JPH03148262A - イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なイミダゾール誘導体、更に詳細には次
の一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１は、・水素原子、１〜８個の炭素原子を有
する直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は、３〜９個の
炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアル
ケニル基若しくはアルキニル基であり、Ｒ２は、３〜９
個の炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有の
アルケニル基若しくはアルキニル基であり、Ｒ３Ｒ４）
ｊ　６及びＲ６は、同−又は異なって、水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基
、アミノ基、アシル基、フッ素置換アルキル基、又はフ
ッ素置換アルコキシ基であり、Ｒ７及びＲ６は、同−又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ニ
トロ基、アミノ基、アシル基、フッ素置換アルキル基、
フッ素置換アルコキシ基、又は、置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基、若しくはハロゲン原子で置
換されていてもよいアリール基であり、あるいは、Ｒ７
とＲδとが結合してＲ７及びＲ８が結合している炭素原
子と共に環を形成してもよい］で表わされるイミダゾー
ル誘導体、及びその製造法、並びにこれを有効成分とし
て含有する抗潰瘍剤に関する。

［従来の技術］ 従来、−数式（Ａ）： （式中、Ｒ”及びＲ１は水素原子又は低級アルキル基を
、Ｒ”及びＲ１３少なくとも一方がハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体が、Ｈ“＋Ｋ”
ＡＴＰアーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として有用であ
ることが知られている（特開昭６１−２２１１７５号公
報）。

更に、また、−数式（Ｂ）： （式中、Ｒ”及びＲ１’は、炭素原子数１〜６のアルキ
ル基又はヒドロキシル基を有する炭素原子数１〜６のア
ルキル基であって、Ｒ１及びＲＩ６の少なくとも一方は
、ヒドロキシル基を有する炭素原子数１〜６のアルキル
基であり、ＲＩ６　Ｒ’？ＲＩ８　Ｒ１９及びＲ”は、
同−又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低
級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アシ
ル基、及びフッ素置換アルキル基からなる群から選ばれ
た置換基である） で表わされるベンズイミダゾール誘導体が、Ｈ０＋Ｋ”
　ＡＴＰアーゼ阻害作用に基く胃酸分泌抑制作用を有す
ることも知られている（特開平１−２３０５６０号公報
〉。

［発明が解決しようとする問題点］ 優れた抗潰瘍作用を有し、しかも、安全性等がより優れ
た新規な化合物の提供が望まれている。

［問題点を解決するための手段］ かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、前記−数式（Ｉ）で表わされる新規なイミダゾー
ル誘導体が優れた胃酸分泌抑制作用を有することを見出
し、本発明を完成した。

本発明の一般式（１）で表わされる新規なイミダゾール
誘導体は、−数式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２の少なく
とも一個が、炭素−炭素不飽和結合を有する基である点
で、前記のような公知の化合物とは全く構造が異なる化
合物である。

従って、本発明は抗潰瘍剤として有用な一般式（１）で
表わされる新規なイミダゾール誘導体を提供するもので
ある。

また、本発明は一般式（Ｉ）で表わされる新規なイミダ
ゾール誘導体を製造するための新規な方法を提供するも
のである。

更にまた、本発明は一般式（１）で表わされる新規なイ
ミダゾール誘導体を含有する抗潰石剤を提供するもので
ある。

一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、１〜８個の
炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は
、３〜９個の炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部
分含有のアルケニル基若しくはアルキニル基である。１
〜８個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル
基の例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エ
チルヘキシル、等を挙げることができる。

また、３〜９個の炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは
環部分含有のアルケニル基若しくはアルキニル基は、少
なくともその直鎖、分岐若しくは環部分の何れかに炭素
−炭素二重結合若しくは炭素−炭素三重結合を有する基
であり、その例としては、アリル基、２−プロピニル基
、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２．−ブチニル基
、３−ブチニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−
メチル−３−ブテニル基、シクロヘキセ−１−二ルメチ
ル基、２−シクロプロピリデンエチル基等を挙げること
ができる。

一般式（Ｉ）において、Ｒ２は、Ｒ１について上記した
ような、３〜９個の炭素原子を有する直鎖、分岐若しく
は環部分含有のアルケニル基若しくはアルキニル基であ
る。Ｒ１及びＲ２が共に上記のようなアルケニル基若し
くはアルキニル基である場合、Ｒ１とＲ２とは同じであ
ってもよく異なっていてもよい。

