JPH0314568A - ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規なビリミジン類又はその薬学的に許容され
る塩類並びにそれらを有効或分とする動物の末梢神経系
及び中枢神経系の神経疾患の新規な治療用剤に関する。

〈従来の技術〉 特公昭４６−２３３９４号公報には、下記式ここで、Ａ
はＣ＋ａまでのアルキレンであるか、又はアミノ基もし
くはＣ　２−８の低級アシルアミノ基で置換された低級
アルキレンでアリ；ＭはＨ，Ｎａ，Ｋ，ＮＨいＭｇ％Ｃ
ａ又は有機塩基性アンモニウム塩であり：そしてｎはＭ
の原子価に等しい価である、 で表わされるアミノピリミジン類が興味ある治療活性、
特に精神病治療の分野において抗抑うつ症剤または精神
刺激剤としての活性を有することが開示されている。

特公昭５１−２２．０４４号公報には、２−イソプロビ
ルアミノーピリミジンのジクロロ低級脂肪族カルポン酸
塩、例えば２−イソブロビルアミノービリミジンのジク
ロ口酢酸塩が神経病の治療剤として有用であることが開
示されている。

特開昭５２−１００，４７７号公報（特公昭５９−２８
．５４８号公報）には、２−イソプロビルアミノピリミ
ジンの燐酸塩が神経病治療薬として有用であることが開
示されている。

特公昭５４−１５７，５７５号公報には、２一クロロピ
リミジンを高収率で製造する方法が開示されており、そ
の実施例には６９％の収率で２−クロロピリミジンを得
た具体例が記載されている。

特開昭５５−３９３号公報には、２−イソプロビルアミ
ノピリミジンを高収率で製造する方法が開示されており
、その実施例には６０％の収率で２−イソプロビルアミ
ノピリミジンを得た具体例が記載されている。

特開昭５５−１２２．７６８号公報には、下記式 ここで、Ａ４、Ａ６およびＡ６はそれぞれＨ又はＯＨを
表わすが、これらのうちの少くともｌつはＯＨを表わす
ものとする、 で表わされる２−イソプロビルアミノピリミジンのヒド
ロキシ誘導体が神経再生の分野及び筋ジストロフィーの
処置に有用であることが開示されている。

特開昭５５−１４５．６７０号公報には、下記式 二二で、Ａ　４　％　Ａ　Ｉ’およびＡ１はそれぞれＨ
又はハロゲン原子を表わすが、これらのうちの少くとも
１つはハロゲン原子である、で表わされる２−イソブロ
ビルアミノハ口ゲノピリミジンが種々の神経病及び筋ジ
ストロフィーの処理に有用であることが開示されている
。

特開昭５５−１４５．６７１号公報には、２一イングロ
ビルアミノビリミジンのヒドロキシ誘導体の製造法が開
示されている。

特開昭５５−１５１．５７１号公報には、２一イソプロ
ビルアミノー５−ハロゲノピリミジンが神経病の治療に
おいて興味あることが開示されている。

特開昭５６−１０，１７７号公報には、２−メチルスル
ホニルビリミジンをイソプロビルアミンでアミノリシス
することにより、実質的に定量的な収率で２−イングロ
ビルアミノピリミジンを製造する方法が開示されている
。

特開昭５６−２６．８８０号公報には、ビス（イソプロ
ビルグアニジン）硫酸塩を１．１．３．３−テトラエト
キシプロパンと反応させて２−イソプロビルアミノピリ
ミジンを製造する方法が開示されている。

特開昭５６−９０．０１３号公報には、ビリミジン置換
誘導体又はその治療上許容し得る塩又はその代謝物を有
効戊分とする筋ジストロフィー筋病、筋硬直病及び／又
は筋肉神経伝達不全の治療剤が記載されている。しかし
、同公報には活性化合物として、２−イングロビルアミ
ノビリミジンのオルト燐酸塩をはじめとする種々の塩が
開示されているにすぎない。

特開昭６１−６５，８７３号公報には、下記式ここで　
ＲｌはＨ又はアラルキルであり、Ｙは同公報の特許請求
の範囲に特定されて記載された２価の有機基である、 で表わされる２−ビペラジノピリミジン誘導体が水田用
および畑地用の除草剤として使用されることが開示され
ている。

また、本発明者は先に、特定の２−ピペラジノピリミジ
ン誘導体又は医薬として許容されるその塩を含有する神
経疾患の新規な治療用剤を提供した（国際公開番号　ｗ
ｏ　８　７／０　４　９　２　８）。

く発明が解決しようとする問題点〉 本発明の目的は、新規なビリミジン類およびその薬学的
に許容される塩を提供することにある。

本発明の他の目的は、本発明の上記新規化合物からなる
神経疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、神経細胞再生、修復の効果
を有する新規な神経疾患用治療薬を提供することにある
。

本発明のさらに他の目的は、末梢神経の障害疾患、骨髄
損傷等へ適用し得る新規な神経疾患用治療薬を提供する
ことにある。

本発明のさらに他の目的は、神経伝達物質の作用系、代
謝系などの異常が第一義的関与を行っているとみなされ
る神経病とは異なる中枢神経の障害疾患へ適用しうる新
規な神経疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、学習記憶の改善・回復効果
を有する、新規な脳疾患用治療薬を提供することにある
。

本発明のさらに他の目的は、肝障害の如き副作用が少な
く且つ神経疾患ないし脳疾患の治療に適切な薬理作用を
備えた総合的に優れた有用な化合物からなる新規な神経
疾患用あるいは脳疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明
らかとなろう。

〈問題点を解決するための手段〉および〈作用〉本発明
によれば、本発明の上記目的および利点は、 下記式（１） 『 ここで、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基であり； Ｘは、下記式 水素原子、低級アルキル基、７エニル基、べンジル基又
はα−（ｐ−クロロ７エニル）ペンジル基である）、 なるメチレン基の水素原子の１つ又は２つ以上と置換し
ている１つの又は同一もしくは異なる２つ以上の置換基
に相当し、低級アルキル基、水酸基、ニトロ基で置換さ
れていてもよい７エニル基、ベンジル基、ペンゾイルオ
キシ基、ペンゾイルアミノ基、低級アルキルアミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、 Ｈ　Ｏ　（Ｃ　ａＨ　ｓ）＊Ｃ一基、ピペリジノ基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、Ｃ，Ｈ．ＳＯ２０一基、ハロ
ゲンで置換されていてもよいベンゾイル基、低級アルキ
ルスルホニルアミド基又は低級アルコキシ力ルボニル基
であり、そしてｎは４、５、６又は７の数である）、 Ｒ４ ／ −Ｎ　　　（ここで、Ｒ’は水素、低級アルキル＼ Ｒ６ 基又はベンジル基であり、モしてＲｓは低級アルキル基
、低級アシル基、２−７ロイル基、ベンジル基、ベンゾ
イル基で置換されていてしくはニトロ基で置換されてい
てもよいペンゾイル基である）、 又はジ低級アルキルアミノ基である）、式Ｒ１ ／ −Ｎ　　　（ここで、Ｒ６は水素原子、低級アル＼ Ｒ７ キル基、７エニル基、ベンジル基、低級アルコキシル基
又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基であり、
そしてＲ′は低級アルキル基、低級アシル基、シクロへ
キシル力ルボニル基、２−７ロイル笈、低級アルコキシ
力ルボニル基、シンナモイル基、ベンジル基、ペンジル
カルポニル基、トシル基、フエノキシアセチル基、ジ低
級アルキル力ルバモイル基、２−チェニル基、 される基であり： Ｙは下記式 ＣＨ２Ｒ’（ここでＲ′は水素、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ピペラジル基であ
るか又はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、アミノ基、べ冫ゾイルアミノ基もしく
は７エニル基で置換されていてもよいベンゾイル基であ
る、但しＲ６が水素原子である場合には、Ｒ７はぺ冫ゾ
イノレ基である）、 フエネチル基又はハロゲン原子もしくはニトロ基で置換
されていてもよいベンゾイル基であり、ＹがＣＨ．Ｒ’
で、Ｚが低級アルコキシ力ルボニル基である場合のみで
あり、そして’ｋ！’ 素原子と置換している置換基に相当し、水素原子、低級
アルキル基、７エニル基又はベンジル基であり、そして
ｍは４、５、６又は７であり；そして Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級
アルコキシ力ルポニル基である、但ｔ，ＹがＣｌ−１ｔ
Ｒ’であるのはＺが低級アルコキシ力ルボニル基の場合
のみであり、Ｒ１が水素であるのは、Ｒ６が低級アルキ
ル基、低級アシル基、２−フロイル基、ベンジル基、＼ Ｒｉ 基である場合のみである、 で表わされるビリミジン類又はその薬学的に許容される
塩類によって達戊される。

