JPH0314822B2 - - Google Patents
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- JPH0314822B2 JPH0314822B2 JP2864689A JP2864689A JPH0314822B2 JP H0314822 B2 JPH0314822 B2 JP H0314822B2 JP 2864689 A JP2864689 A JP 2864689A JP 2864689 A JP2864689 A JP 2864689A JP H0314822 B2 JPH0314822 B2 JP H0314822B2
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Description
本発明はＮ位にピペラジニルアルキル類の置換
したビシクロ環ジカルボン酸イミド誘導体に関す
る。 さらに詳しくいえば本発明は抗不安作用を有
し、抗不安薬として有用な一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ａはメチレン鎖又はエチレン鎖を、ｎ
は３又は４の整数を、Ｒは２−ピリジル基又は置
換基としてハロゲン原子、低級アルキル基もしく
は低級アルコキシ基を有することのあるフエニル
基を示す。またはビシクロ環系の点線（〓）は一
重結合又は二重結合であることを示す。〕で表わ
される環状イミド誘導体及び医薬品として許容さ
れるその酸付加塩に関する。 ここで前記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物に
於てハロゲン原子としては、塩素、臭素、沃素、
弗素を含み、低級アルキル基とは、炭素原子数１
〜４個を含む直鎖または分枝状のアルキル基を意
味し、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル，イソブチルなどが挙げられる。
低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜４個のア
ルコキシ基を意味し、例えばメトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシなど
が挙げられる。 本発明は、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の
すべての立体異性体及びその混合物を包含する。 一般式〔Ｉ〕の化合物には、Ａがエテレン鎖で
あり、ビシクロ環系の点線部分（〓）が一重結合
である場合以外のときは、二つの異性体が存在す
る。異性体間の区別はビシクロ環系の２，３位に
結合しているイミド基と橋かけ基との間の相互位
置によつて定まる。即ち、イミド基が橋かけ基と
同じ側にあるならば一般式〔Ia〕 〔式中、A′は前記Ａと同じ意味を表すが、ビ
シクロ環系の点線（〓）が一重結合の時は、メチ
レン鎖を表す。ｎ，Ｒ及びビシクロ環系の点線は
前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるエキソ異性体であり、イミド基が橋
かけ基の反対側にあるならば一般式〔Ib〕 〔式中、A′，ｎ，Ｒ及びビシクロ環系の点線
（〓）は前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるエンド異性体である。 一般式〔Ｉ〕の化合物の医薬品として許容され
る酸付加塩は、この目的に一般に用いられる無機
又は有機酸、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、
燐酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマール酸等と一緒に形成さ
れる。 本発明の化合物は種々の方法により合成し得る
が、例えば以下の方法により製造される。 〔反応式中、Ａ，ｎ及びＲは前記と同じ意味を
有する。〕 ルートＡの方法に依れば、一般式〔Ａ〕の酸
無水物と一般式〔〕の化合物を反応させて一般
式〔IA〕の化合物を得る。所望であるなら二重
結合を還元することにより一般式〔IB〕の化合
物に変換し得る。一方、ルートＢの方法に於て
は、まず一般式〔Ａ〕の化合物を還元すること
により一般式〔Ｂ〕の酸無水誘導体とした後、
一般式〔〕の化合物と反応させることにより一
般式〔IB〕の化合物を得る。 一般式〔Ａ〕又は〔Ｂ〕の酸無水物と一般
式〔〕アミンとの反応は、一般的に不活性有機
溶媒中加熱することにより行われる。好ましい溶
媒としてはピリジンが挙げられる。 化合物によつては、一般式〔Ａ〕又は〔
Ｂ〕の酸無水物と一般式〔〕のアミンの反応で
最初に生成する一般式〔〕 〔式中、Ａ，ｎ，Ｒ及びビシクロ環系の点線
（〓）は前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるハーフアミド誘導体の環化に長時間
を要することがある。このような場合は、一般式
〔〕のハーフアミドを無水酢酸中で加熱するこ
とにより容易に環化した一般式〔Ｉ〕の化合物に
変換することが可能である。 一般式〔IA〕又は〔Ａ〕の化合物の還元は、
通常の二重結合を還元する条件を広く採用でき
る。なかでも接触還元を利用するのが有利であ
り、接触還元は溶媒中触媒の存在下水素添加して
行われる。触媒としては白金黒、酸化白金、コロ
イド白金などの白金触媒、パラジウム黒、パラジ
ウム炭素、コロイドパラジウムなどのパラジウム
触媒、ロジウム触媒、ラネーニツケル、酸化ニツ
ケルなどのニツケル触媒などの水素添加反応に慣
用の触媒が挙げられる。用いられる溶媒として
は、メタノール，エタノール，イソプロパノール
などの低級アルコール、水、酢酸、酢酸エステ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどが挙げ
られる。水添反応は水素気流中、常圧下室温で容
易に進行するが、加圧または加熱して反応を行う
こともできる。 本発明化合物の具体例としては、例えば以下の
