Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzopiranów, aktywnych farmakolo¬ gicznie.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4110 347 przedstawiono zwiazki obni¬ zajace cisnienie o wzorze 4 oraz ich addycyjne sole kwasowe, w którym to wzorze Ra oznacza atom wodoru lub grupe weglowodorowa o 1—9 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa hydroksylo¬ wa lub grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla; Rb oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, albo NRaRb oznacza 3—8 czlono¬ wa grupe heterocykliczna ewentualnie podstawio¬ na 1—2 grupami metylowymi- Rc oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkenylooksylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkiletiolowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe aminowa, grupe alkiloamino- wa o 1—3 atomach wegla, grupe dwualkiloaminowa o 1—6 atomach wegla, w reszcie alkilowej, grupe nitrowa, grupe trójfluorometylowa, grupe acyloami- nowa o 2—7 atomach wegla, grupe alkoksysulfo- nyloaminowa o l-"-6 atomach wegla, grupe cyja- nowa lub grupy o wzorach AQRg, ASRg, ASOtRg, ANHR* ANRgCORh ANRgSQiRh lub ANRgCO^Rh, w których A oznacza grupe alkilenowa o 1—4 atcr mach wegla, Rg oznacza grupe alkilowa o 1—4 a- tomaeh wegla, Rn oznacza grupe alkilowa o 1—4 lt 19 20 29 30 atomach wegla; oraz Rd oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo grupe alkilowa, lub meto- ksylowa; lub Rc i Rd tworza razem grupy o wzorach —CH=CH—CH=CH, —NH—CH=CH—, —CH«—CH*—CHj—CH?— lub —CHz—CH*—CH*— —CO—; Re oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, lub fenylowa; oraz Rf oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub fenylowa.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Am. nr 4 251 532 opisano zwiazki przeeiwnadclsnie- niowe o wzorze 5, w którym ^ Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bromu lub grupe hydroksylowa lub grupa alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupe acylo- oksylowa o 1—4 atomach wegla; Rj oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla, albo Ri i Rj razem z atomem azotu, do któ¬ rego sa przylaczone, tworza 5-, 6- lub 7-ezlonowy pierscien heterocykliczny, ewentualnie podstawiony grupa metylowa; Y oznacza grupy o wzorach CORk, COtRk, SORk, SO*Rk, SOORk, S02ORk, CH/OH/Rk, C/Rk/-=NOH, C/Rk/^NNHj, CONHi CONR6Rm, SONR4R« lub SO«NRiRm, w których Rk i Ri oznaczaja niezaleznie od siebie grupe we¬ glowodorowa o 1—8 atomach wegla, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bromu, lub gru~ pa hydroksylowa, lub grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, lub 3 atomami fluoru przy tym 141 134141 134 3 samym .atomie wegla oraz Rm oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ora? sole i pochodne Ó-acylowe o 1—18 atomach wegla powyzszych zwiazków.W europjcg§kim Ógi^ie patentowym nr 9912 przed¬ stawiona zwiazki przebiwnadcisnieniowe o wzorze 6, w którym grupa pirolidynowa i grupa ORn znaj¬ duja sie w polozeniu trans i w którym Rn oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla lub grupe acylowa o 1—8 atomach wegla; o- raz dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwa¬ sowe powyzszych zwiazków.W europejskim opisie patentowym nr 28 449 przedstawiono zwiazki przeciwnadcisnienio\Ve, cha¬ rakteryzujace sie niskim poziomem niepozadanych dzialan na uklad sercowy, o wzorze 7, w którym