JPH0680041B2 - ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 - Google Patents
２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬Info
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- JPH0680041B2 JPH0680041B2 JP60248970A JP24897085A JPH0680041B2 JP H0680041 B2 JPH0680041 B2 JP H0680041B2 JP 60248970 A JP60248970 A JP 60248970A JP 24897085 A JP24897085 A JP 24897085A JP H0680041 B2 JPH0680041 B2 JP H0680041B2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数１〜15のアルキル基、炭素数５〜20
のアルケニル基または炭素数７〜15のアラルキル基を示
し、R2は水素原子、直鎖状もしくは環状アルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基、アルケニル基、アリール基、アル
アルキル基、または基 −（CH2）ｎ−Ａ 式中、ｎは０〜３の整数、Ａは炭素数１〜10のアルキル
基もしくは炭素数７〜10のアルアルキル基で置換されて
いてもよい窒素含有複素環基を示す） で表わされる２−ピリジル酢酸誘導体、その製法および
それを含む医薬に関する。更に詳しくは、前記一般式
（Ｉ）を有する２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理
学上許容される酸付加塩は消化性潰瘍の攻撃因子の抑制
効果および防御因子の増強効果を有し、且つ低毒性であ
るので消化性潰瘍の治療剤として有用な新規化合物であ
る。
のアルケニル基または炭素数７〜15のアラルキル基を示
し、R2は水素原子、直鎖状もしくは環状アルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基、アルケニル基、アリール基、アル
アルキル基、または基 −（CH2）ｎ−Ａ 式中、ｎは０〜３の整数、Ａは炭素数１〜10のアルキル
基もしくは炭素数７〜10のアルアルキル基で置換されて
いてもよい窒素含有複素環基を示す） で表わされる２−ピリジル酢酸誘導体、その製法および
それを含む医薬に関する。更に詳しくは、前記一般式
（Ｉ）を有する２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理
学上許容される酸付加塩は消化性潰瘍の攻撃因子の抑制
効果および防御因子の増強効果を有し、且つ低毒性であ
るので消化性潰瘍の治療剤として有用な新規化合物であ
る。
消化性潰瘍の病因は攻撃因子と防御因子との不均衡で論
じられているが、組織の抵抗性を増加させる因子はいま
だ不明である。従って“酸のないところに潰瘍はない”
という言葉は、いまだ格言として生き続けており、消化
性潰瘍の治療目標は、依然として胃酸のコントロールに
向けられているのが現状である。
じられているが、組織の抵抗性を増加させる因子はいま
だ不明である。従って“酸のないところに潰瘍はない”
という言葉は、いまだ格言として生き続けており、消化
性潰瘍の治療目標は、依然として胃酸のコントロールに
向けられているのが現状である。
抗コリン作動薬、例えばアトロピン等の薬剤は胃を無酸
に近い状態にすることができるが、これらも潰瘍の悪化
および再発防止に対してはあまり有効とはいえないので
ある。
に近い状態にすることができるが、これらも潰瘍の悪化
および再発防止に対してはあまり有効とはいえないので
ある。
前記したように、潰瘍が新たに発生するのを防ぐ、すな
わち攻撃因子を抑制する薬物だけでは潰瘍治療に充分な
効果を望めないのである。従って、現状は攻撃因子の抑
制薬と再発予防のための胃粘膜保護薬が、それぞれ、症
状に応じて潰瘍治療薬として選ばれている。かかる両方
の作用を有すると云われている化合物も、いくつか提案
されているが、これらは実際には攻撃因子の抑制作用が
弱く、胃粘膜保護作用を主とするものであった。
わち攻撃因子を抑制する薬物だけでは潰瘍治療に充分な
効果を望めないのである。従って、現状は攻撃因子の抑
制薬と再発予防のための胃粘膜保護薬が、それぞれ、症
状に応じて潰瘍治療薬として選ばれている。かかる両方
の作用を有すると云われている化合物も、いくつか提案
されているが、これらは実際には攻撃因子の抑制作用が
弱く、胃粘膜保護作用を主とするものであった。
前述の如く、攻撃因子の防御及び胃粘膜保護の両作用が
バランスした強力な抗消化性潰瘍薬の開発が強く望まれ
ている。さらに消化性潰瘍剤として出来るだけ毒性及び
副作用が少ないことも重要である。従って、本発明者ら
はこれらの活性面、毒性面を主眼とした薬剤の開発を企
画、検討した結果、これらの活性がよくバランスし、し
かも弱毒性の新規な化合物である本発明の２−ピリジル
酢酸誘導体を得ることに成功し、本発明を完成するに至
ったのである。
バランスした強力な抗消化性潰瘍薬の開発が強く望まれ
ている。さらに消化性潰瘍剤として出来るだけ毒性及び
副作用が少ないことも重要である。従って、本発明者ら
はこれらの活性面、毒性面を主眼とした薬剤の開発を企
画、検討した結果、これらの活性がよくバランスし、し
かも弱毒性の新規な化合物である本発明の２−ピリジル
酢酸誘導体を得ることに成功し、本発明を完成するに至
ったのである。
本発明に係る前記一般式（Ｉ）で表わされる新規化合物
２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学上許容される
酸付加塩は胃酸分泌抑制効果と共に胃粘膜保護作用を有
し、且つ弱毒性のため消化性潰瘍の治療に用いることが
できる有用な物質である。