ようなものを挙げることができる。 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，
３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ブロモフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩
酸塩 Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔３−｛４−フエニル−１−ピペラジニル｝
プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，３
−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩
酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，
３−ジ−エンド−カルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−２，
３−ジ−ジカルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−５−
エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩
酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−５
−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド
塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.2〕オクタ−５−
エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド塩
酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 Ｎ−〔４−｛４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 本発明化合物の抗不安作用はラツトを用いた抗
コンフリクト試験によつて実証し得る。コンフリ
クト実験はGellerとSeifter
［Psychopharmacologia，１，482（1960）］の方
法に基づき訓練し、コンフリクト行動を生じさせ
たラツトを用い、対照薬として公知の抗不案薬ジ
アゼパムを用いて行つた。例えば本発明化合物の
一つＮ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミドは、ジア
ゼパムに匹敵する抗コンフリクト作用、即ち抗不
安作用を示し、同じく、一般行動に殆んど影響を
与えなかつた。 さらに、上記発明化合物は、ジアゼパムにみら
れるような中枢制御性副作用、例えば眠気の指標
となるhexobarbital麻酔増強作用も弱く、これら
のことより、上記発明化合物は、より選択的な抗
不安薬であるといえる。 次に本発明の方法を実施例によつて説明する
が、これはその一例にすぎないものであつて、何
らこれのみに限定されないことはいうまでもな
い。 実施例 １ Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−
５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイ
ミド塩酸塩 ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−５−エン−２，３
−ジ−エキソ−カルボン酸無水物2.4g（14.5ミリ
モル）、１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピ
リジル）ピペラジン3.2g（14.5ミリモル）および
ピリジン58.2mlの混合物を６時間還流した。次い
で溶媒を減圧留去し、無水酢酸58.2mlを加え30分
還流した。再び溶媒を減圧留去し、残渣を熔出液
にクロロホルムを用いシリカゲルのクロマトグラ
フイーによつて精製した。得られた油状物を15％
塩酸／イソプロピルアルコールで処理し塩酸塩に
した。溶媒を留去後エチルアルコール／イソプロ
ピルアルコールで再結晶を行い、融点248−250℃
の表記化合物を得た。 実施例 ２ Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−５
−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド
塩酸塩3.8g（10.3ミリモル）、５％パラジウムカー
ボン380mgおよびメチルアルコール38mlの混合物
を６時間水添した。次いで反応液を濾過し、濾液
を減圧留去し粗結晶を得た。得られた粗結晶を５
％塩酸／イソプロピルアルコールで塩酸塩にし
た。溶媒を留去後イソプロピルアルコールで再結
晶を行い、融点254−256℃の表記化合物を得た。 実施例 ３ Ｎ−〔３−｛４−フエニル−１−ピペラジニル｝
プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，
３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−５−エン−２，３
−ジ−エキソ−カルボン酸無水物1.5g（9.03ミリ
モル）、１−（３−アミノプロピル）−４−フエニ
ルピペラジン2g（9.03ミリモル）およびピリジン
36mlの混合物を７時間還流した。次いで溶媒を留
去し、3.6gの粗結晶を得た。得られた粗結晶をク
ロロホルムに溶かし、活性炭72mg、シリカゲル
7.1gを加え室温で１時間撹拌した。その混合物を
濾過し、濾液を減圧留去した。残渣を15％塩酸／
イソプロピルアルコールで処理し塩酸塩にした。
溶媒を留去し、融点245〜248℃の表記化合物を得
た。 実施例 ４ Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド塩酸塩 ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−５−エン−２，３
