JPH03161470A - インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なインドール誘導体およびその製造方法
に関する。

さらに、本発明はｓ−ＨＴ，受容体における５−ＨＴに
対する選択的に有効な拮抗物質である新規なインドール
誘導体に関する。本発明のインドール誘導体は、中枢神
経系の５−ＨＴ．受容体に作用し、精神障害（例えば精
神分裂症、繰病、うつ病、不安症など）の治療に有効で
あり、また痴呆症、薬物依存症、偏頭痛およびその他の
神経病の治療に使用される。また、末梢の５−ＨＴ３受
容体に作用し、例えば胃遅滞排出、消化不良、鼓腸、食
道逆流などの胃腸機能不全症状、さらには嘔吐、特に癌
化学療法時に誘発される嘔吐の治療に有効である。

〔従来の技術および本発明が解決しようとする課題〕

嘔吐は癌化学療法剤の投与を受けた患者に高頻度で見ら
れる重大な問題であり、嘔吐の管理は十分な抗癌治療を
行うための極めて重要な補助療法である。この嘔吐の抑
制にメトクロブラミドの大量静脈内投与が有効であるこ
とが報告されて以来（Ｇｖａｌｌａ，　ＲＪ　ｅｔ　ａ
ｌ，　　Ｎ．　Ｅｎｇａｌ．　　Ｊ．Ｍｅｄ．　３０５
，　９０５−９０９　（１９８１））　、完全でないに
せよ良好な嘔吐管理を行えるようになっＩ；。しかしな
がら、既存の制吐薬、特にべ冫ズアミド構造を有するよ
うな化合物は、ドーパミン遮断作用並びに中枢神経抑制
作用を有するために、好ましくない副作用例えば鎮静、
失調反応、下痢、静座不能を有することが明らかになっ
た。

最近、５−ＨＴ３受容体の特異的拮抗薬は、癌化学療法
時に誘発される嘔吐を抑制することが報告され（Ｃｕｎ
ｎｉｎｇｈａｍ．　Ｄ．　ｅｔ　ａｌ，　Ｔｈｅ　Ｌａ
ｎｃｅｔ，１１９８．　１４６１−１４６３　（１９８
７））、５−ＩＴ，拮抗薬は既存制吐薬よりも低用量で
嘔吐を抑制しかつ好ましからざる副作用のない薬剤とな
り得ると考えられる。

従来知られていた５−ＨＴ３拮抗薬は、特開昭５９２１
６８４、同６２−２７０５８３、同６３−３１３７５７
、特開平１−１１０６８４に開示されているような、ア
ザバイサイクリックな部分構造を有するものか、あるい
は特開昭６４−２２８７０、特開平１−１３１１７８に
開示されているような、イミダゾール環部分を有するも
のであった。

このような状況から、既知の化合物とは異なる化学構造
を有し、しかして５−ＨＴ，受容体における５−ＨＴに
対する選択的に有効な拮抗物質の開発が望まれている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記した課題を解決するために鋭意研究の
結果、新規なインドール環を有する化合物を合戊し、こ
の化合物が５−ＩＴ，受容体における５−ＨＴに対する
選択的に有効な拮抗作用を有することを見出して本発明
を完成させた。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） Ｒ， 〔式中、 Ｒ１は水素原子、 Ｃ，〜Ｃ．アルキルであり、 Ｒ２はモルホリノ、メチルピペラジノ、ペンジルビペラ
ジノ、または不飽和のへテロ環基（このへテロ環基は炭
素芳香環と縮合してもよいものとする）かまたは環上に
カルポニル基を有スる飽和へテロ環基であるか、または
下記一般式（Ｉ［） Ｒ． （式中、Ｒ，は水素原子、低級アルキル、ベンジルであ
り、ｐは１〜３の整数である）で表わされる飽和環状ア
ミンであり、ＸはＮＨまたはＮｌ？，であり、Ｒ３はＣ
，〜Ｃ．アルキルであり、ｍはＯまたはｌであり、ｎは
０１　ｌ〜５の整数であり、−（ｃＨ２）ｎ一中の水素
原子の少なくとも１個は０１〜Ｃ．アルキルで置換され
ていてもよいものとする〕で表わされる化合物、および
その薬理学的に許容される酸付加塩、並びにその第４級
アンモニウム塩およびＮ−オキシド誘導体に関するもの
である。