一般式（Ｉ）において、Ｒ３Ｒ４Ｒ５ Ｒ６Ｒ７又はＲ８が示す韮の内、低級アルコキシ基は１
〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルコキシ基
、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等であ
ることが好ましく、アラルキルオキシ基は芳香環にハロ
ゲン原子、低級アルキルなどの置換基を有していてもよ
くアルキレン部分が１〜３個の炭素原子を有するアラル
キルオキシ基、例えば、ベンジルオキシ基であることが
好ましく、低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖若しくは分岐のアルキル基、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等であること
が好ましく、低級アルコキシカルボニル基は、２〜５個
の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルコキシカルボニ
ル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル等であることが好ましく
、アシル基は２〜５個の炭素原子を有する脂肪族アシル
基又は７〜９個の炭素原子を有する芳香族アシル基、例
えば、アセチル、ベンゾイル等が好ましく、フッ素置換
アルキル基は上記の低級アルキル基の水素原子の１〜３
個がフッ素原子で置換された基であることが好ましく、
更に、フッ素置換アルコキシ基は上記の低級アルコキシ
基の水素原子の１〜３個がフッ素原子で置換された基で
あることが好ましい。また、Ｒ７とＲ８とが結合して、
３〜５個の炭素原子を有するアルキレンを形成してもよ
く、また、Ｒ７及びＲ８が結合している炭素原子と共に
、置換基を有していてもよいベンゼン環、ベンゾキノン
環のような芳香族環又はフラン環、ピロール環、チオフ
ェン環、ピリジン環のような複素環を形成してもよい。

特に、Ｒ５が前記のような低級アルキル基（特に、メチ
ル及びエチルが好ましい）、低級アルコキシ基（特に、
メトキシ及びエトキシが好ましい）、又は、フッ素置換
アルキル基（特に、トリフルオロメチル基が好ましい）
であり、Ｒ３Ｒ４Ｒ６Ｒ７及びＲａが水素原子である化
合物が好ましい。

本発明のイミダゾール誘導体（１）は、例えば一般式（
■）： ［式中、ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４ＲＳ及びＲ６は、一般式
（Ｉ）について示したものと同じであり、又は脱離基で
ある］ で表わされる化合物と、 一般式（■）： ［式中、Ｒ７及びＲ８は、一般式（Ｉ）について示した
ものと同じである］ で表わされる化合物とを反応させて、次の一般式（）： （式中、ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３、Ｒ４）ｊｓＲ６Ｒ？及びＲ
８は、前記と同じ） で表わされる化合物を製造し、次いでこの化合物を酸化
することにより製造することができる。

本発明のイミダゾール誘導体の代表的化合物としては、
下記の化合物を例示することができる。

即ち、本発明のイミダゾール誘導体の代表的化合物を、
一般式（Ｉ）： で表わしたとき、式中の、ＲＩ、Ｒ２Ｒ３）ｊ　４　　
Ｒ！ｉ　　Ｒ６Ｒ？及びＲ８が、それぞれ第１表に示さ
れる基である化合物である。

以下余白 第１表 Ｎ。

Ｂ＋ Ｒ怠 １　　　Ｈ−ｃｎ＊ｃｏ−ｃｏオ　　　ＨＨＨＨＨＨ２
Ｈ−ＣＨ，ＣミＣＨＨＨＨＨＨＲ ３Ｈ−ＣＨ，ＣＩ藁Ｃ（ＣＨ，）ｆｆｉ　　　ＨＨＨＨ
ＨＨａ　　　ｌｉｅ　　　　−ＣＨ，ＣＨ＜Ｈａ７　　
　Ｈ−ＣＨｔＣＨ＜Ｒ ８Ｈ−ＣＨ，ＣＨ−ＣＨ。

９　　　Ｈ−ＣＨｔＣＨ＜Ｈｔ ｌ　０　　　Ｈ−ＣＩＩＩＣＩ−ＣＨＨＩ３１　　　Ｈ
−Ｃ１，ＣＨ−ＣＨＨ Ｉ３２　　　Ｈ−ＣＨｔＣＨ＜ＩＩｃＨｓｌ　３　　　
Ｈ−ＣＨｔＣｆＣＣＨｓ １４　　　Ｈ−ＣＨ，ＣＩｌ、Ｃ式中 １５　　　Ｈ−Ｃ１，ＣＩｌ、ＣかＣ１１ｔ１６−ＣＨ
，ＣＨ，ＣＨ雪ＣＨ２ １７Ｈ−ＣＩｌ、ＣＨ，Ｃ冨ＣＨ３ ｒ１４１　　表（つづき） ２ ｆｆ ４ Ｒ％ ６ ７ ８ −ＣＨ＊ＣＨ＝ＣＨｔ −Ｃｌ１．Ｃｌ−ＣＨ。

−［Ｈ，ＣＩｌ＜Ｊｌ＊ −ＣＨ，Ｃｌ−ＣＨ。

−Ｃ）ＩｔＣＨ＜Ｈａ −ＣＨ，ＣＨ−ＣＩ。

−ＣＨオＣＨ−ＣＨ。

−ＣＨ，ＣミＣＨ −ＣＨ，Ｃ式Ｈ ＣＨｔＣＩｌ、ＣＨ＊ＣＨ＊ Ｃ）Ｉ＊ＣＨ＊Ｃ１１ｔＣＨｔ Ｃ１トＣ１１−ＣＩｌ−ＣＨ Ｃ１ｌ−ＣｌトＣＨ−ＣＩＩ Ｃ）Ｉ冨ＣＨ−ＣＩ−ＣＨ Ｃ１トＣ−Ｃ１１奪ＣＨ Ｍｅ ＣｌトＣ１１−ＣＩｌ＜Ｈ Ｃｌ１．ＣＩｌ、ＣＩｌ、ＣＨ１ｌ Ｃ１トＣＨ−ＣＩｌ−ＣＨ 第１表において、略号は下記のものを意味する。