−ジ−エキソ−カルボン酸無水物1.9g（11.8ミリ
モル）、１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ク
ロロフエニル）ピペラジン3g（11.8ミリモル）お
よびピリジン47.4mlの混合物を７時間還流した。
次いで実施例３と同様の後処理を行い、融点204
〜206℃の表記化合物を得た。 実施例 ５ Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミ
ド塩酸塩 Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシ
イミド2g（５ミリモル）、５％パラジウムカーボ
ン200mgおよびテトラヒドロフラン20mlの混合物
を６時間水添した。次いで実施例２と同様の後処
理を行い、融点207〜209℃の表記化合物を得た。 実施例 ６ 実施例３と同様の方法で以下の化合物を合成し
た。 oN−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド塩
酸塩 mp.247−250℃ oN−〔４−｛４−（４−メトキシフエニル）−１
−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド
塩酸塩 mp.222−224℃ oN−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，３−
ジ−エンド−カルボキシイミド塩酸塩 mp.219−221℃ oN−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩
mp.150−152℃ oN−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，３−
ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩 mp.229−231℃ oN−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−
２，３−ジ−ジカルボキシイミド塩酸塩 mp.202−205℃ 試験例１ 抗コンフリクト作用試験 本発明化合物の１つＮ−〔４−｛４−（２−ピリ
ジル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド２塩酸塩（化合物Ａ）の抗コンフリク
ト作用有効量を測定した。 コンフリクト試験は、GellerとSeifter
〔Psychopharmacollogia，１，482（1960）〕の方
法に基づき訓練し、コンフリクト行動を生じさせ
たラツトを用い、対照薬としてジアゼパムを用い
て行つた。結果は次の通りである。
したビシクロ環ジカルボン酸イミド誘導体に関す
る。 さらに詳しくいえば本発明は抗不安作用を有
し、抗不安薬として有用な一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ａはメチレン鎖又はエチレン鎖を、ｎ
は３又は４の整数を、Ｒは２−ピリジル基又は置
換基としてハロゲン原子、低級アルキル基もしく
は低級アルコキシ基を有することのあるフエニル
基を示す。またはビシクロ環系の点線（〓）は一
重結合又は二重結合であることを示す。〕で表わ
される環状イミド誘導体及び医薬品として許容さ
れるその酸付加塩に関する。 ここで前記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物に
於てハロゲン原子としては、塩素、臭素、沃素、
弗素を含み、低級アルキル基とは、炭素原子数１
〜４個を含む直鎖または分枝状のアルキル基を意
味し、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル，イソブチルなどが挙げられる。
低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜４個のア
ルコキシ基を意味し、例えばメトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシなど
が挙げられる。 本発明は、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の
すべての立体異性体及びその混合物を包含する。 一般式〔Ｉ〕の化合物には、Ａがエテレン鎖で
あり、ビシクロ環系の点線部分（〓）が一重結合
である場合以外のときは、二つの異性体が存在す
る。異性体間の区別はビシクロ環系の２，３位に
結合しているイミド基と橋かけ基との間の相互位
置によつて定まる。即ち、イミド基が橋かけ基と
同じ側にあるならば一般式〔Ia〕 〔式中、A′は前記Ａと同じ意味を表すが、ビ
シクロ環系の点線（〓）が一重結合の時は、メチ
レン鎖を表す。ｎ，Ｒ及びビシクロ環系の点線は
前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるエキソ異性体であり、イミド基が橋
かけ基の反対側にあるならば一般式〔Ib〕 〔式中、A′，ｎ，Ｒ及びビシクロ環系の点線
（〓）は前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるエンド異性体である。 一般式〔Ｉ〕の化合物の医薬品として許容され
る酸付加塩は、この目的に一般に用いられる無機
又は有機酸、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、
燐酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマール酸等と一緒に形成さ
れる。 本発明の化合物は種々の方法により合成し得る
が、例えば以下の方法により製造される。 〔反応式中、Ａ，ｎ及びＲは前記と同じ意味を
有する。〕 ルートＡの方法に依れば、一般式〔Ａ〕の酸
無水物と一般式〔〕の化合物を反応させて一般
式〔IA〕の化合物を得る。所望であるなら二重
結合を還元することにより一般式〔IB〕の化合
