JPH0314573A - 化学中間体 - Google Patents

化学中間体

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JPH0314573A
JPH0314573A JP2138152A JP13815290A JPH0314573A JP H0314573 A JPH0314573 A JP H0314573A JP 2138152 A JP2138152 A JP 2138152A JP 13815290 A JP13815290 A JP 13815290A JP H0314573 A JPH0314573 A JP H0314573A
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hydrogen
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ジョン・モーリス・エバンス
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ロビン・エドウイン・バッキンガム
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Beecham Group PLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を有する新規ペンゾビラン頚の製
造に使用する中間体に関するものである。
すなわち、（ｌ）一般式（■） Ｋ４ （式中、Ｒ　％及びＲ２’の一方が水素または水素に転
換されつる基または原了であり、そして他方はアルキル
力ルボニル、アルコキシ力ルボニル、アルキルカルポニ
ルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ
、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフイニル
、アルキルスルポニル、アルコキシスルフイニル、アル
コキシスルホニル、アルキルカルポニルアミノ、アルコ
キシ力ルポニルアミノ、またはアミノ部分が１または２
藺のアルキル基で置換されていてしよいアミノスルフイ
ニル、アミノスルホニルらしくはアミノカルボニル、ま
たはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスルホニル
アミノ、アルコキシスルフイニルアミノもしくはアルコ
キシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカルボニ
ル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチレニル
、または一〇（アルキル）ＮＯＨもしくはーＣ（アルキ
ル）　ＮＮＩＩＩからなる群から選択され、ここでアル
キル基またはアルキルク有基のアルキル部分は１〜６個
の炭素原子をイｆしており、 Ｒ１およびＲ４の一方は水素または１〜４個の炭素原ア
を有するアルギルであり、地方は１〜・１（８）の炭素
原子を存するアルキルであるか、あるいはＲ，及びＲ４
はそれらが結合している炭素と一賭にな叩て３〜６個の
炭素原子を有するスビロアルキルであり、モしてアミノ
基はヒドロキシル基に対してトランスである）で表わさ
れる化合物を提供するものである。
本発明にむいて、血圧降下活性を有するペンブピラン類
が見出された。この化合物はベンゾビランを４位で置換
している窒素含有環上にオキソ基かげ在することを特徴
とする。
従って、本発明は式（Ｉ） （式中、Ｒ１及びＲ，の・方は水素であり、他方はアル
キル力ルボニル、アルコキジカルボニル、アルキルカル
ポニルオキシ、アルキルヒドロキシメグ゜ル、ニトロ、
シアノ、フロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフ
イニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル
、アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、
アルコキシ力ルポニルアミノまたはアミノ部分が１また
は２個のアルキル基で置換されていてＬＪ；いアミノス
ルフイニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニ
ル、またはアルキルスルフィニルアミノ、アルキルスル
ホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノまたはア
ルコキシスルホニルアミノ、末端がアルキルカルボニル
、ニトロもしくはシアノ、または−Ｃ（アルキル）ＮＯ
ＥＩもしくはーＣ（アルキル”）　ＮＮＨ．により置換
されたエヂレニルからなる群から選択され、ここでアル
キル基またはアルキル含存基のアルキル部分は１〜６個
の災素原了を含脊し、 Ｒ１及びＲ，の一方は水素または１〜４個の災素原了を
｛１゜するアルキルであり、池方は１〜１個の炭素原了
・を存するアルギルであるか、あるいはＲ．及びＲ，は
それらが結合している炭素原了と一結になって３〜６個
の炭素原了を存するスビロアルキルであり、 Ｒ６は水素、１〜３個の炭素原了をイＪ゛するアルキル
またはｌ〜８個の炭素原了をイｒするアジルであり、そ
して ｎは１または２であり、ラクタム乱は０１？．基に対し
てトランスである）で表Ｊ）される化合吻を製逍するた
めの中間体を提ａ（する。
Ｒ１及びＲ，の一方が水素であるときの他方は好ましく
はアルキル力ルボニル、アルコキシ力ルボニル、アルキ
ルカルポニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニト
ロまたはシアノからなる群から選Ｂ２される。
Ｒｌ及びＲ８の他に関して、アルキル基またはアルキル
