JPH0314807B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0314807B2 JPH0314807B2 JP56070226A JP7022681A JPH0314807B2 JP H0314807 B2 JPH0314807 B2 JP H0314807B2 JP 56070226 A JP56070226 A JP 56070226A JP 7022681 A JP7022681 A JP 7022681A JP H0314807 B2 JPH0314807 B2 JP H0314807B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- alkyl group
- lower alkyl
- formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は次の一般式
（式中、R1及びR2は同一又は異なつて水素原
子、低級アルコキシ基、低級アルキル基又はハロ
ゲン原子を示し、R3は水素原子、低級アルキル
基又は式R4CO−，R4NHCO−（ここでR4は低級
アルキル基、低級アルキル基で置換されてもよい
フエニル基である）を示す。（但しR1＝R2＝R3＝
Ｈである場合を除く）で表されるベンゾフエノン
誘導体を有効成分とする制癌剤の発明である。 従来、癌の化学療法剤としては、ナイトロジエ
ンマスタード類、エチレンイミン類などのアルキ
ル化剤、葉酸拮抗剤、プリン拮抗剤、ピリミジン
拮抗剤などの代謝拮抗物質、アクチノマイシン
Ｃ，Ｄ、マイトマイシンＣなどの抗生物質、下垂
体副腎系ホルモン及びアルカロイド等が用いられ
ている。 これらの化合物は、DNAから蛋白合成に至る
いずれかの段階を阻害することにより癌細胞の増
殖を抑え、直接的な癌細胞に対する致死作用をね
らいとして用いられている。しかしながら、これ
らの作用は非選択的である為、癌細胞への攻撃に
留まらず正常細胞にも作用するので、期待される
制癌効果に比べて、あまりにも毒性が強い。 本発明者らは、これらの事情に鑑み、癌細胞に
特異的に作用する薬物を求めて研究したところ、
前記一般式〔〕で表わされるベンゾフエノン誘
導体が、癌細胞にのみ作用して、その増殖性を失
わしめ、或は癌細胞を消失せしめるという意外な
事実を見出した。 本発明はこれらの知見に基づいて完成されたも
のである。 このベンゾフエノン誘導体の有する作用は、必
ずしも明確ではないが、正常細胞の分化異常によ
つて発生した癌細胞に対する再分化作用、いわゆ
る制癌作用であると推定される。 上式(1)で表わされる化合物の中には、公知の化
合物が含まれるが、それらの記載されている先行
文献には脱癌作用ないしそれを示唆する薬理作用
は全く記載されていない。また、上式(1)で表され
る化合物について生後６週令のSlc：ddY雄性マ
ウスを用いて予備的な急性毒性試験を実施したと
ころLD50は１ｇ／Kg以上であつた。 上式(1)（式中R3＝Ｈ又はアルキル基）で表わ
される本発明の化合物はJ.C.E.Simpsonら〔J.