２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学上許容される
酸付加塩は胃酸分泌抑制効果と共に胃粘膜保護作用を有
し、且つ弱毒性のため消化性潰瘍の治療に用いることが
できる有用な物質である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例え
ば以下の様にして合成することができる。
ば以下の様にして合成することができる。
即ち、一般式（II） （式中R1は上に定義した通り）で表わされる２−ピリジ
ル酢酸エステルに、有機溶媒中にて、塩基の存在下に−
78℃〜０℃の温度で二硫化炭素を作用させる。反応は数
分から数十分で完結する。反応完結後、沃化メチルを加
え、数時間撹拌することにより一般式（III） （式中、R1は上に定義した通りである）を有する付加体
を得ることができる。
ル酢酸エステルに、有機溶媒中にて、塩基の存在下に−
78℃〜０℃の温度で二硫化炭素を作用させる。反応は数
分から数十分で完結する。反応完結後、沃化メチルを加
え、数時間撹拌することにより一般式（III） （式中、R1は上に定義した通りである）を有する付加体
を得ることができる。
前記反応に用いることができる溶媒としては、例えばテ
トラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタンまたは
ジオキサンなどのエーテル系、例えばベンゼン、トルエ
ンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素系またはジメ
チルスルホキシドなどが挙げられる。一方、前記反応に
用いられる塩基としては、アルキルリチウム試薬、ナト
リウムアミド、カリウムアミド、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムア
ルコラート、カリウムアルコラート、金属ナトリウムな
どを使用するのが好ましい。
トラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタンまたは
ジオキサンなどのエーテル系、例えばベンゼン、トルエ
ンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素系またはジメ
チルスルホキシドなどが挙げられる。一方、前記反応に
用いられる塩基としては、アルキルリチウム試薬、ナト
リウムアミド、カリウムアミド、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムア
ルコラート、カリウムアルコラート、金属ナトリウムな
どを使用するのが好ましい。
前記反応に使用される塩基の量には特に制限はなく、例
えば前記化合物（II）に対し１〜1.2当量で十分であ
る。
えば前記化合物（II）に対し１〜1.2当量で十分であ
る。
このようにして得られる一般式（III）を有する付加体
は一般に用いられる精製方法、例えばクロマトグラフィ
ー、再結晶または蒸留により精製することができる。
は一般に用いられる精製方法、例えばクロマトグラフィ
ー、再結晶または蒸留により精製することができる。
次に、前記化合物（III）に水、水と有機溶媒または有
機溶媒中一般式（IV） R2−NH2 （IV） （式中、R2は水素原子、直鎖状もしくは環状アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アリール
基、アルアルキル基、または基 −（CH2）ｎ−Ａ 式中、ｎは０〜３の整数、Ａは炭素数１〜10のアルキル
基もしくは炭素数７〜10のアルアルキル基で置換されて
いてもよい窒素含有複素環基を示す） で表わされるアンモニアまたはアミン類を10〜30時間反
応せしめることにより本発明の化合物を得ることができ
る。この反応に用いられる溶媒は反応に関与しないもの
であれば特に制限はなく、例えば、水、アルコール系溶
媒、塩素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶
媒または酢酸エステル系溶媒を使用するのが好ましい。
機溶媒中一般式（IV） R2−NH2 （IV） （式中、R2は水素原子、直鎖状もしくは環状アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アリール
基、アルアルキル基、または基 −（CH2）ｎ−Ａ 式中、ｎは０〜３の整数、Ａは炭素数１〜10のアルキル
基もしくは炭素数７〜10のアルアルキル基で置換されて
いてもよい窒素含有複素環基を示す） で表わされるアンモニアまたはアミン類を10〜30時間反
応せしめることにより本発明の化合物を得ることができ
る。この反応に用いられる溶媒は反応に関与しないもの
であれば特に制限はなく、例えば、水、アルコール系溶
媒、塩素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶
媒または酢酸エステル系溶媒を使用するのが好ましい。
反応終了後、所望化合物は、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等により精製することも出来るし、又薬理学上
許容される酸と処理し、酸付加塩として再結晶又はクロ
マトグラフィーにより精製することもできる。
ラフィー等により精製することも出来るし、又薬理学上
許容される酸と処理し、酸付加塩として再結晶又はクロ
マトグラフィーにより精製することもできる。
本発明に従って前記２−ピリジル酢酸誘導体の酸付加塩
を製造するのに使用される酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸、酢
酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、グルコン酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸があげることができる。
を製造するのに使用される酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸、酢
酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、グルコン酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸があげることができる。
本発明に従った２−ピリジル酢酸誘導体の別の合成法と
しては、前記の一般式（II）を有する化合物を有機溶媒
にとかし、０℃以下の温度で塩基で処理する。かかる有
機溶媒としてはエーテル系溶媒または芳香族炭化水素系
溶媒を使用するのが好ましい。また前記反応に用いられ
る塩基の使用量には特に限定はないが、好ましくは前記
一般式（II）の化合物に対し1.0〜1.2当量で使用する。
かかる塩基としては水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチ
ウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシ
ド、ナトリウムアミドまたは金属ナトリウムなどを用い
るのが好ましい。
しては、前記の一般式（II）を有する化合物を有機溶媒
にとかし、０℃以下の温度で塩基で処理する。かかる有
機溶媒としてはエーテル系溶媒または芳香族炭化水素系
溶媒を使用するのが好ましい。また前記反応に用いられ
る塩基の使用量には特に限定はないが、好ましくは前記
一般式（II）の化合物に対し1.0〜1.2当量で使用する。
かかる塩基としては水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチ
ウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシ
ド、ナトリウムアミドまたは金属ナトリウムなどを用い
るのが好ましい。
次いで上記反応液に一般式（Ｖ） Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−R3 （Ｖ） （式中、R3は直鎖状もしくは環状アルキル基、アルケニ
ル基、アリール基またはアルアルキル基を示す）で表わ
されるイソチオシアネートを加えることにより一般式
（Ia） （式中、R1およびR3は上に定義した通りである）で表わ
される本発明化合物を得ることができる。このようにし
て得られた化合物（Ia）は、また、前述の如き精製法を
用いて精製することも出来るし、前述の如く医薬として
適当な酸と処理して酸付加塩とすることも出来る。
ル基、アリール基またはアルアルキル基を示す）で表わ
されるイソチオシアネートを加えることにより一般式
（Ia） （式中、R1およびR3は上に定義した通りである）で表わ
される本発明化合物を得ることができる。このようにし
て得られた化合物（Ia）は、また、前述の如き精製法を
用いて精製することも出来るし、前述の如く医薬として
適当な酸と処理して酸付加塩とすることも出来る。
本発明に従った前記一般式（Ｉ）で表わされる新規な２
−ピリジル酢酸誘導体は、それ自体投与してもよいが、
公知の製剤手法を利用して各種の剤形にすることができ
る。例えば、経口的に投与する場合には、通常、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などで、又非経
口的投与の場合には注射剤、坐剤等として製剤化され
る。いずれの場合にも、製剤上常用される公知の液体も
しくは固体の希釈剤もしくは担体と混合して種々の形状
の製剤にすることができる。
−ピリジル酢酸誘導体は、それ自体投与してもよいが、
公知の製剤手法を利用して各種の剤形にすることができ
る。例えば、経口的に投与する場合には、通常、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などで、又非経
口的投与の場合には注射剤、坐剤等として製剤化され
る。いずれの場合にも、製剤上常用される公知の液体も
しくは固体の希釈剤もしくは担体と混合して種々の形状
の製剤にすることができる。
このような希釈剤もしくは担体の例としては、例えばポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガカント、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カ
ルシウム、植物油、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリ
セリン、マンニトール、シロップなどを例示することが
できる。
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガカント、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カ
ルシウム、植物油、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリ
セリン、マンニトール、シロップなどを例示することが
できる。
本発明の消化性潰瘍治療剤は、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物もしくはその薬理学上許容される酸付加塩をそ
の有効量で含有することができる。
る化合物もしくはその薬理学上許容される酸付加塩をそ
の有効量で含有することができる。
本発明の消化性潰瘍治療剤の有効投与量は、種々の要
因、例えば、治療すべき患者の症状、年令、投与経路、
剤形、投与回数などにより適宜に変更できるが、通常、
成人１日当り約50〜2,000mg、好ましくは100〜1,000mg
の範囲を例示することができる。
因、例えば、治療すべき患者の症状、年令、投与経路、
剤形、投与回数などにより適宜に変更できるが、通常、
成人１日当り約50〜2,000mg、好ましくは100〜1,000mg
の範囲を例示することができる。
実施例 以下、実施例に従って、本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明をこれら実施例に限定されるものでないこと