含有基のアルキル部分は好ましくはメチルまたはエチル
である。
Ｒ，及びＲ，は好ましくはいずれら１〜４個の炭素原子
を有するアルキルである。特に、それらはいずれもメチ
ルまたはエチルであり、好ましくはいずれもメチルであ
る。
Ｒｈがアルキルであるとき、その好ましい例にはメチル
、エチル及びｎ−プロビルが含まれ、そのうちメチルが
最し好ましい。Ｒ．がアシルであると碁、好ましい一群
は非置換力ルボキシル系アシル、例えば、脂肪族アシル
またはベンゾイルである。しかしながら、Ｒ．は好まし
くは水素である。
式（１）に包含されるのは下記式（Ｉ［）で表される：
下位概念の一群の好ましい化合物である。
ＣＨａ　　　　　（Ｄ） 式中、Ｒ１及びＲ，の一方は水素であり、そして地方は
アルキル力ルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル
カルボニルオギシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ
またはシアノからなる群から選択され、アルキル基また
はアルキルな有基のアルキル部分がメチルまたはエチル
であり、そしてｎはｌまたは２である。
式（ｎ）で表わされ、式中、Ｒ，及びＲ２の方が水素で
あり、そして他方が二１・口またはジアノである化合物
が大いに好ましい。更に、式（Ｉｔ）で表わされ、Ｒ，
が水素であり、モしてＲ．が上で定義した置換基の一員
である化合物が好ましい。桔果として、最も好ましい化
合物は、Ｒ１がニトロまたはシアノであり、モしてＲ２
が水素であるものである。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表わされる化合物はビペリドン
置換基（ｎ＝２のとき）及びビロリドン置換基（ｎ＝１
のとき）の両者を包含する。
式（１）及び（ＩＩ）で表わされる化合物は実質的に純
粋な形態をしているのが好ましい。
本発明はまた、式（Ｉ）で表わされる化合物の製遣方法
ら提（ｙ，　シ、この方法は式（ＩＩ）Ｒ４ （Ｐｄ） （式中、Ｒ，／及びＲ　２′の−・方が水素または水素
に転換されうる基または原子であり、そして他方はＲ，
及びＲ２の他方について上で定義した置ａ基からｆ，Ｈ
る群の一員またはそれに転換されつる基または原子であ
り、Ｒ，〜Ｒ６及びｎは上と同一の１！義をイｒし、Ｌ
．は離脱基であり、また置換アミノ基はＯＲ１基に対し
てトランスである）で表わされる化合物またはＲ，が水
素のときその金属塩を閏環し、 Ｒ　，　ｌ及びＲｓ’の・方が水素に転換されうる基ま
たは原Ｙであるとき、この基または原了を水素に転換し
、Ｒｌ′及びＲ　％の他方がＲ，及びＲ，の他方につい
て上で定義した置換基に転換されつる基または原子を定
義した置ａ基の群の・貝に転換し、モしてＲ．が式（Ｉ
）で表わされる化合物において水素であるとき、所望ム
らば、１〜３＠の炭素原子を有するアルキル化剤または
１〜８個の炭素原Ｔ−を存するアシル化剤によりアルキ
ル化またはアシル化することを含む。
離脱基Ｌ，　　は二級アミノ親核基により置換されうる
基である。このようへ基の好ましい例にはヒドロキシ及
び特にＣ１−，アルコキシ、例えば、エトキシが含まれ
る。
閉環は通常式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を不活性溶
媒、例えば、キシレンまたはトルエン、中で還流加熱す
ることにより行う。
式（ＩＩ［）で表わされる化合物の金属塩を用いる場合
、ナトリウム塩が好ましい。しかしながら、金属塩を全
く使用しない方が更に好ましい。なぜならば、特に、こ
れにより離脱副反応か避けられるからである。
Ｒ１及びＲ，の・方が水素であるとき、他方の７；香族
基または原子をＲ１及びＲ，の池方について上で定義し
た基の群の一員に転換することが一般に知られている。
例えば、この反応を行うとき、いかなる非置換末端アミ
ノ部分も、例えば、Ｒ，及びＲ２の他方がアミノスルフ
イニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニルであ
るようむ場合、保護剤で保護するのが好ましい。保護剤
の例にはアシル基、例えば、アセチル基が含まれる。
非ｒ！１ｍ末端アミノ部分の保護は式（］Ｉ［）で表わ
され、式中、Ｒ１　′及びＲＪ′の一方が水素であり、
そして他方がアミノスルフ・ｒニル、アミノスルホニル
またはアミノカルボニルである化合物を、例えば、塩化
アシルと反応させるこどにより行う。
アシル保護ＭのｒＡＪ！２反応ｔ＆塩基加水分解により
行う。
Ｒ，及びＲ，の一方が水素に転換されつる基または原γ
であるとき、地方の芳香族基または原了をＲ．及びＲ．
の池方について上で定義した基の群の一員に転換するこ
とも一般によく知られている。例えば、水素原了は、式
（Ｉ［［）で表わされ、式中、Ｒ１′及びＲ　％の一方
か水素であり、そして地方がアセトアミドである化合物
を公知の方法でニトロ化し、次いで化合物を加水分解し
、得られたアミンをジアゾニウム塩に転換し、最後にそ
れを分解するこどにより、ニトロ基に置換でき、かくし
て、式（Ｉ）で表わされ、式中、Ｒ，及びＲ雪の一方が
水素であり、そして他方がニトロである化合物が得られ
る。
しかしながら、上述したように、いかなる転換も始めの
方の段階で行うのが好ましい。
好ましくは、アルキル化剤はヨウ化アルキルであり、反
応は不活性溶媒、例えば、トルエン、中で１！！基、例
えば、カリウムｔ−ブトキシドの仔在下で行う。
好ましくは、アシル化Ｍはカルボン酸またはその誘導体
、例えば無水物であり、反応は非ヒドロキダル系溶媒中
で、縮合促進剤、例えば、ジシクロ・Ｎキシルカルボジ
イミドのη在下で行う。
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は式（ＩＩ／）Ｒ４ （式中、Ｒ　ｌ　’及びＲ　％及びＲ，及びＲ４は上記
