JPH06501023A - 抗腫瘍活性を増強するためのピリミジン誘導体 - Google Patents

抗腫瘍活性を増強するためのピリミジン誘導体

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JPH06501023A JP4509983A JP50998392A JPH06501023A JP H06501023 A JPH06501023 A JP H06501023A JP 4509983 A JP4509983 A JP 4509983A JP 50998392 A JP50998392 A JP 50998392A JP H06501023 A JPH06501023 A JP H06501023A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍活性を増強するためのピリミジン誘導体発明の詳細な説明 発明の背景 本発明は、２．４−ジアミノピリミジン頭、及び抗癌剤に対する腫瘍細胞の増感 剤としてのそれらの使用に関する。
癌の化学療法において、抗癌剤の効力はしばしば腫瘍細胞の耐性によって制限を 受ける。例えば結腸、すい臓、腎臓及び肝臓の癌のようないくつかの癌は一般に 先天的に耐性であり、その他の感応性腫瘍はしばしば化学療法の途中で耐性が発 現する。
多薬耐性（ＭＤＲ）の現象は、構造的に無関係な複数の薬剤に対する腫瘍細胞の 交差耐性を特徴とする。耐性の標的となる薬剤としては、アドリアマイシン、ダ ウノマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アドリアマイシンＤ及びエト ポシドが挙げられる。耐性細胞はしばしばｍｄｒｌ遺伝子の過剰発現に関連があ る。この遺伝子生成勧賞は、ＡＴＰ依存性流出ポンプとして機能する１４０〜２ ２０ｋｄのトランスメンブランホスホ糖タンパク賀（Ｐ−糖タンパク質）の−族 である。したがって、この流出機構は抗癌剤の細胞内レベルを下げて腫瘍細胞を 生存させるものと推定されている。
近年、ベラパミル、ニフェジピン及びジルチアゼムのような種々の物質がＭＤＲ 現象を逆転するためにｉｎ　ＶｉｔｒＯ実験系で用いられている。さらに最近に なって、これらの薬剤のいくつかがＭＤＲ逆転剤として臨床的に試験されたが、 ベラパミル又はトリフルオロペラジンを用いてもほとんど効力は認められなかっ た。したがって、有効なＭＤＲ逆転剤がめられている。
Ｆ　ｕ　ｋ　ａ　ｚ　ａ　ｗ　ａ等は、抗癌剤強化剤として有用な一連の複素環 式化合物を記載する（欧州特許出願東８９３１０２３５゜０号）。同じ効能が、 一連のプテリジン誘導体に関してもあるとされている（欧州特許出願ｊＦＩ８９ １１７６１０．９号）。
Ｔｏｍｉｎｏ等（欧州特許出願第８９３１３５９５．４号）は、神経疾患の治療 に有用な２，４−ジアミノピリミジンを含めた一連のピリミジン類を特許請求す る。
一連の２．４．６−１リアミノピリミジン−Ｎ−オキシド（米国特許第４．９４ ５，０９３号）は、毛髪成長を促進するのに有用であると記載されている。
本発明の要約 本発明の化合物は、次式： （式中、Ｍは、水素、１〜３個の炭素原子を有するアルコキン、１〜３個の炭素 原子を有するアルキル、或いは各々１〜３個の炭素原子を有する１若しくは２個 のアルコキシ、クロロ、フルオロ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキ ルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ又はトリフルオロメチ ル置換基により任意に置換されるベンジルであり：Ｍ１は水素、アミノ、１〜３ 個の炭素原子を有するアルキルアミノ ３個の炭素原子を有するアルキル、フルオロ又はクロロであり；（式中、ｎは０ 又は１の整数であり、Ｗは０、Ｓ又は化学結合であり、Ａは１〜４個の炭素原子 を有するアルキレンであり、■ Ｙ及びＹ　は各々水素、１〜３個の炭素原子を育するアルキル１〜３個の炭素原 子を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜 ３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又は２〜６個の炭素原子を有するジア ルキルアミノオキシ又はメチレンジオキシである）のアラルキルＲ　は水素又は １〜８個の炭素原子を有するアルキルＲ　及びＲ　は−緒になっている場合はそ れらが結合する窒素原子とともに次式： はジアルコキシフェニルアルキル（ここでアルコキシ（よ１〜３個の炭素原子を 有し、アルキルは１〜３個の炭素原子を有する）であり、Ｑ及びＱ　は各々水素 、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ シ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミハ１〜３個の炭素原子を有す るアルキルアミノ又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｑ 及びＱｌは一緒になっている場合はメチレンジオキシ又はエチレンジオキシであ る）の部分を形成し； （式中、ｍは０又は１の整数であり、２はＯｌＳ又は化学結合であり、Ｂは１〜 ４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｘ及びＸｌは各々水素、１〜３個の 炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ 、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル アミノ、又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｘ及びＸｌ は一緒になっている場合はメチレンジオキシ又はエチレンジオキシである）のア ラルキルであり；Ｒ４は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ３及びＲ４は一緒になっている場合はそれらが結合する窒（式中、Ｒ６は水素 又はジアルコキシベンジル（ここでアルコキシは１〜３個の炭素原子を有する） であり、Ｐ及びＰｌは各々水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３ 個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ア ミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又は２〜６個の炭素原子を 有するジアルキルアミノである）の部分を形成する） の化合物及び製薬上許容可能なその塩である。
好ましい群の化合物は、Ｍｌが水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルで あり、Ｒ及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素とともに次式： （式中、Ｑは６−メトキシであり、Ｑｌは７−メトキシである）であり、Ｒ及び Ｒ４が一緒になってそれらが結合する窒素と（式中、Ｐは６−メトキシであり、 Ｐｌは７−メトキシである）であるものである。この群の中で特に好ましいのは 、Ｍが水素であり、Ｍｌが水素であり、Ｒが３．４−ジメトキシベンジルであり 、Ｒ６が３，４−ジメトキシベンジルである化合物、並びにＭが水素であり、Ｍ 　が水素であり、Ｒ５が３．４−ジメトキシベンジルであり、Ｒ６が水素である 化合物である。
第二群の好ましい化合物は、Ｍがジアルコキシベンジルであり、Ｍｌが水素であ り、Ｒ及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素とともに次式： （式中、Ｑは６−メトキシであり、Ｑｌは７−メトキシである）（式中、ｍはＯ であり、２は化学結合であり、Ｂはエチレンである）のアラルキルであり、Ｒ４ が水素であるものである。この群の中で特に好ましいのは、Ｍが３，４−ジメト キシベンジルであり、Ｒが水素であり、Ｘが２−クロロであり　ｘｌが水素であ る化合物、並びにＭが３．４−ジメトキシベンジルであり、Ｒが３．４−ジメト キシベンジルであり、Ｘが２−り０口であり、ｘｌが水素である化合物である。
第三群の好ましい化合物は、Ｍが水素であり、Ｍｌが水素であるか又は１〜３個 の炭素原子を育するアルキルであり、Ｒ３（式中、ｍは０であり、Ｚは化学結合 であり、そしてＢ　ｉｔエチレンである）のアラルキルであり、Ｒが水素であり 、Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素とともに次式：（式中、Ｑ は６−メトキシであり、Ｑｌは７−メトキシである）であるものである。この群 の中で特に好まい）のは、Ｍｌがメチルであり、Ｘが３−メトキシであり、Ｘｌ が４−メトキシであり、Ｒ２が水素である化合物、及びＭｌが水素であり、Ｘが コ ２−メトキシであり、Ｘ　が３−メトキシであり、Ｒ５が３゜４−ジメトキシベ ンジルである化合物、及びＭｌが水素であり、■ Ｘが２−クロロであり、Ｘ　が水素であり、Ｒ５が３，４−ジメトキシベンジル である化合物、及びＭｌが水素であり、Ｘ及びｘｌが一緒になって３．４−メチ レンジオキシであり、Ｒが３，４−ジメトキシベンジルである化合物、並びにＭ ｌがメチルであり、Ｘが２−クロａであり、Ｘｌが水素であり、Ｒが３，４−ジ メトキシベンジルである化合物である。
本発明はさらに、このような処置が必要な場合のは乳類におけるＰ−糖タンパク 質の阻害方法であって、上記のは乳類にＰ−糖タンパク質阻害量の１式の化合物 を投与することから成る方法に関連する。は乳類が癌に罹ったヒトであり、上記 の化合物が上記のヒトに抗癌有効量の化学療法剤の投与前に、同時に、又は投与 後に投与される方法が好ましい。
さらに本発明は、Ｐ−糖タンパク質阻害量の１式の化合物、製薬上許容可能な担 体及び任意に抗癌有効量の化学療法剤を含有するは乳類に投与するための製剤組 成物を包含する。
前述のように、（１）式の化合物は製薬上許容可能な酸付加塩を生成する。その 製薬上許容可能な酸付加塩としては、ＨＣＩ　、ＨＢ　ｒ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ ４、Ｈ３ＰＯ４、ＣＨ３５ｏ３Ｈ，ｐ−ＣＨ，ｃ、Ｈ４５ｏ３Ｈ。