上記式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原子又は低級アルキ
ル基である。

低級アルキル基は直鎖状であっても分岐鎖状であっても
よく、１〜４個の炭素数を有するものが好ましい。その
例としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロビル、ｉｓ
ｏ−プロビル、ｎ−ブチル、ｓｅｃーブチル、ｉｓｏ−
プチルおよび（一プチルを挙げることができる。

上記式（Ｉ）において、Ｘは下記式 で表わされる基である。

上記式中のＲ２は水素原子、低級アルキル基、フエニル
基、ベンジル基又はα一（ｐ−夕ロロフエニル）ベンジ
ル基である。低級アルキル基としては、Ｒ’について例
示したものと同じ基を例示することができる。

また、Ｒ３はメチレン基の水素原子と置換している置換
基に相当し、低級アルキル基、水酸基、ニト口基で置換
されていてもよいフエニル基、ベンジル基、ベンゾイル
オキシ基、ペンゾイルアミノ基、低級アルキルアミノ基
、ジ低級アルキルアミノ基、Ｈ　Ｏ　（Ｃ　＊Ｈ　ｓ）
ユＣ一基、ビペリジ７基、ヒドロキシ低級アルキル基、
Ｃ　ａ　Ｈ　ｓ　Ｓ　Ｏ　ｘ　Ｏ　−　基、ハロゲンで
置換されていてもよいベンゾイル基、低級アルキルスル
ホニルアミド基又は低級アルコキシ力ルボニル基であり
、そしてｎは４、５、６又は７の数である。低級アルキ
ル基としては、上記いずれの低級アルキル基についても
Ｒ１について例示したものと同じ基を例示することがで
きる。

さらに、Ｒ′は水素、低級アルキル基又はベンジル基で
あり、モしてＲ５は低級アルキル基、低級アシル基、２
−７ロイル基、ベンジル基、ベンゾイル基で置換されて
いてもよい４−ピペリジル或いはハロゲン原子もしくは
ニトロ基で置換されていてもよいベンゾイル基である。

Ｒ４およびＲ５の低級アルキル基としては　Ｒｌについ
て例示し，たものと同じ基を例示することができる。

Ｒ５の低級アシル基は、そのアルキル部分が直鎖状であ
っても分岐鎖状であってもよい。

炭素数２〜６個のアシル基が好ましく、その例としては
例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、インバレリル、ヘキサノイル等を挙げる
ことができる。

また、上記式（Ｉ）において、Ｙは下記式基であり、そ
してＲ′は低級アルキル基、低級アシル基、シクロへキ
シル力ルポニル基、２−フロイル基、低級アルコキシ力
ルポニル基、シンナモイル基、ベンジル基、ペンジルカ
ルボニル基、トシル基、７エノキシアセチル基、ジ低級
アルキルカルバモイル基、２−チェニル基、 で表わされる基である。

上記式中のＲ１は水素、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基又はジ低級アルキルアミノ基
であり、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、７エニル基
、ベンジル基、低級アルコキシ基又は２−（Ｎ．Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチルビペラジル基であるか或いはハロ
ゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、アミノ基、ベ
ンゾイルアミノ基もしくは７エニル基で置換されていて
もよいベンゾイル基である。

Ｒ”、Ｒ０およびＲ７中の低級アルキル基としては、Ｒ
１について例示したものと同じ基を例示することができ
る。

Ｒ７の低級アシル基としてはＲ５について例示したもの
と同じものを例示することができる。

また　ＲＦのベンゾイル基の置換基としてのハロゲン原
子および低級アルコキシ基としては、それぞれ例えばフ
ッ素、塩素、臭素および沃素並びにメトキシ、エトキシ
、プロボキシ、インプロボキシ、ブトキシ、インブトキ
シ、ｓｅｃ−プトキシ、の如き炭素数１〜４のアルコキ
シ基を例示することができる。但しＲ１が水素原子であ
る場合には、Ｒ２はベンゾイル基である。

更に、上記式（１）において、Ｚは水素原子、ハロゲン
厚子、低級アルキル基又は低級アルコキシ力ルポニル基
である。

ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素およ
び沃素を挙げることができる。また、低級アルキル基と
してはＲｌについて例示しｔ；ものと同じものを挙げる
ことができる。

本発明によれば、上記式（Ａ）で表わされる化合物の他
Ｉこ、さらに 下記式（２） ＾雪 ここでＡ１はーＣＨ一又は一Ｎ一であり、Ａ２であり、
Ａ，ははＣＨ一又は一Ｎ＝であり、Ｒ１は低級アルキル
基であり、 ＲＩ２はハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基、２−フ
リル基又は２−チェニル基である、 −ＣＨ一であるときはＡ，はーＣＨ一であり、Ａ，が−
Ｎ−であるときＡ．およびＡ，は−ＣＨ一である、 で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩類が
提供される。

上記式（２）中、Ｒ”は低級アルキル基であり、Ｒ′！
はハロゲン原子、 低級アルキル基もしくは低 級アルコキシ基で置換されていてもよい７エニル基、 ２−７リル基又は２−チェニル基である。

Ｒ目およびＲ”の定義中の低級アルキル基として（１１
２） （１０８）のｐ− トルエンスルホン酸塩 はいずれもＲｌについて例示したものと同じものを挙げ
ることができる。

また、 Ａｔは一ＣＨ一又は一Ｎ一であり、 （１２０） （１１６）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 であり、 そしてＡ，は一ＣＨ一又は一Ｎ一である。

であり、 Ａ，およびＡ２が一ＣＨ一のときはＡ，はヨＣＨ−であ
り、 そしてＡ２がーＮ＝のときはＡ１ （１２８） （１２４）のｐ トルエンスルホン酸塩 およびＡ，はーＣＨ−である。