Ｈ：水素原子１Ｍｅ：メチル基、 かくして得られる本発明化合物（１）の代表的化合物に
ついて、薬理効果について試験した結果は次の通りであ
る。

（１）Ｈ”＋Ｋ“ＡＴＰアーゼ阻害作用ブタ胃粘膜 フォルト（Ｆｏｒｔｅ）らの方法［ジャーナル・オブ・
アプライド・フィジオロジイ（Ｊ、　ＡｐｐｌｉｅｄＰ
ｈｙｓｉｏｌ、）３２，７１４〜７１７　（１９７２）
］に従い、ブタ胃粘膜より胃酸分泌細胞を分離し、Ｈ４
″十Ｋ”ＡＴＰアーゼを含むベシクルはフィコールの不
連続密度勾配中で遠心分離し調製した。

２ｍＭビス−トリス−アセテート緩衝液（ｐＨ５，５）
で３７℃、３０分間酵素と試験物質をインキュベートし
た後、３７．５ｍＭビス−トリス−アセテート緩衝液（
ｐＨ７，４）、２ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭＡＴＰ
を加え、さらに５ｍＭ塩化カリウム存在下又は非存在下
３７℃で１０分間反応させた後、５％トリクロロ酢酸を
加えて反応を止め、遊離した無機リンをＦｉｓｋｅ−５
ｕｂｂａｒｏｗ法で定量した。Ｋ１依存性ＡＴＰアーゼ
活性は、塩化カリウム存在下の値から、塩化カリウム非
存在下の値を差し引いて求めた。

第２表 〈２）胃酸分泌抑制作用 雄性ピーグル犬を用いて作成した）Ｉｅｉｄｅｎｈａｉ
ｎｐｏｕｃｈ犬を絶食後、胃酸分泌細胞薬として塩酸ヒ
スタミンを１６０μｓ／ｋｇ／ｈｒの用量で静脈内に持
続投与した。胃液を１５分間隔で採取し胃液量及び酸度
を測定し、酸排出量（ｍＥｑ／１５ｍ１　ｎ）を算出し
た。

薬物として、第３表に示す実施例で得られた化合物及び
比較化合物を、ヒスタミン投与開始１時間後に１　ｍ　
ｇ　／　ｋ　ｇの用量で静脈内投与し、経時的に胃液を
採取した。

上記化合物を３ｍｇ／ｋｇ１２与した場合の１ａ酸排出
量を求め、上記化合物を投与しなかった対照の場合の総
酸排出量に対する割合として胃酸分泌抑制率を求めた。

各実施例で得られた本発明の化合物及び比較化合物につ
いての用量と抑制率とを第３表に示す。

（経口投与試験方法） 紐性ビーグル犬を用いて作成したＨｅ１ｄｅｎｈａｉｎ
ｐｏｕｃｈ犬を絶食後、下肢動脈にポリエチレンカニユ
ーレを挿入し、塩酸ヒスタミンを１６０μｇ／　ｋ　ｇ
　／　ｈ　ｒの用量で静脈内に１ｎｆｕｓｉｏｎ　ｐｕ
ｍｐにより持続注入した。胃液を１５分間隔で採取し胃
液量および酸度を測定し、酸排出量（ｍＥｑ／１５分）
を算出し対照とした。薬物は１５ｍＪ！の０．５％ＣＭ
Ｃで懸濁し、大川の経口ゾンデによって、ヒスタミン刺
激２時間前にｔｏｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、更に
４倍量の約６０ｍＩＬの水で流し込み１５分間隔で胃液
を採取し胃液量および酸度を測定し、酸排出１１（ｍＥ
ｑ／１５分）を算出した。胃酸分泌抑制作用は、ヒスタ
ミン刺激開始１時間後のこの酸排出量を薬物を投与しな
かった対照の場合の酸排出量に対する割合として求めた
。

第３表 また、本発明の化合物は、胃腸の細胞保護作用（米国特
許第４，３５９，４６５号明細書参照）も有している。

本発明の化合物は経口、非経口のいずれにおいても投与
できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげられ
、非経口投与剤の剤型としては注射剤等があげられる。

これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑
沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては
、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デンプン、
カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤
としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。

投与量は、通常成人において、注射剤で１日約１ｍｇ〜
５０ｍｇ、経口投与で１日約１０ｍｇ〜５００ｍｇであ
るが、年令、症状等により増減することができる。

以下余白 次に実施例を挙げて本発明を説明する。

［実施例１］ ２−　［２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルスルフ
ィニル　イミダゾール： （１）Ｎ−プロパルギルアントラニル酸メチル：アント
ラニル酸メチル４５．６ｇ　（３０３ミリモル）及びプ
ロパルギルプロミド１８ｇ（１５１ミリモル）をメタノ
ール５０ｍＪｌに溶解し４０時間加熱還流した。メタノ
ールを減圧留去しエーテル５００ｍＲ，を加え、析出し
た固体を濾別した。