と同一のＴ！．義を脊する）で表わされる化合物を式（
Ｖ） ＩＩｓ　Ｎ−　（ＣｆＩ−　）　ｎ＋　　ＣＯＬ（式中
、ｎ及びＬ．は上記と同一の意義をイ１゛する）で表わ
される化合物を反応させることにより製逍できる。
反応は通常、溶媒中で低、中庸または高温で行う。溶媒
はアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールで
よい。
Ｌ，がヒドロキシルであるとき、反応は、還流エタノー
ル中炭酸ナトリウムの存在下で行ムうとよく進行する。
Ｌ１がＣＩ−　アルコキシであるとき、反応は好ましく
はエタノール中水酸化゜Ｊ”トリウムの存在下で行なう
。
条件によっては、式（ＩＩ［）で表わされる化合物は自
ら閉環して式（Ｉ）で表わされる化合物を形成する。
式（ＩＶ）で表わされる化合物は、式（ＶＩ）（Ｖ） （式中、Ｒｌ′及びＲ　％及びＲｉ及びＲ．ｌｉ上記と
同一の意義をイ１゜し、そしてヒドロキシル基はブロム
基に対してトランスである）で表わされる化合物を塩基
、例えば、水酸化カリウムとエーテルまたはジオキサン
溶液中で反応させることにより、好ましくは現場で、生
成される。
あるいは、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は式（■） モしてＬ２は離脱基である）で表わされる化合物と反応
させることにＪ：りＭＡできる。
離脱基、Ｌ１　は第一・アミノ親核基により置換されつ
る基である。このような基の好ましい例にはハロゲン、
例えば、クロル及びプロムが含まれる。
式（■）で表わされる化合物は式（ＩＶ）で表わされる
化合物をエタノール性水酸化アンモニウム溶液と反応さ
せることにより製造でぎる。あるいは、それらは式（■
） Ｎ１ れ４ （式中、Ｒｌ’　，Ｒｘ　’　，Ｒｓ及びＲ，は上記と
同一の意義を有しそしてアミノ基はヒドロキソル基に対
してトランスである）で表わされる新規化合物を式（■
） Ｌｌ　　（ＣＩＬ　）ｎ＋．Ｉ　ＣＯＬ．（■） （式中、ｎ及びＬ，は上記と同一の意義を有し、（式中
、Ｒｌ　’ｌ　Ｒａ　’ｌ　Ｒｓ　およびＲ４は上記と
同一のｆ！義を有し、そしてアジド基はヒドロキシル基
に対してトランスである）で表Ｊ）される化合物を亜鉛
及び塩酸で還元することにより製造できる。
そして、この式（■）で表わされる化合物は式（ＩＶ）
で表わされる化合物からアジ化ナトリウノ、と、硼酸の
存在下で、例えば、ジメチルポルムアミド中で反応させ
ることにより製造できる。
本発明はまた更に別の式（Ｉ）で表わされる化合物の製
造方法を提供し、これは式（ＸＩＶ）Ｒ４ （式中、Ｒ，　．Ｒ＊　　，Ｒ−　〜Ｒｉ及びｎは上記
と同−の意義をイｆし、Ｌ，は、離脱基であり、そして
、置換アミノ基はＯＲ．基に対してｌ・ランスである）
で表わされる化合物を閉環し、Ｒ，及びＲ　％の一方が
水素に転換されうる法または原γであるとき、この基ま
たは原子を水素に転換し、Ｒ　ｌ　’及びＲ２′の他方
がＲ，及びＲ２の他方について上で定義した置換基から
なる群の−・貝に転換されつる基または原Ｔ一であると
き、この基または原了を定義したＩｌ換基からなる群の
・員に転換し、そして、Ｒ．は式（Ｉ）で表わされる化
合物において水素であるとき、所望ならば、１〜３＠の
炭素原了を存するアルキル化剤または１〜８閲の炭素原
子を有するアシル化Ｍによりアルキル化またはアシル化
するこどを含む。
離脱基Ｌ，はカルボニル官能基に隣接した二級アミノ親
核基により置換されつる基である。好ましい例はクロル
である。
閉環反応は好ましくはジメチルホルムアミドのような溶
媒中で塩基、（９４えば、水素化・Ｊ゜トリウム、の／
ｆ在下で行なう。
式（ＸＩＶ）で表わされる化合物は式（■）で表わされ
る化合物を式（ＸＶ） Ｌ＝　　（ＣＩＬ　）ｎ＋−　ＣＯＬ−（ＸＶ） （式中、Ｌ，及びｎは上記と同−の意義をイｆし、モし
てＬ４は離脱基である）で表わされる化合物と反応させ
、そして、所望ならば、１〜３個の炭素原Ｔをｊｆする
アルキル化剤または１〜８個の炭素原了を存するアシル
化Ｍでアルキル化またはアシル化することにより製造で
きる。
離脱基、Ｌ４は、カルボニル官能基に隣接しているとき
、一級アミン視核基で置換されうる基である。
反応は溶媒、例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン
中で塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリウム水溶液の存
在下で行なう。
式（ＩＶ）で表わされるエボキシドとの反応においては
、トランス異性体が特異的に形成される。
式（ＶＩ）で表わされる化合物は公知の方法に従って、
例えば、前記の米国特許や欧州特許公告に従って３ｉ２
逝できる。
Ｒ４　　　Ｃ　　　Ｃ　ミＣＴ｛ ｌ ＣＨ （ａ）室温、Ｎ　ａ　Ｏ　Ｈ　／　４　０　９６　　水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、メタノール中、
（ｂ）０−ジクロルベンゼン中、 （ｃ）Ｎ−プロムスクシンイミド，・′ジメチルスルホ
キシド／水 （ｄ）四塩化炭素中臭素、及び （ｅ）アセトン／水。
上記の方法は、環形成に２個の位置か使用できるため、
反応（ｂ）においては化合物の混合物を製造しうる。従
って、いかなる望ましくない化合物も反応（Ｃ）または
（ｄ）の前に、例えば、クロマトグラフイーにより除去
するのがよい。
基または原子の水素への転換、あるいは基または原子の
、Ｒ．及びＲ，の池方について定義した置ａ基からなる
群の一員・＼の転換を、式（ＩＩＩ）で表わされる化合
物の閉環後、または式（Ｘ）で表わされる化合物の式（
Ｘ■）で表わされるアニオンとの反応後に行なう代りに
、このような転換はいずれもより早い段階で、好ましく
は反応（ｂ）後に生成したクロメンに対して、行なうの
が非常に好ましい。すなわち、本発明方法においてはＲ