ＣＨ３Ｃ０２Ｈ，グルコン酸、酒石酸、マレイン酸及びコハク酸によるものが挙 げられるが、これらに限定されない。さらに塩基性窒素を含有する（Ｉ）式の化 合物の場合には、もちろん、通常の一酸付加塩の他に、二重付加塩（例えば二塩 酸塩）を生成し得る。
当業者が認識しているように、１式の化合物は不斉炭素原子を含有する可能性を 有する。これらの考え得る異性体は、本発明の範囲内であると考えられる。
本発明の詳細な説明 本発明の化合物は、２，４−ジクロロピリミジンを等量の適切なアミンＲＩＲ２ ＮＨと反応させ、その後その生成物質２−クロロ−４−アミノピリミジン誘導体 を第二の等量の適切なアミンＲ３Ｒ４Ｎ　Ｋと反応させることにより調製する。
手順をさらに詳しく説明すると、１モル当量の場合により置換された２、４−ジ クロロピリミジン、及び１モル当量の第三アミン−酸掃去剤、例えばトリエチル アミン、Ｎ−メチルモルフォリン又はジエチルイソプロピルアミン、及び１モル 当量のアミンＲ，Ｒ２ＮＨを無水溶媒、例えばジメチルアセトアミド、ジオキサ ン、メチレンクロリド、又はＮ−メチル−２−ピロリドン中で混合して、０℃〜 約２５℃で１〜４８時間保持する。
反応混合物を濾過し、濾液を威圧で濃縮乾固するか、又は反応混合物を水で停止 して、中間生成物質を濾過又は水不混和性溶媒、例えばメチレンクロリド又は酢 酸エチルで抽出する。抽出溶媒を除去すると所望の物質が得られる。しばしば、 有機溶媒と粉砕して残渣を結晶化せしめ、さらに再結晶化又はカラムクロマトグ ラフィーにより精製し得る。
本発明の生成物質に達する工程の第二段階は、１モル当量の適切な２−クロロ− ４−アミノピリミジンを２モル当量のアミンＲ，Ｒ，Ｎ）！又は１当量の上記の アミン及び１当量の上記のような第三アミン酸掃去剤と反応不活性溶媒、例えば エトキシエトキシエタノール、ブタノール、アミルアルコール又はシクロヘキサ ノール中で１００〜２００℃の反応温度で５分〜数時間反応させることから成る 。
反応混合物を室温に冷却して、塩酸のような適切な酸のＩＮ溶液で処理して、所 望の生成物質の沈殿物を塩酸塩として得る。
他の陵は、対応する酸付加塩を生じる。酸付加塩が沈殿しない場合は、溶離剤、 例えばクロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メタノール、メチレンク ロリド、エタノール又はその混合物を用いてシリカゲル上で粗製物質をクロマト グラフィー処理して遊離塩基物質を単離し、次いで酸付加塩物質に変換し得る。
生成物質を溶離剤を真空除去して単離する。再結晶化により生成物質の精製を実 施し得る。
酸付加塩からの遊離墳墓の生成は、塩の水性溶液又は懸濁液を少な（とも１当量 の有機又は無機塩基で処理し、その後遊離塩基物質を水不混和性溶媒、例えば酢 酸エチル又はメチレンクロリドで抽出すれば容易に実施できる。溶媒を除去して 所望の塩基を得る。
１式の化合物は、Ｐ−糖タンパク質、特にヒトｍｄｒｌタンパク質、又は例えば 真核細胞及び前真核細胞由来の膜を通過して生体異物又はタンパク質を輸送する 原に関与する、Ｐ−糖タンパク質関連及び膜関連タンパク質、例えばｐｍｆｄｒ の機能の阻害剤であるが、これらの例に限定されない。
一般式１で示される化合物は、癌、マラリア、ＡＩＤＳのようなウィルス感染症 の併用化学療法において、敗血症性シコック症候群又は炎症の治療に有用であり 、異物の侵入がＰ−着りンパク賀又はＰ−糖タンパク質関連機能性タンパク質の 存在のために限定されるような、薬剤の組織浸透を増強するのに有用であ喘コる 。１式の化合物は、アドリアマイシン、ダウノマイシン、エピポドフィロトキシ ンコンゴナ−、アクチノマイシンＤ、エメチン、ビンクリスチン、ビンブラスチ ン、クロロキン、アントラサイクリン抗生物質、及び特にその活性がＰ−着タン パク質、例えばヒトｍｄｒｌタンパク質又はＰ−糖タンパク質関連タンパク質の 存在及び機能のために限定されることが示された場合の、上記の例示と構造的及 び機能的に関連する薬剤の活性／効力を増大する。
本発明の化合物を、細胞薬剤保持検定を用いて化学療法剤の増強性能につき評価 する。この検定は、放射能標識薬剤の細胞保持に及ぼす化合物の効力を試験する よう意図したものであった。この場合、多薬剤耐性ヒト癌細胞ＫＢＶＩによる１ ４Ｃ−アドリアマイシン保持を測定する。
ＫＢＶＩ細胞は、１μｇ　／　ｍ　１ビンブラスチン１０％熱不活性化ウシ胎児 血清を含有し、グルタミン、ペンーストレップ及びガラマイシンを補充したＤＭ ＥＭ高グルコース培地で単層として組織培地中で常法により増殖させる。
検定手ＩＮ（下記）は、多少変更すれば、組織培養中で増殖する広範な細胞株に 適用可能なはずである。
検定手Ｂ： （１）反復６ウ工ル組織培養プレートにビンブラスチン不在下で１．２Ｘ１０６ 細胞／２ｍ１／ウェルを接種する；（２）湿インキュベーター（５％Ｃ０２）中 で３７℃で２４時間インキュベートする； （３）使用済培地を吸い出し、２＋ｎｊ／ウエルの新鮮な培地（アドリアマイシ ン２μＭ、２μＭ非標識アドリアマイシン＋２ＱＯＱＯｃｐｍの１４Ｃ−アドリ アマイシン）及び０〜１００μＭの濃度の試験薬剤を単層にかぶせる；（４）湿 インキュベーター中で３７℃で３時間インキュベート後、培地を除去し、単層を 水冷緩衝化食塩水２ｍｊで２回洗浄する； （５）トリプシン／ＥＤＴＡ０．５ｍｊを用いて単層を引きはがし、剥離細胞を 集めてシンチレーシタンバイアルに移す。