物に変換し得る。一方、ルートＢの方法に於て
は、まず一般式〔Ａ〕の化合物を還元すること
により一般式〔Ｂ〕の酸無水誘導体とした後、
一般式〔〕の化合物と反応させることにより一
般式〔IB〕の化合物を得る。 一般式〔Ａ〕又は〔Ｂ〕の酸無水物と一般
式〔〕アミンとの反応は、一般的に不活性有機
溶媒中加熱することにより行われる。好ましい溶
媒としてはピリジンが挙げられる。 化合物によつては、一般式〔Ａ〕又は〔
Ｂ〕の酸無水物と一般式〔〕のアミンの反応で
最初に生成する一般式〔〕 〔式中、Ａ，ｎ，Ｒ及びビシクロ環系の点線
（〓）は前記と同じ意味を有する。〕 で表わされるハーフアミド誘導体の環化に長時間
を要することがある。このような場合は、一般式
〔〕のハーフアミドを無水酢酸中で加熱するこ
とにより容易に環化した一般式〔Ｉ〕の化合物に
変換することが可能である。 一般式〔IA〕又は〔Ａ〕の化合物の還元は、
通常の二重結合を還元する条件を広く採用でき
る。なかでも接触還元を利用するのが有利であ
り、接触還元は溶媒中触媒の存在下水素添加して
行われる。触媒としては白金黒、酸化白金、コロ
イド白金などの白金触媒、パラジウム黒、パラジ
ウム炭素、コロイドパラジウムなどのパラジウム
触媒、ロジウム触媒、ラネーニツケル、酸化ニツ
ケルなどのニツケル触媒などの水素添加反応に慣
用の触媒が挙げられる。用いられる溶媒として
は、メタノール，エタノール，イソプロパノール
などの低級アルコール、水、酢酸、酢酸エステ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどが挙げ
られる。水添反応は水素気流中、常圧下室温で容
易に進行するが、加圧または加熱して反応を行う
こともできる。 本発明化合物の具体例としては、例えば以下の
ようなものを挙げることができる。 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，
３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ブロモフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩
酸塩 Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔３−｛４−フエニル−１−ピペラジニル｝
プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，３
−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩
酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，
３−ジ−エンド−カルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−２，
３−ジ−ジカルボキシイミド塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−５−
エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩
酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−５
−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド
塩酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.2〕オクタ−５−
エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド塩
酸塩 Ｎ−〔４−｛４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 Ｎ−〔４−｛４−（４−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 本発明化合物の抗不安作用はラツトを用いた抗
コンフリクト試験によつて実証し得る。コンフリ
クト実験はGellerとSeifter
［Psychopharmacologia，１，482（1960）］の方
法に基づき訓練し、コンフリクト行動を生じさせ
たラツトを用い、対照薬として公知の抗不案薬ジ
アゼパムを用いて行つた。例えば本発明化合物の
一つＮ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミドは、ジア
ゼパムに匹敵する抗コンフリクト作用、即ち抗不
安作用を示し、同じく、一般行動に殆んど影響を
与えなかつた。 さらに、上記発明化合物は、ジアゼパムにみら
れるような中枢制御性副作用、例えば眠気の指標
となるhexobarbital麻酔増強作用も弱く、これら
のことより、上記発明化合物は、より選択的な抗
不安薬であるといえる。 次に本発明の方法を実施例によつて説明する
が、これはその一例にすぎないものであつて、何
らこれのみに限定されないことはいうまでもな
い。 実施例 １ Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−
５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイ
ミド塩酸塩 ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−５−エン−２，３
−ジ−エキソ−カルボン酸無水物2.4g（14.5ミリ
モル）、１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピ
リジル）ピペラジン3.2g（14.5ミリモル）および
ピリジン58.2mlの混合物を６時間還流した。次い
で溶媒を減圧留去し、無水酢酸58.2mlを加え30分
還流した。再び溶媒を減圧留去し、残渣を熔出液
にクロロホルムを用いシリカゲルのクロマトグラ
フイーによつて精製した。得られた油状物を15％
塩酸／イソプロピルアルコールで処理し塩酸塩に
した。溶媒を留去後エチルアルコール／イソプロ