Chem.Soc.646（1945）〕の方法を応用して合成し
た。一方上式(1)においてR3＝R4CO−，
R4NHCO−（但しR4は低級アルキル基、低級アル
キル基で置換されてもよいフエニル基である）で
表わされる化合物は、常法により式(1)において
R3＝Ｈの化合物をアシル化して容易に得ること
ができる。 参考例 １ ０−フルオロ安息香酸クロライド11.3ｇを100
℃に加熱し、Ｐ−クロロアニリン4.0ｇを撹拌下
徐々に加える次いで外温を190℃にし、塩化亜鉛
4.0ｇを加える。温度を徐々に上げ210℃で３時間
加熱する。 次に温度を110℃に下げて、15％塩酸300mlを加
え１時間還流し、温塩酸をデカントして除く。本
操作を３回行つた後残渣を75％硫酸200mlに溶解
し、１時間還流し、反応物を氷中に注ぎ析出する
油状物をクロロホルムにて抽出する。クロロホル
ム層を希塩酸、希水酸化ナトリウム液および水で
洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下クロ
ロホルムを留去し、残渣をメタノールより再結晶
して黄色針状晶の２−アミノ−５−クロロ−2′−
フルオロベンゾフエノン4.8ｇを得る。 収率62％ 融点93〜95℃ 元素分析値 分子式C13H9ClFNOとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 62.54 3.63 5.61 実測値(%) 62.49 3.66 5.58 参考例 ２ ２−アミノ−５−クロロベンゾフエノン2.3ｇ、
トリエチルアミン1.1ｇおよびベンゼン30mlの混
合物に０−トルオイルクロライド1.6ｇを氷冷撹
拌下徐々に加える。室温にて１時間撹拌後、反応
液を希塩酸、希水酸化ナトリウム液および水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下ベンゼ
ンを留去し、残渣をエタノールより再結晶し、淡
黄色針状晶の５−クロロ−２−（０−トルオイル
アミノ）ベンゾフエノン2.7ｇを得る。 収率77.3％ 融点135〜136℃ 元素分析値 分子式C21H16ClNO2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 72.10 4.61 4.00 実測値(%) 72.14 4.73 4.11 参考例 ３ ２−アミノ−５−クロロベンゾフエノン2.3ｇ、
シクロヘキシルイソシアネート1.3ｇおよびベン
ゼン30mlの混合物に室温にて撹拌下トリエチルア
ミン0.2mlを加える。同温度で６時間撹拌後、析
出する結晶を取し、水洗しエタノールより再結
晶して無色針状晶の５−クロロ−２−シクロヘキ
シルウレイドベンゾフエノン誘導体2.1ｇを得る。 収率59％ 融点199〜200℃ 元素分析値 分子式C20H21ClN2O2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 67.32 5.93 7.85 実測値(%) 67.18 6.01 7.79 参考例 ４〜28 上記参考例と同様にして表１の化合物を得た。
子、低級アルコキシ基、低級アルキル基又はハロ
ゲン原子を示し、R3は水素原子、低級アルキル
基又は式R4CO−，R4NHCO−（ここでR4は低級
アルキル基、低級アルキル基で置換されてもよい
フエニル基である）を示す。（但しR1＝R2＝R3＝
Ｈである場合を除く）で表されるベンゾフエノン
誘導体を有効成分とする制癌剤の発明である。 従来、癌の化学療法剤としては、ナイトロジエ
ンマスタード類、エチレンイミン類などのアルキ
ル化剤、葉酸拮抗剤、プリン拮抗剤、ピリミジン
拮抗剤などの代謝拮抗物質、アクチノマイシン
Ｃ，Ｄ、マイトマイシンＣなどの抗生物質、下垂
体副腎系ホルモン及びアルカロイド等が用いられ
ている。 これらの化合物は、DNAから蛋白合成に至る
いずれかの段階を阻害することにより癌細胞の増
殖を抑え、直接的な癌細胞に対する致死作用をね
らいとして用いられている。しかしながら、これ
らの作用は非選択的である為、癌細胞への攻撃に
留まらず正常細胞にも作用するので、期待される
制癌効果に比べて、あまりにも毒性が強い。 本発明者らは、これらの事情に鑑み、癌細胞に
特異的に作用する薬物を求めて研究したところ、
前記一般式〔〕で表わされるベンゾフエノン誘
導体が、癌細胞にのみ作用して、その増殖性を失
わしめ、或は癌細胞を消失せしめるという意外な
事実を見出した。 本発明はこれらの知見に基づいて完成されたも
のである。 このベンゾフエノン誘導体の有する作用は、必
ずしも明確ではないが、正常細胞の分化異常によ
つて発生した癌細胞に対する再分化作用、いわゆ
る制癌作用であると推定される。 上式(1)で表わされる化合物の中には、公知の化
合物が含まれるが、それらの記載されている先行
文献には脱癌作用ないしそれを示唆する薬理作用
は全く記載されていない。また、上式(1)で表され
る化合物について生後６週令のSlc：ddY雄性マ
ウスを用いて予備的な急性毒性試験を実施したと
ころLD50は１ｇ／Kg以上であつた。 上式(1)（式中R3＝Ｈ又はアルキル基）で表わ
される本発明の化合物はJ.C.E.Simpsonら〔J.