本発明の上記式（１）および（２）で表わされる化金物
としては、 例えば下記化合物を例示すること ができる。

（１３６） （１３２）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （１０４） （１００）のｐー トルエンスルホン酸塩 （１３８） （１３７）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （１４４） （１４０）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （１５４） （１５３）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （１５０） （１４９）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （１５４−２） （１５４−１）のｐー トルエンスルホン酸塩 （１５６） （１５２） （１４８）のトルエンスルホン酸塩 （１６０） （１５６）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （１４６） （１４５）のトルエンスルホン酸塩 （１６５） （１６４）の硫酸塩 （１６６） （１６４）のリン酸塩 （１６７） （１６４）のマレイン酸塩 （１６９） （１６４）のナフタレンスルホン酸塩 （１４７−１） （１４７）のｐー トルエンスルホン酸塩 （１７１） （１６４）のクエン酸塩 （１７１−１） （１６４）の酒石酸塩 （１７１−１−１） （１６４）の７マール酸塩 （１６８） （１６４）のｐー トルエンスルホン酸塩 （１７０） （１６４）の塩酸塩 （１７１ ９） （１７１−８）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （１７０−２） （１７０ Ｉ）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （１７１−１１） （１７１−１０）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （１７１ ３） （１７１−２）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （１７１−１３） （１７１−１２）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （１７１−５） （１７１−４）のｐ一トルエンスルホン酸塩（１７６） （１７２）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （１７１ ７） （１７１−６）のｐー トルエンスルホン酸塩 （１８４） （１８０）のｐー トルエンスルホン酸塩 （２２４） （２２０）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （１９２） （１８８）のｐ一 り トルエンスルホン酸塩 （２３２） （２２８）のｐー トルエンスルホン酸塩 リ （２００） （１９６）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２４０） （２３６）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２０８） （２０４）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２４２） （２４１）のｐー トルエンスルホン酸塩 （２１６） （２１２）のｐー トルエンスルホン酸塩 （２４８） （２４４）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （２５６） （２５２）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２９６） （２９２）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２６４） （２６０）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （２９８） （２９７）のｐ−トルエンスルホン酸塩（２７２） （２６８）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （３０４） （３００）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （２８０） （２７６）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （３０６） （３０５）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２８８） （２８４）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （３０７ ｌ） （３０７）の塩酸塩 （３１２） （３０８）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （３５２） （３４８）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （３２０） （３１６）のｐ トルエンスルホン酸塩 （３６０） （３５６）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （３２８） （３２４）のｐ− トノレエンスノレホン酸塩 （３６８） （３６４）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （３３６） （３３２）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （３７６） （３７２）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （３４４） （３４０）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （３８４） （３８０）のｐ−トルエンスルホン酸塩（４２４） （４２０）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （３９２） （３８８）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （４３２） （４２８）のｐー トルエンスルホン酸塩 （４００） （３９６）の！）−トルエンスルホン酸塩（６０４） （６００）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （４０８） （４０４）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （６１２） （６０８）のｐ− トノレエンスノレホン酸塩 （４１６） （４１２）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （６２０） （６１６）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （６２８） （６２４）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （６６０） （６５６）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 ＣＩ　， ＣＨ， （６３６） （６３２）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （６６２） （６６１）の塩酸塩 （６４４） （６４０）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （６６８） （６６４）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （６５２） （６４８）のｐー トノレエンスノレホン酸塩 （６７６） （６７２）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （８１２） （８０８）のマレイン酸塩 （６８４） （６８０）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （６９２） （６８８）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （７００） （６９６）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （８２８） （８２４）のマレイン酸塩 （８０４） （８００）のマレイン酸塩 （２００４） （２０００）のｐ トルエンスルホン酸塩 （２０１２） （２００８）のｐ トルエンスルホン酸塩 （２０３６） （２０３２）の二ｐー トルエンスルホン酸塩 （２０２０） （２０１６）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２０４４） （２０４０）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２０２２ ｌ） （２０２２）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （２０５２） （２０４８）の二塩酸塩 （２０２３−１） （２０２３）のｐー トルエンスルホン酸塩 （２０６０） （２０５６）の塩酸塩 （２０２８） （２０２４）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２０７０） （２０６４）の塩酸塩 （２１０８） （２１０４）の塩酸塩 （２０７６） （２０７４）の塩酸塩 （２１１６） （２１１２）のｐ− トノレエンスノレホン酸塩 （２０８４） （２０８０）の塩酸塩 （２１２４） （２１２０）のｐー トルエンスルホン酸塩 （２０９２） （２０８８）の塩酸塩 （２１３２） （２１２８）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （２１００） （２０９６）の塩酸塩 （２１４０） （２１３６）の二ｐ トルエンスルホン酸塩 （２１８２） （２１７８）のｐー トルエンスルホン酸塩 （２１４８） （２１４４）の二塩酸塩 （２１８８） （２１８４）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２１５６） （２１５２）の塩酸塩 （２１９４） （２１９２）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 （２１６４） （２１６０）の二塩酸塩 （２２０２） （２１９８）のｐー トルエンスルホン酸塩 （２１７４） （２１７０）のｐー トルエンスルホン酸塩 （２２１０） （２２０６）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２２１８） （２２１４）のｐ トルエンスルホン酸塩 （２２６０） （２２５４）のｐ トルエンスルホン酸塩 （２２２６） （２２２２）の塩酸塩 （２２７０） （２２６４）のｐー トルエンスルホン酸塩 （２２３４） （２２３０）の二ｐ− トルエンスルホン酸塩 （２２７８） （２２７４）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２２４２） （２２３８）のｐー トルエンスルホン酸塩 （２２８６） （２２８２）のｐ トルエンスルホン酸塩 （２２５０） （２２４６）のｐ トルエンスルホン酸塩 （２２９４） （２２９０）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （２３０２） （２２９８）のｐ トルエンスルホン酸塩 （２３４２） （２３３８）の二塩酸塩 （２３１０） （２３０６）のｐー トルエンスルホン酸塩 （２３５０） （２３４６）の塩酸塩 本発明の上記式（Ｉ） および（２） の化合物は、 それ自体公知の方法、 とりわけ特開昭６ ！ ｌ ４ ０５６８号および特開昭６ ｌ ８７６２７号に記 （２３１８） （２３１４）のｐ一 トルエンスルホン酸塩 載された方法およびこれらの方法で得られた中間体をそ
れ自体公知の方法 （例えば保護基の還元的 除去） で処理することによって製造することかできる。

後述する実施例ｌ〜６には、 各化合物の製 （２３２６） （２３２２）のｐ トルエンスルホン酸塩 造法が詳細に記載されている。

例えば、 一般式（１） において、 Ｙが一ＮＲ“ Ｒ′でありモしてＲ６が水素原子以外の基である化合物
を製造しようとする場合には、 下記反応スキ （２３３４） （２３３０）のｐー トノレエンスノレホン酸塩 一ムｌに示す方法で製造することができる。

反応スキームｌ また、例えば一般式（Ｉ）において、Ｘが一ＮＲ　ｉ　
Ｒ　６である化合物を製造しようとする場合には、下記
反応スキーム２に示す方法で製造することができる。

反応スキーム２ 反応スキーム１および２の原料化合物（ｆｆ）お要によ
り塩基性化合物の存在下で、２０〜１５０゜Ｃの温度で
好適に実施される。塩基性化合物としては、例えばトリ
エチルアミン、ピリジンおよび４−ジメチルアミノビリ
ジンの如き有機塩基および炭酸ナトリウムおよび炭酸カ
リウムの如き無機塩基が好適に使用される。

一般式（Ｉ）においてＹがＣＨ２Ｒｓ　Ｒ９が水素また
は低級アルキル基、２が低級アルコキシ力ルボニル基で
ある化合物を製造しようとする場合には、下記スキーム
３に従って合戒することができる。

反応スキーム３ ０ κ１ Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　　ｌ　９　６　５、７
５５〜７６１頁に記載された方法によって製造すること
ができる。

反応スキームｌおよび２の反応は、トルエン、ジオキサ
ン、ビリジンあるいは水の如き溶媒中、必すなわち化合
物（ＩＶ）と（Ｖ）を水、メタノール、エタノール、Ｔ
ＨＦ，ＤＭＦなどの反応媒体中２０ないし１００℃で反
応させることにより化合物（ｒ）（Ｙ＝Ｒ”　　Ｚ＝Ｃ
ＯＯＲ”）を得る。

また、一般式（ｒ）においてＹがＣＨ，Ｒ″　Ｒ”が水
素、低級アルキル基以外、Ｚが低級アルコキシ力ルポニ
ル基である化合物を製造しようとする場合には、下記ス
キーム４に従って合戊することができる。

反応スキーム４ （Ｖｌ） すなわち化合物（ＶＴ）は特開昭６１−６５８７３の［
製造方法・その７］において、ペンジルビペラジンのか
わりにＸを用いて同様に合戊することができ、この（Ｖ
Ｉ）とＲ’Ｈをピリジン、トリエチルアミンなどの有機
塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム水素化カリウム、水素化ナト
リウムなどの無機塩基存在下、トルエン、ＴＨＦなどの
不活性溶媒中または無溶媒で反応させることにより化合
物（Ｉ）（Ｙ−ＣＨ，Ｒ’、Ｚ−ＣＯＯＲＩＯ）ｌ！６
。

一般式（２）の化合物も一般式（Ｉ）の化合物と同様に
製造することができる。

本発明の上記式（Ｉ）および（２）の化合物は、本発明
者の研究によれば、神経疾患用治療薬として有用である
ことが明らかとされた。

式（Ｉ）および（２）の化合物は、通常医薬組或物の形
で用いられ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、皮膚
透過および直腸経路といった種々の経路により投薬され
る。

本発明は製薬的に許容される担体と活性戊分としての一
般式（Ｉ）又は（２）の化合物若しくはその薬学的に許
容される塩を含有する製薬調合物を包含する。薬学的に
許容される塩には、例えば酸付加塩あるいは第４級アン
モニウム（又はアミン）塩が包含される。