ｔ及びＲ１．′及びＲツ′が各々Ｒ１及びＲ，であるの
が好ましい。
前述したように、式（Ｉ）で表わされる化合物は光学的
活性形態として存在し、本発明方法はこのような形態の
混合物を製造する。個々の異性体は不斉相を用いるクロ
マトグラフイーにより互いに分離できる。あるいは、非
対称合成ならば閲々の形態への経路を与えるであろう。
式（Ｉ）で表わされる化合物が実質的に鈍粋な形態で，
ＩＩｔ離されるのが好ましい。
式（ＸＩＶ）で表わされる中間体は新規であり、本発明
の一観点をなす。
− 上述したように、式（Ｉ）で表わされる化合物及び特に
式（ＩＩ）で表わされるものは血圧降下活性を有するこ
とが見出された。従って、これらは高血圧の治療におけ
る医薬として潜在的に有用である。
以下、実施例により中間体の製造を、モして参考例によ
り式（Ｉ）で表わされる化合物のＭ遣を説明する。
ｊ二乙 ４−シアノフェノール（１９．６０　ｇ）、水酸化ナト
リウム（９．９０ｇ）　，　４　０％水酸化ベンジルト
リメチルアンモニウムのメタノール中溶液（３４．　５
０ｇ）及び３−メチル−３−クロルブチン（２５．　５
０ｇ）を水（１５０！ＩＸｉ）及びジクロルメタン（１
５Ｑｄ）中で室温で５．５０間攪拌した。層分離後、水
性相をクロロホルムで２回抽出し、合せた有機相を蒸発
させることによりガム状物質を得、これをエーテル中に
取り、ｌ０９６水酸化ナトリウム溶液で３回、次いで水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び
溶媒を除去することによりＩＲ　（薄膜）で２１００．
２２２０及び３２９０ａｕ−’に吸収を有する粘性液体
を得た。この液体（２０．　９１ｇ）をＯ−ジクロルベ
ンゼン（４０ｍｌ）中で還流温度で窒素雰囲気中で１．
５時間加熱した。溶媒を蒸留し、１１０−１１４゜ｃ．
，’　　ｏ．０２ａｏＩＩｇで沸騰する両分（ＩＧ．５
７ｇ）を集めた。これは放置しておくて、２２３０ａｕ
−’ｌこＩＲ吸収を有する沸融点固体を形成した。
（！ｊ．Ｉ［ａｒｆｃｎｉｓｔ　ａｎｄ　［！．Ｔｂｃ
ｍ．，Ｊ．Ｏｒ　．Ｃｈｃｍ　，８４１（１９７２）．
　　引用融点３６〜３７℃参照）。
この６−シアノク口メン（１６．　５０ｇ）を水（３．
　２４一）を含有するジメチルスルホキシド（１５０１
１Ｌｌ）に溶解し、これに強攪拌冷却下でＮ−プロムス
クシンイミド（３１．　９０ｇ）を添加し、次いで水で
希釈し、酢酸エチルで抽出し、得られた混合物をア七ト
ン（３００ｄ）及び水（１００ｍＮ）中で５時間沸騰さ
せることにより存在する少量の３．４−ジブロミドを加
水分解した。溶媒を藩発させることにより６−シ−４−
オールを白色固１４（２４．３７ｇ）として得た。少ｍ
　９料は、６０〜８０℃石抽エーテルから再結晶して、
１２８〜１２８．５℃の融点を有していた。
Ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）６１．４３（３１Ｄ、１．６２（
３１Ｄ、７．４８（１１［　、交換可能）、４．０７（
ｌＨ．ｄ，　Ｊ・９）、４．８７（ＩＩＩ　，　ｄ　．
　Ｊ・９）、ｆ３．８０（Ｉｌｌ　　，　　ｄ　　．　
　Ｊ・８）、７．４３（ｌｉｔ　　．　　ｑ　　，　　
Ｊ＝　　ｓ，２）、７．７８（ＩＩＩ　　，　　ｄ　　
，　　Ｊ・２）。
元素分析Ｃ＋　ｄ［＋　ａＮＯＪｒの理論値：　Ｃ　、
５２．０？．Ｉ｛、４．２６；Ｎ、４．９（ｉ；Ｂｒ　
，　２８．３７実験値：Ｃ、５０−９５，Ｉ［、４．　
３８　；Ｎ、５．Ｇ３；Ｂｒ　　、２８．３０％このプ
ロムヒドリン（２４．　３０ｇ）を水（２５０１ｄ）及
びジオキサン（２００１ｄ）中で水酸化ナトリウムベレ
ッ｝　（５．　００ｇ）と共に室温で３時間攪拌した。
溶媒を高真空下で蒸留することにより除去し、残渣を工
一テル中に取り、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウ八で屹媒させた。乾燥剤及び溶媒を除６−シアノー３
．４−ジヒドロ−２．２−ジメチ表題化合物は、６−シ
アノー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３．４−
エボキシ−２　Ｈ　−ベンゾ（ｂ）ビランを水酸化アン
モニウムのエタノール溶液を室温でｒＪＭクロマトグラ
フイーが出発エボキシドの消費を示すまで攪拌すること
により製造した。
さ≦ζＬ』一匡よ」こえ＞　（１（ｉ，　０２ｇ）をＩ
Ｒにおいて２２３０　ｃｍ　−　’　ｌ：吸収を有する
ガム状物質として得た。
Ｎｍｒ（ＣＣ１４）６１．２６（３１０、１．５４（３
１Ｄ、３．４０及び３．８０（各々ＩＩＩ．　ｄ　．　
Ｊ−４）、６．７７（ＩＩＩ　，　ｄ　．　Ｊ＝８）、
７．４３（Ｉｌｌ　．　Ｑ　．　Ｊ＝８　、２）、７．
５８（ＩＨ　．　ｄ　．　Ｊ＝２）．失ｒ＆Ｍ−Ｌ オール 実施例２で得たアミノク口マノール（１．４０ｇ）を、
水酸化ナトリウムベレット（０．　２１３ｇ）を含イｆ
するクロロホルム（２０１ＩＬｌ）及び水（１０　ｍｌ
）中で室温で攪拌した。４−クロルブチリルクロリド（
０．７２　ｙｄ）を添加し、反応物を０．５時間強攪拌
した。層を分離し、有ａ層を水で、次いで食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる
こどにより表題化合物を＃費色固体として得た。
ル ６−シアノー３，４−ジヒドロー２，２−ジメチル−３
，４−エボキシ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン（２００■
）及び４−アミノブチルアルデヒドジェチルアセタール
（２００■）をＩＯＯ”Ｃに１．５時間加熱したところ
、この間清立なｉｌ色溶液か形成された。
冷却後、エーテルで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、アミノアセター
