトを用いラネーニッケルな済過後、エタノールで
よく洗浄し、溶媒を減圧留去した。

得られたｘｉ−（７−フエノキシヘブチル）ビロールー
コ−カルボン酸メチルエステルの粗結晶をエタノールｉ
　０　０　ｍｌに溶解し、カセイソーダｔｏｏη（２０
ミリモル）の水溶液２ｏｒｒｔｌを加え、加熱還流を２
時間行なった。この反応液からエタノールを一部留去し
、塩酸水溶液で酸性として酢酸エチルで抽出、水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得
られた粗結晶を酢酸エチル亭θａｔから再結晶して純粋
ｔｘ．’ｉ−（７−フェノキシヘブテル）ビロール一二
一カルボン酸／．６．７　ｙ　（収率６２％）を得た。

ｍ．ｐ，　：　／　ＩＩ　Ａ〜／　ＩＩ　ｇ　．３０Ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃ１ｒＬ’　：　．７　＜ｔ　ｏθ，
２９３０，／乙９０ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，＋ＵＭＥｏ−ｄ
ｅ）δ：　　／．ｙａ（　ＡＨ，ｍ）／　．．ｔ．２（
　２Ｈ＋　ｍ）、八７２（２Ｈｐｍ）ユ．＋Ｏ（．ｚＨ
，ｔ）、３．ｇ９（　２Ｈ　，　ｔ　）ｂ．ｂｓ（　２
Ｈ，ｍ）、ｇ．．ｒｙ（３Ｈ，ｍ）７．２７（　ｘＨ，
ｍ）、ク．６θ（　ｔ　Ｈ　．ｂｒｏａｄ　Ｓ） ？施例！ ’ｔ　−　（　ｓ　−　ｐ−クロルフェノキシペンテル
）ピロール−３−カルボン酸の合成 オイル中ｔｏＸ水素化ナトリウム！２０１１９（／．７
ミリモル）をジメチルホルムアミド７２ｍｌとジメチル
スルフォキサイド３　ａｔの混合液に加エ、更にビロー
ル−３−カルボン酸エチルエステル／．！θＦ　（　／
　０．ｇミリモル）を加え発泡が止むまで室温で攪拌す
る。この反応液に５　−（ｐ−クロルフェノキシ）ペン
チルブロミト３．６０２（／３■リモル）を加え室温で
一晩攪拌した後、塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し
た。この抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、醇媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝／：／
（；ｌで展開）により精製してｉ　−　（　ｓ　−　ｐ
−ク・ロルフエノキシペンチル）ヒロール−３−カルボ
ン酸エチルエステルｘ．ｓ　ｏ　ｙ　（収率６９Ｘ）を
得た。これにエタノールｔｉ−ｏＷｔｌ，水２０ｍｌ及
びカセイカリ／．２　ｊ−ｒ（．ｚｘ．３ミｌＪモル）
を加え加熱還流をｇ時間行なった。この反応液からエタ
ノールを留去し、塩酸水溶液で酸性として酢酸エチルで
抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し得られた結晶なヘキサンで洗浄Ｌ、／−
（ｊ−ｐ−クロルフエノキシペンチル）ピロールカルポ
ン酸八クＡｔ（収率ク７％）ヲ得た。

ｍ，ｐ，　：　　／　３　！ｒ　〜／　３　Ａ．！；’
Ｃ■Ｒ（ＫＢｒ）ｃＩｒＬ’　：　２ｑｈｏ，ｉＡｓｓ
ＮＭＲ　（　ＣＤＣＩ，）δ：八ｌＩｇ（　２Ｈ　＃　
ｒｎ　）、ｔ　．　ｒ２（　ａＨＴ　ｒｎ）３．９ｌ（
ｌＩＨ．ｍ）、ｘ，ｘ／（．ｚＨ．ｍ）Ａ．ｇｌ（２Ｈ
，ｄ）、７．２３（２Ｈ．ｄ）？．ＪＡ（／Ｈ，ｍ） 実施例６〜２７ 上記の実施例記載の方法に準じて下記表２の化合物を合
成した。

表　　　コ 中のトリグリセライド（ＴＯ）をダイアヤトロン社製の
中性脂肪測定用キット、ニュークリンテックＴＯを用い
た酵素法により、又、コレステロール（Ｃｈｏｌ）は協
和メデックス社製のコレステロール定量用キット、デタ
ミナ−ＴＣ！ｒを用いた酵素法によりその量を測定した
。

結果は試験化合物を与えないコントロール群に対するＴ
Ｏ量、Ｃｈｏｌ量の低下の割合（Ｘ）で求めた。結果を
下記表３に示す。

試験例 本発明の化合物による脂質低下作用を以下の方法により
測定した。

体重ｉｔｔｏ〜ｌ！０？のウィスタ一系雄ラットのｓ〜
６匹を一群として、０．Ｓ％カルボキシメチルセルロー
ス（ＣＭＣ）溶液にて懸濁した試験化合物を３０９（あ
るいは／０η）／Ｋ２で７日ｌ回、ｇ日間（あるいは３
日間凝口投与した。

試験化合物の最終投与３時間後に採血し、血清表 ３ て有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   （ I ） （式中、Ａｒは無置換あるいは置換基を有していても良
   い芳香環を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子あるいはメ
   チレン基を表わし、ｍは０〜５の整数を表わし、ｎは１
   〜１０の整数を表わす。）で表わされるピロール誘導体
   またはその薬学的に許容しうる塩。