濾液をＩ　Ｎ−ＨＣｆｌ、ｌＮ−ＮａＯＨ及び飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、残漬にヘキサン１６０ｍｊ２を加え
冷却した。析出した結晶を濾取し冷ヘキサンで洗浄する
ことにより、標題化合物２０．４ｇ（収率３５．０％）
を黄色結晶として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ旦。） δ＝　２．２１　　　　（ｔ、ＩＨ，Ｊ−２Ｈｚ）３．
８５　　　　（ｓ、３Ｈ） ４．０２　　　　（ｄｄ、２Ｈ，ＪＩＩ２Ｈｚ、６Ｈｚ
）６．５−８．０　　　　（ｍ、４Ｈ） （２）２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルアルコー
ル： 水素化アルミニウムリチウム１．０ｇ　（２６゜４ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ）５０ｍｌ
に懸濁させ、水冷下に（１）で得られたＮ−プロパルギ
ルアントラニル酸メチル５゜０ｇ　（２６，４ミリモル
）の乾燥ＴＨＦ２０ｍｊ！溶液を３０分間で滴下し、更
に３０分間攪拌した。水冷下、飽和硫酸ナトリウム水を
加えて分解後、不溶物を濾別し、溶媒を留去し得られた
油状物をシリカゲルカラムで精製することにより、標題
化合物１．７３ｇ（収率４０．７％）を白色結晶として
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ） δ＝　１．８４　　　　　（ｂｓ、ＩＨ）２．１９　　
　　　（ｔ、ＩＨ，Ｊ−３Ｈｚ）３．９３　　　　　（
ｄ、２Ｈ，Ｊ−１３Ｈｚ）４．６０　　　　　（Ｓ、２
Ｍ） １０　　　　　（ｂｓ、　ＩＨ） ６．７−７．４　　　　（ｍ、４１（）（３）２−　［
２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルチオコイミダゾ
ール： ２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルアルコール１．
６１ｇ（１０ミリモル）をジクロルメタン１６ｍ見に溶
解し、水冷下塩化チオニル０．８７ｍＪ２　（１２ミリ
モル）のジクロルメタン４ｍｌ！溶液を１０分間で滴下
し、室温で１５分間攪拌後、溶媒を室温で留去した。得
られた油状物をジクロルメタン５ｍ旦に溶解し、この溶
液を２−メルカプトイミダゾール１．５ｇ（１５ミリモ
ル）のエタノール１５ｍｆｉ溶液に少しずつ加え、室温
で１時間攪拌した。得られた溶液から溶媒を減圧留去し
、残漬に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、
エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。これから溶媒を減圧留去し、残漬にエーテルを加え
て結晶化させ、結晶を濾取することにより、標題化合物
１．７３ｇ（収率７１．２％）を淡黄色結晶性粉末とし
て得た。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ、／ＣＤ、００−３／ｌ）
δ＝　２．３０　　　　　（ｔ、ＩＨ，Ｊ−１２Ｈｚ）
：１．９９　　　　　　　　　（ｄ、２）１．Ｊ−２Ｈ
ｚ）４．１３　　　　　（ｓ、２８） ６．５−７．３　　　（ｍ、４）１） ７．０１　　　　　（ｓ、２Ｈ） （４）２−［２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルス
ルフィニルコイミダゾール： ２−　（２−（２−プロピニルアミノ）ベンジルチオコ
イミダゾール１．Ｏｇ　（４，１２ミリモル）をクロロ
ホルム１５ｍｊ！及びメタノール１ｍｌに溶解し、氷冷
下、ｍ−クロル過安息香酸８８０ｍｇ　（純度８０％、
４．１２ミリモル）を約１０分間で加えた。反応終了後
、反応生成液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロ
ロホルム３０ｍ１！で抽出した。クロロホルム層を０．
ＩＮｌＮ−ＮａＯＨ１Ｏ！で洗浄後、０．３Ｎ−ＮａＯ
Ｈ７ｍＩＬで抽出した。このアルカリ溶液をクロロホル
ム３０ｍＩＬで２回抽出し、得られたクロロホルム層を
初めのクロロホルム層と合わせて飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
漬にエーテルを加え結晶化させ、結晶を濾取することに
より、標題化合物３８０ｍｇ　（収率３５．６％）を淡
黄色結晶性粉末として得た。