ピルアルコールで再結晶を行い、融点248−250℃
の表記化合物を得た。 実施例 ２ Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸
塩 Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−５
−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド
塩酸塩3.8g（10.3ミリモル）、５％パラジウムカー
ボン380mgおよびメチルアルコール38mlの混合物
を６時間水添した。次いで反応液を濾過し、濾液
を減圧留去し粗結晶を得た。得られた粗結晶を５
％塩酸／イソプロピルアルコールで塩酸塩にし
た。溶媒を留去後イソプロピルアルコールで再結
晶を行い、融点254−256℃の表記化合物を得た。 実施例 ３ Ｎ−〔３−｛４−フエニル−１−ピペラジニル｝
プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，
３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩 ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−５−エン−２，３
−ジ−エキソ−カルボン酸無水物1.5g（9.03ミリ
モル）、１−（３−アミノプロピル）−４−フエニ
ルピペラジン2g（9.03ミリモル）およびピリジン
36mlの混合物を７時間還流した。次いで溶媒を留
去し、3.6gの粗結晶を得た。得られた粗結晶をク
ロロホルムに溶かし、活性炭72mg、シリカゲル
7.1gを加え室温で１時間撹拌した。その混合物を
濾過し、濾液を減圧留去した。残渣を15％塩酸／
イソプロピルアルコールで処理し塩酸塩にした。
溶媒を留去し、融点245〜248℃の表記化合物を得
た。 実施例 ４ Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド塩酸塩 ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−５−エン−２，３
−ジ−エキソ−カルボン酸無水物1.9g（11.8ミリ
モル）、１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ク
ロロフエニル）ピペラジン3g（11.8ミリモル）お
よびピリジン47.4mlの混合物を７時間還流した。
次いで実施例３と同様の後処理を行い、融点204
〜206℃の表記化合物を得た。 実施例 ５ Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミ
ド塩酸塩 Ｎ−〔３−｛４−（２−クロロフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシ
イミド2g（５ミリモル）、５％パラジウムカーボ
ン200mgおよびテトラヒドロフラン20mlの混合物
を６時間水添した。次いで実施例２と同様の後処
理を行い、融点207〜209℃の表記化合物を得た。 実施例 ６ 実施例３と同様の方法で以下の化合物を合成し
た。 oN−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド塩
酸塩 mp.247−250℃ oN−〔４−｛４−（４−メトキシフエニル）−１
−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド
塩酸塩 mp.222−224℃ oN−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，３−
ジ−エンド−カルボキシイミド塩酸塩 mp.219−221℃ oN−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩
mp.150−152℃ oN−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，３−
ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩 mp.229−231℃ oN−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−
２，３−ジ−ジカルボキシイミド塩酸塩 mp.202−205℃ 試験例１ 抗コンフリクト作用試験 本発明化合物の１つＮ−〔４−｛４−（２−ピリ
ジル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド２塩酸塩（化合物Ａ）の抗コンフリク
ト作用有効量を測定した。 コンフリクト試験は、GellerとSeifter
〔Psychopharmacollogia，１，482（1960）〕の方
法に基づき訓練し、コンフリクト行動を生じさせ
たラツトを用い、対照薬としてジアゼパムを用い
て行つた。結果は次の通りである。
【表】
試験例２ヘキソバルビタール（Hexobarbital）
麻酔増強作用試験 本発明化合物Ａのヘキソバルビタール麻酔増強
作用の有効投与量を測定した。 試験は中村ら 〔Archives Internationales
de Pharmacodynamie et de Therapie，229，
163（1977）〕の方法により、マウスを用い、対照
薬としてジアゼパムを用いて行つた。結果は次の
通りである。
麻酔増強作用試験 本発明化合物Ａのヘキソバルビタール麻酔増強
作用の有効投与量を測定した。 試験は中村ら 〔Archives Internationales
de Pharmacodynamie et de Therapie，229，
163（1977）〕の方法により、マウスを用い、対照
薬としてジアゼパムを用いて行つた。結果は次の
通りである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ａはメチレン鎖又はエチレン鎖を、ｎ
は３又は４の整数を、Ｒは２−ピリジル基又は置
換基としてハロゲン原子、低級アルキル基もしく