前記化合物（１）および（２）の薬学的に許容しうる塩
類としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｉ酸塩、
重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、クエン酸塩、クルコン酸塩、糖酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレン
スルホン酸塩などの薬学的に許容しうるアニオンを含む
非毒性酸付加塩を形或する酸から形或される塩類もしく
はそれらの水和物および第４級アンモニウム（又はアミ
ン）塩類もしくはそれらの水和物を含む。

本発明の組戊物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒
、トローチ、カシエー、エリキシル、乳濁液、乳液、シ
ロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、無菌注射器、或形
パップ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬および
無菌包装粉末などの形にすることができる。製薬的に許
容される担体の例は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、ソルビト
ール、マンニトール、とうもろこし澱粉、結晶セルロー
ス、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、
ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントガム、ゼラチン、シロップ、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒ
ドロキシ安息香ｍ　ｘ　ステル、プロビルヒドロキシ安
息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
不活性なポリマー類、水または鉱油などである。

固体または液体組戊物のいずれも、上記のような充填剤
、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤
、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本組
戒物は、また患者に投薬の後、活性戊分が急速に、持続
的にまたは遅延的に放出されるように処方することがで
きる。

経口投与の場合、式（Ｉ）又は（２）の化合物は、担体
および希釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形に
される。非経口投与の場合、活性戊分は１０％ブドウ糖
水溶液、等張食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解
され、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉内
注射により投与されるべくバイアルまたはアンプルに密
閉される。有利には、溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤
および緩衝剤も媒体中に含めることもできる。安定性を
増すためには、本組成物をバイアルやアンプルに注入し
た後に、凍結乾燥することも可能である。非経口投与の
他の場合としては軟膏剤、バツグ剤として経皮的に投与
される製剤がある。この場合或型バップやテープ剤が有
利である。

本組戊物は単位投薬量形状あたり０．１ないし２０００
＋ａｇ，より一般的には０．５ないし１０００ｍｇの活
性戊分を含有する。

式（Ｉ）および（２）の化合物は広い投薬量範囲にわた
って有効である。たとえば、一日あたりの投薬量は普通
０−０３ｍｇ／ｋｇないし１００鴫／ｋｇの範囲に入る
。実際に投与される化合物の量は、投与される化合物に
よりまた個々の患者の年令、体重、反応、患者の症状の
程度、投与経路等により、医者により決定される。従っ
て、上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定するもので
はない。

一日の投薬回数は１〜６回、通常ｌ〜４回が適当である
。

式（１）および（２）の化合物は、それ自体で有効な末
梢神経障害、中枢神経障害治療剤であるが、必要ならば
一つまたはそれ以上の他の同効薬との組合せによっても
投薬できる。キのような付加的な薬剤にガングリオシド
類、メコバラミン、イサキソニンなどがある。

本発明に用いる化合物（Ｉ）および（２）の製剤例及び
生物学的活性につき、以下に、一連の実施例Ｂおよび実
施例でより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れない。以下に示す組或物の実施例は活性戊分として本
文中に記載の化合物の一つあるいは一般式（１）又は（
２）に含まれる他の医薬化合物の一つを用いている。

く実施例〉 参考例１ ４−メチルアミノー２−（４−フエニルピペリジノ）ピ
リミジン（化合物番号１０２４）１５０−のジクロルメ
タンに溶解した１７．０ｇ（０．１　１モノレ）の２．
４−ジクロ口ビリミジンの溶液に、メチルアミン（０．
２５モル、４０％メタノール溶液２０ｍＯを、温度が５
℃に保持される速度で添加した。添加終了後、室温で１
２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮しジクロルメ
タン抽出した。ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧下濃縮し、２−クロロ−４一メチルアミノ
ピリミジン１４．０ｇ（純度８０％）を得た。

２−クロロー４−メチルアミノピリミジン３．Ｏｇ（０
．０２モル）と４−７エニルピペリジン８．４ｇ（０．
０５モル）にｎ−ブタノール２００ｍＱを加え、１３０
℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮しジクロ
ルメタン抽出しｌ；。ジクロルメタン層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧下濃縮し、シリカゲル力ラムクロマ
トグラフイーで精製し、目的物を油状物として４．０ｇ
（収率７ｌ％）得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルムδｐｐｍ）　
：１．４〜２．０（５Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ１ｄ，
Ｊ−５．２Ｈｚ）、２．６　〜３．１（２Ｈ，耐、４．
６０（ＩＨ，ｍ）、４．９２（２Ｈ％ｂｒ．ｄ，Ｊ−１
２．６Ｈｚ）、５．６　７（ｌ　Ｈ，ｄ１　Ｊ−７．２
Ｈｚ）、７．２８　（５Ｈ，ｓ）、７．９３（ＩＨ１ｄ
，Ｊ−７．２ＨＺ） 同様にして下記の化合物を製造した。

ＣＨ． 上記化合物 （中間体） の物性値を下記第１表に 示す。

第１表 第１表（つづき） 第１表（つづき） 第１表（つづき） 第ｌ表（つづき） 第１表（つづき） 第１表（つづき） ｌＱｍＱのメタノールに溶解した４−メチルアミノー２
−（４−７エニルビペリジノ）ビリミジン１．０ｇ（３
．７３ミリモル）にマレイン酸０．４３ｇ（３．７３ミ
リモル）のｌｏｍｌ２メタノール溶液を加工、室温で１
時間かくはんした。これを減圧下濃縮し、エーテルで洗
浄することにより、目的物を１．２５ｇ（収率８７％）
得た。

融点：ｌ６３〜１６６゜Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆｆ，溶液、δｐｐｍ
）　：１．６〜２．２（４ＨＳ　ｍ）、２．６〜３．３
（５｝｛，ｍ）、３．０　４（３Ｈ，ｄ，Ｊ　＝５．２
Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ，ｂｒ、ｄＳ　Ｊ−１２．６Ｈ
ｚ）、６．３　０（ｌ　Ｈ％　ｄ，　　Ｊ−７．２Ｈｚ
）、７．３０（５Ｈ，ｍ）、７．７　１（ＩＨＳ　ｄ，
　　Ｊ−７．２Ｈｚ）、８．４　０（ｌ　Ｈ，　　ｍ） 同様にして下記の化合物を製造した。

（１０１４）　　　（１０１２）のマレイン酸塩（１０
２６）　　　（１０２４）のマレイン酸塩（１０３４）
　　　（１０３２）のマレイン酸塩（１０３８）　　　
（１０３６）のマレイン酸塩（１０８６）　　　（１０
８４）のマレイン酸塩（１０９０）　　　（１０８８）
のマレイン酸塩（１０！９４）　　　（１０９２）のマ
レイン酸塩（１０９８）　　　（１０９６）のマレイン
酸塩（１１０２）　　　（１１００）のマレイン酸塩（
１１１０）　　　（１１０８）のマレイン酸塩（１１２
２）　　　（１１２０）のマレイン酸塩（１１３０）　
　　（１１２８）のマレイン酸塩（１１５８）　　　（
１１５６）のマレイン酸塩（１１６２）　　　（１１６
０）のマレイン酸塩これらの化合物の物性値を下記第２
表に示した。

第２表（つづき） 第２表（つづき） 実施例ｌ ６４） ９０ｍＱのテトラヒドロフランと５１Ｉ１１２のトリエ
チルアミンに４−メチルアミノー２−（４−フエニルビ
ペリジノ）ピリミ゛ジン９．０ｇ（０．０３４モル）を
溶解した溶液に、５０ｍｆｆのテトラヒドロフランに塩
化ベンゾイル５．２ｇ（０．０３７モル）を溶解した溶
液を、室温で３０分間添加した。添加終了後２時間を経
過したところでピリジンＩＩｔＩＱを加えた。その後２
日間撹拌した。反応混合物をジクロルメタン抽出し、ジ
クロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃
縮し、シリカゲル力ラムクロマトグラ７イーで精製し、
目的物を油状物として８．８ｇ（収率７０％）得た。