融点：１５８〜１５９℃（分解） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３／（：Ｄ、０Ｄ−２／ｌ
）δ＝　２．３２　　　　　（ｔ、ＩＨ，Ｊ−３Ｈｚ）
３．９９　　　　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−３Ｈｚ）４．２９
，４．５３　　（ｅａｃｈ　ｄ、２）１．Ｊｉ３１１ｚ
）６．５−７．３　　　（ｍ、４Ｈ） ７．２２　　　　　（ｓ、２）１） ＩＲν（にＢｒ）ａｍ−’： ３３７０．３２６０，１６００，１５８０゜１５１５．
１３００，１１００，１０２５゜９６０．９４０，８９
０，７８０，７４０゜［実施例２］ ２−　［２−（アリルアミノ）ベンジルスルフィニル　
イミダゾール： （１）　Ｎ−アリルアントラニル酸メチル：アントラニ
ル酸メチル１５．１ｇ（０，１０モル）及びアリルプロ
ミド６．０５ｇ　（５０ミリモル）をメタノール７５ｍ
ＩＬに溶解し４０時間加熱還流した。メタノールを減圧
留去しエーテル５゜０ｍ角を加え、析出した固体を濾別
した。濾液をＩ　Ｎ７ＨＣＩｔ、ｌＮ−ＮａＯＨ及び飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、標題化合物３．８５ｇ　（収率４０゜３％）
を得た。

（２）２−（アリルアミノ）ベンジルアルコール：水素
化アルミニウムリチウム０．７６ｇ　（２０，０ミリモ
ル）を乾燥ＴＨＦ５０ｍｊ！に懸濁させ、水冷下に（１
）で得られたＮ−アリルアントラニル酸メチル３．８２
ｇ　（２０，０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ２０ｍＲ溶液を
３０分間で滴下し、更に３０分間攪拌した。水冷下、過
剰の水素化アルミニウムリチウムを飽和硫酸ナトリウム
水で分解後、不溶物を濾別し、溶媒を留去し得られた油
状物をシリカゲルカラムで精製することにより、標題化
合物２．４４ｇ　（収率７５．１％）を無色油状物とし
て得た。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１１３） δ＝　１．７　　　　　（ｂｓ、ＩＨ）３．８０　　　
　（ｄｔ、２８．Ｊ−１２Ｈｚ、５）１ｚ）４．６４　
　　　（ｓ、２Ｂ） ５．０−５．４　　　（ｍ、２Ｈ） ５．７−６．２　　　（ｍ、１ｆｌ） ６．７−７．３　　　（ｍ、４Ｈ） （３）２−　［２−（アリルアミノ）ベンジルチオコイ
ミダゾール： ２−（アリルアミノ）ベンジルアルコール２゜８ｇ（１
７，２ミリモル）をジクロルメタン２８ｍｌ１に溶解し
、水冷下塩化チオニル１．５ｍ党（２０，６ミリモル）
のジクロルメタン１０ｒｎＪＺ溶液を１５分間で滴下し
、室温で１５分間攪拌後、溶媒を室温で留去した。得ら
れた油状物をジクロルメタン５ｍＩＬに溶解し、この溶
液を２−メルカプトイミダゾール２．５８ｇ　（２５，
８ミリモル）のエタノール２５　ｍ　１１溶液に少しず
つ加え、室温で１時間攪拌した。得られた溶液からエタ
ノールを減圧留去し、残漬に水及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加えた後、エーテルで抽出した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。

これから溶媒を減圧留去し、残渣にエーテルを加えて結
晶化させ、結晶を濾取することにより、標題化合物３．
３４ｇ　（収率７９．３％）を白色結晶として得た。

’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３） δ＝　３．７６　　　　　（ｄｔ、２ＬＪ−２＋ｌｚ、
５１（ｚ）４．１９　　　　　（ｓ、２Ｈ） ５．０−５．４　　　（ｍ、２８） ５．６−６．１　　　（ｆｌｌ、ｌ）り６．４−７．２
　　　（ｍ、４Ｈ） ７．０４　　　　　（ｓ、２Ｈ） （４）２−　［２−（アリルアミノ）ベンジルスルフィ
ニルコイミダゾール： ２−　（２−（アリルアミノ）ベンジルチオコイミダゾ
ール１．５ｇ　（６，１ミリモル）をクロロホルム１５
ｍＩＬに溶解し、氷冷下、ｍ−クロル過安息香酸１．１
８ｇ（純度８０％、５．５ミリモル）を約１０分間で加
えた。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
を加え、クロロホルム３０ｍＭで抽出した。クロロホル
ム層を０．３Ｎ−ＮａＯＨｌｏｍｆｆｉで洗浄した。ア
ルカリ層をクロロホルム３０ｍＩｔで２回抽出し、更に
飽和ＮＨ，Ｏ）Ｉ溶液２滴を加えクロロホルム３０ｍＩ
Ｌで抽出した。一方最初のクロロホルム層よりＩＮ−ｌ
Ｎ−ＮａＯＨ１Ｏで抽出し、飽和ＮＨ４ＯＨ溶液でアン
モニアアルカリ性としクロロホルム２０ｍＩＬで抽出し
た。クロロホルム層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残漬
にアセトニトリル／エーテルを加え結晶化させ、結晶を
濾取することにより、標題化合物７３０ｍｇ（収率４５
．９％）を白色結晶として得た。