ルを薄黄色油状物質（２９１■）として得た。
リジニル　−２　Ｈ−ベンゾ　ｂ　ビランー３〜オール 実施例・ｌにて製遺した油状アセタールをジオキサン（
２７１Ｌ！）に溶解し、２．　５　Ｍ　Ｉ−Ｉ　Ｃ　ｆ
　（７）で処理した。３０分後、反応物をエーテルで希
釈し、炭酸ナトリウム溶液で中和した。
二相を分離し、水性相を更にエーテルで抽出し、抽出物
を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウｔ１で乾燥させ
た。有機相を濾過し、Ｋｉｅｓｃｌｇｃｌ　６０（ｌｏ
ｇ）に適用し、酢酸エチルーヘプタンートリエチルアミ
ン（１０：２０：２）で溶離した。表題化合物を含有す
る３画分（合３１１２８■）を１ワた。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、酢酸エチルーヘブタンートリエチルアミン（１０
：２０：２）は各画分中に様々む量の２揮の位置異性体
の存在を示した。
ＴＲ（κＢ『ディスク）３両分共に３４５０．２２３０
　ａｍ・マススペクトル（イソブタン及びアンモニウム
Ｃ．！．）は３画分いずれの場合らｍ，／ｅ２７１（Ｍ
Ｈ　”　−ＬＯ）を示した。
失魂１』− ６−ニトロ−３　４−ジヒドロ−２−メチルー一３，４
−工４ζ土′Ｌ二，ｚ−Ｒ−ベンゾｃｂ）一ビランｐ−
ニトロフェノール（４９．３ｇ）　、３−ブロムブ｝−
１−イン（３９．０ｇ）　、炭酸カリウム（６６ｇ）及
びヨウ化カリウム（３．　１ｇ）を窒素雰囲気中で２０
時間加熱攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発させ
、残渣をエーテル中に取り、水酸化ナトリウム溶液（１
０χ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
澁逸及び蒸発によりフエノキシブチンを黄色油状４！ｌ
質（３９．　０３ｇ）として得た。
この粗製フエノキシブチン（３０ｇ）をＯ−ジクロルベ
ンゼン（１ｌ）中で窒素雰囲気中で２４時間加熱した。
溶媒を除太し、６０　−’−　８０℃石油エーテルから
再結晶することにより２−メチル−６一二｝・ロクロメ
ンを油状固体で得た。ニトロク口メン（６，１敗）を、
水（１．１２　ｍｌ）を含有するジメチルスルポキシド
（５Ｑｄ）に溶解し、Ｎ−プロムスクシンイミド（１１
．　４０ｇ）を１回で添加し、強攪拌することにより処
理した。０．５時間後、反応混合物を水（５０（７）に
注加し、酢酸エチルで抽出することにより、プロムヒド
リン（７．　４ｇ）を粘着性固体として得た。酢酸エチ
ルー石油−エーテルからＰｆ結晶することにより融点１
５９゜Ｃの試料を得た。プロムヒドリン（２．　２７ｇ
）をエーテル（５０（７）中で水酸化カリウムベレット
（２．　２ｇ）と共に４８時間攪拌した。濾過により、
３．４−エボキシ−２−メチルクロマンを黄色結晶性固
体（１．０５ｇ）　として得た。
実施例６のエボキシド（１．０３ｇ）を４−アミノ酪酸
エチル塩酸塩（０．　８４１１）及び水酸化ナトリウム
ペレット（０．　２０ｇ）　と共にエタノール（５（７
）中で１０時間沸騰させた。濾過、蒸発及びクロマトグ
ラフイーによる精製によりガム状物質（１．ｌＯｇ）を
得、これを２ＮＪ！！酸に溶解し、酢酸エヂルで３回抽
出した。水性相をＦＡ基性化し、酢酸エチルで抽出する
ことにより粗製エーテルを得、これをそのまま実施例９
において使用した。
知Ｕ狙ｔ ７−二ｌ・ロー３　４−ジヒドロ−２　２−ジメーＰ−
ルートランス−３−プロムー・１−ヒドロ午シ−４ル ７−ニトロ−３，・１−ジヒドロ−２．２−ジメチル−
３，４−エボキシ−２　Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン（０．
／１８ｇ，この製造は英国特許第１．　５４８．　２１
　１号の実施例３に記載されている）、４−アミノ酢酸
エチルＪ！！酸１Ｂ（０．３４ｇ）及び水酸化テトリウ
人ペレット（０．０８ｇ）をエタノール（５０Ｉｎｉ）
中で１２時間還流した。濾過、蒸発及びクロマトトロン
ク口マトグラフイー（２皿シリカゲルＩ［Ｆ２５４．ペ
ンタンー酢酸エチルで勾配溶離）により、エボキシド（
０．　２０ｇ）を回収し、かつトランス−４−（３−カ
ルベトキシプロピルアミノ）−７−ニトロ−２．２−ジ
メチノレ−２　Ｈ−べ冫ゾ（ｂ）ビランー３−オーノレ
（０．　２１ｇ）をガム状物質を得、これをそのままで
実施例ｌＯにおいて使用した。
失菫且工 』−こｌ！壓二３　　Ｉ１−ジヒドロー２　２−ジメチ
表題化合物は実施例ｌの３−ブロムー４−ヒドロキシ化
合物の製造と同様に！ｌｌ造し、粗製結晶性固体を得た
。
ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ．）：δ１．３５　（３Ｈ．　　ｓ
）　，１．５３　（３Ｈ，　　ｓ）　， ３．２２　（　ｌ　Ｈ．　ｍ）　． ４．００　（　ｌ　Ｈ．　　ｄ　， Ｊ＝９Ｈｚ）， ｔ．７７　（　Ｉ　Ｈ．　　ｄ　， Ｊ＝９ＩＩｚ）． ６．５１　（　Ｉ　Ｈ，　　ｄ　． Ｊ＝８Ｉ１ｚ）， ７．０３　（　ｌ　Ｈ，　　ｑ， Ｊ＝８．２　Ｈｚ）． ７．３０　（　Ｉ　Ｈ，　′１Ｘ．い ｍ）． 一実．ｉｒＬ餌ｊ一更 ６−クロルー３　４−ジヒドロ−２　２−ジメチルー３
　４−エボギシ−２Ｈ−ベンゾ　ｂ　ビラ之 実施例９の粗製結晶性固体（Ｉ０．２７ｇ）をジメチル
スルホキシド（５（７）に溶解し、水素化ノートリウム
（１．０（ｉｇ、油中８０％分散液）で１時間攪拌した
。
桿られた物質は．このままで実施例Ｉ２において直ちに
使用した。
ＣＨｓ 『Ｅ１） 実ｍａｌにおいて製造した６−シアノー３，４ージヒド
ロ−２，２−ジメチル−３．４−エボキシ−２Ｈ−ベン
ゾー（ｂ）一ビラン（０．５０ｇ）　、４−アミノ醋酸
（１．２５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１．００ｇ）