Chem.Soc.646（1945）〕の方法を応用して合成し
た。一方上式(1)においてR3＝R4CO−，
R4NHCO−（但しR4は低級アルキル基、低級アル
キル基で置換されてもよいフエニル基である）で
表わされる化合物は、常法により式(1)において
R3＝Ｈの化合物をアシル化して容易に得ること
ができる。 参考例 １ ０−フルオロ安息香酸クロライド11.3ｇを100
℃に加熱し、Ｐ−クロロアニリン4.0ｇを撹拌下
徐々に加える次いで外温を190℃にし、塩化亜鉛
4.0ｇを加える。温度を徐々に上げ210℃で３時間
加熱する。 次に温度を110℃に下げて、15％塩酸300mlを加
え１時間還流し、温塩酸をデカントして除く。本
操作を３回行つた後残渣を75％硫酸200mlに溶解
し、１時間還流し、反応物を氷中に注ぎ析出する
油状物をクロロホルムにて抽出する。クロロホル
ム層を希塩酸、希水酸化ナトリウム液および水で
洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下クロ
ロホルムを留去し、残渣をメタノールより再結晶
して黄色針状晶の２−アミノ−５−クロロ−2′−
フルオロベンゾフエノン4.8ｇを得る。 収率62％ 融点93〜95℃ 元素分析値 分子式C13H9ClFNOとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 62.54 3.63 5.61 実測値(%) 62.49 3.66 5.58 参考例 ２ ２−アミノ−５−クロロベンゾフエノン2.3ｇ、
トリエチルアミン1.1ｇおよびベンゼン30mlの混
合物に０−トルオイルクロライド1.6ｇを氷冷撹
拌下徐々に加える。室温にて１時間撹拌後、反応
液を希塩酸、希水酸化ナトリウム液および水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下ベンゼ
ンを留去し、残渣をエタノールより再結晶し、淡
黄色針状晶の５−クロロ−２−（０−トルオイル
アミノ）ベンゾフエノン2.7ｇを得る。 収率77.3％ 融点135〜136℃ 元素分析値 分子式C21H16ClNO2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 72.10 4.61 4.00 実測値(%) 72.14 4.73 4.11 参考例 ３ ２−アミノ−５−クロロベンゾフエノン2.3ｇ、
シクロヘキシルイソシアネート1.3ｇおよびベン
ゼン30mlの混合物に室温にて撹拌下トリエチルア
ミン0.2mlを加える。同温度で６時間撹拌後、析
出する結晶を取し、水洗しエタノールより再結
晶して無色針状晶の５−クロロ−２−シクロヘキ
シルウレイドベンゾフエノン誘導体2.1ｇを得る。 収率59％ 融点199〜200℃ 元素分析値 分子式C20H21ClN2O2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 67.32 5.93 7.85 実測値(%) 67.18 6.01 7.79 参考例 ４〜28 上記参考例と同様にして表１の化合物を得た。
【表】
【表】
実施例 １
(1) 15％の馬血清及び2.5％の牛胎児血清を含む
Ham，sF−12培養液に、マウスのCloudman
S91メラノーマ由来の培養株Ｍ−３細胞をけん
濁し、プラスチツク製培養びんに入れ、炭酸ガ
ス培養器中（炭酸ガス５％、空気95％）、37℃
で10日間培養した。増殖した細胞はびんの底面
に付着しているので、上清の培養液を除き0.05
％トリプシン溶液を加えて、２〜３分処理した
後トリプシン溶液を除き、更に培養液を加えて
付着している細胞を洗いおとして細胞浮遊液と
する。 (2) (1)で調製した１ml当り105個のＭ−３細胞を
含む細胞浮遊液の２mlずつ直径3.5cmのプラス
チツク製シヤーレに植え込み、炭酸ガス培養器
中37℃で48時間培養した後上清の培養液を除
き、予め被検化合物を添加、溶解した培養液２
mlを加え、更に培養を続ける。48時間毎に同様
の培地交換を行なつた。また細胞増殖の状態