融点＝１３９℃（分解） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ：＋／ＣＤ＊０Ｄａ２／ｌ
）δ＝　３．７２　　　　　　（ｄ、２１１．ＪＩ１６
Ｈｚ）４．３１，４．５３　　（ｅａｃｈ　ｄ、２Ｈ，
Ｊ＝１４Ｈｚ）４．９−５．４　　　　（ｍ、２Ｈ） ５．７−６．２　　　　（ｍ、ＩＨ） ６．４−７．４　　　　（ｍ、４Ｂ） ７．２１　　　　　　（ｓ、２Ｈ） ＩＲν　（にＢｒ）ｃｍ−’： ３３９０、　１６０５．　１５８５．　１５２０゜１３
１５、　１１００．　１０００，８９５゜７５０、　５
００゜ ［実施例３］ ２−　［２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ　ベン
ジルスルフィニル　イミダゾール：（１）メチル　２−
（３−メチル−２−ブテニルアミノ）ベンゾアート： アントラニル酸メチル１６．１ｇ　（０，１０モル）を
メタノール７５ｍｌに溶解し、これに１−ブロモ−３−
メチル−２−ブテン７．５ｇ　（５０ミリモル）を加え
、−晩加熱還流した。メタノールを減圧留去し、残漬に
クロロホルムと３Ｎ−塩酸とを加え、クロロホルム層を
分取し、５％炭酸ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状
物である標題化合物６．５１ｇ（収率５９．５％）を得
た。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｔ　３）δ−１，７３（
ｓ、６Ｈ） ３．７２　　　　（ｄ、２ＬＪ−６）１ｚ）３．８４　
　　　（ｓ、３Ｈ） ５．３２　　　　（ｂｔ、ｌ１ｌ） ６．４−７．９　　　（ｍ、４Ｈ） ７．５７　　　　（ｂｓ、ＩＨ） （２）２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ〉ベンジ
ルアルコール： 水素化アルミニウムリチウム２．２６３をＴＨＦ６５ｍ
ｆに懸濁させ、水冷下に（１）で得られたメチル　２−
（３−メチル−２−ブテニルアミノ〉ベンゾアート６．
５１ｇのＴＨＦ１５ｍＪＺ溶液を１５分間で滴下し、更
に室温下３０分間攪拌した。水冷下、飽和硫酸ナトリウ
ム水で分解後、有機層をデカンテーションで得、減圧濃
縮した。

残漬をクロロホルムに溶解し、水洗後無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し残漬の黄色油状物である標
題化合物５．４８ｇ　（収率９５．６％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ　＝　　１．７２　　　　　　　　　（ｓ、６Ｈ）３
．７１　　　　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）４．６２　
　　　（Ｓ、２Ｈ） ６．２８　　　　（ｂｔ、ｌ１１） ６．４−７．３　　　（ｍ、４１１） （３）２−　［２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ
）ヘンシルチオコイミダゾール： ２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ）ベンジルアル
コール５．４８ｇ　（２９ミリモル）をジクロルメタン
５５ｍ１１．に溶解し、水冷下塩化チオニル３．１ｍｌ
のジクロルメタン２０ｍｊ！溶液を１５分間で滴下し、
更に３０分間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を
ジクロルメタン２０ｍ角に溶解させ、この溶液を２−メ
ルカプトイミダゾール１４４ｇのエタノール３５ｍｌ１
溶液に１０分間かけて加え、室温下更に３０分間攪拌し
た。得られた溶液からエタノールを留去し、残漬にクロ
ロホルムと５％炭酸ナトリウム水とを加えて有機層を分
取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを
留去し、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、エーテル−ヘキサンから結晶化させた。これを
濾取し、白色結晶性粉末である標題化合物３．８２ｇ　
（収率４８．９％〉を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ３） δ＝　１．７０　　　　（ｓ、３Ｈ） １．７４　　　　（ｓ、３Ｈ） ３．７０　　　　（ｄ、２８．Ｊ−６Ｈｚ）４．１７　
　　　（ｓ、２１１） ５、：１３　　　　（ｍ、ＩＨ） ６．４−７．３　　　（ａ、４８） ７．０２　　　　（ｓ、２１１） （４）２−　［２−（３−メチル−２−ブテニルアミノ
）ベンジルスルフィニルコイミダゾール＝２−　［２−
（３−メチル−２−ブテニルアミノ）ベンジルチオコイ
ミダゾール１．６２ｇ（５，９ミリモル）をクロロホル
ム１６ｍＪ２及びメタノール１．６ｍｌの混合溶媒に溶
解し、水冷下、ｍ−クロル過安息香酸１．１０ｇ（純度
８５％）を３０分間で加えた。反応終了後、反応生成液
にクロロホルムと５％炭酸ナトリウム水とを加え、有機
層を分取した。更に、０．０５Ｎ−水酸化ナトリウム水
で２回洗浄した後、これに２Ｎ−水酸化ナトリウム水１
０ｍｌ１．を加え水層を抽出した。水層にＩＮ−塩化ア
ンモニウム水３０ｒｎＪＺを少しずつ加え、析出した油
状物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。クロロホルムを留去し、残漬をエーテル−ヘキ
サンから結晶化させ、結晶を濾取することにより、白色
結晶性粉末である標題化合物０．５２ｇ（収率３０％）
を得た。