はいうまでもない。
が、本発明をこれら実施例に限定されるものでないこと
はいうまでもない。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有す化合物は以下に示す２
通りの方法で合成した。一般式（III）を経由する方法
をＢ法、または直接一般式（II）にイソチオシアネート
を作用させて本発明化合物（Ia）を得る方法をＡ法とし
た。
通りの方法で合成した。一般式（III）を経由する方法
をＢ法、または直接一般式（II）にイソチオシアネート
を作用させて本発明化合物（Ia）を得る方法をＡ法とし
た。
実施例１ エチル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピリ
ジル）アセテートの合成 Ａ法による合成 エチル ２−ピリジルアセテート10.0g（60.5ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン150mlに溶解し、これに
窒素気流下、−78℃〜０℃の温度で1.1当量のｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液又は1.1当量の粉末ナトリウ
ムアミドを加えて15〜30分間撹拌した。
ジル）アセテートの合成 Ａ法による合成 エチル ２−ピリジルアセテート10.0g（60.5ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン150mlに溶解し、これに
窒素気流下、−78℃〜０℃の温度で1.1当量のｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液又は1.1当量の粉末ナトリウ
ムアミドを加えて15〜30分間撹拌した。
この溶液にメチルイソチオシアネート4.87g（66.6ミリ
モル）を加え、室温で２時間撹拌した。次にこの反応液
に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
モル）を加え、室温で２時間撹拌した。次にこの反応液
に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーに付し標記化合物9.81g（収率68％）を黄色
油状物質として得た。
グラフィーに付し標記化合物9.81g（収率68％）を黄色
油状物質として得た。
Ｂ法による合成 エチル ２−ピリジルアセテート5.00g（30.3ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン50mlに溶解し、これに窒
素気流下温度−78℃で1.25当量のｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液を加えた。15分後、同じ温度で、二硫化炭
素2.88g（37.8ミリモル）を加え、さらに15分撹拌した
のち沃化メチル5.37g（37.8ミリモル）を加え、室温で
２時間撹拌した。
ル）を乾燥テトラヒドロフラン50mlに溶解し、これに窒
素気流下温度−78℃で1.25当量のｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液を加えた。15分後、同じ温度で、二硫化炭
素2.88g（37.8ミリモル）を加え、さらに15分撹拌した
のち沃化メチル5.37g（37.8ミリモル）を加え、室温で
２時間撹拌した。
得られた反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、そ
の有機層を水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
の有機層を水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーに付し、エチル ２−ジチオメトキシカルボ
ニル−２−（２−ピリジル）アセテートを黄色油状物質
として得た。
グラフィーに付し、エチル ２−ジチオメトキシカルボ
ニル−２−（２−ピリジル）アセテートを黄色油状物質
として得た。
これを30mlのエタノールにとかし、１当量のメチルアミ
ンのエタノール溶液を室温で加え、さらに１時間撹拌し
た。減縮して得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーに付し標記化合物3.70g（収率51％）を得
た。
ンのエタノール溶液を室温で加え、さらに１時間撹拌し
た。減縮して得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーに付し標記化合物3.70g（収率51％）を得
た。
実施例２〜16 実施例１のＡ法と同様にして以下の化合物を合成した。
これら得られた化合物の物性をまとめて第１表に示し
た。
た。
実施例２ エチル ２−エチルチオカルバモイル−２−（２−ピリ
ジル）アセテート 実施例３ エチル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピリ
ジル）アセテート 実施例４ エチル ２−シクロヘキシルチオカルバモイル−２−
（２−ピリジル）アセテート 実施例５ エチル ２−ベンジルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例６ エチル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例７ エチル ２−アダマンチルチオカルバモイル−２−（２
−ピリジル）アセテート 実施例８ ベンジル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例９ プレニル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例10 プレニル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例11 プレニル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテート 実施例12 ゲラニル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例13 ゲラニル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例14 ゲラニル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテート 実施例15 ファルネシル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２
−ピリジル）アセテート 実施例16 ｔ−ブチル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテート 実施例17 ゲラニル ２−チオカルバモイル−２−（２−ピリジ
ル）アセテートの合成 ゲラニル ２−ピリジルアセテート16.5g（60.4ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン150mlに溶解し、これに
窒素気流下、−78℃で1.2当量のｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液を加えた。
ジル）アセテート 実施例３ エチル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピリ
ジル）アセテート 実施例４ エチル ２−シクロヘキシルチオカルバモイル−２−
（２−ピリジル）アセテート 実施例５ エチル ２−ベンジルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例６ エチル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例７ エチル ２−アダマンチルチオカルバモイル−２−（２
−ピリジル）アセテート 実施例８ ベンジル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例９ プレニル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例10 プレニル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例11 プレニル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテート 実施例12 ゲラニル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例13 ゲラニル ２−アリルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例14 ゲラニル ２−フェニルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテート 実施例15 ファルネシル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２
−ピリジル）アセテート 実施例16 ｔ−ブチル ２−メチルチオカルバモイル−２−（２−
ピリジル）アセテート 実施例17 ゲラニル ２−チオカルバモイル−２−（２−ピリジ
ル）アセテートの合成 ゲラニル ２−ピリジルアセテート16.5g（60.4ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン150mlに溶解し、これに
窒素気流下、−78℃で1.2当量のｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液を加えた。
15分後、同温度で二硫化炭素5.52g（72.4ミリモル）を
加え、さらに15分間撹拌したのち、沃化メチル10.28g
（72.4ミリモル）を加えた。
加え、さらに15分間撹拌したのち、沃化メチル10.28g
（72.4ミリモル）を加えた。
２時間室温で撹拌したのち、水を加え、クロロホルムで
抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を留去して残渣を得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しゲラニル ２−ジチオ
メトキシカルボニル−２−（２−ピリジル）アセテート
を黄色油状物質として得た。
抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を留去して残渣を得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しゲラニル ２−ジチオ
メトキシカルボニル−２−（２−ピリジル）アセテート
を黄色油状物質として得た。
これを20mlのエタノールにとかし、１当量のアンモニア
を含有する28％アンモニア水溶液1.12mlを加え、室温で
15時間撹拌した。
を含有する28％アンモニア水溶液1.12mlを加え、室温で
15時間撹拌した。
エタノールを留去したのち、反応液に水を加えクロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物9.83g
（収率49％）得た。
ルムで抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物9.83g
（収率49％）得た。
実施例18〜27 実施例１のＢ法に従って実施例17と同様にして以下の実
施例番号の化合物を合成した。
施例番号の化合物を合成した。
これらの物理データをまとめて第２表に示す。
実施例18 プレニル ２−チオカルバモイル−２−（２−ピリジ
ル）アセテート 実施例19 エチル ２−プロピルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例20 エチル ２−（３−ヒドロキシプロピル）チオカルバモ
イル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例21 エチル ２−〔（Ｓ）−２−メチルベンジル〕チオカル
バモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例22 エチル ２−〔（Ｒ）−２−メチルベンジル〕チオカル
バモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例23 エチル ２−ジフェニルメチルチオカルバモイル−２−
（２−ピリジル）アセテート 実施例24 エチル ２−（２−ピリジル）メチルチオカルバモイル
−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例25 エチル ２−〔４−（１−ベンジル）ピペリジル〕チオ
カルバモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例26 エチル ２−〔３−（１−エチル）ピペリジル〕チオカ
ルバモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例27 エチル ２−チオカルバモイル−２−（２−ピリジル）
アセテート 製剤例１ 配 合 成 分 重量部 実施例17の化合物 95部 乳 糖 25 結晶セルロース 10 トウモロコシデンプン 100 上記成分を公知の方法に準じて製剤とした。
ル）アセテート 実施例19 エチル ２−プロピルチオカルバモイル−２−（２−ピ
リジル）アセテート 実施例20 エチル ２−（３−ヒドロキシプロピル）チオカルバモ
イル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例21 エチル ２−〔（Ｓ）−２−メチルベンジル〕チオカル
バモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例22 エチル ２−〔（Ｒ）−２−メチルベンジル〕チオカル
バモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例23 エチル ２−ジフェニルメチルチオカルバモイル−２−
（２−ピリジル）アセテート 実施例24 エチル ２−（２−ピリジル）メチルチオカルバモイル
−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例25 エチル ２−〔４−（１−ベンジル）ピペリジル〕チオ
カルバモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例26 エチル ２−〔３−（１−エチル）ピペリジル〕チオカ
ルバモイル−２−（２−ピリジル）アセテート 実施例27 エチル ２−チオカルバモイル−２−（２−ピリジル）
アセテート 製剤例１ 配 合 成 分 重量部 実施例17の化合物 95部 乳 糖 25 結晶セルロース 10 トウモロコシデンプン 100 上記成分を公知の方法に準じて製剤とした。
本発明化合物の薬理効果について以下の試験を行ない、
胃酸分泌抑制効果および胃粘膜保護作用を確認した。ま
た、毒性は一群６匹のマウスを用い試験化合物を経口で
投与し、その毒性（LD50）を求めた。
胃酸分泌抑制効果および胃粘膜保護作用を確認した。ま
た、毒性は一群６匹のマウスを用い試験化合物を経口で
投与し、その毒性（LD50）を求めた。
試験方法 1.胃酸分泌（Shayラット）に対する作用 体重200-240gのスプラ−グドウリィ（Sprague-Dawley）
系雄性ラットを24時間絶食（水は自由に与えた）して使
用した。エーテル麻酔下に開腹し、幽門部を結紮後閉腹
して、４時間絶食絶縁水下に放置した。エーテル麻酔下
に胃を摘出し、胃液を採取した。採取した胃液は3000rp
mで10分間遠沈し、上澄液の容量（ml）を測定した後、
胃液の1mlを0.1規定水酸化ナトリウム溶液でpH7.0まで
滴定して酸度（μEg/ml）を求めた。さらに胃液量と酸
度の積より酸排出量（μEg/4h）を求め、；下式より抑
制率を求め、ついで、抑制率を投与量（mg/kg）に対し
て半対数グラフにプロットして、ED50値を求めた。被験
薬はいずれも生理食塩液にて懸濁し、0.2ml/100g体重の
割合で幽門結紮直後、 十二指腸内に投与した。
系雄性ラットを24時間絶食（水は自由に与えた）して使
用した。エーテル麻酔下に開腹し、幽門部を結紮後閉腹
して、４時間絶食絶縁水下に放置した。エーテル麻酔下
に胃を摘出し、胃液を採取した。採取した胃液は3000rp
mで10分間遠沈し、上澄液の容量（ml）を測定した後、
胃液の1mlを0.1規定水酸化ナトリウム溶液でpH7.0まで
滴定して酸度（μEg/ml）を求めた。さらに胃液量と酸
度の積より酸排出量（μEg/4h）を求め、；下式より抑
制率を求め、ついで、抑制率を投与量（mg/kg）に対し
て半対数グラフにプロットして、ED50値を求めた。被験
薬はいずれも生理食塩液にて懸濁し、0.2ml/100g体重の
割合で幽門結紮直後、 十二指腸内に投与した。
2.塩酸エタノール潰瘍に対する作用 体重200-240gのスプラーグードウリィ（Sprague-Dawle
y）系雄性ラットを24時間絶食して使用した。このラッ
トに150ミリモル塩酸を含む60％エタノール溶液を0.5ml
/100g・体重の容量で経口投与し、一時間後にエーテル
麻酔下に胃を摘出した。胃内に10mlの２％ホルマリン溶
液を注入し、さらに２％ホルマリン溶液中に約15分間浸
し、胃内外壁を固定した。大弯に沿って切開し、10倍の
実体顕微鏡下、腺胃部に発生している損傷の長さを測定
し、一匹当たりの胃粘膜損傷の長さの合計を潰瘍係数
（lesion ndex）（mm）として対照群と比較し、下式に
よって抑制率を算出し、ついで、この抑制率を投与量
（mg/kg）に対して半対数グラフにブロットして、ED50
値を求めた。被験薬はいずれも生理食塩液に懸濁し、0.
5ml/100g・体重の容量で、塩酸エタノール溶液投与30分
前に経口投与した。
y）系雄性ラットを24時間絶食して使用した。このラッ
トに150ミリモル塩酸を含む60％エタノール溶液を0.5ml
/100g・体重の容量で経口投与し、一時間後にエーテル
麻酔下に胃を摘出した。胃内に10mlの２％ホルマリン溶
液を注入し、さらに２％ホルマリン溶液中に約15分間浸
し、胃内外壁を固定した。大弯に沿って切開し、10倍の
実体顕微鏡下、腺胃部に発生している損傷の長さを測定
し、一匹当たりの胃粘膜損傷の長さの合計を潰瘍係数
（lesion ndex）（mm）として対照群と比較し、下式に
よって抑制率を算出し、ついで、この抑制率を投与量
（mg/kg）に対して半対数グラフにブロットして、ED50
値を求めた。被験薬はいずれも生理食塩液に懸濁し、0.
5ml/100g・体重の容量で、塩酸エタノール溶液投与30分
前に経口投与した。
結果は第３表に示した通りである。
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1は炭素数１〜15のアルキル基、炭素数５〜20
のアルケニル基または炭素数７〜15のアルアルキル基を
示し、R2は水素原子、直鎖状もしくは環状アルキル基、
ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アリール基、ア
ルアルキル基、または基 −（CH2）ｎ−Ａ 式中、ｎは０〜３の整数、Ａは炭素数１〜10のアルキル
基もしくは炭素数７〜10のアルアルキル基で置換されて
いてもよい窒素含有複素環基を示す） で表わされる２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学
的に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】R2が水素原子である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項３】R2が炭素数１〜10の直鎖状または環状のア
ルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】R2が炭素数２〜６のヒドロキシアルキル基
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】R2が炭素数６〜10のアリール基である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】R2が炭素数３〜６のアルケニル基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】R2が炭素数７〜15のアルアルキル基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項８】窒素含有複素環がピリジン環、ピペリジン
環である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項９】一般式（III） （式中、R1は炭素数１〜15のアルキル基、炭素数５〜20
のアルケニル基または炭素数７〜15のアラアルキル基を
示す）で表わされ付加体を一般式（IV） R2−NH2 （IV） （式中、R2は水素原子、直鎖状または環状アルキル基、
ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アリール基、ア
ルアルキル基、または基 −（CH2）ｎ−Ａ 式中、ｎは０〜３の整数、Ａは炭素数１〜10のアルキル
基もしくは炭素数７〜10のアルアルキル基で置換されて
いてもよい窒素含有複素環基を示す） で表わされるアンモニアまたはアミン誘導体と反応さ
せ、所望ならば薬理学上許容される酸で処理することを
特徴とする 一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2は上に定義した通りである）で表わ
される２−ピリジル酢酸誘導体およびその薬理学上許容
される酸付加塩の製造法。 - 【請求項１０】一般式 （式中、R1は炭素数１〜15のアルキル基、炭素数５〜20
のアルケニル基または炭素数７〜15のアラルキル基を示
し、R2は水素原子、直鎖状もしくは環状アルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基、アルケニル基、アリール基、アル
アルキル基、または基 −（CH2）ｎ−Ａ 式中、ｎは０〜３の整数、Ａは炭素数１〜10のアルキル
基もしくは炭素数７〜10のアルアルキル基で置換されて
いてもよい窒素含有複素環基を示す）を有する２−ピリ
ジル酢酸誘導体および／またはその薬理学上許容される
酸付加塩を有効成分として含有する消化性潰瘍治療剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60248970A JPH0680041B2 (ja) | 1985-11-08 | 1985-11-08 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
| US06/925,175 US4738977A (en) | 1985-11-08 | 1986-10-31 | 2-pyridylacetic acid derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their use in treating ulcers |
| CA000522225A CA1300153C (en) | 1985-11-08 | 1986-11-05 | 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| EP86308650A EP0223512B1 (en) | 1985-11-08 | 1986-11-06 | 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| AT86308650T ATE78032T1 (de) | 1985-11-08 | 1986-11-06 | 2-pyridylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| DE8686308650T DE3685942T2 (de) | 1985-11-08 | 1986-11-06 | 2-pyridylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| HU864620A HU198296B (en) | 1985-11-08 | 1986-11-06 | Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| ES86308650T ES2042499T3 (es) | 1985-11-08 | 1986-11-06 | Procedimiento para preparar un derivado de acido 2-piridilacetico. |
| US07/163,711 US4843083A (en) | 1985-11-08 | 1988-03-03 | 2-pyridylacetic acid derivative, and pharmaceutical composition containing the same and method of treating a peptic ulcer |
| GR920401923T GR3005598T3 (ja) | 1985-11-08 | 1992-09-03 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60248970A JPH0680041B2 (ja) | 1985-11-08 | 1985-11-08 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62108863A JPS62108863A (ja) | 1987-05-20 |
| JPH0680041B2 true JPH0680041B2 (ja) | 1994-10-12 |
Family
ID=17186095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60248970A Expired - Lifetime JPH0680041B2 (ja) | 1985-11-08 | 1985-11-08 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4738977A (ja) |
| EP (1) | EP0223512B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0680041B2 (ja) |
| AT (1) | ATE78032T1 (ja) |
| CA (1) | CA1300153C (ja) |
| DE (1) | DE3685942T2 (ja) |
| ES (1) | ES2042499T3 (ja) |
| GR (1) | GR3005598T3 (ja) |
| HU (1) | HU198296B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JPH0680041B2 (ja) * | 1985-11-08 | 1994-10-12 | サントリー株式会社 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
| CA1330085C (en) * | 1988-03-03 | 1994-06-07 | Mitsuhito Okitsu | 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| US5413630A (en) * | 1993-12-13 | 1995-05-09 | Xerox Corporation | Colorant and ink compositions |
| JP5515078B2 (ja) * | 2007-08-31 | 2014-06-11 | 学校法人福岡大学 | 虚血性障害抑制剤 |
| US7878272B2 (en) * | 2008-03-04 | 2011-02-01 | Smith International, Inc. | Forced balanced system |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR2215210A1 (en) * | 1973-01-16 | 1974-08-23 | Smith Kline French Lab | Thioamides - as gastric acid secretion inhibitors |
| IE49570B1 (en) * | 1979-03-30 | 1985-10-30 | Rhone Poulenc Ind | 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives |
| JPH0680041B2 (ja) * | 1985-11-08 | 1994-10-12 | サントリー株式会社 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
-
1985
- 1985-11-08 JP JP60248970A patent/JPH0680041B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-10-31 US US06/925,175 patent/US4738977A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-05 CA CA000522225A patent/CA1300153C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-06 DE DE8686308650T patent/DE3685942T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-06 HU HU864620A patent/HU198296B/hu unknown
- 1986-11-06 ES ES86308650T patent/ES2042499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-06 AT AT86308650T patent/ATE78032T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-06 EP EP86308650A patent/EP0223512B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-03-03 US US07/163,711 patent/US4843083A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-03 GR GR920401923T patent/GR3005598T3/el unknown
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| ES2042499T3 (es) | 1993-12-16 |
| CA1300153C (en) | 1992-05-05 |
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| US4738977A (en) | 1988-04-19 |
| EP0223512A2 (en) | 1987-05-27 |
| GR3005598T3 (ja) | 1993-06-07 |
| DE3685942D1 (de) | 1992-08-13 |
| EP0223512A3 (en) | 1988-08-31 |
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| HUT43568A (en) | 1987-11-30 |
| HU198296B (en) | 1989-09-28 |
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