この一般式（Ｉ）の化合物は種々の方法で製造しうるが
、例えば次の一般式（ＩＩ） （ｆ：．中、Ｒ１は一般式（Ｉ）で定義したもの）で示
されるインドーノレ−３一カノレポン酸まｔ二はその反
応性の誘導体、例えばインドール−３−カルポン酸ハラ
イド、殊にインドール−３−カルポン酸クロライドと、
次の一般式（ＩＩＩ）Ｈ−（Ｘ）ｍ　−（ＣＨｚ）ｎ−
Ｒｘ　　　　　　（ＩＩ［　）（式中、Ｘ，Ｒ．、ｍお
よびｎは一般式（１）で定義したもの） で示される化合物とを縮合反応させることによって得ら
れる。

この反応は種々の反応条件下において行なうことができ
るが、例えばインドール−３−カルポン酸クロライドの
ような酸ハライドを用いる場合には、有機溶媒、例えば
ジエチルエーテル、ジイソプ口ビルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ｌ，４−ジオキサン、
ＤＭＦ中で−２０゜０〜溶媒の沸点の範囲の温度で、必
要によって無機、または有機の酸結合剤例えばピリジン
、ジメチルアニリン、テトラメチル尿素、金属マグ不シ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソブ口ピルア
ミド、ナトリウムアミド、金属ナ｝　ＩＪウムの存在下
に一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、反応混合物を
洗浄し、抽出、精製の工程を経て所望の生戒物をうる。

上記した反応において一般式（ＩＩＩ）の化合物が塩基
性の化合物である場合には、この化合物を過剰量で用い
ることｌこよって酸結合剤に代えることができる。

上記一般式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩類とは、
構造中に酸付加塩類を形戊し得る基を有する一般式（Ｉ
）の化合物の酸付加塩を意味する。これらの塩類の中で
１よ、生理的に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
などの無機酸塩類、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩
、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩があ
げられる。また一般式（Ｉ）の化合物の第４アンモニウ
ム塩類とは、具体的にはメチルヨージド、メチルブロミ
ド、エチルヨジド、エチルブロミドのような低級アルキ
ルハロゲニド、メチルメタンスルホネート、エチルメタ
ンスルホ不−トのような低級アルキルスルホ不一ト、メ
チルｐ−＋−ルエンスルホネートのような低級アルキル
アリールスルホネート等の第４級アンモニウム塩が挙げ
られる。一般式（Ｉ）の化合物、その酸付加塩、第４級
アンモニウム塩及びＮ−オキシド誘導体は、水和物また
は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水
和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

一般式（１）の化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原
子を有するので、数種の立体異性体が存在し得る。これ
らの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明
の化合物に包含される。