Ro, Rp, Rq i Rr oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa; Rs ozna¬ czaja nizsza g^upe alkilowa lub podstawiona grupe alkilowa, albo Rr i Rs lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza 5-, 6- lub 7-czlo- nowy pierscien ewentualnie zawierajacy atom tle¬ nu lub siarki; Rt oznacza rgrUpe odciagajaca elek¬ trony; Rn oznacza grupe dostarczajaca elektrony; a grupy NRrRs i ORq znajduja sie w pozycji trans.W europejskim opisie patentowym nr 28 064 opi¬ sano zwiazki obnizajace cisnienie krwi i charak¬ teryzujace sie niskim poziornem niepozadanych dzialan w stosunku do serca, o wzorze 8, oraz ich sole i proleki, w którym to wzorze Rc, RP, Rq, Rr i Rs maja znaczenie podane dla wzoru 7; Rv ozna¬ cza grupe dostarczajaca elektrony4, Rw oznacza gfups odciagajaca elektrony; oraz grupy NRrRs i ÓRq znajduja sie w pozycji trans.Obecnie stwierdzono, ze inna klasa benzopira- nów wykazuje dzialanie obnizajace cisnienie krwi.Zwiazki te charakteryzuja sie obecnoscia grupy keto w zawierajacym azot pierscieniu, podstawio¬ nym w pozycji 4 benzopiranu.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazku o wzorze 1, w którym jeden z pod¬ stawników Ri i Ri oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe alkilokarbonylowa, alkoksykarbony- lowa, alkilokarbonylooksylowa, alkilohydroksymety- lowa, nitrowa, cyjanowa, atom chloru; jeden z podstawników Rt i R* oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a drugi oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub Rt i R4 tworza lacznie z atomem wegla, do które¬ go sa przylaczone, grupe spiroalkilowa. o 3—6 ato¬ mach wegla; R5 oznacza atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe acylowa o 1—8 atomach wegla oraz n oznacza liczbe 1 lub 2,i grupa laktamowa znajduje sie w pozycji trans wzgledem grupy OR5.Gdy jeden z podstawników Ri i R2 jest ato¬ mem wodoru, wówczas drugi korzystnie oznacza grupe alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, al¬ kilokarbonylooksylowa, alkilohydroksymetylowa, nitrowa lub cyjanowa. , Korzystnymi grupami alkilowymi lub resztami alkilowymi w grupach je zawierajacych Ri i Ri 4 sa grupa metylowa lub grupa etylowa. Podstaw¬ niki R8 i R4 korzystnie oznaczaja grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. W szczególnosci obie te gru¬ py sa grupami metylowymi lub etylowymi, ko- • rzystnie obie sa grupami metylowymi.• Gdy R5 oznacza grupe alkilowa, korzystnie jest to grupa metylowa, etylowa, lub n-propylowa, naj¬ korzystniej grupa metylowa. Gdy RB oznacza grupe acylowa, korzystnie jest to pochodna niepodstawio- 10 nego kwasu karboksylowego, takiego jak alifa¬ tyczny lub grupa benzoilowa. R5 korzystnie jednak oznacza atom wodoru.Korzystna podgrupe zwiazków o wzorze 1 sta¬ nowia zwiazki o wzorze 2, w którym jeden z pod- 15 stawników Ri i Ri oznacza atom wodoru, zas dru¬ gi oznacza grupe alkilokarbonylowa, alkoksykarbo¬ nylowa, alkilokarbonylooksylowa, alkilohydroksy¬ metylowa, nitrowa lub cyjanowa, w których to grupach reszty alkilowe sa grupami metylowa lub 20 acetylowa; oraz n oznacza liczbe 1 lub 2* W szczególnosci korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w którym jeden z podstawiyWw Ri i Rt ozna¬ cza atom wodoru, a drugi grupe nitrowa lub cyja¬ nowa. Ponadto, korzystni sa zwiazki o wzorze 2, 25 w którym Ri oznacza atom wodoru, a Rt jeden z podanych powyzej