JPS6366288B2 - - Google Patents
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- JPS6366288B2 JPS6366288B2 JP56059153A JP5915381A JPS6366288B2 JP S6366288 B2 JPS6366288 B2 JP S6366288B2 JP 56059153 A JP56059153 A JP 56059153A JP 5915381 A JP5915381 A JP 5915381A JP S6366288 B2 JPS6366288 B2 JP S6366288B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
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- cells
- day
- cancer
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式
（式中R1及びR2は同一又は異つて、水素原子、
水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ニ
トロ基又はハロゲン原子を示す） で表わされるアントラニル誘導体を有効成分とす
る脱癌剤の発明である。 従来、癌の化学療法剤としては、ナイトロジエ
ンマスタード類、エチレンイミン類などのアルキ
ル化剤、葉酸拮抗剤、プリン拮抗剤、ピリミジン
拮抗剤などの代謝拮抗物質、アクチノマイシン
Ｃ、Ｄ、マイトマイシンＣなどの抗生物質、下垂
体副腎系ホルモン及びアルカロイド等が用いられ
ている。 これらの化合物は、DNAから蛋白合成に至る
いずれかの段階を阻害することにより癌細胞の増
殖を抑え、直接的な癌細胞に対する致死作用をね
らいとして用いられている。しかしながら、これ
らの作用は非選択的である為、癌細胞への攻撃に
留まらず正常細胞にも作用するので、期待される
制癌効果に比べて、あまりにも毒性が強い。 本発明者らは、これらの事情に鑑み、癌細胞に
特異的に作用する薬物を求めて研究したところ、
前記一般式〔〕で表わされるアンスラニル誘導
体が、癌細胞にのみ作用して、その増殖性を失わ
しめ、或は癌細胞を消失せしめるという意外な事
実を見出した。 本発明はこれらの知見に基づいて完成されたも
のである。 このアンスラニル誘導体の有する作用は、必ず
しも明確ではないが、正常細胞の分化異常によつ
て発生した癌細胞に対する再分化作用、いわゆる
脱癌作用であると推定される。 本発明に用いられるアンスラニル誘導体として
は次の化合物が例示される 【表】 これらの化合物は公知物質で、J.O.C.、25、
1884（1960）（化合物１、２、６、９）、Bull.Soc.
Chim.France、693（1960）（化合物３）、同誌
〔５〕３、2383（1936）（化合物４）、同誌〔５〕
４、245（1937）（化合物５）、同誌〔３〕31、530
（1904）（化合物８）、Ｊ，C.S.353（1942）（化合物
７）にそれぞれ記載されている。 しかしながら、これらの文献には本発明に関す
る記載は全くなく、それを示唆する記載もない。 実施例 １ (1) 15％の馬血清及び2.5％の牛胎児血清を含む
Ham'sF−12培溶液にマウスのCloudmanS91
メラノーマ由来の培養株Ｍ−３細胞をけん濁
し、プラスチツク製培養びんに入れ、炭酸ガス
培養器中（炭酸ガス５％、空気95％）、37℃で
10日間培養した。増殖した細胞はびんの底面に
付着しているので、上清の培養液を除き0.05％
トリプシン溶液を加えて、２〜３分間した後ト
リプシン溶液を除き、更に培養液を加えて付着
している細胞を洗いおとして細胞浮遊液とす
る。 (2) (1)で調製した１ml当り105個のＭ−３細胞を
含む細胞浮遊液を２mlずつ直径3.5cmのプラス
チツク製シヤーレに植え込み、炭酸ガス培養器
中37℃で48時間培養した後上清の培養液を除
き、予め被検化合物を添加、溶解した培養液２
mlを加え、更に培養を続ける。48時間毎に同様
の培地交換を行なつた。また細胞増殖の状態
は、倒立顕微鏡により連日観察した。 (3) 細胞増殖の測定 測定は１日おきにおこなつた。培養器よりプ
ラスチツクシヤーレをとり出し、上清の培養液
をデカンテーシヨンによつて除いた。次に0.05
％トリプシン溶液１mlを加え、駒込ピペツトに
より液の撹拌をおこなつて充分に細胞をバラバ
ラにしたのち、血球計算板を用いて細胞数を測
定した。被検化合物の効力は次の４段階に分け
て表わした。検体添加翌日から細胞数の増加が
殆んどない（）、検体添加翌日から細胞増殖
はあるが明らかに増殖速度が抑制されているも
の（）、検体添加後数日は対照との間に差は
ないが、その後、対照群と比べて増殖速度が明