’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム、δｐｐｍ
）　：１．４〜２．０（４ＨＳｍ）、２．５　〜３．０
（３　Ｈ，ｍ）、３．５　５（３８％ｓ）、４　．６　
２　（２　Ｈ，　ｂｒ％ｄ．Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、６．
１　４（ｌ　Ｈ，　ｄ，　　Ｊ−７．２Ｈｚ）、７．１
〜７．６　（ｌ　ＯＨ，ｍ）　、８．０６（ＩＨ，ｄ，
Ｊ−７．２Ｈｚ） 同様にして製造した化合物の物性値を下記第３表に示し
た。

第３表（つ−３き） 第３表（つづき） 第３表（つづき） 第３表（つづき） 第３表（つづき） 第３表（つづ，！Ｓ） 第３表（つづき） 第３表（つづき） 第３表（つづき） ｇ＄３表（つづき） 演３裏（っづｉｋ） 第３表（つづき） 第３表（つづき） 第３表（つづき） 第３表（つづき） 実施例２ １００ｍＱの酢酸エチルに溶解した６．０ｇ（０．０２
２モル）の４−（Ｎ−メチルペンズアミノ）−２−（４
−７エニルビペリジノ）ピリミジンの溶液に、３００ｍ
ａの酢酸エチルに溶解したＰ一トルエンスルホン酸一水
和物３．０ｇ（０．０　２　２モル）の溶液を、室温で
ゆっくり添加した。添加と同時に懸濁液を形成した。添
加終了後、ＩＯ分間撹拌した。生戊した固体を濾別し、
酢酸エチルと工一テルで洗浄し乾燥することにより、目
的物を６．８ｇ（収率８３％）得た。

融点１８０〜１８２℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｉｔクロロホルムδｐｐｍ）
　：１．４〜２．１（４　Ｈ，ｍ）、２．３　５（３　
Ｈ，　ｓ）２．６〜３．３（３Ｈ，ｍ）、３．５　６（
３　Ｈ，　ｓ）４．５５　（２Ｈ，ｂｒ％ｄ％　Ｊ＝１
２．６Ｈｚ）６．６０　（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
７．０　〜７．９（１　　４８ｍ）、 ８．３６（ＩＨ，ｄ，　　Ｊ−７．２ＨＺ）同様にして
製造した下記化合物の物性値を第４表に示した。

第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 第４表（つづき） 実施例３ 番号ｌ７０） ｌ Ｏｍｆｆの７００ホルムに溶解した、 ｌ ・Ｏｌ （０．００２７モル）の４−（Ｎ−メチルベンズアミノ
）−２−　（４−７エニルピベリジノ）ピリ ミジンの溶液６こ，２ｍ＜ｌのＣＨ，ＯＨに溶解した０
．２７１　　（０．００２７モル）の濃塩酸の溶液をゆ
っくり添加した。添加後減圧下濃縮し、目的物をｉ．ｉ
Ｉ　（収率１００％）得た。

融点８０〜８４°Ｃ１ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム，δｐｐｍ）
１．４−２．２　（４Ｈ．ｍ）　、２．６〜３．４（３
Ｈ，ｍ）　、３．５６　（３Ｈ，ｓ）、４．８（２Ｈ，
ｍ）、６．６９　（ＩＨ，ｄ，Ｊ　−７．２Ｈｚ）　、
７．０〜７．７　（ｌ　ＯＨ，ｍ）、８．１　（ＩＨ，
ｄ，Ｊ−７．２Ｈｚ）同様にして製造した下記化合物の
物性値を第５表に示した。

第５表 実施例３と同様に塩酸のかわりに硫酸、リン酸などを用
いて以下の化合物を得た。

実施例４ の製造 ヒーブｌ・キシカリウム１３．０７　　（０．１２モル
）の２０Ｏｎ＋Ｑメタノール溶液に１−アミジノイソプ
ロビルアミン硫酸塩１８．２，？　　（０．１２モル）
を加え、室温で３０分間かくはんした後、０℃で２−メ
トキシメチレンアセト酢酸エチル１８．５２（０．１　
２モル）を３０分間で加工、３時間かくはんした。溶媒
留去後、エーテル抽出し、シリカゲル力ラムクロマトグ
ラ７イーで精製し、目的物を黄色固体として１０．６ｊ
ｌ　　（収率４４％）得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム，δｐｐｍ）
１．７０　（６Ｈ，ｍ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．
８６　（３Ｈ．ｓ）　、３．９２　（４Ｈ．ｍ）、４−
８３　（２Ｈ，ｓ）　、８．８２　（ＬＨ，ｓ）以下同
様にして次に示す化合物を得た。

実施例６ エタノール２０ｍ（２，クロロホルム２０１１１２の混
合溶媒に２−イソプロビルアミノー４−メチルー５融点
：１１８〜１１９℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム，δｐｐｍ）
１．２６　（６Ｈ，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ）、２．６６（３Ｈ
，ｓ）、３．８７　（３Ｈ，ｓ）　、４−２５（ＩＨ，
ｓｅｘ，Ｊ＝７Ｈｚ）　、５．４０　（ＩＨ，ｂｒ，ｓ
）、８．８０　（ＩＨ，ｓ） 実施例５ の製造 メタノール５０ｍｌ２に水素化ナトリウム０．１　９７
（７．８ミリモル）を加え、これに室温で２−ビベリジ
ノ−４−クロロメチル−５−メトキシヵルボニルビリミ
ジン２．１Ｆ　　（７．８ミリモル）を加え、３時間か
くはんした。溶媒留去後、水を加工、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラ７イーで精製し、目
的物を白色固体として０．９０１　　（収率４４％）得
た。

融点二８９〜９２６ａ 一メトキシカルボニルビリミジン２．４　８９（ｌＬ９
ミリモル）およびマレイン酸１．３８２　　（１１．９
ミリモル）を溶解させ３時間かくはんした。溶媒留去後
、エーテルを加え、ｏ℃で結晶化させ、目的物を淡黄色
結晶として３．２Ｈ（収率８３％）得た。

融点：７５〜７９℃ ’｝｛−ＮＭＲスペクトル（Ｊ！クロａホルム，δｐｐ
ｍ）１．３３　（６Ｈ，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ）　、２．８５
（３Ｈ．ｓ）、３．９５　（３Ｈ，ｓ）、４．３６（Ｉ
Ｈ，ｓｅｘ，Ｊ−７Ｈｚ）　、６．４０　（２Ｈ，ｓ）
、９．０８　（ＩＨ，ｂｒ，ｓ） 同様にして次の化合物を得た。

実施例ｌＢ 活性成分１０ｍｇを含有する錠剤は以下のようにして製
造される。

錠剤当り １０ｍｇ ５５ｍｇ ３５ｍｇ ５ｍｇ 活性或分 トウモロコシデンプン 結晶セルロース ポリビニルビロリドン （１０％水溶液として） カルボキシメチルセルロース・ カルシウム　　　　　　　　　　　　　ｌＯｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　４ｍｇタルク　　　　
　　　　　　　　　　　　ｌｍｇ合計１２０ｍｇ 活性戊分、殿粉お゛よび結晶セルロースを８０メッシュ
ふるいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビ
ニルピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メッシュ
のふるいを通す。このようにして製造した顆粒を５０〜
６０℃で乾燥し、再度ｌ８メッシュのふるいにより整粒
する。前もって８０メッシュのふるいにかけておいｔ；
カルポキシメチルセルロースカノレシウムおよびステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合し
た後、製錠機により各々１２０＋ｎｇの重量の錠剤を製
造する。

実施例２Ｂ 活性戊分２００ｍｇを含有する錠剤は以下のようにして
製造される。

錠剤当り 活性或分　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　　５０ｍｇ結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　　　４２ｍｇ軽質無水ケイ酸
　　　　　　　　　　　　７ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　ｌｍｇ合計３００＋ｎｇ 上記戒分を８０メッシュふるいを通し、完全に混合する
。得られた粉末を圧縮或形し、重量３００ＩＩｌｇの錠
剤を製造する。

実施例３Ｂ 活性戊分１００ｍｇを含有するカプセル剤は以下のよう
にして製造される。

カプセル当り 活性戊分　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　４０ｍｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　　　５ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　５ｍｇ合計　１５０ｍｇ 上記或分を混ぜ合せ、８０メッシュふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１５０ｍｇずつカプセルに
充填する。