融点：１３５〜１３６℃（分解） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（：１３／ＣＤ３０Ｄ−１／Ｉ
）δ　＝　　１．７５　　　　　　　　　（ｓ、６＋口
）３．６８　　　　　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）４．
３２　　　　　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１３Ｈｚ）４．５３
　　　　　　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１：１）ｌｚ）５．３
１　　　　　　（ｂｔ、ＩＨ） ６．４−７．３　　　　（ｍ、４Ｈ） ７．２３　　　　　　（ｓ、２Ｈ） ＩＲｕ（にＢｒ）ａｍ−’： ３３８０．２９００．　１６００．　　ｆｓｓｏ。

１５２０、　１３１０．　１１０５．　１０９０゜１０
００、　８９０．　７４０．　５００゜［実施例４］ ２−［（２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジルスル
フィニル　イミダゾール： （１）メチル　（２−アリルアミノ−５−メチル）ベン
ゾアート： メチル　５−メチルアントラニラート８．２５ｇ（５０
ミリモル）をメタノール４０ｍｆに溶解し、これにアリ
ルプロミド３．０３ｇ　（２５ミリモル）を加え、３０
分間加熱還流後、更にアリルプロミド１．５２ｇ　（１
３ミリモル）を加え、３０分間加熱還流した。メタノー
ルを減圧留去し、残漬にクロロホルムと５％炭酸ナトリ
ウム水とを加え、クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残漬をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油
状物である標題化合物４．６８ｇ　（収率６０．７％）
を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ３） δ＝　２．２２　　　　（ｓ、３Ｈ） ３．８５　　　　（ｓ、３Ｈ） ３．８５　　　　（ａ、２Ｈ） ５．０−６．１　　　（ｍ、３Ｈ） ６．４−７．７　　　（ｍ、３８） （２）（２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジルアル
コール： 水素化アルミニウムリチウム１．３０ｇをＴＨＦ４０ｍ
ＩＬに懸濁させ、水冷下に（１）で得られたメチル　（
２−アリルアミノ−５−メチル）ベンゾアート４．６８
ｇのＴＨＦ１０ｍＪ！溶液を１５分間で滴下し、更に室
温下３０分間攪拌した。水冷下、飽和硫酸ナトリウム水
で分解後、有機層をデカンテーションで得、減圧濃縮し
た。残渣をクロロホルムに溶解し、水洗後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し残漬の淡褐色油状物で
ある！Ｍ題化合物３．５９ｇ（収率８８．８％）を得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ、） δ＝　２．２２　　　　　（ｓ、：ＩＨ）３．７７　　
　　　（ｍ、２Ｈ） ４．６０　　　　　（ｍ、２１１） ４．９−６．２　　　（ｍ、３Ｈ） ６．４−７．１　　　（ｍ、３Ｈ） （３）２−［（２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジ
ルチオコイミダゾール： （２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジルアルコール
３．５９ｇ　（２０ミリモル）をジクロルメタン３６ｍ
ｌ１に溶解し、水冷下塩化チオニル２．２ｍｆｌのジク
ロルメタン１０ｍ角溶液を１５分間で滴下し、更に３０
分間攪拌した。溶媒を留去して得られた残漬をジクロル
メタン２０ｍＩＬに溶解させ、この溶液を２−メルカプ
トイミダゾール２．４４ｇのエタノール２５ｍｆｔ溶液
に１０分間かけて加え、室温下更に３０分間攪拌した。

得られた溶液からエタノールを留去し、残漬にクロロホ
ルムと５％炭酸ナトリウム水とを加えて有機層を分取し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去
し、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、エーテル−ヘキサンから結晶化させた。これを濾取
し、白色結晶性粉末である標題化合物４．０６ｇ（収率
７７．３％）を得た。

璽Ｈ−Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤ　　Ｃｌ　３　）δ＝　２
．１６　　　　（ｓ、３Ｈ） ３．７５　　　　（ｍ、２Ｈ） ４．１７　　　　（ｓ、２Ｎ） ４．９−６．１　　　（ｍ、３１１） ６．３−７．１　　　（＠ｌ、：ＩＨ）７．０４　　　
　（ｓ、２Ｈ） （４）２−［（２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジ
ルスルフィニルコイミダゾール： ２−　（（２−アリルアミノ−５−メチル）ベンジルチ
オコイミダゾール２．ＯＯｇ　（７，７ミリモル）をク
ロロホルム２０ｍｊ２及びメタノール２ｍ１Ｌの混合溶
媒に溶解し、氷冷下、ｍ−クロル過安息香酸１．５７ｇ
（純度８５％）を３０分間で加えた。反応終了後、反応
生成液にクロロホルムと５％炭酸ナトリウム水とを加え
、有機層を分取した。更に、０．０５Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水で３回洗浄した後、これにＩＮ−水酸化ナトリウ
ム水２０ｍＩＬを加え水層を抽出した。水層にＩＮ−塩
化アンモニウム水６０ｓｎｊ２を少しずつ加え、析出し
た油状物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを留去し、残漬をエーテル−
ヘキサンから結晶化させ、結晶を濾取することにより、
白色結晶性粉末である標題化合物０．９１ｇ（収率４３
％）を得た。