らかに低下したもの（＋）、対照群と比べて増
殖の抑制がいずれの時点においてもみられない
もの（−）。 (4) 形態的変化 被検化合物添加後４日目に顕微鏡下で細胞を
観察した。形態変化の度合を表わす指標として
は、細胞からの突起の数、核と細胞の大きさの
比を用い、それぞれ対照との比が２〜３倍のも
のを（＋）、４倍以上のものを（）として表
示した。 (5) メラニン産生 培養10日目に細胞をとり出し、Whittakerの
方法でメラニンを測定した。 メラニン含有量は、蛋白（mg）当りの重量と
して求め、次式によりメラニン産生増加率を算
出した。 メラニン産生増加率（％）＝（被検化合物添加群のメ
ラニン含有量／対照のメラニン含有量−１）×100 なお、蛋白量はLowryらの方法に依つた。 以上の測定結果を第２表に例示する。なお、表
中の化合物番号は第１表の番号に対応している。 【表】 実施例 ２ 生後５週令のCDF1雄性マウスのそけい部に
CloudmanS−91メラノーマ細胞を１匹当り106個
皮下移殖し、次の実験を行なつた。 (A) 移植後24時間目より、１日１回、19日間、
0.2％カルボキシルメチルセルロース水溶液に
溶解又はけん濁した検体を200mg／Kgずつ経口
投与した。最終投与の24時間後に腫瘍組織を摘
出し重量を測定した。測定結果は、各群10匹の
平均値として表すと第３表に示すとおりであ
る。 【表】 (B) 移植後13日目に触診により腫瘍の大きさを測
定し、各群の腫瘍の大きさが同等になるよう公
平に群分けした後１日１回、７日間検体を(A)と
同様に経口投与し、最終投与の24時間後に腫瘍
組織を摘出し重量を測定した。測定結果は各群
10匹の平均値として表すと第４表のとおりであ
る。 【表】 実施例 ３ 人由来神経芽細胞腫IMR−32細胞株を、実施
例１、(1)移植細胞の調製、(2)細胞培養と被検化合
物の添加、(3)細胞増殖の測定の項に従つて実験を
行なつた。但し、倍地については90％Ham'sF12
−10％牛胎児血清（含ペニシリンＧカリウム100
単位／ml、ストレプトマイシン100μｇ力価／ml）
を用いた。 被検化合物の効果は、対照の細胞密度が飽和に
達した植込み10日後に判定し、飽和密度が対照の
80〜50％に減少したものを＋とし、その際顕微鏡
観察において細胞どうしの重りがほとんど認めら
れず、増殖の接触阻止様の像を示すものをとし
た。結果は第５表のとおりである。 【表】 実施例 ４ 人胃癌細胞HG−株を用いて実施例３と同様
にして行なつた実験結果は第６表のとおりであ
る。 但し、判定は植込み後14日目に行なつた。 【表】 実施例 ５ ５−クロロ−３−フエニルアンスラニル 100部 リン酸水素カリウム 58.5部 結晶セルロース 50部 コーンスターチ 40部 ステアリン酸カルシウム 1.5部 これらをよく混合し、常法により１錠250mgに
打錠（有効成分100mg含有）し、脱ガン剤用錠剤
として用いる。 本発明を実施するに当つては、上記製剤例の他
日本薬局方に表示される通常の製剤基材を用いて
所望のカプセル剤、液剤、けん濁剤として経口的
に又は非経口的に、患者の症状に応じて通常１日
10mg〜３ｇの範囲で投与される。
水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ニ
トロ基又はハロゲン原子を示す） で表わされるアントラニル誘導体を有効成分とす
る脱癌剤の発明である。 従来、癌の化学療法剤としては、ナイトロジエ
ンマスタード類、エチレンイミン類などのアルキ
ル化剤、葉酸拮抗剤、プリン拮抗剤、ピリミジン
拮抗剤などの代謝拮抗物質、アクチノマイシン
Ｃ、Ｄ、マイトマイシンＣなどの抗生物質、下垂
体副腎系ホルモン及びアルカロイド等が用いられ
ている。 これらの化合物は、DNAから蛋白合成に至る
いずれかの段階を阻害することにより癌細胞の増
殖を抑え、直接的な癌細胞に対する致死作用をね
らいとして用いられている。しかしながら、これ
らの作用は非選択的である為、癌細胞への攻撃に
留まらず正常細胞にも作用するので、期待される
制癌効果に比べて、あまりにも毒性が強い。 本発明者らは、これらの事情に鑑み、癌細胞に
特異的に作用する薬物を求めて研究したところ、
前記一般式〔〕で表わされるアンスラニル誘導
体が、癌細胞にのみ作用して、その増殖性を失わ
しめ、或は癌細胞を消失せしめるという意外な事
実を見出した。 本発明はこれらの知見に基づいて完成されたも
のである。 このアンスラニル誘導体の有する作用は、必ず
しも明確ではないが、正常細胞の分化異常によつ
て発生した癌細胞に対する再分化作用、いわゆる
脱癌作用であると推定される。 本発明に用いられるアンスラニル誘導体として
は次の化合物が例示される 【表】 これらの化合物は公知物質で、J.O.C.、25、
1884（1960）（化合物１、２、６、９）、Bull.Soc.