podstawników. Najbardziej korzystnymi sa wiec zwiazki, w których Ri ozna¬ cza grupe lnitrowa lub cyjanowa, a R2 oznacza atom wodoru./"- Do zwiazków o wzorach 1 i 2 naleza zwiazki zawierajace podstawnik piperydynowy (n=2) oraz podstawnik pirolidonowy (n=l).Korzystne jest, by zwiazki o wzorach 1 i 2 byly otrzymywane w praktycznie czystej postaci.Zwiazki o wzorach 1 i 2 posiadaja centra asy¬ metrii i moga wystepowac w postaciach optycz¬ nie czynnych. Wynalazek dotyczy tych wszystkich indywidualnych postaci oraz ich mieszanin. 40 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 polegajacy na tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 3, lub jego sól z metalem, 1 w którym to wzorze Ri, Rt, Rt, R4 i Rs oraz n maja wyzej podane znaczenie, a grupa laktamo- 45 wa zajmuje pozycje trans wzgledem grupy OR5.Jesli stosuje sie sól metalu zwiazku o wzorze 3, wówczas korzystna jest sól sodowa. Korzystnie jednak nie stosuje sie soli z metalem, bowiem unika sie wtedy mozliwych ubocznych reakcji eli- i0 minacji.Zwiazki o wzorze 10 mozna wytwarzac, korzyst¬ nie in situ, poddajac zwiazek o wzorze 11, w któ¬ rym Ri, R2, R| i R4 maja znaczenie podane uprzed¬ nio, a grupa hydroksylowa znajduje sie w pozycji 55 trans wzgledem atomu bromu, reakcji z zasada, taka jak wodorotlenek potasowy, w eterze etylo¬ wym lub wodnym roztworze dioksanu.W sposobie wedlug wynalazku utlenianie ko¬ rzystnie prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim «o jak wodny roztwór metanolu, za pomoca nadjo¬ danu metalu, takiego jak nadjodan potasowy.Zwiazki, o wzorze 3 mozna wytwarzac droga cyklizacji w: obecnosci kwasu zwiazku o wzorze 9, w którym Ri, Rt, Rt, Ri i R* i n maja znacze- 85 nie podane uprzednio, a podstawiona grupa ami-141 134 nowa znajduje siej w pozycji trans wzgledem gru¬ py OR5.Zwiazki o wzorze 9 wytwarza sie poddajac zwia¬ zek o wzorze 10 reakcji ze zwiazkiem o wzorze HfN/CHj/n+fCH/OCHs/i, w którym n ma znaczenie podane uprzednio.Zwiazek o wzorze 10 mozna wytwarzac in situ z odpowiedniego zwiazku o wzorze 11.Zwiazki o wzorze 11 mozna wytwarzac za po¬ moca znanych sposobów, np. takich jak opisany we wspomnianych uprzednio opisach patentowych Stanów Zjednoczonych i w europejskich opisach patentowych. Proces ten jest przedstawiony na schemacie, w którym , w etapie (a) reakcje prowadzi sie w pokojowej temperaturze w metanolu, w obecnosci wodoro¬ tlenku sodowego i 40% wodorotlenku benzylotrój- metyloamoniowego; w etapie (b) ogrzewa sie w o-dwuchlorobenze- nie; w etapie (c) reakcje prowadzi sie w wodzie w obecnosci N-bromosukcynimidu i dwumetylosulfo- tlenku; < w etapie (d) stosujer sie brom w czterochlorku wegla; oraz w etapie (e) stosuje sie wode 1 aceton.W etapie (b) moze powstawac mieszanina zwiazków ze wzgledu na obecnosc dwóch-miejsc, w których moze zachodzic powstawanie pierscie¬ nia. Dlatego korzystne jest usuwanie niepozadanego zwiazku przed reakcja w etapie (c) lub (d), np. za pomoca chromatografii.Jak wspomniano uprzednio, zwiazki o wzorze 1 wystepuja w optycznie czynnych postaciach i w reakcjach prowadzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku otrzymuje sie mieszaniny tych postaci. Po¬ szczególne izomery mozna oddzielac od siebie za pomoca chromatografii, stosujac chiralna faze. Al¬ ternatywnie, poszczególne izomery mozna wytwa¬ rzac stosujac asymetryczna synteze.Zwiazki o wzorze 1 