融点：１３５〜１３７℃（分解） ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３７Ｃ０３０Ｄ−１／ｌ）
δ＝　２．１５　　　　（ｓ、３Ｈ） ３．７２　　　　　　（ｍ、２）１） ４．３２　　　　　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４１１ｚ）４
．５２　　　　　　（ｄ、ＩＬＪ−１４１１２）５．０
−６．２　　　　（ｍ、３Ｈ） ６．４−７．０　　　　（ｍ、３８） ７．２４　　　　　　（ｓ、２１１） ＩＲν　（にＢｒ）ａｍ−’： ３３５０、　３０８０．　３０００．　２９２０１６２
０、　１５２０．　１４３０．　１３２０１　１００、
　１０２５．　９０５．　８００゜７４５゜ ［製剤実施例１］ 製剤例（錠剤） １　Ｍ　（２２０ｍ　ｇ　）中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　５０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　１０３でんぷん　　　　　　　　　
　　５゜ ステアリン酸マグネシウム　　　　２ ヒドロキシプロピルセルロース　１５ ［製剤実施例２］ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（３５０ｍｇ）を
含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　４０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　２００ でんぷん　　　　　　　　　　　７０ ポリビニルピロリドン　　　　　　５ 結晶セルロース　　　　　　　　３５ ［製剤実施例３］ 製剤例（顆粒） 顆粒１ｇ中中下記号を含有する。

活性成分 ラクトース トウモロコシデンプン ヒドロキシプロピルセルロース ００ｍｇ 　５０ ００ ０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １。次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は、水素原子、１〜８個の炭素原子を有
   する直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は、３〜９個の
   炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアル
   ケニル基若しくはアルキニル基であり、Ｒ＾２は、３〜
   ９個の炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有
   のアルケニル基若しくはアルキニル基であり、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一又は異なって、水素
   原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アラルキルオ
   キシ基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
   、ニトロ基、アミノ基、アシル基、フッ素置換アルキル
   基、又はフッ素置換アルコキシ基であり、Ｒ＾７及びＲ
   ＾８は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、
   低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アシル基、フッ素置
   換アルキル基、フッ素置換アルコキシ基、又は、置換基
   として低級アルキル基、低級アルコキシ基、若しくはハ
   ロゲン原子で置換されていてもよいアリール基であり、
   あるいは、Ｒ＾７とＲ＾８とが結合してＲ＾７及びＲ＾
   ８が結合している炭素原子と共に環を形成してもよい］
   で表わされるイミダゾール誘導体。 ２。次の一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１は、水素原子、１〜８個の炭素原子を有
   する直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は、３〜９個の
   炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアル
   ケニル基若しくはアルキニル基であり、Ｒ＾２は、３〜
   ９個の炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有
   のアルケニル基若しくはアルキニル基であり、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一又は異なって、水素
   原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アラルキルオ
   キシ基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
   、ニトロ基、アミノ基、アシル基、フッ素置換アルキル
   基、又はフッ素置換アルコキシ基であり、Ｘは脱離基で
   ある］ で表わされる化合物と、 次の一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾７及びＲ＾８は、同一又は異なって、水素
   原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
   基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基
   、アシル基、フッ素置換アルキル基、フッ素置換アルコ
   キシ基、又は、置換基として低級アルキル基、低級アル
   コキシ基、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよ
   いアリール基であり、あるいは、Ｒ＾７とＲ＾８とが結
   合してＲ＾７及びＲ＾８が結合している炭素原子と共に
   環を形成してもよい］ で表わされる化合物とを反応させて、次の一般式（IV）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８は、前記と同じ）で表わされる
   化合物を製造し、次いでこの化合物を酸化することを特
   徴とする次の一般式（ I ）：▲数式、化学式、表等が
   あります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８は、前記と同じ）で表わされる
   イミダゾール誘導体の製造法。 ３。次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は、水素原子、１〜８個の炭素原子を有
   する直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は、３〜９個の
   炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有のアル
   ケニル基若しくはアルキニル基であり、Ｒ＾２は、３〜
   ９個の炭素原子を有する直鎖、分岐若しくは環部分含有
   のアルケニル基若しくはアルキニル基であり、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一又は異なって、水素
   原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アラルキルオ
   キシ基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
   、ニトロ基、アミノ基、アシル基、フッ素置換アルキル
   基、又はフッ素置換アルコキシ基であり、Ｒ＾７及びＲ
   ＾８は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、
   低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アシル基、フッ素置
   換アルキル基、フッ素置換アルコキシ基、又は、置換基
   として低級アルキル基、低級アルコキシ基、若しくはハ
   ロゲン原子で置換されていてもよいアリール基であり、
   あるいは、Ｒ＾７とＲ＾８とが結合してＲ＾７及びＲ＾
   ８が結合している炭素原子と共に環を形成してもよい］
   で表わされるイミダゾール誘導体を有効成分として含有
   する抗潰瘍剤。