緩衝化食塩水０．５＋ｎｊで１回ウェルをすすいで、細胞を入れた同一バイアル に加える； （６）バイアルにＢｅｃｋｍａｎ　Ｒｅａｄｙ−３ａｆｅ”シンチレーシ３ン液 ５ｍｌを加え、攪拌して、シンチレーシタン計を用いて試料当たりの放射能を測 定する（１０分／試料）；（７）対照試料作製には、単層を４℃で１５分間予備 インキュベートし、次いで培地を除去して、アドリアマイシンを含有する新鮮な 水冷培地を加える（工程３参照）。４℃で３時間インキュベージＪン後、培地を 除去し、木造緩衝化食塩水２ｍｊで単層を２回洗浄し、次いで工程５を行う；（ ８）結果は、下記のようにＴ／Ｃ及びＥＤａＸ値で示す：Ｔ／Ｃ＝試験剤で処理 した１０６細胞当たりのピコモルＡ　ｄ　ｒ　／　１０６未処理細胞にのピコモ ルＡｄｒＥＤ３ｘ＝放射能標識化Ａｄｒの細胞蓄積を３倍％、即ち、Ｔ／Ｃ＝六 大する試験剤の濃度。
計算： 比ｃｐｍ＝　Ｃ試料ｃｐｍ一対照試料ｃｐｍ］比活性＝Ｃｃｐｍ／Ａｄ１の全濃 度］ ピコモルＡｄｒ＝［比ｃｐｍ／比活性比活性上ピコモル　ｒ　／　１０　’細胞 ＝［（ウェル当たりのピコモルＡｄｒ／ウェル当たりの細胞数）ＸＩＯ’細胞］ 前述のように、本発明の化合物及びその塩は、化学療法剤の抗癌作用を増強する のに有用である。このような薬剤としては、アドリアマイシン、ダウノマイシン 、アクラシノマイシンＡ１アクチノマイシンＣ１アクチノマイシンＤ１ミトラマ イシン、トマイマイシン、ビンブラスチン、マイタンジン、プルセアンチン、ホ モハリントニン、アンゲインジン、ネオカルチノスタチン、マイトマイシンＣ１ 及びアントラマイシンが挙げられる。
本発明の化合物は、化学療法剤の投与前２４時間、又は投与後７２時間まで投与 し得る。上記の薬剤と併用する場合、それらは別々に投与するか又は同一製剤中 で一緒に投与し得る。
本発明の化合物は、別々に投与する場合でも抗癌剤と組み合わせて投与する場合 でも、一般に少なくとも１つの１式の化合物及び任意に化学療法剤を、製薬上許 容可能なビヒクル又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物の形態で投与する。こ のような組成物は一般に、所望の投与法に応じて固体又は液体ビヒクル又は希釈 剤を用いて慣用的方法、例えば経口投与用には錠剤、硬質及び軟賀ゼラチンカプ セル、懸濁液、顆粒、粉末等の形態で、非経口投与用には注射用溶液又は懸濁液 等の形態で処方する。
ヒトを含めたは乳類における抗癌剤の増強に用いるためには、１式の化合物は約 ０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で、−回に又は何回かに分けて投与する。さ らに好ましい用量範囲は２〜５０ｍｇ／ｋ　ｇ／日であるが、しかし特別な場合 は、主治医の判断で、広い方の範囲外の用量を要することもあり得る。好ましい 投与経路は一般に経口であるが、しかし特別な場合、例えば病状により経口吸収 ができない場合、又は患者がのみ込めない場合には、非経口投与（例えば筋肉内 、静脈内、皮下）が好ましい。
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はその詳細又は範囲に限 定されない。
実施例 実施例１ ２−（２−クロロフェネチルアミノ）−４−（１，２，３゜４−テトラヒドロ− ６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）−５−（３，４−ジメトキシベンジ ル）−ピリミジン［Ｍ＝、３゜４−（ＣＨＯ）　ＣＨＣＨ−；Ｍ’＝Ｈ；Ｒ，Ｒ ２Ｎ−１．２．３．４−テトラヒドロ−６，７−ＣＣＨ０）２−イソキノルー２ −イル；Ｒ３＝２−ＣＩ　Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）　２−：及びＲ４＝Ｈ］　Ａ、５ −　（３，４−ジメトキシベンジル）ウラシル ５−ヒドロキシメチルウラシル５．０ｇ、ベラトール１５０ｍＡ、及び濃塩酸０ ．５ｍｌの溶液を１４０℃で１時間加熱した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄 して、温メタノールから６．８５ｇを再結晶化した。Ｍ２６３．２０゜Ｂ、２． ４−ジクロロ−５−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン 実施例ＩＡの生成物質４．７ｇ及びオキシ塩化燐１２５ｍｊの混合物を加熱して 一夜還流した。余分のオキシ塩化燐を真空除去し、残渣を氷水中に注ぎ入れた。
水性物質をメチレンクロリドで抽出し、抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で 脱水した。残渣を、メチレンクロリド除去後、シリカゲル上（メチレンクロリド ）でクロマトグラフィーに付して、所望の中間生成物置４．９２ｇを得た。Ｍ＋ ２９９．０゜Ｃ，２−クロロ−４−（６，７−シメトキシー１．２．３．４＝テ トラヒドロイソキノルー２−イル）−５−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリ ミジン ジオキサン１２５ｍＡに溶解した実施例ＩＢの化合物２．０ｇ１塩酸６．７−シ メトキシー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン１．５４ｇ、及びジイソ プロピルエチルアミン１７３ｇの溶液を加熱して一夜還流した。溶媒を真空除去 し、残渣をシリカゲル上（４％酢酸エチル−メチレンクロリド）でクロマトグラ フィー処理して、生成物質２．２７ｇを得た。