は低級アルコキシ基を有することのあるフエニル
基を示す。またビシクロ環系の点線（〓）は一重
結合または二重結合であることを示す。〕 で表される環状イミド誘導体または医薬品として
許容されるその酸付加塩。 ２ Ｒが、２−ピリジル基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物または医薬品として許容され
るその酸付加塩。 ３ ｎが４の整数である特許請求の範囲第１項又
は第２項記載の化合物または医薬品として許容さ
れるその酸付加塩。 ４ ｎが４の整数、Ｒが２−ピリジル基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物または医薬品と
して許容されるその酸付加塩。 ５ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−
２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミドである特
許請求の範囲第１項記載の化合物または医薬品と
して許容されるその酸付加塩。 ６ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル）ビシクロ〔2.2.2〕オクタン−
２，３−ジ−エンド−カルボキシイミドである特
許請求の範囲第１項記載の化合物または医薬品と
して許容されるその酸付加塩。 ７ ｎが４の整数、Ｒが置換基として、ハロゲン
原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基
を有することのあるフエニル基である特許請求の
範囲第１項記載の化合物または医薬品として許容
されるその酸付加塩。 ８ Ｎ−〔４−｛４−（２−メチルフエニル）−１−
ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミドで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物または医
薬品として許容されるその酸付加塩。 ９ Ｎ−〔４−｛４−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エンド−カルボイシイミドであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物または医薬
品として許容されるその酸付加塩。 １０ Ｎ−｛４−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）ブチル｝ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，
３−ジ−エンド−カルボキシイミドである特許請
求の範囲第１項記載の化合物または医薬品として
許容されるその酸付加塩。 １１ Ｎ−｛４−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）ブチル｝ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２，
３−ジ−エキソ−カルボキシイミドである特許請
求の範囲第１項記載の化合物または医薬品として
許容されるその酸付加塩。 １２ 一般式 〔式中、Ａはメチレン鎖又はエチレン鎖を、ビ
シクロ環系の点線（〓）は一重結合又は二重結合
であることを示す。〕 で表される化合物と、一般式 〔式中、ｎは３又は４の整数を、Ｒは２−ピリ
ジル基又は置換基としてハロゲン原子、低級アル
キル基もしくは低級アルコキシ基を有することの
あるフエニル基を示す。〕 で表される化合物を反応させ、ビシクロ環系の点
線（〓）として、一重結合のものを必要とする時
は、二重結合のものを還元することによつても得
られることを特徴とする一般式 〔式中、Ａ，ｎ，Ｒ及びビシクロ環系の点線
（〓）は前記と同じ意味を有する。〕 で表される環状イミド誘導体または医薬品として
許容されるその酸付加塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2864689A JPH01265075A (ja) | 1989-02-09 | 1989-02-09 | 環状イミド誘導体及びその酸付加塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2864689A JPH01265075A (ja) | 1989-02-09 | 1989-02-09 | 環状イミド誘導体及びその酸付加塩 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20837981A Division JPS58126865A (ja) | 1981-12-22 | 1981-12-22 | 環状イミド誘導体及びその酸付加塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01265075A JPH01265075A (ja) | 1989-10-23 |
| JPH0314822B2 true JPH0314822B2 (ja) | 1991-02-27 |
Family
ID=12254278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2864689A Granted JPH01265075A (ja) | 1989-02-09 | 1989-02-09 | 環状イミド誘導体及びその酸付加塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01265075A (ja) |
-
1989
- 1989-02-09 JP JP2864689A patent/JPH01265075A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01265075A (ja) | 1989-10-23 |
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