Chim.France、693（1960）（化合物３）、同誌
〔５〕３、2383（1936）（化合物４）、同誌〔５〕
４、245（1937）（化合物５）、同誌〔３〕31、530
（1904）（化合物８）、Ｊ，C.S.353（1942）（化合物
７）にそれぞれ記載されている。 しかしながら、これらの文献には本発明に関す
る記載は全くなく、それを示唆する記載もない。 実施例 １ (1) 15％の馬血清及び2.5％の牛胎児血清を含む
Ham'sF−12培溶液にマウスのCloudmanS91
メラノーマ由来の培養株Ｍ−３細胞をけん濁
し、プラスチツク製培養びんに入れ、炭酸ガス
培養器中（炭酸ガス５％、空気95％）、37℃で
10日間培養した。増殖した細胞はびんの底面に
付着しているので、上清の培養液を除き0.05％
トリプシン溶液を加えて、２〜３分間した後ト
リプシン溶液を除き、更に培養液を加えて付着
している細胞を洗いおとして細胞浮遊液とす
る。 (2) (1)で調製した１ml当り105個のＭ−３細胞を
含む細胞浮遊液を２mlずつ直径3.5cmのプラス
チツク製シヤーレに植え込み、炭酸ガス培養器
中37℃で48時間培養した後上清の培養液を除
き、予め被検化合物を添加、溶解した培養液２
mlを加え、更に培養を続ける。48時間毎に同様
の培地交換を行なつた。また細胞増殖の状態
は、倒立顕微鏡により連日観察した。 (3) 細胞増殖の測定 測定は１日おきにおこなつた。培養器よりプ
ラスチツクシヤーレをとり出し、上清の培養液
をデカンテーシヨンによつて除いた。次に0.05
％トリプシン溶液１mlを加え、駒込ピペツトに
より液の撹拌をおこなつて充分に細胞をバラバ
ラにしたのち、血球計算板を用いて細胞数を測
定した。被検化合物の効力は次の４段階に分け
て表わした。検体添加翌日から細胞数の増加が
殆んどない（）、検体添加翌日から細胞増殖
はあるが明らかに増殖速度が抑制されているも
の（）、検体添加後数日は対照との間に差は
ないが、その後、対照群と比べて増殖速度が明
らかに低下したもの（＋）、対照群と比べて増
殖の抑制がいずれの時点においてもみられない
もの（−）。 (4) 形態的変化 被検化合物添加後４日目に顕微鏡下で細胞を
観察した。形態変化の度合を表わす指標として
は、細胞からの突起の数、核と細胞の大きさの
比を用い、それぞれ対照との比が２〜３倍のも
のを（＋）、４倍以上のものを（）として表
示した。 (5) メラニン産生 培養10日目に細胞をとり出し、Whittakerの
方法でメラニンを測定した。 メラニン含有量は、蛋白（mg）当りの重量と
して求め、次式によりメラニン産生増加率を算
出した。 メラニン産生増加率（％）＝（被検化合物添加群のメ
ラニン含有量／対照のメラニン含有量−１）×100 なお、蛋白量はLowryらの方法に依つた。 以上の測定結果を第２表に例示する。なお、表
中の化合物番号は第１表の番号に対応している。 【表】 実施例 ２ 生後５週令のCDF1雄性マウスのそけい部に
CloudmanS−91メラノーマ細胞を１匹当り106個
皮下移殖し、次の実験を行なつた。 (A) 移植後24時間目より、１日１回、19日間、
0.2％カルボキシルメチルセルロース水溶液に
溶解又はけん濁した検体を200mg／Kgずつ経口
投与した。最終投与の24時間後に腫瘍組織を摘
出し重量を測定した。測定結果は、各群10匹の
平均値として表すと第３表に示すとおりであ
る。 【表】 (B) 移植後13日目に触診により腫瘍の大きさを測
定し、各群の腫瘍の大きさが同等になるよう公
平に群分けした後１日１回、７日間検体を(A)と
同様に経口投与し、最終投与の24時間後に腫瘍
組織を摘出し重量を測定した。測定結果は各群
10匹の平均値として表すと第４表のとおりであ
る。 【表】 実施例 ３ 人由来神経芽細胞腫IMR−32細胞株を、実施
例１、(1)移植細胞の調製、(2)細胞培養と被検化合
物の添加、(3)細胞増殖の測定の項に従つて実験を
行なつた。但し、倍地については90％Ham'sF12
−10％牛胎児血清（含ペニシリンＧカリウム100
単位／ml、ストレプトマイシン100μｇ力価／ml）
を用いた。 被検化合物の効果は、対照の細胞密度が飽和に
達した植込み10日後に判定し、飽和密度が対照の
80〜50％に減少したものを＋とし、その際顕微鏡
観察において細胞どうしの重りがほとんど認めら
れず、増殖の接触阻止様の像を示すものをとし
た。結果は第５表のとおりである。 【表】 実施例 ４ 人胃癌細胞HG−株を用いて実施例３と同様
にして行なつた実験結果は第６表のとおりであ
る。 但し、判定は植込み後14日目に行なつた。 【表】 実施例 ５ ５−クロロ−３−フエニルアンスラニル 100部 リン酸水素カリウム 58.5部 結晶セルロース 50部 コーンスターチ 40部 ステアリン酸カルシウム 1.5部 これらをよく混合し、常法により１錠250mgに
打錠（有効成分100mg含有）し、脱ガン剤用錠剤
として用いる。 本発明を実施するに当つては、上記製剤例の他
日本薬局方に表示される通常の製剤基材を用いて
所望のカプセル剤、液剤、けん濁剤として経口的
に又は非経口的に、患者の症状に応じて通常１日
10mg〜３ｇの範囲で投与される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1及びR2は同一又は異つて、水素原子、
水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ニ