＋ Ｍ４５６．１０゜ Ｄ、２−（２−クロロフェネチルアミノ）−４−（１，２，３゜４−テトラヒド ロ−６，７−シメトキシイソキノルー２−イル）−５−（３，４−ジメトキシベ ンジル）ピリミジン２−（２−エトキシエトキシ）エタノール１ｍｉ中の実施例 ＩＣの生成物ｊｒ３００ｍｇ、２−クロロフェネチルアミン１０２ｍｇ、及びジ イソプロピルエチルアミン８５ｍｇの混合物を１６０℃で２時間加熱した。溶媒 を真空除去し、残渣をシリカゲル上（２％メタノール−メチレンクロリド）でク ロマトグラフィー処理して、生成物質２３０ｍｇを得た。融点１４０〜１４１℃ 。Ｍ５７５．３０゜ 実施例２〜１６ 適切な試薬で開始し、実施例１の手順を用いて、以下の化合物を調製した： 実施例２・　Ｍ＝Ｈ，Ｍ’＝６−ＣＨ、Ｒ＝Ｈ，Ｑｌ＝８−ＣＨＯ，Ｑ２＝７− ＣＨＯ，Ｒ＝２．３−（ＣＨ０）　ＣＨ（ＣＨ２）−；及びＲ４＝Ｈ；融点２２ ４〜２２６．５℃、Ｍ＋４６５．００゜ ＋　１ 実施例３：　Ｍ、Ｍ　＝Ｈ；Ｒ５＝Ｈ；Ｑ　＝６−ＣＪＯ；融点１５１〜１５３ ℃、Ｍ’　６１３．２０゜ｊｌｊ施例４：　Ｍ、Ｍ’＝Ｈ；Ｒ５＝３．４−（Ｃ Ｈ３０）　２融点１３８〜１４２℃、Ｍ”　７６３．４０゜実施例５：　Ｍ、Ｍ ’＝Ｈ；Ｒ＝３．４−（ＣＨ３０）２ＣＨＣＨ、Ｑ　＝６−ＣＨＯ，Ｑ２＝７− ＣＨＯ。
Ｒ＝３．４−ＣＣＨＯ）　ＣＨ（ＣＨ２）２−；及び６−ＣＨＯ：Ｑ２＝７−Ｃ ＨＯ；Ｒ３＝３．４−（ＣＨ０）　ＣＨ（ＣＨ）　−；及びＲ’＝Ｉ（、融点７ ２〜７６℃、Ｍ４６５．Ｏｏ 実施Ｍ７：　Ｍ、Ｍ’＝Ｈ；Ｒ＝３．４−（ＣＨ３０）　２ＣＨＣＨ−；Ｑ’＝ ６−ＣＨＯ；Ｑ２＝７−ＣＨ３０；Ｒ＝２．３−（ＣＨ０）２Ｃ６Ｈ３（ＣＨ２ ）２−：及びＲ４＝Ｈ；融点６９〜７２℃、Ｍ　６０１．４０゜実施例８：　Ｍ 、Ｍ’＝Ｈ；Ｒ，＝３．４−（ＣＨ３０）　２ＣＨＣＨ−；Ｑ’＝６−ＣＨ３０ ；Ｑ２＝７−ＣＨ３０；Ｒ＝２−ＣＩＣＨ（ＣＨ）　−；及びＲ４＝Ｈ；融、薇 ７３〜７５℃、Ｍ　５７５．３０゜ 実施例９：　Ｍ、Ｍ’＝Ｈ；Ｒ，＝３．４−（ＣＨ，０）２Ｒ＝Ｈ；融点１１８ 〜１２２℃、Ｍ５８５．３゜実施例１０　：　Ｍ、Ｍ　＝Ｈ；Ｒｓ　＝３．４− 　（ＣＨ３０）　２Ｒ３＝４−ＣＨ３ｏＣ６Ｈ４ｏ（ＣＨ２）２−；及びＲ４＝ Ｈ；融点１６０〜１６２℃、Ｍ２Ｂ５．３゜実施例１１　：　Ｍ＝Ｈ；Ｍ　＝６ −ＣＨ３；Ｒｓ　＝３．４−融点１９０〜１９２℃、Ｍ７７７．３゜実施例１２ ：　Ｍ−Ｈ，Ｍ　＝６−ＣＨ、Ｒ＝Ｈ，Ｑ’＝６−ＣＨＯ：Ｑ２＝７−ＣＨｏｖ Ｒ＝２−ＣＩＣ６Ｈ４４÷ （ＣＨ２）２−：及びＲ＝Ｈ；融点１７４〜１７７℃１Ｍ４３９．０゜ 実施例１３：　Ｍ＝Ｈ，Ｍ　＝６−ＣＨ、Ｒ＝Ｈ，Ｑ’＝６−ＣＨＯ；Ｑ２＝７ −ＣＨＯ；Ｒ３＝３．４−（ＣＨ３０）　２　Ｃ６Ｈ３（ｃ　Ｈ２）　２　；及 びＲ４＝Ｈ；融点１７０〜１７１℃、Ｍ６１５．３゜ 実施例１４：　Ｍ＝Ｈ；Ｍ　＝６−ＣＨ３；Ｒ５＝３．４−（ＣＨＯ）　ＣＨＣ Ｈ−；Ｑ’＝６−ＣＨ３０；Ｑ　＝７−ＣＨｏ；Ｒ＝２．３−（ＣＨ０）２Ｃ６ ）（３実施例１５・　Ｍ＝）１．Ｍ　＝６−ＣＨ３：Ｒｅ　＝３．４−１１．２ （ＣＨＯ）　ＣＨＣＨ−、Ｑ　＝６−ＣＨ３０，Ｑ＝７−ＣＨｏｖＲ＝２−（Ｉ ｃ　Ｈ（ＣＨ２）２−；及びＲ４二Ｈ：融点１００〜１０２℃、Ｍ　５８９．３ ６実施例１６：　Ｍ＝５−ＣＨ；Ｍ’＝６−ＣＨ３；Ｒ５＝ＨＱ’−６−ＣＨＯ ；Ｑ２＝７−ＣＨＯ；Ｒ３＝３．４−（ＣＨＯ）　Ｃ，Ｈ（ＣＨ２）、、−；及 びＲ４＝Ｈ：融点３　２　ｏ　３ １１１＋＋上ふＱｌ　＋マ＋　１１−・　−一実施例１７〜２０ 実施例１の手順を用１１）で、必要な試薬で出発し、以下の化合実施例１９　： 　Ｍ＝３．４−　（ＣＨＯ）　２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２−；Ｍ１＝Ｈ：Ｒ＝３．４−　 （ＣＨ３０）　２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２−；Ｑ’　−６−ＣＨＯ、Ｑ２−７−ＣＨ０。
Ｒ雪２−Ｃｊ　Ｃ６Ｈ４（Ｃ１（２）　２−”　；及びＲ＜　”　Ｈ；融点９０ 〜９５℃（遊離塩基）、Ｍ＋７２５．５０゜実施ｆ！４２０：　Ｍ−Ｈ；Ｍ’　 −６−Ｃｎ　；Ｒ−Ｈ；ＱＬ＝８＝ＣＨＯ；Ｑ２−７−ＣＨ３０；Ｒ３−２−Ｃ ｚＣ６Ｈ４ＣＣＨ２）２−：及びＲ４冨Ｈ；融点（ＨＣｌ塩）１２９〜１３１℃ 、Ｍ＋　４５９．１０゜ 実施例２１ 塩酸２−　（１−［３，４−ジメトキシベンジル］−８，７−シメトキシー１． ２，３．４−テトラヒドロインキツルー２−イル）−４−（３，４−ジメトキシ フェネチルアミノ）ピリミジン［Ｍ及びＭ　＝Ｈ：ＲＲＮ＝３．４−　（ＣＨ３ ０）　２ＣＨ（ＣＨ２）２ＮＨ；及びＲ３Ｒ４Ｎ＝１．２．３，４一テトラヒド ロー１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６゜７−シメトキシイソキノルー２ −イル］２−（２−エトキシエトキシ）エタノール’１ｍｌ中の２．４−ジクロ ロピリミジン１４９ｍｇ、２−　（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン １８１ｍｇ、及びトリエチルアミン（１１１ｍｇ）の混合物を室温で４時間攪拌 した。その後、塩酸テトラヒドロパバベリン（３００ｍｇ）及びトリエチルアミ ン（２２２ｍｇ）を加え、混合物を！素中で１７０℃で１．５時開加熱した。沈 殿物を瀘し取り、溶媒を減圧下で除去した。