wyodrebnia sie korzystnie w praktycznie czystej postaci.Jak wspomniano uprzednio, zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazek o wzorze 2, wykazuja dzia¬ lanie obnizajace cisnienie krwi. Sa wiec one po¬ tencjalnie uzyteczne jako farmaceutyki do obni¬ zania nadcisnienia. .Kompozycje farmaceutyczne zawieraja zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku i do¬ puszczalny w farmacji nosnik.Korzystne sa kompozycje przeznaczone do sto¬ sowania doustnego. .Moga jednaj s byc przystoso¬ wane do innych sposobów podawania, np. do poda¬ wania pozajelitowego pacjentom cierpiacym na choroby serca.Dla uzyskania mozliwosci wlasciwego podawania korzystne jest, by kompozycja farmaceutyczna mia¬ la postac dawek jednostkowych. Odpowiednimi dawkami jednostkowymi sa tabletki, kapsulki oraz proszki w saszetkach lub fiolkach.Taka dawka jednoslllbwa moze zawierac od 1 do 100 mg zwiazku wedlug wynalazku, szczegól¬ nie od 2 do 50 mg, np. 5—25 mg, to znaczy 6, 10, 15 lub 20 mg. Takie dawki mozna podawac 1—6 razy dziennie, najczesciej 2—4 razy dziennie, 30 tak by dzienna dawka wynosila 5^—200 mg dla doroslego pacjenta o ciezarze 70 kg, w szczegól¬ nosci by wynosila 10—100 mg.Kompozycje obejmujace zwiazek wytworzony 1 sposobem wedlug wynalazku moga zawierac typo¬ we rozcienczalniki, takie jak wypelniacze, srodki rozpraszajace, srodki wiazace, lubrykanty, srodki aromatyzujace i podobne. Preparaty wytwarza sie stosujac znane sposoby, podobne do stosowanych 10 dla znanych srodków przeciwnadcishiehiowych, diuretyków i (3-blokerów. * • ¦ • Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 2, przeznaczone do leczenia nadcisnienia. 11 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna«- lazku stosuje sie do leczenia nadcisnienia u ssa¬ ków, w tym i u ludzi, przez podawanie cierfpiar cym ssakom skutecznej przeciwnadcisnieniowo ilo*- sci zwiazku o wzorze 1 lub kompozycji farmaceu- 10 tycznej zawierajacej ten zwiazek.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug Wyna^- lazku wykazuja nieoczekiwanie wysoka aktywnosc w porównaniu do znanych zwiazków i tak np. zwiazek znany z europejskiego opisu patentowego 25 nr A 9912 w dawce 1 ng/kg wykazuje obnizenie cisnienia krwi o 22% w ciagu godziny, natomiast nowe zwiazki obnizaja cisnienie krwi o 47°/o.Ponadto, w przeciwienstwie do znanych zwiaz¬ ków nowe zwiazki w uzytecznych dawkach nie wywoluja arytmii serca.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo- -trans-4/-2-keto-l-piperydynylo/-2H-benzo [b]pdranol- -3 o temperaturze topnienia 155°C, 7-nitro-3,4- -dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piro- lidynylo/-2H-benzo[b]piranol-3 o temperaturze tóp^ nienja 211—211,5°C, octan 6-cyjano-3,4-dwuwodo- ro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidynylo/- 40 -2H-benzo[b]piranylu-3 o temperaturze topnienia 152—153°C, 6-nitro-3,4-dwuwodoro-2-metylo-trans- -4-/2-keto-l-piralidynylo/-2H-benzo[b]piranol-3 o temperaturze topnienia 238—243°C, 6-karbometoksy- -3,4-dwuwodpro-2J2-dwumetylo-trans-4-/2-keto^l- 45 pirolidynylo/-2H-benzo[b]piranol-3 o temperaturze topnienia 190—192°C, 6-karbometoksy-3,4HdwuwO"- doro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piperydynylo/- -2H-benzo-[b]piranol-3 o temperaturze topnienia 249—250°C, 6-chloro-3,4-dwuwodoro-2i2-dwumetylo- 50 -trans-4-/2-keto-l-pirolidynylo/-2H-benzo[b]piranol o