JPH03148283A - チアゾール誘導体またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なチアゾール誘導体またはその塩ならびに
これらを含有する抗潰瘍剤に関する。

（従来の技術およびその問題点〕 従来、抗潰瘍剤として種々の化合物が知られているが、
その効果は必ずしも十分ではなく、さらに効力が優れた
抗潰瘍剤の出現が望まれている。

本研究者らはチアゾール誘導体を種々合成し、その生理
作用を鋭意研究した結果、本発明に係るチアゾール誘導
体が動物の潰瘍モデルである塩酸エタノール潰瘍を抑制
することを見い出し本発明を完成するに至った。

従って本発明は新規なチアゾール誘導体およびこれを含
有する抗潰瘍薬を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

上記目的に沿う本発明は一般式ＣＩ） （式中ＲおよびＲは同一または穴なって水素１２ 原子；置換基としてフェニル、チエニル、ピリジルもし
くはナフチルを有してもよい低級アルキル基；またはア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ
およびハロゲンか”ら選ばれる１乃至３個の置換基を有
してもよいフェニル基を表わす。但し、ＲおよびＲ２が
ともに水素原子である場合を除く）を有するチアゾール
誘導体である。さらに本発明は上記式（１）で示される
チアゾール誘導体またはその塩を含Ｈする抗潰瘍剤であ
る。

上記化合物（１）の塩の例としては、医薬的に許容され
るものが選ばれ、例えば塩酸塩、硫酸塩のような無機酸
および酢酸塩、酒石酸塩のような有機酸塩があげられる
。

上記ＲおよびＲ２の定義において、低級アルキル基とは
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基を有し、これらのアル
キル基は、フェニル、チエニル、ピリジルまたはナフチ
ルで置換されていてもよい。

上記チアゾール誘導体（１）は、 （ａ）式（ｎ） Ｒ−ＮＣ８（ｎ） （式中Ｒは置換基としてフェニル、チエニル、ピリジル
もしくはナフチルを有してもよい低級アルキル基または
アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ
ノもしくはハロゲンから選ばれる１乃至３個の置換基を
Ｈしてもよいフェニル基を示す） で示されるイソチオシアネート誘導体と３−アミノ−２
−クロロピリジンとを反応させるか、または（ｂ）式　
（ｍ） ＼ （式中ＲおよびＲ２は前述したものと同一の意義を有す
る） を有するアミン誘導体と２−クロロ−３−インチオ　シ
アナトピリジンを反応させることによって製造される。

上記の反応は常法に従って実施される。例えば窒素また
はアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で化合物（ｎ
）または（ＩＩＩ）を適当な有機溶媒（例えば、メタノ
ール、エタノール、ジクロロメタン、四塩化炭素、ベン
ゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン等）に
溶解し、これに３−アミノ−２−クロロピリジンまたは
２−クロロ−３−イソチオ　シアナトピリジンを加えて
室温〜加熱還流下で３０分〜２４時間反応させることに
よって好適に実施される。

反応終了後、析出した結晶を枦取し、必要により再結晶
またはカラムクロマトグラフィーにより精製することに
よって精製される。

尚、上記の製法（ａ）によれば、式（１）においてＲま
たはＲ２のいずれか一方が水素原子を示す化合物が得ら
れる。

本発明のチアゾール誘導体（Ｉ）は抗潰瘍薬として使用
され投与量は症状により異なるが一般に成人男子１日量
ｌＯ〜２０００ｍｇ、好ましくは２０〜６００■であり
、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与するの
がよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとること
ができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分若しくは自効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤を０体あるいは賦形剤等と
混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、
懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適
用できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、
デキストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム等があげられる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例　１ アルゴン雰囲気下３−アミノー２−クロロピリジン５．
０ＯＫとメチルイソチオシアネー）２．８０ｇをエタノ
ール２５ｍ１に溶解し１０時間加熱還流した。析出した
結晶を枦別し、エタノールで洗浄し、２−メチルアミノ
−（５，４−ｂ）ピリドチアゾール塩酸塩３．８３ｇを
得た。このものの分光学的データは下記式（ＩＶ）の構
造を支持する。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　−６）δ： ３．０６（３Ｈ，Ｓ）、７．１〜８．３（３１１，０１
）実施例　２ アルゴン雰囲気下３−アミノー２−クロロピリジン２．
００ｇと、フェニルインチオシアネート２６１０ｇをエ
タノール２０ｍ１に溶解し、１６侍間加熱還流した。析
出した結晶を枦別し、エタノールで洗浄し、２−フェニ
ルアミノ−（５、４−ｂ）ピリドチアゾール塩酸塩２．
１３ｇを得た。このものの分光学的データは下記式（Ｖ
）の構造を支持する。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　−６）δ： ８．９〜７．５（４１１，１１１）、７．７〜ｇ、３（
４１１，ｍ）実施例　３ アルゴン雰囲気下３−アミノー２−クロロピリジン２．
ＯＯｇとベンジルインチオシアネート２．３３ｇをエタ
ノール２０ｍ１に溶解し、８時間加熱還流した。