は、倒立顕微鏡により連日観察した。 (3) 細胞増殖の測定 測定は１日おきにおこなつた。培養器よりプラ
スチツクシヤーレをとり出し、上清の培養液をデ
カンテーシヨンによつて除いた。次に0.05％トリ
プシン溶液１mlを加え、駒込ピペツトにより液の
撹拌をおこなつて充分に細胞をバラバラにしたの
ち、血球計算板を用いて細胞数を測定した。被検
化合物の効力は次の４段階に分けて表わした。検
体添加翌日から細胞の増加が殆んどない（）、
検体添加翌日から細胞増殖はあるが明らかに増殖
速度が抑制されているもの（）、検体添加後数
日は対照との間に差はないが、その後、対照群と
比べて増殖速度が明らかに低下したもの（＋）、
対照群と比べて増殖の抑制がいずれの時点におい
てもみられないもの（−）。 (4) 形態的変化 被検化合物添加後４日目に顕微鏡下で細胞を観
察した。突起を有する独特の形態や核と細胞の大
きさの比が大きいことは正常メラノサイトの分化
形質であり本発明の化合物が悪性メラノーマを正
常メラノサイト方向へ誘導する作用をみた。形態
変化の度合を表わす指標としては、細胞からの突
起の数、核と細胞の大きさの比を用い、それぞれ
対照との比が２〜３倍のものを（＋）、４倍以上
のものを（）として表示した。 (5) メラニン産生 培養10日目に細胞をとり出し、Whittakerの方
法でメラニンを測定した。メラニン産生は正常メ
ラノサイトの分化形質であり、本発明の化合物が
悪性メラノーマを正常メラノサイト方向へ誘導す
る作用をみた。 メラニン含有量は、蛋白（mg）当りの重量とし
て求め、次式によりメラニン産生増加率を算出し
た。 メラニン産生増加率（％）＝（被検化合物添加群のメラ
ニン含有量／対照のメラニン含有量−１）×100 なお、蛋白質はLowryらの方法に依つた。 以上の測定結果を第２表に例示する。なお、表
中の化合物番号は第１表の番号に対応している。
Ham，sF−12培養液に、マウスのCloudman
S91メラノーマ由来の培養株Ｍ−３細胞をけん
濁し、プラスチツク製培養びんに入れ、炭酸ガ
ス培養器中（炭酸ガス５％、空気95％）、37℃
で10日間培養した。増殖した細胞はびんの底面
に付着しているので、上清の培養液を除き0.05
％トリプシン溶液を加えて、２〜３分処理した
後トリプシン溶液を除き、更に培養液を加えて
付着している細胞を洗いおとして細胞浮遊液と
する。 (2) (1)で調製した１ml当り105個のＭ−３細胞を
含む細胞浮遊液の２mlずつ直径3.5cmのプラス
チツク製シヤーレに植え込み、炭酸ガス培養器
中37℃で48時間培養した後上清の培養液を除
き、予め被検化合物を添加、溶解した培養液２
mlを加え、更に培養を続ける。48時間毎に同様
の培地交換を行なつた。また細胞増殖の状態
は、倒立顕微鏡により連日観察した。 (3) 細胞増殖の測定 測定は１日おきにおこなつた。培養器よりプラ
スチツクシヤーレをとり出し、上清の培養液をデ
カンテーシヨンによつて除いた。次に0.05％トリ
プシン溶液１mlを加え、駒込ピペツトにより液の
撹拌をおこなつて充分に細胞をバラバラにしたの
ち、血球計算板を用いて細胞数を測定した。被検
化合物の効力は次の４段階に分けて表わした。検
体添加翌日から細胞の増加が殆んどない（）、
検体添加翌日から細胞増殖はあるが明らかに増殖
速度が抑制されているもの（）、検体添加後数
日は対照との間に差はないが、その後、対照群と
比べて増殖速度が明らかに低下したもの（＋）、
対照群と比べて増殖の抑制がいずれの時点におい
てもみられないもの（−）。 (4) 形態的変化 被検化合物添加後４日目に顕微鏡下で細胞を観
察した。突起を有する独特の形態や核と細胞の大
きさの比が大きいことは正常メラノサイトの分化
形質であり本発明の化合物が悪性メラノーマを正
常メラノサイト方向へ誘導する作用をみた。形態
変化の度合を表わす指標としては、細胞からの突
起の数、核と細胞の大きさの比を用い、それぞれ
対照との比が２〜３倍のものを（＋）、４倍以上
のものを（）として表示した。 (5) メラニン産生 培養10日目に細胞をとり出し、Whittakerの方