をエタノール（１５ｃｃ）及び蒸留水（２．５ＣＣ）巾
でＩＯ時間加熱した。反応物を濾過し、蒸発させ、残渣
を２５ｇのＫｉｅ−ｓｅｌｇｅｌ　６０を用いるクロマ
トグラフイーにかけた。Ｍｅ６■−クロロホルム（１：
３）で溶離することにより１３２出ｇの最も極性のある
生成物を得た゛。これをトルエン（　１０　ｃｃ　）中
で２時間還流させ、溶媒を蒸発させた。残渣を５ｇのＫ
ｉｃｓａｌｇａｌ　００を用いるクロマトグラフイーに
かけ、Ｍｅ０１１−クロロホルム（１　：３）で溶離す
ることにより表題化合物を白色固体（９０ａ＋ｇ）、融
点２３０〜　２３１１Ｃとして得た。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３２６０．２２２０，１６５
１ａｕ　’；ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ．）６１．２８　（　
３　Ｈ）１．５５　（　３　ＩＩ） ２．１１　（　２　ＩＩ，　ｍ） ２．５７　（　２　ＩＩ，　ｍ）　　；３．２２（３Ｈ
，１）交換可 能なＨ、広いｍ）； ３．６４　（　１　１Ｉ，ｄ，Ｊ＝ｌｏ）；５．２ｔ３
　（　１　｝Ｌｄ．Ｊ＝ＩＯ）；６．８？　（　Ｉ　Ｈ
，ｄ．Ｊ＝９）；７．２４　（　Ｉ　Ｈ．　　狭いｍ）
；７．４５　（　Ｉ　Ｈ．Ｑ，Ｊ・９．　２）　；元素
分析　　（Ｃ．．Ｈ．．Ｎ．Ｏｎ　として）理論値：　
Ｃ，　６７．１２　　．　ＩＩＧ．３４　；　Ｎ，　９
．７８％実験値：　Ｃ，　６６．８３　　；　Ｈ（ｉ．
１７　；　Ｎ，　９．５０９６実施例１で得た６−シア
ノー３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−３．４−エ
ボキシ−２Ｉ｛−ベンゾ（ｂ）一ビラン（１．００ｇ）
．　４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（０．　８４ｇ）．エ
タノール（５０ｌｄ）及び水酸化フ゜トリウムペレット
（０．　２０ｇ）を室温で８０間＃ａ律し、次いで４０
゜Ｃで３時間攪拌した。冷却し、蒸発後、残渣を酢酸エ
チル中に取り、濾過した。
濾液を蒸発させることによりガム状物質（１．４（ｉｇ
）を得、これをクロマトトロンを用いるクロマトグラフ
イー（こか１ナた（２ｍシリカゲノレＩ（Ｆ２５４　＋
反、２回、溶媒流逮６−７′分）。２９６メタノールク
ロロホルム混合物で溶離することにより出発エボキシド
（０．　２３ｇ）を得、次いでより極性紅エステル画分
（Ｑ．　８４ｇ）及び混合物（０．　１５ｇ）を得、こ
れを同一の条件下で更にクロマトグラフイーにかけるこ
とにより実施例ｌで得たものと同一のＮＭＲスペクトル
を存する６−シアノー３．４−ジヒドロ−２．２−ジメ
チルートランス−４−（２−オキソー１−ビロリジニル
）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビランー３−オールを得た。
エステル画分（１５０■）の一部を少量のエタノールを
含有するエーテルに溶解し、無水エタノール性ＩｆＣｆ
で処理した。沈殿を集め、エーテルで粉末化することに
より融点１９８〜２００℃のトランス−４−　（３−カ
ルベトキシーブロビルアミノ）ー６−シアノー２，２−
ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビランー３−オール塩酸
塩（１３８■）を得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤ＊ＯＤ）　　：　１．２３　（　ｓ
　，　　３　Ｈ）下記のものと１凱 １．２６（ｔ．Ｊ＝８．８　　３Ｈ）：１．５８（ｓ，
　　３｝１）　　； ２．１９（ｍ，２Ｈ）； ２．５３（ｍ．２Ｈ）； ２．　８５−３．　４５（不規則ｍ，２Ｈ）；４．０２
（ｄ，　　Ｊ＝１０．　　ＩＩＩ）下記の２項と重複 ４．　１１３　（　Ｑ　．　　Ｊ　＝８．８．８　２１
１）及び３．　７５−４．　＋３５（０１．　３＋１．
交換可能）４．５３（３，Ｊ＝ｌＯ，ＩＨ）； ７．００（ｄ，Ｊ＝９．１ＩＯ　　： ７、６Ｇ　（Ｑ，　　Ｊ＝９．２．　Ｉ　Ｈ）　　；８
．１５（ｄ，Ｊ＝２，ＩＦ｛） 元素分析　　　Ｃ．．Ｆｔ．．Ｎ．０．として理論値：
　Ｃ，　５Ｂ．６１　　；　Ｈ，　Ｇ．８３　；　Ｎ．
　７．５９０６実験値：　Ｃ．　５８．５５　　．　Ｈ
，　Ｇ．８０　；　Ｎ．　１．２９９６？ステル部分の
残りをキシレン（５（７）中で７．２５時間ＥＩ　Ｌｋ
加熱した。溶液を冷却し、濾過することにより、６−シ
アノー３．４−ジヒドロ−２２−ジメチルートラノス−
４−（２−オキソー１−ビロリジニル）−２ＩＩ−ベン
ゾ〔ｂ〕ビランー３−オール（．１２５■）を融点２２
６℃を存し、参考例１の化合物と同一のＮＭＲスペクト
ル及びＬ．．ｆｆ，ｃ．特性を脊する結晶どして得た。
号壓ｆｉ３− 一〇−二一；１−アｌ二．−３　，　　−，！−−■１
−璧−｝・゛巳−．−　　１２ニアＱｌ　’ｆ“ノレ−
　トラ文，６一■二１．１　−７−（−２．−＝．−？
ｒ一午−′２−二−ｉ二−＝と−９リニ，冫二ノＥ）一
！二２　Ｈ二ご主＞−Ｚ−Ｃ　レ９−ビ−ラーン−ニｌ
−二二Ｆ−一ル、と（；ｄ　Ｅ　１　−）　， 失馳例３で製造した６−シアノー３，＝１−ジヒドロ−
２，２−ジメチルートランス−４−　（１−’ｒ　｝・
−４−クロルブチルアミノ）　−　２　Ｈ−ペン，ｆ〔
ｂ〕ピランー３−オール（０．　７６ｇ）を水素化少”
｝・リウム（０．１５ｇ）のテ１・ラヒドロフラン（２
（７）中の懸濁液に添加し、反応物を窒素雰囲気中で３
　１１｝間攪拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出す
ることにより、実施例Ｉの化合物のものと同−のＮＭＲ
スペク１・ル及び【．Ｉ７ｃ特性をイｆする表題化合物
５４０ｎＬｌを得た。