実施例４Ｂ 活性戊分５ｍｇを含有するバイアル入り用時溶解注射剤
は以下のようにして製造される。

バイアル当り 活性或分　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇマンニト
ール　　　　　　　　　　　５０ｍｇ用時、注射用蒸留
水１ｍｊｌを用いて溶解し、使用する。

実施例５Ｂ 活性戊分５０ｍｇを含有するアンプル入り注射剤は以下
のようにして製造される。

活性或分 塩化ナトリウム 注射用蒸留水 アンプル当り ５０ｍｇ １８ｍｇ 適量 合計２ｍｌ 実施例６Ｂ 活性或分１７．５ｍｇを含有する粘着性貼付製剤は以下
のようにして製造される。

ポリアクリル酸アンモニウムｌＯ部を水６０部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水１０
部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレン
グリコール（グレード４００）ｌＯ部、水ｌＯ部、活性
戊分１部を撹拌溶解する。

ついでポリアクリル酸アンモニウムの水溶液を撹拌しつ
つグリセリンジグリシジルエーテルの水溶液及びポリエ
チレングリコールの活性戊分含有水溶液を添加混合した
薬物含有含水ゲル用溶液を、柔軟性のあるプラスチック
フイルムに活性戒分が平方センチメートル当り０．５ｍ
ｇとなるように塗布し、表面を剥離紙で覆い３５平方セ
ンチメートルに切断し、製剤とした。

実施例７Ｂ 活性戊分ｌｏｍｇを含有する粘着性貼付剤は以下のよう
にして製造される。

ポリアクリル酸ナトリウム１００部、グリセリン１００
部、水１５０部、トリエボキシプロビルイソシアヌレー
ト０．２部、エタノール１００部、ミリスチン酸イソプ
ロビル２５部、プロピレングリコール２５部及び活性或
分ｌ５部の混合水溶ゾル液を調製した。次にこのゾル液
をレーヨン不織布とポリエチレンフイルムとからなる複
合フイルムの不織布面に１００μｍ厚に塗布して薬剤含
有の粘着剤層を形成した。この層中に含まれる放出補助
物質（ミリスチン酸イソプロビルとブロビレングリコー
ル）の含量は約２０１！量％であった。

その後２５゜Ｃで２４時間架橋し、上記粘着剤界面に剥
離フイルムを貼り合せ、更にこれを３５平方センチメー
トルに切断し製剤とした。

前記式（１）、（２）の本発明の化合物の神経系細胞に
対する生物活性をｉｎ　ｖｉＬｒｏで試験した。神経系
細胞としては樹立されたマウス神経芽細胞腫ｎｅｕｒｏ
−　２　ａ株（大日本製薬）およびＮＳ−２０Ｙ株など
である。前記神経細胞を３７℃の５％炭酸ガスインキュ
ベーター内で対数増殖期まで増殖させ、ついで本発明の
化合物とともに一定時間培養した。

その結果、本発明の化合物はコントロールの培養と比較
しては、有意差をもって顕著に、また対照薬のイサキソ
ニン（特公昭５９−２８５４８記載の化合物）と比較し
ても同等以上の、神経細胞増殖促進活性、神経突起形或
および神経突起伸長促進活性を持つことが明らかになっ
た。

また上記の神経芽腫瘍細胞の他に、ラット副腎髄質細胞
ＰＣ−１２株に対する本発明の化合物の生物活性を試験
した。ｐｃ−　１　２細胞株はＮＧＦを添加処理するこ
とにより、神経突起が伸長するが、その際、本発明化合
物を加えると、ｐｃ−　ｉ２細胞へのＮＧＦの結合及び
ＮＧＦの細胞内への取込みが増加することまた神経突起
の伸長もより増大することが示された。

更にウサギ上顎神経節細胞（ｓｕｐｅｒｉｏｒ　ｃｅｒ
ｖｉｃａｌｇａｎｇ　ｌ　ｉｏｎ）へのＮＧＦの結合に
対する本発明の化合物の効果を調べたところ、ＮＧＦ結
合を促進させることが見い出された。

次に末梢神経障害モデルである坐骨神経を圧挫したラッ
トを作成し、本発明の化合物の効果を試験したところ後
肢のｔｗｉｔｃｈ　ｔｅｎｓｉｏｎｓ足鉦の鉦間距離、
長鉦伸筋の重量およびヒラメ筋の筋重量の正常値への回
復に対して本発明の化６物は促進効果を有することが明
らかになった。

さらに中枢神経障害モデルをラット、マウス等で作戊し
本発明の化合物の薬効を試験した。すなわち、まずラッ
ト脳の黒質ドーバミン細胞を、６−ヒドロキシドーパミ
ンの微量注入により化学的に破壊し、運動障害を起こさ
せた。次に２週間後ラット脳の破壊側の尾状核に胎児脳
ドーパミン細胞を移植して運動障害の改善を計った。す
なわち、移植の日より、本発明の化合物を連日２週間腹
腔内に投与し、運動障害の改善および移植細胞の戊育に
対する作用を調べた。本発明の化合物は、運動障害の改
善等への促進効果を有することが明らかになった。

また水銀中毒により神経障害をおこしたマウス、ラット
等を作戊し、本発明の化合物の活性を試験したところ、
症状の改善、正常状態への回復に対する促進効果、治療
効果、また学習記憶改善、回復効果等を有することが示
された。

このようにして、本発明の化合物は、啼乳動物の末梢神
経障害および中枢神経障害などの各種神経疾患の改善・
治療剤あるいは学習、記憶の改善剤として有用であるこ
とが明らかにされた。　　これらの神経系疾患としては
、各種のニューロパチーが代表としてあげられる。例え
ば、外傷性あるいは炎症性、免疫学的原因の神経根病変
を含めて、運動原性、知覚性およびあるいは客観性の反
射遅滞を伴った種々の末梢神経障害、およびアルコール
や薬剤性の、また糖尿病性等の代謝性の、まｔ；特発性
の末梢神経障害などがあげられる。また中枢神経障害を
含め各種脳疾患障害などにも本発明の化合物は適用でき
る。これらの疾患をより具体的に例示すると、顔面神経
麻痺、坐骨神経麻痺、脊髄性筋萎縮症、筋ジストロフィ
ー、重症筋無力症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症
、急性散在性脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、ワクチ
ン接種後脳炎、スモン、痴呆、アルツハイマー症候群、
頭蓋損傷予後、脳虚血、脳梗塞あるいは脳出血後遺症、
脳骨髄挫傷、リウマチなどがあげられるが、これらに限
定されない。さらに本発明化合物の毒性試験を行ったと
ころ、その毒性は弱く、安全な医薬品として用いうろこ
とがわかった。

実験例１ 本発明にかかわる化合物の神経芽腫瘍細胞に対する効果
を以下の方法で検討した。

すなわち、１０％の牛胎児血清ＦＣＳを含む培地Ｄｕｌ
ｂｅｃｃｏ　ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　
Ｍｅｄｉｕｍ［ＤＭＥＭ，ペニシリンＧナトリウム（　
１　０　０　ｕｎｉｔ／　ｍＱ）及び硫酸ストレプトマ
イシン（１００μｊ／ｍｌ２）を含有する１中で対数増
殖期のマウスｎｅｕｒｏ−２ａ株の細胞を１　，　０　
０　０　ｃｅｌｌｓ／ウエル（ｔｅｌｌ）となるように
、４８ウエルのプレートにまいた。各ウエル０．２５ｍ
ｌ２の培養液で、３７℃で空気中に５％の炭酸ガスを含
む炭酸ガス培養器中でｌ日培養し、そのあと各薬剤及び
ＦＣＳを含む培地に換え２４時間更に培養した。次に培
地と同量（０．２５ｍＱ）の４％グルタルアルデヒド溶
液を添加し、室温に２時間放置し、細胞を固定した。水
洗後、０．０５％メチレンプルー水溶液を加え、細胞を
染色し、顕微鏡下で肉眼的に神経突起伸展細胞（細胞の
長径の２倍以上の長さの突起をｉ本以上有する細胞とし
た）をカウントし、全体の細胞数に対する割合を求めた
。ウエル中夫の底につけたマークを中心として左右連続
５視野以上（ウエル全表面積の２％以上）観察し、細胞
数にして２００個以上についてカウントした。ｌ薬剤最
高６濃度をとり、工薬剤濃度につき３例実施し、数値は
平均値±Ｓ．Ｄ．で表わした。結果を表９に示す。