上記した一般式（Ｉ）の化合物の具体例としては、次の
化合物を挙げることができる。

ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−２−（４−モ
ルホリニル）エチルアミド ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−２−（ｌ−ピ
ロリジニル）エチルアミド ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−３−（４一モ
ルホリニル）プロビルアミド １Ｈ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−２−ビリジル
アミド ＩＨ−インドーノレ−３一カノレポン酸，Ｎ−３−ビリ
ジルアミド ＬＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−２−ピリジル
メチルアミド ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−３−ビリジル
メチルアミド ＬＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−４−ピリジル
メチルアミド（塩酸塩） ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ一エチル．Ｎ’
−４−ピリジルメチルアミド ＩＨ−インドール−３−カルボン酸，Ｎ−２−（２−ビ
リジル）エチルアミド １Ｈ−インドール−３−カルポン酸， Ｎ−　２　− （１−ピペリジニル）エチルアミド ＩＩ｛−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−３−（２−
メチル−１−ビペリジニル）プロピルアミド １−（ＬＨ−インドーノレ−３−イノレカノレポニノレ
）＝４−ペンジルピペラジン １−（ｌ｝Ｉ−インドール−３−イルカルポニル）−４
−ペンジルピペリジン １−（ＩＨ−インドール−３−イルカルポニル）ピロリ
ジン １−　（１−メチルインドール−３−イルカルポニル）
ピロリジン １−（ＬＨ−インドール−３−イルカルボニル）−４−
メチルーピペラジン ｌ−メチルインドール−３−カルボン酸，Ｎ−２−　（
４一モルホリニル）エチルアミドＩＨ−インドール−３
−カルポン酸，Ｎ−３−（２−オキンー１−ピロリジニ
ル）プＯピルアミド ＩＨ−インドール−３−カルポン酸　Ｎ−４モルホリニ
ルアミド ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−１−ピベリジ
ニルアミド ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−１−ホモピペ
リジニルアミド ＩＨ−インドーノレ−３−カルポン酸，Ｎ−１−ビロリ
ジニルアミド ＩＩ｛−インドール−３−カルポン酸，Ｎ　　３＝（１
−イミダゾリル）プロピルアミド ］Ｈ−インドール−３−カルポン酸，　Ｎ−　（２−ペ
ンズイミダゾリル）メチルアミド １Ｈ−インドーノレ−３一カノレポン酸．Ｎ−２−（１
−メチル−２−ピロリル）エチルアミドＩＨ−インドー
ノレ−３一カノレポン酸，Ｎ−メチル，Ｎ−２−　（２
−ピリジル）エチルアミドＩＨ−インドール−３−カル
ボン酸 Ｎ　−　１　− （４−ピリジル）エチルアミド ＩＨ−インドール−３−カルポン酸， Ｎ ｌ　一 （３−ピリジル）エチルアミド １８−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−１−（２−ビ
リジル）エチルアミド ＩＩ｛−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−１−（３−
ピリジル）−２−プロビルアミドＩＨ−インドール−３
−カルポン酸，Ｎ−（１．５−ジメチル−２−ピロリル
）メチルアミドＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ
−２−オキソー３−ホモビペリジルアミド 本発明の化合物は、通常薬学的製剤の形態で経口的また
は非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態としては
、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、シロップ剤、
クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハツブ剤、顆粒剤、散剤
、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤とともに二重
層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤は、必要
に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶
被錠、フイルムコート錠とすることもできる。

固体製剤とする場合は、固体の添加剤、例えば乳糖、白
糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、ソルビトール、グリンン、カルポキシメチル
セルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシフ口ピルセルロース、グリセリン、ポリエチレ
ングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグ不シウ
ム、タルク等が用いられる。

半固体製剤とする場合は、植物性または合戊ロウまたは
脂肪等が用いられる。

液体製剤とする場合は、液体添加剤、例えば＝化ナトリ
ウム、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモ
ンド油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が
用いられる。

これらの製剤の有効或分の量は製剤の０．１〜１００重
量％であり、適当には経口役与のための製剤の場合には
ｉ〜５０重量％であり、そして注射用製剤の場合には０
．１〜１０重量％である。

本発明の化合物の投与方法および投与量にはとくに制限
はなく、各種製剤形態、患者の午齢、性別、疾患の程度
などにより適宜選択されるが、有効戊分の１日あたりの
投与量は０．００１あるいはｌ　ｎｇ−　１０００ｍｇ
である。

以下に本発明の化合物の合戊方法の具体例とその薬理効
果とを実施例として示すことにする。

実施例　ｌ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−２−（４−モ
ルホリニル）エチルアミド Ｈ インドール−３−カルポン酸クロライド（１．７ｈ，　
１０ｍｍｏＣ）の無水ＴＨＦ　（２０ｉ（２）溶液にＮ −（２−アミノエチル）モリホリン （　１．４４ｍＱ， ？１ｍｍｏ４）の無水ＴＨＦぐ１０ｍＱ）溶液を０°Ｃ
で３０分間かけて滴下した。反応液を３０分間撹拌した
後、室温下一晩放置した。

反応液に飽和重曹水（　２０，＋ｆｆ）を加え酢酸エチ
ル（ｌＯＯｍＱ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、乾燥（Ｎａｚｃｏｓ）　、減圧濃縮して得ら
れた粗生成物を酢酸エチル・イソプロビルエーテル及び
クロロホルム・イソプロビルエーテルより二度再結晶化
を行い、Ｌ３３ｇ（４９％）の無色結晶を得ｌ：。