析出した結晶を枦別し、エタノールで洗浄し、２−ベン
ジルアミノ−（５，４−ｂ）ピリドチアゾール２．４８
ｇを得た。このものの分光学的データは下記式（ＶＩ）
の構造を支持する。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）δ： ４．８２（２Ｈ，ｂｓ）、６．９〜ｌｉ、２（８１１，
ｍ）実施例　４ アルゴン雰囲気下３−アミノー２−クロロピリジン１．
５０ｇと４−ジメチルアミノフェニルインチオシアネー
ト２．５１ｇをエタノール２５ｍ１に溶解し、１６時間
加熱還流した。析出した結晶を枦別し、エタノールで洗
浄し、２−（４−ジメチルアミノフェニル）メチル−（
５，４−ｂ）ピリドチアゾール塩酸塩０．４８ｇを得た
。このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支
持する。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）δ： ３．１８（６Ｈ，ｂｓ、）、７．２〜８．３（７Ｈ，ａ
）実施例　５ アルゴン雰囲気下３−アミノー２−クロロピリジン２．
００ｇと４−メトキシフェニルイソチオシアネー）２．
５４ｊｒをエタノール４０ｍ１に溶解し、１６時間加熱
還流した。析出した結晶を枦別し、エタノールで洗浄し
、２−（４−メトキシフェニル）アミノ−（５，４−ｂ
）ピリドチアゾール塩酸塩１．６５ｇを得た。

このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）δ： ３．９０（３１１，９）、７．２〜８．３（８１１，＋
ｎ）〔試　験　例〕 エタノール−塩酸潰瘍に対する抑制作用ＳＤ系雄性ラッ
ト（体重１５０〜２５０ｇ）を２４１１与間絶食後、本
発明に係るチアゾール誘導体を経口投与し、１時間後エ
タノールー塩酸（８０９６エタノールに１５０ａ＋Ｍ塩
酸を含む）を０．５ｍｌ／１００ｇ体重の容量で経口投
与した。

１時間後にエーテル致死させ、胃を摘出しホルマリン処
理後、腺胃部に発生した損傷の長さ（＋＋＋ｎ＋）を測
定し、１匹あたりの損傷の総和（長さ）を潰瘍係数（Ｕ
ｌｃｅｒ　Ｉｎｄｅｘ）とした。

試験の結果表に示す如く、著名な抗潰瘍作用を見い出し
た。また表に示されない本発明に係るチアゾール誘導体
についても同様な抗潰瘍作用を有することが確認された
。

尚、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、本発明に係るチ
アゾール誘導体を経口投与したラットの潰瘍係数を経口
投与しないラットの潰瘍係数で除した値を１から引いて
１００倍したものである。

（急性毒性） ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬ　Ｄ　ｓ　
ｏ値はいずれも２５００ｍｇ／ｋｇ以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。

〔発明の効果〕

本発明によればチアゾール誘導体またはその塩ならびに
これらを含有する抗潰瘍剤が堤供される。

本発明の上記化合物は強い抗潰瘍作用を示し、胃潰瘍な
どの治療薬として有効に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なって水素原
   子；置換基としてフェニル、チエニル、ピリジルもしく
   はナフチルを有してもよい低級アルキル基；またはアル
   コキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノお
   よびハロゲンから選ばれる１乃至３個の置換基を有して
   もよいフェニル基を表わす。但し、Ｒ＿１およびＲ＿２
   がともに水素原子である場合を除く） で示されるチアゾール誘導体またはその塩。 ２）請求項１に記載のチアゾール誘導体またはその塩の
   うち少なくともいずれかを含有する抗潰瘍剤。