また、マウス神経芽腫瘍細胞ＮＳ−２０Ｙ同様について
も、ポリオルニチンコートされた皿で同様に培養して、
各剤の効果を調べた。培養２４時間後、４８時間後の結
果を表−ｌＯに示した。

表９　　ｎｅｕｒｏ−２ａに対する作用表９（つづき） 表９（つづき） 表９（つづき） 表９（つづき） 表９ （つづき） 表９ （つづき） 表９ （つづき） 表１０ 表１０ （つづき） 表ＩＯ（つづき） 表１０ （つづき） 実験例２ 坐骨神経圧挫ラットに対する治療効果：末梢神経障害モ
デルの坐骨神経圧挫ラットに対する本発明の化合物の治
療効果を（１）圧挫側後肢の機能的変化および（２）筋
重量の変化を末梢神経の変性と再生過程の指標として試
験した。

実験にはウイスター系雄性ラット（６週令）をｔ群〜８
匹使用した。坐骨神経圧挫は、山津らの方法（山津清実
、金子武稔、北原晟文、大川功、日薬理誌、７２、２５
９〜２６８　（１　９７６）参照）および長谷川らの方
法（長谷川和雄、三国直二、酒井豊、日薬理誌、７４、
７２１〜７３４（１９７８）参照）に準じて行った。す
なわち、ベントバルビタール麻酔下（　４　０　ｍｌ／
ｋｌ、ｉ．ｐ．）に左側坐骨神経を臀部で露出し、その
一定部位を巾２ｍｍの止血鉗子を使用して、３０秒間圧
挫した。

圧挫終了後、手術部位を直ちに縫合した。その後、末梢
神経の再生を遅延させることが知られているピンクリス
チンを１００μｌ　／ｋ，？　、週に１回、腹腔内に投
与した。

試験薬剤として、本発明の化合物を選び、圧挫同日より
３０日目までｌ日１回腹腔内投与した。

対照群として、０．９％生理食塩水投与群をもうけた。

０）圧挫側後肢の機能的変化 運動神経の電気刺激等によりおこる支配下筋の収縮に伴
う一過性の張力であるｔｗｉｔｃｈ　ｔｅｎｓｉｏｎは
下記の鉦間距離同様に神経および筋肉の機能的変化を反
映すると考えられる。

そこで、３０日後にラットを抱水クロラール（４　０　
０ｍｌ　／ｋｌ，　ｉ．ｐ．）麻酔下にて、Ｋｅｒｎら
の方法（Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ，
上９．２５９　（１９８７））に従ってｔｗｉｔｃｈ　
　ｔｅｎｓｉｏｎを測定した。

即ちラットの後肢を剃毛後カルジオクリームを塗布した
後肢皮膚上にワニ口クリップ付き電極を装着した。装着
部位は陰電極を大転子後部、陽電極をその後方１ｃｍ，
背側１ｃｍの部位とした。ラットを仰臥位に固定し、さ
らに測定側後肢を垂直に固定した。長さ約２０ｃｍの絹
糸の一端を測定側後肢の第３鉦遠位関節に、他端を張力
トランスジューサーに結合し、電気刺激時の第３＃ｌ屈
筋の等張性収縮をポリグラフ上に記録した。電気刺激は
電圧ｉｏｏｖ、持続時間１　ｍｓｅｃ．頻度２　Ｈ　ｚ
の矩形波で行い、静止張力は１５〜３０９として１０回
刺激を１５秒間隔で３回繰返した。収縮力はｔｅｎｓｉ
ｏｎ　ｌとして表し、両肢の測定値から圧挫側収縮力の
回復率（％、左／右）を求めた。結果を表１１に示す。

表１　１　　ｔｗｉｔｃｈ　ｔｅｎｓｉｏｎ試験化合物
は、対照に比べて、電気生理学的ｉｎｄｅｘであるｔｗ
ｉｔｃｈ　ｔｅｎｓｉｏｎの回復を明らかに増強させ、
症状を改善した。

神経の変性と再生を機能面から示す良い指標であり、ま
た経口的にその変動を測定することができる利点を有し
ている鉦間距雌の測定を行った。

鉦間距離の測定は長谷川の方法（Ｈａｓｅｇａｖａ，　
Ｋ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，　３　４、７５０　〜
７５　１ＸＩ　９７８）参照）に従って、後肢の第ｌｍ
と第５鉦の間の距離を測定し、圧挫側の距離の正常側の
距離に対する比率を求めた。圧挫側の祉間距離は圧挫直
後より正常側の５０％以下の値を示した。鉦間距離の回
復は１２〜１６日後に始まり、薬剤投与群は１７日後頃
より２６日後の最終測定日まで、対照群に比べて、明ら
かに回復を早める傾向が見られた。

（２）筋重量の変化 除神経あるいは神経の障害により、その支配下筋の萎縮
が起こり、それが神経の再支配により徐々に回復するこ
とが知られているので、定量性のある筋重量の変化を指
標として選んだ。術後３０日後に麻酔下に、坐骨神経支
配下筋である両後肢の長鉦伸筋の重量を測定した。そし
て圧挫側長跣伸筋の重量の正常側の筋重量に対する比率
を求め％で表わした。結果を表１２に示す。

表１２　長鉦伸筋重量 試験化合物は、対照に比べて、明らかに長祉伸筋重量％
を増加させることが示された。

これらの結果から試験化合物が末梢神経障害の改善剤、
治療剤として有用であることが示された。

実験例３ ラット脳細胞障害による運動障害の、胎児脳細胞移植に
よる改善に対する促進効果。

雌性ウイスタ一系４週令ラット（体重ｌｏｏｌ）の脳左
側黒質ドーバミン細胞を薬剤６−ヒドロキシドーバミン
の微量注入により破壊した破壊ラットは数日間にわたり
、破壊側と反対側に自発回転傾向を示したが、その後は
見かけ上、行動異常を示さなかった。破壊ラットにメタ
ンフェタミン（５ｍ’ｉ／ｋｌ、ｉ．ｐ．）投与を行う
と、破壊側に回転運動を起こした。

薬剤破壊から２週間後、胎生１４〜１７日のラット胎児
脳の脳幹よりドーパミン細胞を含む部分（黒質および腹
側被蓋部）を切り出し、細切後、トリプシン処理、３７
℃、３０分インキユベートし、その後ピベツテイングに
より組織をサスペンジョンとした。ついで破壊側の尾状
核にこのサスペンジョンを５μαずつ２ケ所に合計１０
μα（細胞として約１０’個）移植した。

本発明の試験化合物、例えば化合物（１６８）は移植の
日より４日間は１　５　６　ｍｇ／ｋｇ　ｉ．ｐ．、な
か７日おいて１１日目より１０日間５　０ｍｇ／ｋｇ　
ｉ．ｐ．投与した。また化合物（２　９　６）は同様の
スケジュールで１　５　３　ｍｇ／ｋｇ、つづいて５　
０　ｍｇ／　ｋｇ投与した。メタンフエタミン投与惹起
の回転運動を、移植および薬剤投与の２週間前、１週間
前、２（あるいは３）週間後、４週間後、６週間後、８
週間後と経過をおいて調べた。メタンフェタミン投与後
１０分おきに６回、最初の１分間について回転運動数を
数え、総計して１分間あたりの平均回転運動数を算出し
た。結果を表１３にまとめて示す。

この結果から、試験化合物が中枢神経障害の改善剤、治
療剤として有用であることが示された。

表１３ 実験例４ 水銀中毒による神経障害惹起マウスの学習、記憶改善、
回復効果。

雄性ＢａｌｂＣ系７週令マウスを、あらかじめ１週間の
うち、３回Ｔ型迷路で出発点より安全区域（ｓａｆｅｔ
ｙ　ａｒｅａ）へ一直線に突っ走るように迷路学習させ
た。しかる後に、塩化メチル水銀（以下ＭＭＣと略記す
る。）を５　ｍｌ／ｋｌ／日、８週令マウスに６日間経
口投与した。対照群として生食をＱ．ｌｍＱ／ｌ（Ｎ７
日投与するマウス群をおいた。ＭＭＣ投与終了後、翌日
より本発明の化合物をｌＯ日間腹腔内投与した。薬剤投
与６日目即ち実験開始１２日目よりＴ型迷路で迷路学習
を再開し、マウスの走行行動を観察した。再開後１０日
目（実験開始２１日目）８よび１１日目（同２２日目）
にＴ型迷路で実験を行ったマウスの数を分母とし、ＩＯ
回走行試行させたうち８回以上、基準（５秒以内にｓａ
ｆｅｔｙ　　ａｒｅａへ走行したもの）に達したマウス
の数を分子として表わした。途中、ＭＭＣ中毒による死
亡のため例数は減少した。また安全区域ヘの走行所要時
間（秒）の平均値士標準偏差（Ｓ．Ｅ．）も算出した。

本発明化合物はマウスの学習、記憶改善、回復効果を有
することがわかった。

実験例５ 本発明にかかる化合物の急性毒性を以下の方法で検討し
た。

すなわち、動物は雄性ｄｄｙ系５週令マウス４〜６匹を
１群として使用した。化合物は生理食塩水に溶解あるい
は懸濁して腹腔内投与（ｉ．ｐ．）　Ｌ、投与２４時間
後に毒性を判定しＪこ。結果を表１４に示した。

表１４ マウス急性毒性 表ｌ４ （つづき） 表１４ （つづき） 表１４ （つづき） く発明の効果〉 本発明の一般式の化合物は前記のように神経系細胞の増
殖や神経突起の形戊および伸長に促進的な効力を持ち、
また神経障害ラット、マウス等においても神経再生効果
、運動機能回復効果および学習、記憶改善回復効果を有
し、末梢神経障害や中枢神経障害や痴呆などの神経系患
者の改善、治療に好適に使用されうる。また、知覚・感
覚機能及び自律機能に関与する神経組織・細胞の障害に
起因する神経系疾患の回復および改善、治療にも好適に
使用されることが期待される。

本発明の化合物は、実験例エないし４および表９ないし
ｌ４に示すように、対照のイサキソニン、メコバラミン
と同等以上の生物学的活性を持つことが明らかにされた
。また本発明の化合物の毒性は、実験例５に示すように
一般に弱い。本発明の化合物はこのように、一般に活性
が高くまた毒性が弱い、安全性の高い薬剤と考えられる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基であり； Ｘは、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼（ここで、Ｒ＾２は 水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又
   はα−（ｐ−クロロフェニル）ベンジル基である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ＾３は
   同一もしくは異 なるメチレン基の水素原子の１つ又は２つ以上と置換し
   ている１つの又は同一もしくは異なる２つ以上の置換基
   に相当し、低級アルキル基、水酸基、ニトロ基で置換さ
   れていてもよいフェニル基、ベンジル基、ベンゾイルオ
   キシ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルキルアミノ基、
   ジ低級アルキルアミノ基、 ＨＯ（Ｃ＿５Ｈ＿５）＿２Ｃ−基、ピペリジノ基、ヒド
   ロキシ低級アルキル基、Ｃ＿５Ｈ＿５ＳＯ＿２Ｏ−基、
   ハロゲンで置換されていてもよいベンゾイル基、低級ア
   ルキルスルホニルアミド基又は低級アルコキシカルボニ
   ル基であり、そしてｎは４、５、６又は７の数である）
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ＾４は
   水素、低級アルキル基又はベンジル基であり、そしてＲ
   ＾５は低級アルキル基、低級アシル基、２−フロイル基
   、ベンジル基、ベンゾイル基で置換されていてもよい４
   −ピペリジル基、フェネチル基もしくは▲数式、化学式
   、表等があります▼基であるか又はハロゲン原子も しくはニトロ基で置換されていてもよいベンゾイル基で
   ある）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ％式又は▲数式、化学式、表等があります▼で表わ される基であり； Ｙは下記式 ＣＨ＿２Ｒ＾９（ここでＲ＾９は水素、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、又はジ低級
   アルキルアミノ基である）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ＾６は
   水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、
   低級アルコキシル基又は２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
   ）エチル基であり、そしてＲ＾７は低級アルキル基、低
   級アシル基、シクロヘキシルカルボニル基、２−フロイ
   ル基、低級アルコキシカルボニル基、シンナモイル基、
   ベンジル基、ベンジルカルボニル基、トシル基、フェノ
   キシアセチル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、２−
   チエニル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼基、▲数式、化学式
   、表等があります▼基、 ▲数式、化学式、表等があります▼基、▲数式、化学式
   、表等があります▼基、 ▲数式、化学式、表等があります▼基もしくは４−低級
   アルキル ピペラジル基であるか又はハロゲン原子、ニトロ基、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ベンゾイ
   ルアミノ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい
   ペンゾール基である、但しＲ＾６が水素原子である場合
   には、Ｒ＾７はベンゾイル基である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ＾８は
   メチレン基の水 素原子と置換している置換基に相当し、水素原子、低級
   アルキル基、フェニル基又はベンジル基であり、そして
   ｍは４、５、６又は７の数である）、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼で表わされる基 であり；そして Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級
   アルコキシカルボニル基である、但しＹがＣＨ＿２Ｒ＾
   ９であるのはＺが低級アルコキシカルボニル基の場合の
   みであり、Ｒ＾４が水素であるのは、Ｒ＾５が低級アル
   キル基、低級アシル基、２−フロイル基、ベンジル基、
   フェネチル基又はハロゲン原子もしくはニトロ基で置換
   されていてもよいベンゾイル基であり、ＹがＣＨ＿２Ｒ
   ＾９で、Ｚが低級アルコキシカルボニル基である場合の
   みであり、そしてＹが▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼でありうるのは、Ｘ
   が ▲数式、化学式、表等があります▼であり、そしてＲ＾
   ４が低級アルキル基である場合のみである、 で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される
   塩類。 ２、上記薬学的に許容される塩が塩酸類、臭化水素酸塩
   、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩
   、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩類、乳酸塩、
   酒石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸
   塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
   ナフタレンスルホン酸塩および第４級アンモニウム塩よ
   り成る群から選ばれる請求項第１に記載の化合物。 ３、下記式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２） ここでＡ＿１は＝ＣＨ−又は−Ｎ＝であり、Ａ＿２▲数
   式、化学式、表等があります▼ は＝ＣＨ−、−Ｎ＝又は であり、Ａ＿３は＝ＣＨ−又は−Ｎ＝であり、Ｒ＾１＾
   １は低級アルキル基であり、 Ｒ＾１＾２置はハロゲン原子、低級アルキル基もしくは
   低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
   ２−フリル基又は２−チエニル基である、 但し、Ａ＿１が−Ｎ＝のときはＡ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ａ＿１およ
   びＡ＿２が ＝ＣＨ−であるときはＡ＿３は＝ＣＨ−であり、Ａ＿２
   が−Ｎ＝であるときＡ＿１およびＡ＿３は＝ＣＨ−であ
   る、 で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩類。 ４、上記薬学的に許容される塩が塩酸類、臭化水素酸塩
   、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩
   、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩類、乳酸塩、
   酒石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸
   塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
   ナフタレンスルホン酸塩および第４級アンモニウム塩よ
   り成る群から選ばれる請求項第３に記載の化合物。 ５、請求項第１に記載の化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩類を有効成分として含有することを特徴とする神
   経疾患用治療薬。 ６、上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩
   、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩
   、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒
   石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩
   、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナ
   フタレンスルホン酸塩および第４級アンモニウム塩より
   成る群から選ばれる請求項第５に記載の治療薬。 ７、請求項第３に記載の化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩類を有効成分として含有することを特徴とする神
   経疾患用治療薬。 ８、上記薬学的に許容される塩が塩酸類、臭化水素酸塩
   、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩
   、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩類、乳酸塩、
   酒石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸
   塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
   ナフタレンスルホン酸塩および第４級アンモニウム塩よ
   り成る群から選ばれる請求項第７に記載の治療薬。