temperaturze topnienia 202^-203°C, 6-acetylo-3<4- -dwuwodoro-2-2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piroli^ dynylo/-2H-benzo[b]piranol-3 o temperaturze top¬ nienia 218—219°C oraz 6-acetylo-3,4-dwuwpdoro- h -2,2-dwumetylo-trans-4-/2-ketorl-piperydynylo/-2Hr -benzo[b]piranol-3 o nastepujacych danych: NMR —2,20 (4H, m), 2,53 <3H, s) pokryte przez'2,50-*- —2;T6 (2H, m), 2*85—3,20 (2H, m), 3,75 (1H, d, J = 60 =10 Hz) pokryte przez 3,50—4,00 (1H, m), 5,94 (1H, d, J- 10 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1H, waskie m), 7,80 <1H, q, J = 8,2 Hz).Przyklady I i II ilustruja wytwarzanie pólpro¬ duktów, a przyklady III —- IV — wytwarzanie w zwiazków o wzorze1. - .- 1I -Przyklad I. Wytwarzanie 6-cyjano-3^4-dwuwo- doro-2^dwumctylo-tran3*-4-/44-dwuetoksybtttyloa- mino/-2H-benzo[b] piranu.Mieszanine 200 mg 6-cyjano-3,4-dwuwodoro-2,2- -dwumety!o-3,4-epokBy-2H*benzo[b]piranu i 200 mg dwuotyloacetahi aldehydu 4-amindmaslowego ogrze¬ wano w temperaturze 1©0°C w ciagu 1,5 godziny.Otrzymany klarowny zólty roztwór ochlodzony, roa- eteftczono eterem etylowym, przemyto kolejno wo¬ da i wianka, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano, otrzymujac 291 mg aminoaoetalu w postaci biadozóltego oleju.Przyklad II. Wytwarzanie 6-cyjano-3,4-dwu- wodoro-2,2-dwUmetyIotrans-4W2-hydroksy-l-piroli- dynyk)/-2H-benzatbJpiranolu-3 Do roztworu acetalu otrzymanego wedlug przy¬ kladu I w 2 ml dioksanu dodano 1 ml 2,5 molar- nego kwasu solnego. Po uplywie 30 minut roztwór rozcienczono eterem etylowym i zobojetniono roz¬ tworem weglanu sodowego. Warstwy rozdzielono, wodna ekstrahowano eterem i polaczone roztwory organiczne przemyto woda i solanka a nastepnie suszono nad siarczanem sodowym. Po przesacze¬ niu roztwór naniesiono na 10 g zelu krzemionko¬ wego (Kieselgel 60) i rozcienczono mieszanina 10 : : 20; 2 octanu etylu, heptanu i trójetyloamdny. Ra¬ zem otrzymano 120 mg trzech frakcji zawieraja¬ cych tytulowy zwiazek. Chromatografia cienkowar¬ stwowa na zelu krzemionkowym (octan etylu, hep- tan i trójetyloamina 10:20:2) wykazala w kaz¬ de] frakcji obecnosc róznych ilosci dwóch izome- *ów polozeniowych.Widmo IR (KBr) dla wszystkich trzech frakcji: 9490 i 2230 cm-1, Widmo masowe (izobutan i amo¬ niak) dla wszystkich trzech frakcji: m/z 271 (MH+ ^«aO).Przyklad III. Wytwarzanie 6-cyjano-3,4-dwu- wodoro-^Jl-dwumetylo-trans^-^-keto-l-pirolidy^y- lo/-2H-benzo[b]piranolu-3 o wzorze 12 Do roztworu 3 mg 6-cyjano~3,4-dwuwodoro-2,2- -dwumetylo-trans-4-/2-hydr€toy-l-|)irolidynylo/- -2H~benao[blpiranolu otrzymanego wedlug przy¬ kladu II w 1 ml mieszaniny metanolu 1 wody do¬ dano nadmiar nadjodanu sodowego i calosc mie¬ szano w ciagu 15 godzin w pokojowej temperatu¬ rze. Po odparowaniu rozpuszczalników i ekstrakcji octanem etylu otrzymano produkt, którego chroma- togram na plytkach z zelem krzemionkowym roz¬ wijany mieszanina 15:1 chloroformu i metanolu lub mieszanina heptanu, octanu etylu i trójetyloa- miny dal nizej podane widmo IR i PMR.Widmo IR (KBr): 3260, ,2220, 1651 "cnr*.Widmo PMR (CDClt) ft: 1,28 <2H), 1,55 (3H), 2,11 (2H, m), 2,57 (2K, m), 3,22 (3H, jeden wymienialny H, szeroki an), 3,64 (1H, d, J -10 Hz), 5,26 (1H, d, J**16 Hz), 6,87 (1H, d, J«*0 Hz), 7,24 (1H, wa¬ ski m), 7,45 (1H, q, J =* 9 i ZHz).Przyklad IV. Wytwarzanie d-cyjano-2,4-dwu- wodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidyny- lo/-2H-benzo{b]piranylu