トロ基又はハロゲン原子を示す） で表わされる化合物を有効成分とする脱癌剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56059153A JPS57175119A (en) | 1981-04-21 | 1981-04-21 | Agent for removing cancer |
| US06/367,354 US4507309A (en) | 1981-04-21 | 1982-04-12 | Pharmaceutical composition for treating transplanted tumor cells |
| CA000401222A CA1204664A (en) | 1981-04-21 | 1982-04-19 | Cancer treating agent |
| EP82103316A EP0063383B1 (en) | 1981-04-21 | 1982-04-20 | Cancer treating agent |
| DE198282103316T DE63383T1 (de) | 1981-04-21 | 1982-04-20 | Mittel zur krebsbehandlung. |
| AT82103316T ATE12582T1 (de) | 1981-04-21 | 1982-04-20 | Mittel zur krebsbehandlung. |
| DE8282103316T DE3262943D1 (en) | 1981-04-21 | 1982-04-20 | Cancer treating agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56059153A JPS57175119A (en) | 1981-04-21 | 1981-04-21 | Agent for removing cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57175119A JPS57175119A (en) | 1982-10-28 |
| JPS6366288B2 true JPS6366288B2 (ja) | 1988-12-20 |
Family
ID=13105115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56059153A Granted JPS57175119A (en) | 1981-04-21 | 1981-04-21 | Agent for removing cancer |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4507309A (ja) |
| EP (1) | EP0063383B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57175119A (ja) |
| AT (1) | ATE12582T1 (ja) |
| CA (1) | CA1204664A (ja) |
| DE (2) | DE3262943D1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA911101B (en) * | 1990-02-14 | 1991-11-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Inhibition of modified ldl products |
-
1981
- 1981-04-21 JP JP56059153A patent/JPS57175119A/ja active Granted
-
1982
- 1982-04-12 US US06/367,354 patent/US4507309A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-19 CA CA000401222A patent/CA1204664A/en not_active Expired
- 1982-04-20 EP EP82103316A patent/EP0063383B1/en not_active Expired
- 1982-04-20 AT AT82103316T patent/ATE12582T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-20 DE DE8282103316T patent/DE3262943D1/de not_active Expired
- 1982-04-20 DE DE198282103316T patent/DE63383T1/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE12582T1 (de) | 1985-04-15 |
| EP0063383B1 (en) | 1985-04-10 |
| US4507309A (en) | 1985-03-26 |
| CA1204664A (en) | 1986-05-20 |
| DE63383T1 (de) | 1983-08-04 |
| JPS57175119A (en) | 1982-10-28 |
| EP0063383A1 (en) | 1982-10-27 |
| DE3262943D1 (en) | 1985-05-15 |
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