遣旦ヱ匁ヱニｔ Ｉ．　Ｍ．　Ｃｌａｘｔｏｎ，　Ｍ．　Ｇ．　Ｐａｌｆ
ｒｃｙｕ＋ａｎ，Ｒ．　ＩＩ．ｒ’ｏｙｓｅｒ，Ｒ．　
　Ｌ．　Ｗｌ＋ｉｔｉ＋ｉｇ．　　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　
Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｐ　ｂａｒｕ＋ａｃｏｌｏｇｙ
．　３７．　　１７９（１９７（ｉ）　により記載され
た尾錠方法の−・部変更法により収縮期血圧を測定した
。ｗ＋ｗｐｒ’記録ｊｌ８００５型を用いて脈搏を表示
した。仝ての測定に児立し、ラットを加熱した環ＩＪ！
（３３．５上０．５℃゛）下にｍいた後で拘束檻に移し
た。血圧の各決定は少なくとも６回の続みの平均である
。収縮期血圧１７０ｍ　ｈを有する自発性嵩血圧のラッ
トを高血圧どみなした。
参考例エ 投与後 収縮期血圧の 心搏度数 ラット６匹 ■ −４７±１ −２±２ ２ −３５±４ 一５±３ ｝４及び６時間目にはラットは測定可能な脈搏を示さな
かった。
他の参考例の化合物も同様に試験し、やはり活性である
ことが分った。
え快 上２話験において阿ら毒性作用はａ察されなかった。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿１′及びＲ＿２′の一方が水素または水素
    に転換されうる基または原子であり、そして他方はアル
    キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
    ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
    アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフィ
    ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、
    アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部分が１また
    は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスル
    フィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル
    、またはアルキルスルフイニルアミノ、アルキルスルホ
    ニルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノもしくはア
    ルコキシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカル
    ボニル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチレ
    ニル、または−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（ア
    ルキル）ＮＮＨ＿２からなる群から選択され、ここでア
    ルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分は１〜６
    個の炭素原子を有しており、 Ｒ＿３およびＲ＿４の一方は水素または１〜４個の炭素
    原子を有するアルキルであり、他方は１〜４個の炭素原
    子を有するアルキルであるか、あるいはＲ＿３及びＲ＿
    ４はそれらが結合している炭素と一緒になつて３〜６個
    の炭素原子を有するスピロアルキルであり、そしてアミ
    ノ基はヒドロキシル基に対してトランスである）で表す
    ）される化合物。
  2. （２）化合物が６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
    −ジメチル−トランス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ
    〕ピラン−３−オールである特許請求の範囲第（１）項
    記載の化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
DE3364145D1 (de) * 1982-04-08 1986-07-24 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
DE3368629D1 (en) * 1982-04-28 1987-02-05 Beecham Group Plc Novel chromenes and chromans
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
DE3368057D1 (en) * 1982-05-21 1987-01-15 Beecham Group Plc Pharmaceutically active aminobenzopyrans
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308063D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8313679D0 (en) * 1983-05-18 1983-06-22 Beecham Group Plc Active compounds
DE3479726D1 (de) * 1983-05-18 1989-10-19 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives.
DE3486354T2 (de) * 1983-05-18 1995-03-30 Beecham Group Plc Chroman- und Chromenderivate.
EP0150202B1 (en) * 1983-07-27 1988-07-06 Beecham Group Plc Di/tetra-hydroquinolines
DE3475786D1 (de) * 1983-09-01 1989-02-02 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
EP0138134B1 (en) * 1983-10-13 1989-04-19 Beecham Group Plc Chroman derivatives
GB8409745D0 (en) * 1984-04-14 1984-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
GB8413191D0 (en) * 1984-05-23 1984-06-27 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
DE3579390D1 (de) * 1984-06-22 1990-10-04 Beecham Group Plc Wirksame benzopyranverbindungen.
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8513369D0 (en) * 1985-05-28 1985-07-03 Beecham Group Plc Treatment
EP0205292B1 (en) 1985-06-08 1991-11-06 Beecham Group Plc Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3669317D1 (de) * 1985-09-11 1990-04-12 Beecham Group Plc Chromanderivate und aehnliche verbindungen mit blutdrucksenkender wirkung.
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
WO1988000822A1 (en) * 1986-08-08 1988-02-11 The Upjohn Company Methods, compositions and solutions for treating alopecia
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
GB8625185D0 (en) * 1986-10-21 1986-11-26 Beecham Group Plc Active compounds
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
IL86798A (en) * 1987-06-23 1992-12-01 Sanofi Sa 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2628424B1 (fr) * 1988-03-09 1990-12-28 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
FR2617165B1 (fr) * 1987-06-23 1989-12-15 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2, 2 chromannol-3
FR2625744B1 (fr) * 1988-01-12 1990-07-06 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
FR2621587B1 (fr) * 1987-10-12 1990-02-09 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
IL88035A0 (en) * 1987-10-27 1989-06-30 American Home Prod Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8800199D0 (en) * 1988-01-06 1988-02-10 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparation
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
WO1989010757A1 (en) * 1988-05-10 1989-11-16 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemis New ophthalmic preparation for treating glaucoma
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
DE3827532A1 (de) * 1988-08-13 1990-03-01 Hoechst Ag 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US5194442A (en) * 1988-09-17 1993-03-16 Hoechst Aktiengesellschaft 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins, the use thereof and pharmaceutical products based on these compounds
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
FR2639227A1 (fr) * 1988-11-23 1990-05-25 Sanofi Sa Utilisation de derives du chromane pour le traitement des etats depressifs
ATE120459T1 (de) * 1988-12-13 1995-04-15 Beecham Group Plc Benzopyran und verwandte verbindungen.
DE3901720A1 (de) * 1989-01-21 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte benzo(b)pyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US5239090A (en) * 1989-02-01 1993-08-24 Beecham Group P.L.C. Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
US5066816A (en) * 1989-03-03 1991-11-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2h-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
US5162553A (en) * 1989-03-03 1992-11-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
IE63935B1 (en) * 1989-06-27 1995-06-28 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use
DE3922392A1 (de) 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3923839A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Beiersdorf Ag Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5223629A (en) * 1989-07-21 1993-06-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
HU207861B (en) * 1989-07-21 1993-06-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity
DE3926001A1 (de) * 1989-08-05 1991-02-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5254555A (en) * 1989-10-30 1993-10-19 Beecham Group P.L.C. Amino pyrimidin-7-yl substituted benzopyrans for treatment of hypertension
TW224941B (ja) * 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
EP0430621A3 (en) * 1989-11-29 1992-03-04 Beecham Group P.L.C. Process for the preparation of chiral 3,4-epoxy benzopyrans
HU222726B1 (hu) * 1990-02-06 2003-09-29 Pfizer, Inc., Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5273998A (en) * 1990-05-11 1993-12-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for making an optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compound
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
CN1060467A (zh) * 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
CA2061179A1 (en) * 1991-02-18 1992-08-19 Ryuji Tsuzuki Oxzazinobenzazole compounds
EP0615437A1 (en) * 1991-12-05 1994-09-21 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
FR2698873B1 (fr) 1992-12-07 1995-02-24 Lipha Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
HUT72741A (en) * 1992-12-19 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5416097A (en) * 1993-05-19 1995-05-16 Berlex Laboratories, Inc. Potassium channel activators/openers
WO1995020587A1 (en) * 1994-01-31 1995-08-03 Pfizer Inc. Neuroprotective chroman compounds
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2523281A1 (de) * 1974-05-31 1975-12-11 Beecham Group Ltd Derivate des trans-3-hydroxy-4-amino-chromans, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS52122372A (en) * 1976-04-02 1977-10-14 Beecham Group Ltd New aminochromanols and their preparation and medical composition containing same and having hypotensive effect

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548221A (en) * 1976-01-27 1979-07-04 Beecham Group Ltd Trans-4-heterocycyl-3,4-dihydro-2h-benzo pyran-3-ol esters
GB1511187A (en) * 1976-04-02 1978-05-17 Beecham Group Ltd Chromans
GB1548222A (en) * 1976-12-17 1979-07-04 Beecham Group Ltd Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihydro-2h-benzo pyarn-3-ol derivatives
EP0009912B1 (en) * 1978-10-04 1983-06-22 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE3064285D1 (en) * 1979-09-28 1983-08-25 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
ZM7682A1 (en) * 1981-09-25 1983-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2523281A1 (de) * 1974-05-31 1975-12-11 Beecham Group Ltd Derivate des trans-3-hydroxy-4-amino-chromans, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS511477A (ja) * 1974-05-31 1976-01-08 Beecham Group Ltd
JPS52122372A (en) * 1976-04-02 1977-10-14 Beecham Group Ltd New aminochromanols and their preparation and medical composition containing same and having hypotensive effect

Also Published As

Publication number Publication date
AU8867582A (en) 1983-03-31
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IE822313L (en) 1983-03-25
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YU145284A (en) 1986-06-30
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PH18691A (en) 1985-09-05
YU44767B (en) 1991-02-28
SG98587G (en) 1988-07-15
MX174533B (es) 1994-05-24
ES515921A0 (es) 1983-11-16
PL247746A1 (en) 1985-01-30
MX174531B (es) 1994-05-24

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