octami o wzorze 13 Mieszanine 0,5 g 6-cyjano-3,4^dwuwodoro^2,2- dwumetylo*trans-4-/2-keto^lMpirólidynylo/-2H*beixzo [b]piranolu-3, 10 ml bezwodnika octowego i 0,2 ml pirydyny utrzymywano w ciagu 24 godzin w tem- 134 8 peraturze wrzenia. Mieszanine ochlodzono i wlano do lodu, a nastepnie ekstrahowano octanem etylu.Warstwe organiczna przemyto kilka razy woda, roztworem wodoroweglanu sodowego, solanka i eu- 5 szono nad siarczanem sodowym. Po przesaczeniu, odparowaniu i chromatografii na (plytkach chroma- tron (2 mm warstwa zelu krzemionkowego Hftw, elucja octanem etylu) otrzymano 0,35 g stalego pro¬ duktu. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan ety- M ln i pentanu otrzymano tytulowy zwiazek o tem¬ peraturze topnienia 152—153°C.Widmo IR (KBr): 2225, 1745, 1692 cm-1.Widmo PMR (CDClt) 5:4,35 <3H, s), 1,42 (3H, s), 2,10 (3H, s) nakladajacy sie na 1,80-^3,40 (OH, m), * 5,08 (1H, d, J«=10 Hz), 5;45 (IH, d, J»10 Hz), 6,85 (1H, d, J- 8 Hz), 7,22 <1H, d, J - 2 Hz), 7,40 (IH, p,J = 8i 2HZ).Dane farmakologiczne. Cisnienie skurczowe krwi zapisywano stosujac modyfikacje metody opisanej 10 przez I. M. Claxtona, M. G. Palfreymana, R* H.Feysera i R. L. Whitinga w European Journal of Pharmacology, 27, 179 (1976). Do zapisu pulsu sto¬ sowano rejestrator W+W BP recorder, model 8005.Przed wszystkimi pomiarami szczury umieszczano 11 w ogrzewanym jc4meszczetiiu (33/5±0,5°C), przed przeniesieniem do ograniczajacej klatki. Kazde o- znaczenie cisnienia krwi bylo srednia z co naj¬ mniej 6 odczytów. so Zwiazek z przykladu III | 5 szczurów 1 ag/kg doustnie Poczatkowe cisnie* 1 nie krwi 27,4±0,65 kPa 1 Poczatkowe skurcze serca 497±3 ude- | rzen na minute Godzin} po poda¬ niu 1 2 4* 6* 24 % zmiany skurczowego cisnienia krwi -47±1 -35±4 -36±4 -34±3 + 3±2 % zmia¬ ny skur¬ czów ser-1 ca j -2±2 -5±3 -5±2 -8±2 -9±2 1 * w 4 i 6 godzinie jeden szczur mial niewyczuwalne tetno.Samorzutnie nadcisnieniówe szczury w wieku 12—18 tygodni ze skurczowym cisnieniem krwi wy¬ noszacym 22,1 kPa przyjmowano za wykazujace nadcisnienie.¦• Testowano równiez zwiazki z innych przykladów i stwierdzono, ze sa one równiez aktywne.W powyzszym tescie niel obserwowano zadnych objawów toksycznosci.• Zastrzezeni a patentowe 1. Sposób wytwarzania ilowych benzoptranów o wzorze 1, w którym jeden z podstawników Ri i Rs oznacza atom wodoru, a *fugl grupe alkilokarbo* SB nylowa, alkoksykarbonylowa, alkilokatbonylooksy- lowa, alkilohydroksymetylowa, nitrowa, cyjanowa, atom chloru, jeden z podstawników Rt i Ri ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a drugi oznacza grupe alkilowa o 1—4 •s atomach wegla lub R* i R*, razem z atomem wegla, do141 1B4 9 li którego sa przylaczone, tworza grupe spiroalkilowa o 3—6 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub acylowa o 1—8 atomach wegla; n oznacza 1 lub 2 oraz gru¬ pa laktamowa znajduje sie w pozycji trans wzgle¬ dem grupy OR5, znamienny tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 3 lub jego sól z metalem, w którym to wzorze Ri, R2, Rt, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie, a grupa laktamowa zajmuje po¬ zycje trans wzgledem grupy OR5. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-ritró-3,4-dwuwodoro- -2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidynylo/-2H- -benzo[b]-piranolu-3 utlenianiu poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru, Ra oznacza grupe nitrowa, Rt i R4 oznacza¬ ja grupy metylowe, Rt oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania octanu 6-*cyjano-3,4- -dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-)2-ketó-l-piro- lidynylo/-2H-benzo[b]piranolu-3 utlenianiu poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza gru¬ pe cyjanowa, R2 oznacza atom wodoru, R| i R4 o-r znaczaja grupy metylowe, Rt oznacza grupe ace¬ tylenowa, a n oznacza liczbe 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-nitro-3,4-dwuwodoro- -2-metylo-trans-4-/2-keto-l-pirodynylo-2Hi-benzo[b] piranolu-3 utlenianiu poddaje sie zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym Ri oznacza grupe nitrowa, R2 0- znacza atom wodoru, Rt oznacza grupe metylowa, R4 oznacza atom wodoru, Rt oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-karbometoksy-3,4- -dwuwodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piroli- dynylo/-2H-benzo[b]piianolu-3 utlenianiu poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza gru¬ pe Karbometoksyiowa, R2 oznacza atom wodoru, R| i R4 oznaczaja grupy metylowe, Ri oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 1. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-karbometoksy-3,4-dwu- wodoro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-piperydy¬ nylo-2H-benzo[b]-piranolu-3 utlenianiu poddaje sie • 'zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe karbometoksyiowa, R2 oznacza atom wodoru, R« i R4 oznaczaja grupy metylowe, R§ oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 2. j0,_ 7] Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-chloro-3,4-dwuwodoro- -2,!2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidynylo/-2H- -benzo[b]piranolu-3 utlenianiu poddaje sie zwia¬ zek d wzorzi 3, w którym Ri oznacza atom chloru, u R2 oznacza atom wodoru, R| i R4 oznaczaja grupy metylowe, Rt oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 1. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-acetylo-3,4-dwuwodo- ro-2,2-dwumetylo-trans-4-/2-keto-l-pirolidynylo/-2H- r -benzo[b]piranolu-3 utlenianiu poddaje sie zwia- - zek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe acety- lowa, R2 oznacza atom wodoru, Rt i R4 oznaczaja ^ grupy nictylowe, Rt oznacza atom wodoru, a. n ^ Oznacza lictbe 1. 9. Sposób wefllug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-acetylo-3,4-dwuwodoro- -2,2-dwumetylo-trans-4-/2^keto-l-piperydynylo/-2H- 30 benzo[b]piranolu-3 utlenianiu poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe acetylo- wa, R2 oznacza atom wodoru, R$ i R« oznaczaja grupy metylowe, Rt oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 2. 15 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-cyjano-3,4-dwuwodoro- -2,2-<|wumetyIo-trans-4-/2-keto-piperydynylo/r-2H- 1 -benzo{b}ptranolu-3 utlenianiu poddaje sie zwiazek • o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe cyjano¬ wa, H2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 oznaczaja .}' grupy metylowa, R5 oznacza atom wodoru, a n oznacza liczbe 2.141 134 WZ0R 3 NRnR WZÓR U WZÓR 6141 134 RtN Ru" NRrRs ^yY°R| -^^^o-^t rp Ro WZdR 7 ^. -R? R/ wzpr 10 NRrR£ HN(CH2)n+2CH(PCH3)2 OR5 R3 R* WZdR 9 N=C o-h-CH3 WZdR 12 NC ^0 \^Jn/0C0CH3 kA04-CH3 CH3 WZdR 13 *i -^^OH.. CH «=uR1xi SCHEMAT PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL