JPH03148292A

JPH03148292A - Ｂ型肝炎に対する製薬剤として、ピリミジンヌクレオシド及びプリンヌクレオシドを製造する為の方法及びその使用法

Info

Publication number: JPH03148292A
Application number: JP2191856A
Authority: JP
Inventors: Eckart Dr Matthes; エカート　マテス; Janta-Lipinski Martin Dr Von; マルテイン　フオン　ヤンタ―リピンスキー; Karen Dr Reimer; カレン　ライマー; Werner E G Mueller; ヴエルナー　エー．ゲー．ミユラー; Helga Dr Meisel; ヘルガ　マイゼル; Christine Lehmann; クリスチーヌ　レーマン; Juergen Schildt; ユルゲン　シルト
Original assignee: Berlin Brandenburg Academy of Sciences and Humanities
Current assignee: Berlin Brandenburg Academy of Sciences and Humanities
Priority date: 1989-07-20
Filing date: 1990-07-19
Publication date: 1991-06-25
Also published as: EP0409227A2; EP0409227A3; DD293498A5

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（発明の概要）本発明は、特に人間医学分封においてＢ型肝炎ウィルス
が原因した感染症の予防及び／又は治療の為の製薬剤と
して、ピリミジンヌクレオシド及びプリンヌクレオシド
を製造する為の方法並びにその使用法に関するものであ
る。

（従来の技術）Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）による伝染病
であり１世界中で約２億人の人間が感染しており、慢性
Ｂ型肝炎の場合、初期の肝Ｉｌｉ！縞への危険性が高く
、中国だけでも毎年約言万人の新たな蝕瘍の発病を促し
ている。

今日まで、有効且つ拒絶反応の生じない抗ウイルス性の
治療法は存在していない、攻撃ポイントは、特にＨＢ　
Ｖ　−Ｄ　Ｎ　Ａポリメラーゼであると思われ、ある９
素の抑制が細胞内におけるウィルスの増殖を阻止し、ひ
いてはウィルスの活動を停止できるものと思われる。初
めて臨床実験されたＨＢＶポリメラーゼ抑制物質、例え
ば、アデニンア明剤尤゛のｉ７＋書（内容に変更なし）
ラビノシッド（ａｒａＡ）及び＾ｃｙｃｌｏｖｉｒ（Ａ
ＣＶ）は、フルチコステロン、又は、インターフェロン
、アルファとの組合わせにより部分的に、又は−時的に
症状を改善するだけであるか、或いは、副作用を伴う（
アレキサンダー他、ブリ　ティッシュ　メディカル　ジ
ャーナル２９２．．９１５（１９８６年）結果、より効
果的で且つより選択性のある医薬品を開発する必要性が
ある。この方向において、潜存的効果を有する抑制物質
は、Ｂ型肝炎症に対する薬剤として、アデニン、グアニ
ン、チトジン、チミンの３′−フッ化デオキシヌクレオ
シドを特許請求しているＷＯ−特許第８８１０００５０
と、ウッドチャックの肝炎に対する２−フッ化アラビノ
フラノシル−５−エチルウラシルの効果に関するＷＯ−
８９１０１７７６と、鴨のＢ型肝炎ウィルスに効果のあ
る抑制物質として２’　、３’　−ジデオキシヌクレオ
シドのさまざまなプリンが記載されているＥＰ　３０３
７６０とに示されている。

これらのヌクレオシドのいくつかは、　ＥＰ　０３２２
３８４のケースに見られるように、ＨＩＶ（人間の免明
郡占の浄書（内容に変更なし）疫不全ウィルス、ＲＮ　Ａウィルスの一種）に対するヌ
クレオシドの効果から、ＨＢＶ　（ＤＮＡウィルスの一
種）に対するヌクレオシド本来の効果を推論することな
く、初めからＨＩ　Ｖのリブリヵーゼ抑制物質として発
見された。

（発明が解決しようとする課題）本９．明の目的は、Ｂ型肝炎に対し有効であり且つしか
るべき感染症の予防及び／又は治療の為に使用できる医
薬品として、新しいピリミジンヌクレオシド及びプリン
ヌクレオシドを開発することと、高い有効性及び良好な
融和性にもがかわらずほとんど毒性を有さないＢ型肝炎
に対し有効な他の化合物を提供することにある。

（課題を解決するための手段）この課題は、請求項１．７．８及び９に基づき解決され
た。

他の好都合な形態は、従属ｌＩ？求項の対象である。

本発１す」に基づく新しい化合物は、一般に泥分１■、
■、■及び■を有している。

１　　　　１においては。

明ｉｍＢの浄書（内容に変更なし）ニリン酸塩、三リン酸塩、もしくは、５−ハイドロキシ
群の為の他の前部物質群を意味しており。

■　　　　■においては、Ｒ’＝Ｈ，ＯＨ，Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＮＨ，、Ｓ　Ｈ，Ｎ
−ジアルキル（特にビスＣｍ）Ｒ＠＝２，３−ジデオキシ−３−アミノリボフラノ　シ
ル。

２．３−ジデオキシ−３−クロルリボフラノシル、２．３−ジデオキシ−３−７ジドリボフラノ明細ざの浄
書（内容に変更なし）シル、２．３−ジデオキシ−３−フッ化リボフラノシル、アラ
ビノフラノシル３−フッ化アラビノフラノシル、２．３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシリボフラノシ
ル、もしくは、その５−ホスホナート誘導体、５−０−
アセチル−誘導体、５−〇−バルミトイル誘導体、５−
０−フルコキシカルボニル−誘導体、或いは、その５−
一すンｒｌ＆塩、５−ニリン酸塩、又は５−三リン酸塩
（遊離塩として、或いは、アルカリ塩。

アンモニウム塩、又はアルキルアンモニウム塩として）
、もしくは、５−ハイドロキシ群の為の他の前駆物質群
を意味しているが、Ｒ６及びＲ’＝Ｈ，ＯＨ，ＮＨ，の
場合には、Ｒ１＝２．３−ジデオキシ−３−クロルリボ
フラノ　シル。