残渣を、メチレンクロリド中の２．５％（Ｖ　：　Ｖ）メタノールを用いてシリ カゲル上でクロマトグラフィー処理して、固体４５ｍｇ　（７，５％）を得た。
この固体をＩＮメタノール性塩化水素で処理して、表題化合物を非晶買固体とし て得た。融点４８〜５１℃。Ｍ＋６０１゜ 実施例２２〜２４ 適切な試薬で出発し、実施例１の手順を用いて、以下の物質を調製した： 実施例２２：　Ｍ及びＭ　ｘＨ；Ｒ＝ＣＨＣＨ２；Ｒ冨ＣＨ；Ｒ＝３．４−ＣＣ Ｈ３０）　２Ｃ６Ｈ３（ＣＨ）　−；Ｒ４＝Ｈ；融点１０９〜１１１℃。
Ｍ＋３７９゜ １−　。
実施ｆ！４２３：　Ｍ及びＭ　−ｆ（、Ｒ，−Ｃ，Ｈ，ＣＨ２；Ｒ＝ＣＨ；Ｒ＝ ２．３−（ＣＨＯ）　２Ｃ６Ｆ（３２３３ユ （ＣＨ）　−：Ｒ４＝Ｈ：融点１２８〜１２９℃。
Ｍ＋　３７９゜ 実施例２４：　Ｍ及びＭ’＝Ｈ，Ｒ＝３．４−（ＣＨ１００〜１０２℃、Ｍ４３ ９．２゜ 製造例Ａ 好適な試薬で出発し、実施例ＩＣの手順にしたがって、以下の中間生成勧賞を調 製した： 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成５年１０月１４１ へ

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−Ｉ（式中、Ｍは、水素、１〜３個の炭 素原子を有するアルコキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、或いは各々 １〜３個の炭素原子を有する１若しくは２個のアルコキシ、アミノ、１〜３個の 炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミ ノ、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル置換基により任意に置換されるベ ンジルであり；Ｍ１は水素、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミ ノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子を有す るアルキル、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０又は１の整数であり、ＷはＯ、Ｓ又は化学結合であり、Ａは１〜 ４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｙ及びＹ１は各々水素、１〜３個の 炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ 、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル アミノ、又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｙ及びＹ１ が一緒的なっている場合はエチレンジオキシ又はメチレンジオキシである）のア ラルキルであり；Ｒ２は水素又は１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ１及びＲ２は一緒になっている場合はそれらが結合する窒素原子ととも的次式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又はジアルコキシフ ェニルアルキル（ここでアルコキシは１〜３個の炭素原子を有し、アルキルは１ 〜３個の炭素原子を有する）であり、Ｑ及びＱ１は各々水素、１〜３個の炭素原 子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロ ロ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、トリフルオロメチル 又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｑ及びＱｌは一緒に なっている場合はメチレンジオキシ又はエチレンジオキシである）の部分を形成 し； Ｒ３は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０又は１の整数であり、ＺはＯ、Ｓ又は化学結合であり、Ｂは１〜 ４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｘ及びＸ１は各々水素、１〜３個の 炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ 、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル アミノ、又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｘ及びＸ１ は一緒になっている場合はメチレンジオキシ又はエチレンジオキシである）のア ラルキルであり；Ｒ４は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ３及びＲ４は一緒になっている場合はそれらが結合する窒素原子とともに次式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐ及びＰ１は各々水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３ 個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ア ミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又は２〜６個の炭素原子を 有するジアルキルアミノであり、Ｐ及びＰ１は一緒になっている場合はメチレン ジオキシ又はエチレンジオキシであり、Ｒ６は水素又はジアルコキシベンジル（ ここでアルコキシは１〜３個の炭素原子を有する）である）の部分を形成する） の化合物及び製薬上許容可能なその塩。
  2. ２．Ｍ１が水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ１及びＲ２ が一緒になってそれらが結合する窒素とともに次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは６−メトキシであり、Ｑ１は７−メトキシである）であり、Ｒ３及 びＲ４が一緒になってそれらが結合する窒素とともに次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐは６−メトキシであり、Ｐ１は７−メトキシである）である請求項１ 記載の化合物。
  3. ３．Ｍが水素であり、Ｍ１が水素であり、Ｒ５が３，４−ジメトキシベンジルで あり、Ｒ６が３，４−ジメトキシベンジルである請求項２記載の化合物。
  4. ４．Ｍが水素であり、Ｍ１が水素であり、Ｒ５が３，４−ジメトキシベンジルで あり、Ｒ６が水素である請求項２記載の化合物。
  5. ５．Ｍがジアルコキシベンジルであり、Ｍ１が水素であり、Ｒ１及びＲ２が一緒 になってそれらが結合する窒素とともに次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは６−メトキシでありＱ１は７−メトキシである）であり、Ｒ３が次 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０であり、Ｚは化学結合であり、Ｂはエチレンである）のアラルキ ルであり、Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
  6. ６．Ｍが３，４−ジメトキシベンジルであり、Ｒ５が水素であり、Ｘが２−クロ ロであり、Ｘ１が水素である請求項５記載の化合物。
  7. ７．Ｍが３，４−ジメトキシベンジルであり、Ｒ５が水素であり、Ｘが３−メト キシであり、Ｘ１が４−メトキシである請求項５記載の化合物。
  8. ８．Ｍが３，４−ジメトキシベンジルであり、Ｒ５が３，４−ジメトキシベンジ ルであり、Ｘが２−クロロであり、Ｘ１が水素である請求項５記載の化合物。
  9. ９．Ｍが水素であり、Ｍ１が水素であるか又は１〜３個の炭素原子を有するアル キルであり、Ｒ３が次式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０であり、Ｚは化学結合であり、そしてＢはエチレンである）のア ラルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合 する窒素とともに次式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは６−メトキシであり、Ｑ１は７−メトキシである）である請求項１ 記載の化合物。
  10. １０．Ｍ１がメチルであり、Ｘが３−メトキシであり、Ｘ１が４−メトキシであ り、Ｒ５が水素である請求項９記載の化合物。
  11. １１．Ｍ１が水素であり、Ｘが２−メトキシであり、Ｘ１が３−メトキシであり 、Ｒ５が３，４−ジメトキシベンジルである請求項９記載の化合物。
  12. １２．Ｍ１が水素であり、Ｘが２−クロロであり、Ｘ１が水素であり、Ｒ５が３ ，４−ジメトキシベンジルである請求項９記載の化合物。
  13. １３．Ｍ１が水素であり、Ｘ及びＸ１が一緒になって３，４−メチレンジオキシ であり、Ｒ５が３，４−ジメトキシベンジルである請求項９記載の化合物。
  14. １４．Ｍ１がメチルであり、Ｘが２−クロロであり、Ｘ１が水素であり、Ｒ５が ３，４−ジメトキシベンジルである請求項９記載の化合物。
  15. １５．Ｐ−糖タンパク質阻害量の請求項１記載の化合物、製薬上許容可能な担体 及び任意に抗癌有効量の化学療法剤を含有するほ乳類に投与するための医薬組成 物。