法でメラニンを測定した。メラニン産生は正常メ
ラノサイトの分化形質であり、本発明の化合物が
悪性メラノーマを正常メラノサイト方向へ誘導す
る作用をみた。 メラニン含有量は、蛋白（mg）当りの重量とし
て求め、次式によりメラニン産生増加率を算出し
た。 メラニン産生増加率（％）＝（被検化合物添加群のメラ
ニン含有量／対照のメラニン含有量−１）×100 なお、蛋白質はLowryらの方法に依つた。 以上の測定結果を第２表に例示する。なお、表
中の化合物番号は第１表の番号に対応している。
【表】
【表】
実施例 ２
生後５週令のCDF1雄性マウスのそけい部に
Cloudman Ｓ−91メラノーマ細胞を１匹当り106
個皮下移植し、次の実験を行なつた。 Ａ 移植後24時間目より、１日１回、19日間、
0.2％カルボキシメチルセルロース水溶液に溶
解又はけん濁した検体を200mg／Kgずつ経口投
与した。最終投与の24時間後に腫瘍組織を摘出
し重量を測定した。測定結果は、各群10匹の平
均値として表すと第３表に示すとおりである。
Cloudman Ｓ−91メラノーマ細胞を１匹当り106
個皮下移植し、次の実験を行なつた。 Ａ 移植後24時間目より、１日１回、19日間、
0.2％カルボキシメチルセルロース水溶液に溶
解又はけん濁した検体を200mg／Kgずつ経口投
与した。最終投与の24時間後に腫瘍組織を摘出
し重量を測定した。測定結果は、各群10匹の平
均値として表すと第３表に示すとおりである。
【表】
【表】
Ｂ 移植後13日目に触診により腫瘍の大きさを測
定し、各群の腫瘍の大きさが同等になるよう公
平に群分けした後１日１回、７日間検体をＡ）
と同様に経口投与し、最終投与の24時間後に腫
瘍組織を摘出し重量を測定した。測定結果は各
群10匹の平均値として表すと第４表のとおりで
ある。
定し、各群の腫瘍の大きさが同等になるよう公
平に群分けした後１日１回、７日間検体をＡ）
と同様に経口投与し、最終投与の24時間後に腫
瘍組織を摘出し重量を測定した。測定結果は各
群10匹の平均値として表すと第４表のとおりで
ある。
【表】
実施例 ３
人由来神経芽細胞腫IMR−32細胞株を、実施
例１、(1)移植細胞の調製、(2)細胞培養と被検化合
物の添加、(3)細胞増殖の測定の項に従つて実験を
行なつた。但し、培地については90％Ham，sF
−12−10％牛胎児血清（含ペニシリンＧカリウム
100単位／ml、ストレプトマイシン100μｇ力価／
ml）を用いた。 被検化合物の効果は、対照の細胞密度が飽和に
達した植込み10日後に判定し、飽和密度が対照の
80〜50％に減少したものを＋とし、その際顕微鏡
観察において細胞どうしの重りがほとんど認めら
れず、増殖の接触阻止様の像を示すものをとし
た。結果は第５表のとりである。
例１、(1)移植細胞の調製、(2)細胞培養と被検化合
物の添加、(3)細胞増殖の測定の項に従つて実験を
行なつた。但し、培地については90％Ham，sF
−12−10％牛胎児血清（含ペニシリンＧカリウム
100単位／ml、ストレプトマイシン100μｇ力価／
ml）を用いた。 被検化合物の効果は、対照の細胞密度が飽和に
達した植込み10日後に判定し、飽和密度が対照の
80〜50％に減少したものを＋とし、その際顕微鏡
観察において細胞どうしの重りがほとんど認めら
れず、増殖の接触阻止様の像を示すものをとし
た。結果は第５表のとりである。
【表】
実施例 ４
人胃癌細胞HG−株を用いて実施例３と同様
にして行なつた実験結果は第６表のとおりであ
る。但し、判定は植込み後14日目に行なつた。
にして行なつた実験結果は第６表のとおりであ
る。但し、判定は植込み後14日目に行なつた。
【表】
実施例 ５
２−アミノ−５−クロロベンゾフエノン 100部
リン酸水素カリウム 58.5部
結晶セルロース 50部
コーンスターチ 40部
ステアリン酸カルシウム 1.5部
これらをよく混合し、常法により１錠250mgに
打錠（有効成分100mg含有）し、制癌用錠剤とし
て用いる。 本発明を実施するに当つては、上記製剤例の他
日本薬局方に表示される通常の製剤基材を用いて
所望のカプセル剤、液剤、けん濁剤として経口的
に又は非経口的に、患者の症状に応じて通常１日
10mg〜３ｇの範囲で投与される。
打錠（有効成分100mg含有）し、制癌用錠剤とし
て用いる。 本発明を実施するに当つては、上記製剤例の他
日本薬局方に表示される通常の製剤基材を用いて
所望のカプセル剤、液剤、けん濁剤として経口的
に又は非経口的に、患者の症状に応じて通常１日
10mg〜３ｇの範囲で投与される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1及びR2は同一又は異なつて水素原
子、低級アルコキシ基、低級アルキル基又はハロ
ゲン原子を示し、R3は水素原子、低級アルキル
基又は式R4CO−，R4NHCO−（ここでR4は低級
アルキル基、低級アルキル基で置換されてもよい
フエニル基である）を示す。（但しR1＝R2＝R3＝
Ｈである場合を除く）で表される化合物を有効成
分とする制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7022681A JPS57185219A (en) | 1981-05-12 | 1981-05-12 | Remedy for cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7022681A JPS57185219A (en) | 1981-05-12 | 1981-05-12 | Remedy for cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57185219A JPS57185219A (en) | 1982-11-15 |
| JPH0314807B2 true JPH0314807B2 (ja) | 1991-02-27 |
Family
ID=13425423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7022681A Granted JPS57185219A (en) | 1981-05-12 | 1981-05-12 | Remedy for cancer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57185219A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL112205A0 (en) * | 1994-01-06 | 1995-03-15 | Res Dev Foundation | Curcumin, analogues of curcumin and novel uses thereof |
| EP1140840B1 (en) * | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| CA2549558C (en) * | 1999-01-13 | 2010-08-31 | Bayer Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| WO2012142698A1 (en) * | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Universite Laval | Alkylurea derivatives active against cancer cells |
-
1981
- 1981-05-12 JP JP7022681A patent/JPS57185219A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEM.ABSTR=1979 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57185219A (en) | 1982-11-15 |
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