２．３−ジデオキシ−３−７ミノリボフラノシル、２．３−ジデオキシ−３−７ジドリボフラノ＃Ｊｏｍ’
７＋’の浄書（内容に変更なし）シル、２．３−ジデオキシ−３−７ジドリボフラノシル２、−３−ジデオキシ−３−フン化リボフラノシル、ア
ラビノフラノシル３−フッ化アラビノフラノシル、２．−３−ジデヒドロ
−２，３−ジデオキシリボフラノシルに限定されるか、
或いは、Ｒ’＝Ｆ及びＲ’＝ＮＨ，、もしくは、Ｒ’＝Ｎ１（。

及びＲ，＝ＳＨの場合には、Ｒ８＝３−フッ化アラビノフラ
ノシル又は、２，３−ジデオキシ−３−フッ化リボフラ
ノシルに限定されるか、或いは。

Ｒ’＝Ｃ１及びＲ’＝ＮＨ，の場合には、Ｒ’＝２．３
−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシリボフラノシルに限
定されることを意味しており、ｔｕ　　　　　　ｎｒに
おいては、四則３の浄書（内容に変更なし）或いは、ドロキシ群の為の１つの前駆物質群を伴うことを意味し
ており、 ■ ＩＶにおいては、Ｒ１１＝＝　ｐ、Ｂｒ。

Ｊ。

ＣＨ，。

ＣＨ，ＯＨ。

ＣＨ，ＣＨｌ、ＣＨＯを意味しており。

■ ■においては、Ｒ１６＝アラビノフラノシル、もの。

Ｒ１７＝Ｃ１、Ｂｒ、ＣＨ，ＯＨ，ＣＨ，ＣＨ，、ＣＨ
＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＢｒを意味している。

これらのピリミジンヌクレオシド及びプリンヌクレオシ
ドは、ウィルス感染症、特に、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢ
Ｖ）、Ａ型肝炎ウィルス（ＨＡＶ）、及び、非Ａ型、非
Ｂ型肝炎の病原体が原因する感染症のようなウィルス性
感染症に対する作用物質である。これらの物質は１作用
物質として、並びに、適切な補助物質及び支持物質と共
に製剤の形で、特に人間医学分野におけるＢ型肝炎の治
療及び／又は予防の為に使用される。

特に有効な物質として２’　、３’　−ジデオキシ−３′−フッ化−５−ホル
ミルシチジン（＋）２’　、３’　−ジデオキシ−３′−フッ化すボフラノ
シル−６−クロルグアニン（ＩＩ）２’　、３’　−ジ
デオキシ−３′−フッ化リボフラノシル−８−アザグア
ニン（ＩＩＩ）２’、３’　−ジデヒドロ−２’　、３
’　−ジデオキシ−５−メチルシチジン（ｒＶ）、アラビノフラノシル−５−ハイドロキシメチルチトジン
（Ｖ）。

が明らかである。

これらの物質は、技術水準の化合物に比して、大変効果
的であり、且つ比較的少ない毒性と副作用を示している
。これらの物質の製造は、既知の方法で行われる。

化合物■を製造する為には、３′変態−５メチルピリミ
ジンヌクレオシドが先づブローム化され。

次に外環臭素が除去されるか、或いは、しかるべき５−
臭素誘４体が置換される。

化合物■及び■は、しかるべき糖を加えたトランスグリ
コシド化反応下に見られるしかるべきプリンから製造さ
れるか、又はしかるべき３′−トシル誘導体が除去反応
下におかれる。

化合物■は、Ｎ４で保護されている３’　、５’−ジー
Ｏ−メシル化合物から、除去反応により得られる。

化合物Ｖを製造する為には、しかるべきアラビノフラノ
シルチトジン、又は２’　、３’　−ジデオキシ−３′
−アミノシチジンが第５ポジシヨンにおいてハロゲンに
より置換されるか、或いは、５−エチルアラビノフラノ
シルチトジン、又は２′３′−ジデオキシ−３′−アミ
ノ−５−エチルシチジンがブローム化、及びその後の除
去により変化される。

人間医学の分野における肝炎感染症の治療及び／又は予
防は１本発明に基づき、化学記号又は、型にふされしく
公式化された化学記号１、■、■■、及び／又は■の１
つ又は複数の化合物を有効量投与することにある。

本発明に基づく製薬剤、特に人間医学分野における肝炎
感染症の予防及び／又は治療に適した製薬剤は、１つ又
は複数の製薬上適切な補助剤及び／又は支持剤、及び場
合によっては他の治療剤又は作用物質の他に、作用物質
として上記定義したような化学記号１．ｎ、ＩＩＩ、Ｉ
Ｖ及び／又はＶの少なくとも１つのピリミジンヌクレオ
シド、或いはプリンヌクレオシドを含有している。

明細書の浄書く内容に変更なし）更に本発明は、一般化学記号■及び■の化合物の使用法
関するものである。

■　　　　■の中で、シトリボフラノシル。

２．３−ジデオキシ−３−フッ化すボフラノシル。

２．３−ジデオキシ−３−クロルリボフラノシル。

３−フン化アラビノフラノシルφ　或いは、Ｒ１″＝Ｆ
、Ｊ、ＣＨ，及びＲ１ｇ＝アラビノフラノシル＝２，３−ジデオキシ−３−アミノフラノシルφ　　或
いは、Ｒ”＝Ｈ，Ｃ１＆びＲ”＝２．３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシＴＩ′
Ｊ細吉の浄書（内容に変更なし）リボフラノシルφ φもしくは、Ｒ”の場合の如く５−ハイ゛ドロキシ群の
為の前駆物質群を伴うを、娑味しており、 ■　　　　■の中でＲ”＝２．３−ジデオキシ−３−フッ化すボフラノシル、３−フッ化アラビノフラノシルφ　　或いは、Ｒ″’＝Ｈ＆びＲ”＝ＮＨ。

Ｒ”　＝　Ｎ　Ｈｔ及Ｕ’　Ｒ”　＝　ＯＨＲ”＝ＮＨ
２及びＲ”　＝　Ｎ　Ｈｚと、Ｒ”＝２．３−ジデヒド
ロ−２，３−ジデオキシリボフラノシル。

２．３−ジデオキシ−３−アミノリボフラノシルφ 或いは、Ｒ”＝Ｏ，Ｈ及びＲ”＝ＮＨ２と、Ｒ”＝２．３−ジデオキシ−３−フッ化リボフラノシル
φ φもしくは、Ｒｓの場合の如く、Ｓ−ハイドロキシ群の
為の前郷物質群を伴うを意味しているが、特に人間医学分野においてＢ型肝炎ウィルスが原因した
感染症の予防及び治療の為の製薬剤を製造する為のもの
である。

この場合特に重要なものは、ａ）７ラビノフラノシルー５−メチルチトジン。

ｂ）２’　、３’　−ジデオキシ−３７−フフ化−５−
メチルシチジン−５′−ハイドロゲンホスホナート。

ｃ）２’　、３’　−ジデオキシ−３′−フッ化−５−
メチルシチジンｃｌ）２’　、３’　−ジデオキシ−３′−アジド−５
−メチルシチジンｅ）２’　、３’　−ジデオキシ−３′−アミノリボフ
ラノシルグアニン。

ｆ）２’　、３’　−ジデオキシ−３′−フッ化アラビ
ノフラノシル−５−メチルチトジン、ｇ）２’　、３’
　−ジデヒドロ−２’　、３’　−ジデオキシリボフラ
ノシルグアニン。

ｈ）２’　、３’　−ジデオキシ−３′−フッ化すボフ
ラノシルー２，６−ジアミツプリンである。

化合物ｃ）、ｆ）及びｈ）の製造は。

Ｅ　Ｐ３０５１１４に詳述されている。

化合記珍■及び■の化合物は、Ｂ型肝炎感染症の治療及
び／又は予防にとって非常に有効な化合物である。

これらの化合物は、しかるべき製薬剤を製造する為に使
用される。

これらの製薬剤は、配量単位の形で、又は配量単位の倍
量の形で製造される。使用される補助物質及び支持物質
は、融和性があり、製薬剤の他の構成物質と適合してお
り、しかも患者にとって烈害な物質でなければならい。

本発明に基づく製薬剤のガレノス式形態、又は使用形態
に属するものは、経口の、直腸への、鼻への、外用の、
腟への、又は、非経口の（皮下への、筋肉内への、静脈
内への及び皮肉への注射を含めた）投与に適した製剤で
ある。１つ又は複数の作用物質は、複数の付随構成物質
の組合わせから成る支持物質と接触させ、場合によって
は、しかるべきガレノス形態に転換される。

経口投与用の製薬剤は、各々ある一定量の作用物質を含
有した粉末、又は顆粒として糖衣錠１錠剤、カプセル形
態に製造される。同様に、これらの製薬剤は、溶液、又
は浮遊液としての形態も可能である。場合によっては、
味覚剤及び／又は他の通常の添加剤が添加される。

直腸へ投与する為の製剤は、適切なベースを持つ座薬と
して製造される。腟内へ投与する為の薬剤は１例えば、
腟座剤、タンポン、クリーム剤。

ゼリー剤、パスタ剤、抱状剤、又はスプレー製品として
の形態である。

非経口投与用の製剤は１作用物質の配量単位。

又はその倍量を含有しており、例えばアンプル、フラス
コ、又は冷凍保存状態で保管可能である。

使用直前につくられる注射液及び浮遊液は、例えば、黒
画の粉末、顆粒、及び錠剤状の物質を生理食塩水、グル
コース、又は、静脈内への注射、又は高面に適した他の
媒体へ溶解することにより得られる。

Ｂ型肝炎感染症の患者の治療の為には、例えば。

２’　、３’　−ジデオキシ−３′−フッ化−５−メチ
ルシチジン及び生理食塩水から、０．３％の溶液の必要
量が作られるが、この溶液は、殺菌されており、１時間
以内に患者の静脈へ注入される。この点滴は、４乃至８
時間毎に少なくとも８日乃至１０日間に渡って繰り返さ
れる。

（発明の効果）本発明に基づく化合物の効果は、下記の通りである：ａ）ヌクレオシド三燐酸塩類似物によるＢ型肝炎ウィル
ス−ポリメラーゼの抑制。

Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、環状の１部分的に２本
の繊維束のＤＮＡを有しており、この繊維束は、肝細胞
へ感染すると、ウィルス独自のポリメラー、ゼによりＰ
ｉ製される。このプロセスは、細胞から成るＲ　Ｎ　Ａ
　＝ポリメラーゼによるＲＮＡの合成が前提条件である
。複製との関係において。

Ｐｒ５ｇｅｎｏｍと称すが、このＲＮＡ型だけは、先づ
ＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッド合或の為にＨＢＶ＝ポリメ
ラーゼにより用いられ１次に２本の繊維束のＤＮＡによ
り用いられる。これによりＨＢＶ−ポリメラーゼは、一
方の裏側の転写酵素に類似した酵素の活動性を意のまま
にできる。ウィルス他（Ｊ、ウィルレス学６１，９０４
（１９８７年）。

先づ、本発明に基づく化合物の５′−三リン酸塩により
、ＨＢＶ−結合ポリメラーゼの抑制力が検査される。そ
の際、カブラン他（Ｊ、ウィルス学１２．９９５（１９
７３年）により提示されているＨＢｖ−ポリメラーゼを
分析する為の方式が用いられ、検査されるべき三リン酸
塩が異った濃度のｇ基に添加される。酵素活動の抑制度
は、３７℃で３時間培養した後に照合値と比較すること
により検出され。

そこから、ＨＢ　Ｖポリメラーゼの活動を５０％に抑制
する添加された類似物（ＩＤ、。）の濃度が検出される
。図表■は、その結果を示しているが、特に、２’　、
３’　−ジデオキシ−３′−フッ化−５−メチルシチジ
ンは、０．０３μＨのＩＤ、。により傑出しており、従
って、今まで知られていたＨＢＶ−ポリメラーゼ抑制物
質の中で最も強い物質と見なすことが出来る。

図表１ヌクレオシド三リン酸塩類似物質によるＨ　１３　Ｖｂ
）　変態ヌクレオシド三リン酸塩の細胞から成るＤＮＡ
−ポリメラーゼαおよびβへ及ぼす効果。

既述のＨＢＶポリメラーゼへ及ぼす効果がどの程度選択
的であるか、つまり、細胞から成るＤＮＡ−ポリメラー
ゼが本発明に基づくヌクレオシド三リン酸塩による抑制
の対象からどの程度除外されるかを検査する為に、細胞
から成るＤＮＡ−ポリメラーゼα及びβが検査された。

Ｓ素の分離及びその活動力の分析は、マテス他（生体臨
床医学。

生化学記録４４．に６３−に７３　（１９８５年）の方
式に基づき行われた１図表２の結果は、細胞から成るＤ
ＮＡの複製に帰属するＣＮＡポリメラーゼα広範囲に渡
たり影響されないままであることを示している。

この酵素の５０％の抑制は、例外を伴うが抑制物質濃度
〉１００μＨの場合においても得られなかった結果、Ｄ
ＮＡポリメラーゼαは、この化合物に対してほぼ耐性が
あると見なすべきである。

細胞から成るＤＮＡ−損傷の修復酵素と見なされている
ＤＮＡポリメラーゼβに対しては。

ＩＤ、。値は１と、　＞２００μ阿との間に位置してい
る。

従って。

前記化合物は、高い作用力特性を有している。

図表２変態ヌクレオシド三リン酸塩の細胞から成るＤＮＡポリ
メラーゼα及びβ （ＩＤ、。〉へ及ぼす効果本略称は、第１図表を参照のこと。

Ｃ）　変態ヌクレオシドの細胞毒性人間に対し本化合物の使用が可能であると言う観点のｆ
に、人間の細胞培養において、同化合物の抗増殖性効果
が既述の如く検査された（Ｅ、マテス他、生化学、生物
物理学調査公報１５３．８２５（１９８８年）〉、その
検査において１例えば、２’　、３’−ジデオキシ−３
−フッ化−５−メチルシチジンは、Ｔ細胞系統ＭＴ４に
比して１９０μ阿のＣＤ、。を有していることが明らか
となった。後続の検査においては、出来るだけねずみの
コロニーを形成する骨髄細胞の成長抑制（ＣＦＵ−ＧＭ
）について検査したのだがＥ、マテス他、生化学生物物
理学調査公報１６５．４８８（１９８９１））　、この
化合物は、同じく、はとんど増殖を抑制しないものであ
ることが明らかになった（ＣＤ、。〉５００μＭ）。

その他の化合物のＭＴ４細胞増殖へ及ぼす効果について
は、第３図表に統合されている。

第３図表本発明に基づくヌクレオシド類似物質のいくつかがＭＴ
４細胞の増殖へ及ぼす効果、４８時間後に細胞増殖を５
０％までに抑制する（ＣＤ、。）濃縮度が記載されてい
る。

ｄ）　　）ＩｅｐＧ２（２，２，１５）細胞のＩ（Ｂ　
ｓ　Ａ　ｇ分泌抑制細胞から成る平面上でのヌクレオシ
ドの抗ウイルス性効果検査は１人間の肝ａＸ性腫瘍細胞
系統に基づき行われたが、該細胞系統は、ＨＢＶ−ゲノ
ムによりトランス形化されており、ウィルス（ｌＩＢｓ
Ａｇ）の表面抗原ばかりでなく、ＨＢＶ−ＤＮＡも永続
的に生産しており、伝染性のウィルス粒子を放出してい
る（Ｈｅｐ　Ｇ２細胞、クローン２．２．１５（セルス
他、ナショナルアカデミー力イエンス会報８４．１００
５（１９８７年））、細胞（５ｘｌＯ’／＋ｓｌ）は、
２ｍＭのグルタミンと、１０％の胎児の子牛の血清とを
有するＲ　Ｐ　Ｍ　Ｉ　１６４０倍養基中に単独で、又
は、ヌクレオシド類似物質と共に４日間培養され、その
後、２４時間の間原基に３Ｈ−チミジン、又は１Ｈ−デ
オキシアデノシン（３ｕｃｉ／ｍｌ）が添加され、細胞
は、遠心分離機で分離され、その中の酸に対し不溶性の
放射能及びひいてはＤＮＡ合成へ及ぼす影響が分析され
た。培養基中に見られるＨ　Ｂ　ｓ　Ａ　ｇは、メーカ
ーの指示に基づき、固相放射性免疫分析（Ｔｒａｖｅｎ
ｏｌ−遺伝学診断、ケンブリッジ、ＭＡ）により検出さ
れた。第４図表は、結果を統合したものであるが、検査
された化合物は、非常に効力があり、しかも選択的なＨ
ＢＶ抑制物質であることを裏付けている。

第４図表本発明に基づくいくつかのヌクレオシド類似物質がＨｅ
ｐ　　Ｇ２（２，２，１５）細胞のＨＢｓＡｇ分泌へ及
ぼす効果。

＆ｌ準誤差を伴う５件の独立した検査の平均値が記載さ
れている。

以下余白例１ｌ−（２，３−ジデオキシ−３−フッ化−β−Ｄリボ　
フラノシル）−８−ホルミルシトシン１−　（５−０−
アセチル−２，３−ジデオキシ−３−フッ化−Ｂ−Ｄリ
ボフラノシル）−５−メチルシトシン（０，５７ｇ　２
ｍｍｏｌ）は、循環処理で加熱しながら５０ｍ１のテト
ラクロロメタン中へ溶解される（フランドライド、　５
００ｗ）　、　　乾燥窒素を用いて、１０ｍｍｏｌのブ
ロムが６時間に渡り反応溶液中へ送り込まれる。冷却後
、飽和炭酸水素溶液２０Ｉ＋＋１が添加され、有機相は
分離され、真空状態において脱水物に濃縮される。残さ
いは、３０ｍ１のメタノールに溶解され、１．５の当量
ナトリウムエチレートが加えられる。溶液は、循環下で
２０分間加熱され、冷却後、鉛酸で中和され、最終的に
真空状態で濃縮される。ガラス状の残さいが得られるが
、該残さいは、クロロホルム（１０％メタノール）を加
えたシリカゲルを用いて柱状クロマトグラフ式に浄化さ
れる。

ＭＳ　：　ｍ／Ｚ　２５７　（Ｍ　　　（ＣｘａＨｔ＊
ＮａＯ＊Ｆ）例２２’　、３’　−ジデヒドロ−２’　、３’　−ジデオ
キシ−５−フッ化チトジン１５ｍｌＤＭＦを用いてに−ｔａｒｔ−酪酸（０，５６
ｇ　、５＋＊ｍｏｌ）溶液にする為に、０．４６ｇ（０
，２−ｍｏｌ）の１−（２−デオキシ−３，５−エポキ
シ−β−Ｄ−トレオーペントーフラノシル〉−５−フッ
化−シトシンが添加され、この混合物は、５時間室温で
撹拌され、最後に脱水物に濃縮される。結果として生じ
た浅さいは、２５ｍ１の水に溶解され、ＤＯＷＥＸＷＸ
Ｂ（Ｈ型）により処理される。

濾過された後、溶媒は、真空状態において除去される。

残さいは、５ｍｌの２５％メタノール液に溶解され、Ｄ
ＯＷＥＸ−１（ＯＨ型）を用いて柱状クロマトグラフ式
に分解される。２５％のメタノールを用いた溶離は１分
留を生み出すが、該分留から、溶液を除去した後に目的
の化合物が油を含有した残さいとして得られる。しかる
べき塩酸塩は、冷エタノール（ＨＣＬ）から遊離される
。

ＭＳ：ｍ／ｚ　２２７　　（Ｍ　　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，
Ｆ）例３１−β−Ｄ−アラビノフラノシルー５−ハイドロキシメ
チルチドジン１　、９ｇ　（５ｍ＋＊ｏｌ）の１−（２，３，５，−
トリー〇−７セチルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）−
５−メチルシトシンは、１００＋ｓｌのテトラクロルメ
タン中へ加熱による循環処理より（フラッドライト、　
５５ｖ）溶解され、乾燥窒素流を用いて１５ｍｍｏｌの
ブロムが６時間に渡り溶液中へ送り込まれる、冷却後１
反応混合物にする為に飽和炭酸水素溶液５０＋＊ｌが添
加される。有機相は、分離され、脱水物に濃縮される。

Ｏ−アセチル群は、従来の方法でメタノール／アンモニ
アを用いて除去される。溶液を除去した後に残った残さ
いは、溶離剤としてクロロホルム（５％メタノール）を
加えたシリカ・ゲルを用いて浄化される。生産品を含有
しているしかるべき分留は、集められた、溶媒が、真空
状態において除去される。残さいから。

冷メタノールを用いて、クリスタル状の目的化合物が得
られる。

ＭＳ　：　ｍ／ｚ２５７　　（Ｍ　　、Ｃ１，Ｈ，、Ｎ
、Ｏ，）例４ｌ−（２，３，５−トリーＯ−アセテルーβ−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−４−チオチミン（２ｇ。

５ｍｍｏｌ）は、密閉されたスチール製の容器内で液体
アンモニア５０ｍ１を用いて２日間５０℃まで加熱され
る。溶媒が蒸発した後、シロップ状の残さいは、溶離剤
としてクロロホルム（１５１ｇメタノール）を加えたシ
リカ・ゲルを用いて、柱状クロマトグラフ式に浄化され
る０表題の化合物は、塩酸塩としてメタノール（ＨＣＬ
）から得られる。

Ｆ、１９１℃（分解）Ｍ　Ｓ　：　ｍ　／　ｚ　２５７　（Ｍ”　−Ｃ１゜Ｈ
ｘｓＮ−Ｏｓ）例５２’　、３’−ジデオキシ−３′、５−ニフフ化５′−
Ｏ−アセチル−２’、３’−ジデオキシ−３’　、５−
ニフッ化−ウリジン（０，１２ｍ＋＊ｏｌ）は、３ｍｌ
のピリジン中へ溶解され、３４．５ｍｇ（０，５ｍ＋＊
ｏｌ）の１，２．４−トリアゾル、並びに８６ｍｇ（０
，３５ｍｍｏｌ）のＰ−クロルフェノキシホスホ酸二塩
化物が加えられる０反応混合物は、−週間室温状態に保
たれ、最後に、１５ｍ１のジオキサンと。

３ｍｌの濃縮アンモニア溶液が加えられる。２４時間後
に溶液は真空状態で分離され、残っているかっ色の残さ
いが、３＋ｓｌの水に溶解され。

ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８　（Ｈ型）を用いて分離される。

先づ水（４２０ｍｌ）を用い、次にアンモニア溶液（３
％、４００ｍ１）を用いて溶離される。

アンモニア−アルカリ溶液は、真空状態において脱水物
に濃縮され、残さいは、シリカ・ゲルを用いて柱状クロ
マトグラフ式に浄化される０表題化合物１０＋ｍｇは、
しかるべき分留から遊離される。

Ｆ、２１９℃（メタノール）。

ＭＳ　：　ｍ／ｚ　２４７　（Ｍ”　、Ｃ，Ｈ，、Ｎ、
Ｏ，Ｆ、）例６３′−クロル−２’　、３’　−ジデオキシ−５−−３
′−クロル−３′−デオキシチミジン（６ｍｍｏｌ）１
．２．４−トリアゾル１．５７ｇ（２２，７ｍ＋５ｏｌ
）及びＰ−クロルーフ二ノキシリン酸二塩化物４．４ｇ
（１７，９ｇａｏｌ）の溶液は、−週間室温状態で放置
される。

次に、ジオキサン５０＋ｓｌと、濃縮アンモニア溶液２
０ｍ１との混合物が添加される。２４時間後、溶媒は除
去され、残さいは、先づＤＯＷＥｘ５０ＷｘＢを用いて
１次に、シリカ・ゲルを用いて柱状クロストグラフ式に
浄化される。しかるべき分留からは、３′−クロル−２
’　、３’　−ジデオキシ−５−メチルシチジンが得ら
れ、塩酸塩への転移の後に、メタノールから再結晶され
る。

Ｆ、２０３−２０５℃（メタノール）Ｍ　Ｓ　：　ｍ／　Ｚ　　２５９　　（Ｍ　　ＣｘｏＨ
ｔ、Ｎ５ＯｉＣ１例７５−ブロム−３′−クロル−２’　、３’−ジブ法で５
′−Ｏ−アセチル−５−ブロム−３′〜クロル−２’　
、３’　−ジデオキシウリジンから析出され、塩酸塩と
して遊離される。

ＭＳ　：　ｍ／ｚ　３２４　　（Ｍ’　ＣＩＨＩＩＮ、
Ｏ，ＢｒＣ１）例８２’　、３’　−ジデヒドロ−２’　、３’　−ジブ第
４−Ｎ−ペンジイルー２′−デオキシ−３′５′−ジー
０−メシルシチジン５．５ｇ（１１，３ｍｍｏｌ）は、
エタノール３５０曽ｌ中へ溶解され、３７．５ｍ１１ｎ
ＮａＯＨと、水８７ｍ１とが添加され、２時間循環加熱
処理される。冷却後、溶液は、脱水物に濃縮される。残
った残さいは、高温アセトン（５Ｘ５０ｍｌ）を用いて
抽出される。結合されたアセトン溶液から溶媒が真空状
態において除去される。

残った黄色の油は、３０ｍ１のＤＭＳＯ中へ溶解され、
１　、２ｇ（１０８ｍ＋＊ｏｌ）のに−ｔｅｒｔ−酪酸
塩に添加される０反応混合物は、室温状態でｌ晩装置さ
れ。

真空状態において最大限の脱水物に濃縮される。

残さいは、水に溶解され、酢酸を用いてＰＨ９に至らし
められる。溶媒を除去した後、得られたシロップ状物は
、溶離剤としてクロロホルム（１０％エタノール）を加
えたシリカ・ゲルを用いて浄化される。

ＭＳ：ｍ／ｚ　　２２３　　（Ｍ　　、Ｃ１゜Ｈ，３Ｎ
、○、）例９９−　（２，３−ジデオキシ−３−フッ化−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−６−チオグアニン１．２−ジクロエタ
ン１００ｍ１を用いて９（Ｓ−〇−ベンゾイルー２−デ
オキシーβ−Ｄ−トレオーベントフラノシル）−６−チ
オグアニン（７７５■ｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液を作る
為に、ジエチルアミノ三弗化硫黄１ｍｌが加えられ１反
応混合物は、室温状態において４時間の間撹拌される。

その後、二炭酸ナトリウム（１ｇ）が添加され、短時間
撹拌された後ろ過され、最後にろ過液は、真空状態にお
いて脱水物に濃縮される。溶離剤としてクロロホルム（
１０％メタノール）を加えたシリカ・ゲルを用いて残さ
いが柱状クロマトグラフ式に浄化されることにより５′
−〇−ベンゾイルー２’　、３’−ジデオキシ−３′−
フッ化−６−チオグアニン２１０ｍｇが供給される。

ＭＳ　：　　ｍ／ｚ　３８９　　（Ｍ　　Ｃ，、Ｈ，、
Ｎ、０３ＳＦ）このベンゾイル群は１通常、メタノール
／アンモニア（飽和温度０℃）を用いて除去される。

シリカ・ゲルを用いた柱状クロマトグラフ式浄化により
、８８ｍｇの表題化合物が供給される。

例１０９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペント
ー２−エノフラノシル）アデニン２′ジデオキシ−３’
−０−トシル−アデノシン（Ｉｇ、２．４７ｍ＋＊ｏｌ
）が、５ｍｌのＤＭＦ中へ溶解され、２０＋ｓｌのＤＭ
Ｆを用いたナトリウムメチラート０．５４ｇ、、１０ｍ
ｍｏ　ｌが添加され、黄色の溶液は、４５分間室温状態
において撹拌され、最後にメタノール２００ｍ１が添加
され、溶液は。

アンバーライトＩＲＣ−５０（Ｈｔ型）により中和され
る。交換樹脂が除去された後、溶媒は、真空状態におい
て、除去され、結果として生じた固体は、何回も高温ア
セトンを加えて抽出され、結合抽出物は、２０ｍ１の体
積に濃縮される０表題化合物は、結晶状で得られ（０，
３６ｇ　）、アセトンから再結晶される。

Ｆ、１８７−１９０℃ 例１１２’　、３’−デジオキシ−３１−フッ化−５−メチル
シチジンー５−ハイドロホスホナートイミダシル（３６
０ｍｇ　、５．３ｍｍｏｌ）が１５ｍ１のアセトニトリ
ル中へ溶解され、水槽中で０℃に冷却される。溶液には
、三塩化燐（０，１５ｍ１．１．６ｍｍｏｌ）と、トリ
エチルアミン（０，７８ｍ１．５．６ｍｍｏｌ）が添加
され、１５分間撹拌される０次に、７．５ｍｌのアセト
ニトリル中へ溶解された２’　、３’　−ジデオキシ−
３′−フッ化−５−メチルシチジン０．４８ｇ（２厘ｍ
ｏｌ）が添加され、反応混合物は、室温状態で５時間の
間連続して撹拌される。２５＋＊ｌの水を加えた後、溶
液は、真空状態において濃縮され、複数回ピリジン／ト
リエチルアミン（３／１）を加えて分留され、最後に得
られた残さいは、クロロホルム（１０％エタノール）を
加えたシリカ・ゲルを用いて柱状クロマトグラフ式に浄
化される。

例１２注射液２’　、３’　−ジデオキシ−３１−フッ化−５−メチ
ルシチジンと、生理食塩水から、３％溶液の必要量が調
合される。

例１３錠剤及び糖衣錠粉末の２’、３’−ジデオキシ−３′−フッ化−５−メ
チルシチジンは、澱粉、滑石、Ｍｇ−ステアリン酸塩、
に−ステアリン酸塩、ステアリン酸、パラフィン、セチ
ルアルコール、ペクチン、蔗糖、アラビアゴム、デキシ
トリンの様な通常の１個又は複数個の支持物質を用いて
錠剤又は糖衣錠し二カロエされる。

Claims

【特許請求の範囲】１、 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ I においては、Ｒ＾１＝ＣＨＯ、ＮＨ＿２、ＯＨ、ＳＨＲ＾２＝Ｒ＾３＝Ｈ、ＯＨ、Ｒ＾４＝Ｈ、Ｆ、ＣＩ、ＮＨ＿２、Ｎ＿３Ｒ＾５＝ＯＨ、Ｏ−アセチル、Ｏ−パルミトイル、亜リン酸ナトリウム、Ｏ−アルコキシカルボニル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩又は、５−ハイドロキシ群の為の他の前駆物質群を意味してお
り、 II ▲数式、化学式、表等があります▼ IIにおいては、Ｒ＾６＝Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＮＨ＿２、ＳＨ、Ｎ−ジアルキル（特にビスＣ＿３）Ｒ＾７＝Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＮＨ＿２、ＳＨ、Ｎ−ジアルキル（特にビスＣ＿３）、Ｒ＾８＝２，３−ジデオキシ−３−アミノリボフラノシ
ル、２，３−ジデオキシ−３−クロルリボフラノシル、２，３−ジデオキシ−３−アジドリボフラノシル、２，３−ジデオキシ−３−フッ化リボフラノシル、アラ
ビノフラノシル３−フッ化アラビノフラノシル、２，３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシリボフラノシ
ル、もしくは、その５−ホスホナート誘導体、５−Ｏ−
アセチル誘導体、５−Ｏ−パルミトイル誘導体、５−Ｏ
−アルコキシカルボニル誘導体、或いは、その５−一リ
ン酸塩、５−二リン酸塩、又は、５−三リン酸塩（遊離
塩として、或いは、アルカリ塩、アンモニア塩、又はア
ルカリアンモニア塩として）もしくは、５−ハイドロキ
シ群の為の他の前駆物質群を意味しているが、Ｒ＾６及
びＲ＾７＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ＿２の場合には、Ｒ＾６＝２
，３−ジデオキシ−３−クロルリボフラノシル、２，３−ジデオキシ−３−アミノリボフラノシル、２，３−ジデオキシ−３−アジドリボフラノシル２，３−ジデオキシ−３−フッ化リボフラノシル、アラ
ビノフラノシル３−フッ化アラビノフラノシル、２，−ジデヒドロ− ２，３−ジデオキシリボフラノシルに限定されるか、或
いは、Ｒ＾６＝Ｆ及びＲ＾７＝ＮＨ＿２、もしくは、Ｒ＾６＝
ＮＨ＿２及びＲ＾７＝ＳＨの場合には、Ｒ＾８＝３−フ
ッ化アラビノフラノシル、もしくは、２，３−ジデオキ
シ−３−フッ化リボフラノシル、或いは、Ｒ＾６＝ＣＩ及びＲ＾７＝ＮＨ＿２の場合には、Ｒ＾８
＝２，３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシリボフラノ
シルに限定されることを意味しており、 III ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ IIIにおいては、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０＝Ｈ、ＯＨ、ＯＨ＿２Ｒ＾１＾１
＝２，３ジデヒドロ−２，３ −ジデオキシリボフラノシル、或いは、Ｒ＾１＾２＝Ｈ、ＯＨＲ＾１＾３＝Ｈ、Ｆ、ＣＩ、ＮＨ＿２、Ｎ＿３もしくは
、Ｒ＾８の場合の如く、５−ハイドロキシ群の為の１つの前駆物質群を伴うことを意味しており、 IV ▲数式、化学式、表等があります▼ IVにおいては、Ｒ＾１＾４＝２，３−ジデヒドロ−２，３ −ジデオキシリボフラノシル、もしくは、Ｒ＾８の場合の如く、５−ハイドロキシ群の為の１つの前駆物質群Ｒ＾１＾５＝Ｆ、Ｂｒ、Ｊ、ＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ、
ＣＨ＿２ＣＨ＿３、ＣＨＯを意味しており、Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｖにおいては、Ｒ＾１＾６＝アラビノフラノシル、２，３−ジオキシ−３−アミノリボフラノシル、もしくは、Ｒ＾８の場合の如く、５−ハイ
ドロキシ群の為の１つの前駆物質群、Ｒ＾１＾７＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＣＨ
＿３、ＣＨ＝ＣＨ＿２、ＣＨ＝ＣＨＢｒ、を意味してい
るが、一般化学記号 I 、II、III、IV及びＶのピリミジ
ンヌクレオシド及びプリンヌクレオシド、２、２′，３′−ジデオキシ−３′−フッ化−５−ホル
ミルシチジン（ I ）３、２′，３′−ジデオキシ−３′−フッ化リボフラノ
シル−６−クロルグアニン（II）４、２′，３′−ジデオキシ−３′−フッ化リボフラノ
シル−８−アザグアニン（III）５、２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシ
−５−メチルシチジン（IV）６、アラビノフラノシル−５−ハイドロキシメチルチト
ジン（Ｖ）７、−３′−変態５−メチルピリミジンヌクレオシドが
先づブローム化され、次に前記外環臭素が除去されるか
、或いは、前記しかるべき５−臭素誘導体が置換されて
前記化合物 I が製造されており、 −トランスグリコシド化反応下のしかるべきプリントに
しかるべき３−変態糖が加えられるか、或いは、前記し
かるべき３′−Ｃ′−トシル誘導体が除去反応下におか
れて前記化合物II及びIIIが製造されており、前記Ｎ＾４で保護されている３′，５′−ジ−Ｏ−メシ
ル化合物が除去反応下におかれて前記化合物IVが製造さ
れており、前記しかるべきアラビノフラノシルチトジン、もしくは
、２′，３′−ジデオキシ−３′−アミノシチジンが前
記第５ポジションにおいてハロゲノにより置換されるが
、或いは、前記５−エチルアラビノフラノシルチトジン
、もしくは、２′，３′−ジデオキシ−３′−アミノ−
５−エチルシチジンがブローム化及びその後の除去によ
り変化とする請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合
物を製造する為の方法。８、作用物質として、通常のガレノス式補助剤、支持剤
及び／又は希釈剤に混入されている請求項１乃至６の何
れか１項に基づく一般化学記号 I 及び／又はII及び／
又はIII及び／又はIV及び／又はＶの少なくとも１つの
化合物を特徴とするウィルス、特にＢ型肝炎ウィルスが
原因した感染症の特に予防及び／又は治療の為の製薬剤
。９、 VI ▲数式、化学式、表等があります▼ VIにおいては、Ｒ＾１＾８＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＣＨ＿３、ＣＨ＿２
ＯＨ、Ｃ＿２Ｈ＿３、及びＲ＾１＾９＝２，３−ジデオキシリボフラノシル、２，３−ジデオキシ−３−アジドリボフラノシル、２，３−ジデオキシ−３−フッ化リボフラノシル、２，３−ジデオキシ−３−クロルリボフラノシル、３−フッ化アラビノフラノシルφ或いは、Ｒ＾１＾８＝Ｆ、Ｊ、ＣＨ＿３及びＲ＾１＾９＝アラビノフラノシル＝２，３−ジデオキシ−３−アミノフラノシルφ或いは
、Ｒ＾１＾８＝Ｈ、Ｃｌ、及びＲ＾１＾９＝２，３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシ
リボフラノシルφ φもしくは、Ｒ＾８の場合の如く５−ハイドロキシ群の
為の１つの前駆物質群を意味しており、 VII ▲数式、化学式、表等があります▼ VIIにおいては、Ｒ＾２＾０＝ＮＨ＿２及びＲ＾２＾１＝ＳＨＲ＾２＾０
＝ＮＨ＿２及びＲ＾２＾１＝ＨＲ＾２＾０＝ＮＨ＿２及びＲ＾２＾１＝ＮＨ＿２Ｒ＾２
＾０＝Ｆ及びＲ＾２＾１＝ＮＨ＿２と、Ｒ＾２＾０＝Ｆ
及びＲ＾２＾１＝ＮＨ＿２と、Ｒ＾２＾２＝２，３−ジ
デオキシ−３−フッ化リボフラノシル、３−フッ化アラビノフラノシルφ或いは、Ｒ＾２＾０＝Ｈ及びＲ＾２＾１＝ＮＨ＿２Ｒ＾２＾０＝ＮＨ＿２及びＲ＾２＾１＝ＯＨＲ＾２＾０
＝ＮＨ＿２及びＲ＾２＾１＝ＮＨ＿２とＲ＾２＾２＝２
，３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシリボフラノシル２，３−ジデオキシ−３−アミノリボフラノシルφ或るいは、Ｒ＾２＾０＝ＯＨ及びＲ＾２＾１＝ＮＨ＿２と、Ｒ＾２
＾２＝２，３−ジデオキシ−３−フッ化リボフラノシル
φ、 φもしくは、Ｒ＾８の場合の如く５−ハイドロキシ群の
為の１つの前駆物質群を意味しているが、特に人間医学
分野におけるＢ型肝炎ウィルスが原因した感染症の予防
及び治療の為の製薬剤を製造する為の請求項１乃至７の
何れか１項に基づく前記一般化学記号 I 乃至Ｖの化合
物と、前記一般化学記号VI及びVIIの化合物の使用法。１０、アビノフラノシル−５−メチルチトジンの請求項
９に基づく使用法。１１、２′，３′−ジデオキシ−３′−フッ化−５−メ
チルシチジン−５′−ハイドロゲンホスホナートの請求
項９に基づく使用法。１２、２′，３′−ジデオキシ−３′−フッ化−５−メ
チルシチジンの請求項９に基づく使用法。１３、２′，３′−ジデオキシ−３′−アジド−５−メ
チルシチジンの請求項９に基づく使用法。１４、２′，３′−ジデオキシ−３′アミノリボフラノ
シルグアニンの請求項９に基づく使用法。１５、２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキ
シリボフラノシルグアニンの請求項９に基づく使用法。１６、２′，３′−ジデオキシ−３′−フッ化アラビノ
フラノシル−５−メチルチトジンの請求項９に基づく使
用法。１７、２′，３′−ジデオキシ−３′−フッ化グアノシ
ン−ホスホナートの請求項９に基づく使用法。