  16. １６．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−Ｉ（式中、Ｍは、水素、１〜３個の炭 素原子を有するアルコキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、或いは各々 １〜３個の炭素原子を有する１若しくは２個のアルコキシ、アミノ、１〜３個の 炭素原子を有するアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミ ノ、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル置換基により任意に置換されるベ ンジルであり；Ｍ１は水素、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミ ノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子を有す るアルキル、フルオロ又はクロロであり；Ｒ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０又は１の整数であり、ＷはＯ、Ｓ又は化学結合であり、Ａは１〜 ４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｙ及びＹ１は各々水素、１〜３個の 炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ 、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル アミノ、又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｙ及びＹ１ が一緒になっている場合はエチレンジオキシ又はメチレンジオキシである）のア ラルキルであり；Ｒ２は水素又は１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ１及びＲ２は一緒になっている場合はそれらが結合する窒素原子とともに次式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又はジアルコキシフ ェニルアルキル（ここでアルコキシは１〜３個の炭素原子を有し、アルキルは１ 〜３個の炭素原子を有する）であり、Ｑ及びＱ１は各々水素、１〜３個の炭素原 子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロ ロ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、トリフルオロメチル 、又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｑ及びＱ１は一緒 になっている場合はメチレンジオキシ又はエチレンジオキシである）の部分を形 成し； Ｒ３は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０又は１の整数であり、ＺはＯ、Ｓ又は化学結合であり、Ｂは１〜 ４個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｘ及びＸ１は各々水素、１〜３個の 炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ 、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル アミノ、又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｘ及びＸ１ は一緒になっている場合はメチレンジオキシ又はエチレンジオキシである）のア ラルキルであり；Ｒ４は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり； Ｒ３及びＲ４は一緒になっている場合はそれらが結合する窒素原子とともに次式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐ及びｐ１は各々水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３ 個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ア ミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又は２〜６個の炭素原子を 有するジアルキルアミノであり、Ｐ及びＰ１は一緒になっている場合はメチレン ジオキシ又はエチレンジオキシであり、Ｒ６は水素又はジアルコキシベンジル（ ここでアルコキシは１〜３個の炭素原子を有する）である）の部分を形成する） の化合物、及び製薬上許容可能なその酸付加塩の製造方法であって、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、反応不活性溶媒中で１００〜２００℃で、反応が実質的に完了する まで、２モル当量のアミンＨＮＲ３Ｒ４と、又は１モル当量のアミンＮＨＲ３Ｒ ４及び１モル当量の第三アミン−酸掃去剤と反応させ、任意に製薬上許容可能な その塩を調製することを包含する方法。
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