融点１５１．１−１５１．６゜Ｃ’　：　ｌＲν＋ｌ，
ａｘ（ＫＢｒ）　３３８０（ｓ）、１６２９（ｓ）、１
５５５（ｖｓ）、１４５２（ｓ）　，　１２１７（ｓ）
　，　１１８（ｖｓ）、１００８（ｍ）、８７２（ｍ）
、７５１（ｓ）ｃｍ−’；　Ｈ−Ｎ）ＪＲδ（ＣＤＣｉ
２＋）　２−５３−２．５８（４Ｈ，　ｍ）、２．６２
　−　２．６８（２Ｈ，ｍ）　、３．６３　（２ｔＬ　
ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ，　Ｊ’＝ＩＯ．８　Ｈｚ）、
３．７４−３．８０（４Ｈ，　ｍ）、６．８４（ＩＨ，
　ｂｒ．　ｓ）、７．２２−７．３２（２Ｈ，　ｍ）、
７．４２〜７．４９（１８，　ｍ）、７．８０（ＬＨ，
　ｄ，Ｊ■２．９　ｆ｛ｚ）　、７．９５〜７．９９　
（ＬＨ，　ｍ）　、９．４４（ＩＨ，’ｏｒ．　　ｓ）
；　ＭＳ（ｍ／ｚ）　２７４（Ｍ”＋１．　　１）、２
５６（６）、（７０）、　ｔｏｏ（１００）。

実施例　２ １Ｈ−インドール−３−カルポン酸　Ｎ一（１−ピロリ
ジニル）エチルアミド ２ １４４ Ｈ 実施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点１２９．１−１２９．２°Ｏ　；　ＩＲｐ　ｍａｘ
（ＫＢｒ）　３３８０（ｍ）、１６２１（ｓ）、１５４
２（ｓ）、１４５２（ｍ）　、１２０５（ｍ）　、１１
１７（ｍ）、１０１１（ｍ）、８６４（ｍ）、７５７（
ｍ）　ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ２ｓ）　１
．７５−１．８８（２Ｈ，　ｍ）、２．４３　−　２．
５５（６Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．６６（６Ｈ，　ｍ）
　、７−１３　（ＬＨ．　ｂｒ．　ｓ）、７．１９−７
．２８（２Ｈ，　ｍ）、７．３８−７．４７（２Ｈ，　
ｍ）、７．７０（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝２．９　Ｈｚ）、
７．９７〜８．０４（ＬＨ，　ｍ）、９，５２（ＩＨ．
　ｂｒ．　ｓ）　；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２８９（Ｍ”＋　
２）、２４５（３５）、２０１（８５）。

実施例　３ ＩＨ−インドール−３ （４−モルホリニル） カルポン酸， プロピルアミ ド Ｎ ３ Ｏ Ｈ 実施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点１２５．９−１２６．０°Ｃ：　ＩＲνｍａｘ（Ｋ
Ｂｒ）　３４００（ｍ）、１６０５（ｓ）、１５４８（
ｖｓ）　、１４４１（ｍ）、１３３９（ｍ）、１２１１
（ｓ）、１１４１（ｍ）、１０４８（Ｗ）、７３９（ｍ
）ｃ＊−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　ｌ−
７０（４Ｈ，　ｂｒ．　ｓ）、２．５０　−　２．６５
（５Ｈ，ｍ）、３．３０−３．４５（３Ｈ，　ｍ）、７
．０８−７．１４（２Ｈ，　ｍ）、７．４０−７．４４
（ＩＨ，　ｍ）、７．８０−７．９１（ＩＨ，　ｍ）、
８．００（ＩＨ，　ｓ）、８．’ｌｌ−８．１５（ＩＨ
，　ｍ）、１１．５５（ＬＨ，　ｂｒ．ｓ）　：　ＭＳ
　（ｍ／ｚ）　２５９（Ｍ”＋２，　ｌ）　、１８８（
３）　、１５４（＋００）。

実施例 ４ １Ｈ−イ ン ドール−３−カルポン酸， Ｎ−２−ピ リジルアミ ド Ｈ 実施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点２３５〜２４０°Ｏ　（２４１〜２４３゜Ｃ：同塩
酸塩）：ＩＲ　ｙ　ｍａｘ（ＫＢｒ）３２５０（ｍ）、
１６５０（Ｓ）、１５７５（ｍ）、１５３５（ｓ）　、
１４３０（ｓ）　、１３００（ｍ）　．　１１９０（ｍ
）、７５０（ｓ）ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ
−ｄｉ）７．０５−７６２３（３Ｈ，　ｍ）、７．４１
−７．４９（ＩＨ，　ｍ）、７．７９（ＩＨ，　ｔ）、
８．２０−　８．３８（３Ｈ，　ｍ）　、８．５５（Ｉ
Ｈ，　ｄ）、１０．３０（１｝１，　ｓ）、１１．７５
〜１１．８５（ＩＨ，　ｂ）　；　ＭＳ（ｍ／ｚ）　２
３８　（Ｍ”＋　１．　２０）、１４５（１００）、１
０６（３３）、８９（３７）。

実施例　５ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−３−ビリジル
アミ ド Ｈ 実施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点２４８〜２５１’Ｏ（２４５〜２４７゜Ｃ：同塩酸
塩）：ＩＲｙｍａｘ（ＫＢｒ）　３３５０（Ｗ）　、２
８３０（ｗ）　、１６４０（ｓ）、１５４０（ｍ）　、
１４２０（ｓ）　、１１９５（ｍ）　．　７５０（ｍ）
ｃｍ−’；Ｈ−Ｎ）ＪＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１０
−７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１１｛ｄｅｌ）、
７．４０〜７．．５３（ＩＨ，　ｍ）、８−１５〜８．
３５（５Ｈ，　ｍ）、８．９２（ＩＨ，　ａ）、９．８
７−９．９８（ＬＨ．　ｂ）；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２３８
（Ｍ″″＋ｌ，　ｌ３）　、１４４（１００）、１０６
（３０）、８９（３０）。

実施例　６ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸．Ｎ−２−ビリジル
メチルアミド Ｈ 実施例１の方法にしたがって調製を行った。

融点２０３〜２０６°Ｃ　（２１６〜２２０’Ｏ：同塩
酸塩）：ＩＲｙ　ｍａｘ（ＫＢｒ）　３２１０（ｍ）　
、１６２５（ｓ）　、１５６０（ｓ）、１４４０（ｍ）
、１２１５（ｓ）、７４０（ｓ）ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭ
ＲδＣＤＭＳ○−ｄ＠）４．５９（２Ｈ，　ａ）、７．
０３〜７．２８（３Ｈ，　ｍ）、７．３０〜７．４５（
２Ｈ，　ｍ）　、７．７３（ＬＨ，　ｔ）、８．０５　
−　８．１８（２Ｈ，ｍ）　、８．４５〜８−６０（２
Ｈ，　ｍ）　、１１．５０−１１．６０（ＬＨ，ｂ）　
　；　　ＭＳ（ｍ／ｚ）　２５２（Ｍ”＋１．　　２０
）、１４４（１００）、１１６（４５）、１０７（８５
）、８９（５５）。

実施例　７ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−３−ピリジル
メチルアミド Ｈ 実施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点２３２〜２３５゜Ｃ！　（１４３〜１４８℃：同塩
酸塩）；ＩＲ　ｖ　ｍａｘ（ＫＢｒ）　３１４０（ｍ）
　、１６１５（ｓ）　、１５５０（ｓ）、１４４５（ｍ
）、１３１５（ｍ）、１２１５（Ｓ）、７５５（ｍ）、
７１０（ｍ）ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（Ｄｕｓｏ−ａ
．）　４．５２（２Ｈ，　ａ）　、７０５　−７．２０
（２Ｈ，　ｍ）　、７．２６−７．３６（ＬＨ，　ｍ）
、７．４２（ＩＨ’，ｄｄ）　、７．７５（ＩＨ，　ａ
）　、８．０３（ＩＨ，　ｄ）、８．１６（ＩＨ，ｄｄ
）　、８．３７−８．６５（３Ｈ，　ｍ）　．１１．４
５−１１．５５（ＩＨ，ｍ）　；　ＭＳ（ｍ／ｚ）　２
５２（Ｍ”＋　１．　４０）、１４４（１００）、１１
６（２２）、７９（２２）。

実施例　８ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−４−ビリジル
メチルアミド（塩酸填） Ｈ 実施例１の方法にしたがって調製を行った。

融点２０７　−　２１５゜Ｃ（塩酸塩）；　ＩＲｙ　ｍ
ａｘ（ＫＢｒＸｆｒｅｅ）３１６０（ｍ）　、１６１５
（ｓ）　、１５４０（ｓ）、１４４５（ｓ）、１３２０
（ｍ）、１２１０（ｓ）、７６０（ｍ）ｃｍ−’；　Ｈ
−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ）４．７４（２Ｈ，　ｄ）
　、７．０３−７．２０（２Ｈ，　ｍ）、７．４５（Ｉ
Ｈ，ｄ）、８．００（２Ｈ，　ｄ）、８．１２（ＩＨ，
　ｄ）、８．２１（ＩＨ，　ｓ）、８．８５（２Ｈ，　
ｄ）　、８．８９（ＩＨ，　ｔ）　、１１．７１（ＩＨ
，　ｓ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２ＣＭ”＋　１，　４５
）、１４４（１００）、１１６（２０）、１０８（１８
）、７９（２０）。

実施例　９ ＩＨ−インドーノレ−３−カノレポン酸，Ｎ一エチノレ
，Ｎ′−４−ビリジルメチルアミド Ｈ 実施例１の方法にしたがって調製を行った。

融点１２８〜１３０’ｏ（１０７〜１０９℃：同塩酸塩
）；ＩＲｖｍａｘ（ＫＢｒ）　３１８０（ｍ）　、１６
００（ｓ）　、１５３０（ｍ）、１４５０（ｓ）　、１
３１０（ｍ）、ｌ　１９５（ｍ）、９５５（ｍ）、７６
０（ｍ）Ｃｌｌ＋−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（ｃＤｃｃｓ）
１．２１（３Ｈ，　ｔ）、３．５７（２Ｈｑ）　、４．
８０（２Ｈ，　ｓ）　，　７．１５−７．３５（６Ｈ，
　ｍ）、３．５７（２Ｈ，　ｑ）　，　４．８０（２Ｈ
，　ｓ）、７．１５〜７．３５（６Ｉ｛，　ｍ）、７．
８０−７．９０（ＩＨ，　ｍ）、８．５５−８．６３（
２Ｈ，　ｍ）、８．９０−９．０５（ｌ｝ｌｂ）　；　
ＭＳ（ｍ／ｚ）２８０　（Ｍ”＋　１，　４０）　、１
４４（１００）、１１６（４２）、８９（４４）。

実施例　ｌＯ ＩＨ−インドーノレ−３一カノレポン酸，Ｎ−２−（２
−ビリジル）エチルアミド Ｈ 実施例１の方法にしたがって調製を行った。

融点１８４−１８６゜Ｃ　（１６５　〜１７０’ｃ：同
塩酸塩）：ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）　３１５０（ｍ）　
、１６２０（ｓ）　、１５５０（ｓ）、１４２０（ｍ）
　、１３２０（ｍ）、１２１０（ｍ）、７５０（ｓ）ｃ
ｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　２−９５
〜３．１０　（２Ｈ，　ｍ）　、３．５７−３．６２（
２Ｈ，　ｍ）、７．００−７．３０（４Ｈ，　ｍ）、７
．３０〜７．４３（ＬＨ，　ｍ）、７．５７　〜７．７
２（ＩＨ，　ｍ）、７．８５　−　７．９８（ＩＨ，ｍ
）、８．０７−８．１８（ＬＨ，　ｍ）、８．４８−８
．５７（ＩＨ，　ｍ）、１１．３５−１１．５０（ＬＨ
，　ｂ）：　ＭＳ（ｍ／ｚ）２６６（Ｍ”主１．　４５
）、１６１（１５）、１４４（１００）、１２１（７０
）、９３（６２）。

実施例　１１ ＩＨ−インドール−３−カノレポン酸，Ｎ−２−（ｌ−
ピペリジニル）エチルアミド Ｈ ？施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点１６４℃；　ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）　３３０８（
ｓ）、１６１８（Ｓ）、１５５０（ｓ）　、１４７３（
ｍ）　、１２７７（ｍ）、１２４３（ｓ）、１１ｌ６（
ｓ）　、１０１５（ｍ）、８７１（ｍ）、７４１（ｓ）
ａｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣＱ＋）２−５４（２
Ｈ，　ｂｒ．　ｄ，　Ｊ・４．９　Ｈｚ）、２．５７（
２Ｈ，ｏｒ．　ｄ　　Ｊ■４．４　Ｈｚ）　、２．６３
（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ）、２．６６（ＩＨ
，　ｄ，　Ｊ＝６．４　ｔ｛ｚ）、３．５８（ＩＨ，　
ｄ，　５．９　Ｈｚ）、３．６２（ＩＨ，　ｔ，　Ｊ＝
５．４　Ｈｚ）　、３．７６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．
４Ｈｚ）　．　３．７８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　
Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，　ｓ）、６．７５（ＩＨ，　
ｂｒ．　ｓ）、７．２３〜７．３２（２Ｈ，　ｍ）、７
．３４−７．４２（ｌＨ，　ｍ）　、７．７２（ＬＨ，
　ｓ）、７．９４　−　７．９９（ＩＨｍ）　；　ＭＳ
（ｍ／ｚ）２８８（Ｍ”＋　１，　６５）　、２６９（
１００）、１７５（４０）、１０１（６０）。

実施例　１２ １Ｈ−イ ンドール ３ カルポン酸． Ｎ ３ （２ メチルー １ 一ピペリジニル） プロピルア ド Ｈ 実施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

ｌＲｙ　ｆｆｌａｘ（ＫＢｒ）２９３０（ｖｓ）、１６
１８（ｖｓ）、１５４０（ｖｓ）、１４５３（ｖｓ）　
、１３２１（ｓ）　、１２１５（ｓ）、１１３４（ｍ）
、７４７（ｓ）、７３９（ｓ）ｃｍ−　’　；　Ｈ−Ｎ
ＭＲδ（ｃＤｃ！２．）１．０７（３Ｈ，　ｃｔ，Ｊ・
５．９　Ｈｚ）　、１．１４（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ・４．
４　Ｈｚ）　、１．１８〜１．３８（２Ｈ，　ｍ）、ｌ
−３９−１−６７（３Ｈ，　ｍ）、１．７０−１．８９
（２Ｈ，　ｍ）、１．９５−２．１３（ＬＨ，　ｍ）、
２．　１５　−　２．４０（２Ｈ　，ｍ）、２．８０〜
３．ＯＯ（２Ｈ，　ｍ）、３．３５−３．５５（２Ｈ，
　ｍ）、３．５６−３−７８（ＬＨ，　ｍ）、７．１１
−７．２６（２Ｈ，　ｍ）、７．３０−７．５０（２Ｈ
，　ｍ）、７．７１（ＬＨ，　ｂｒ．　ｓ）、７．９５
　−　８．１０（ＩＨ，　ｍ）、９．５８（ＬＨ，　ｂ
ｒ．　ｓ）；　ＭＳ（ｍ／ｚ）　２９９（Ｍ″″．２５
）、２８４（４０）、２０１（５５）、１４４（ｔｏｏ
）。

実施例　１３ １−（ＩＨ−インドール−３−イルカルポニル）４−ペ
ンジルビペラジン ０ Ｈ １−べ冫ジ／ｌｚピペラジン（　１．５４ｇ，　９．５
ｍｍｏｆ２）の無水ＴＨＦ　（　１５ｍ４）溶液に１．
５Ｍ　ｎＢｕＬｉヘキサン溶液（６．３ｍ＋１．　９．
５ｍ＋＋＋ｏｌ２）を氷冷下１０分間で滴下した。得ら
れた茶褐色透明溶液を水冷下３０分間撹拌した後、溶媒
を減圧留去した。残渣に無水ＴＨＦ（２０ｍ（１）を加
え、水冷下インドール−３−カルポン酸クロライド（１
．ｏＯｇ，　５．５７ｍｍｏＣ）の無水ＴＨＦ　（　５
　ｍＱ）溶液を室温下ｌＯ分間で滴下し、晩撹拌した。

反応液に氷冷した希塩酸水を注加し次いで酢酸エチルで
洗浄しｌ；。水層を飽和重曹水でｐＨ＞１０とし、酢酸
エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグ不シウムで乾燥し減圧濃縮して黄褐色
泡状固体を得た。これをシリカゲル力ラムクロマトグラ
７イー（Ｓｉ０２　：　５０ｇ：クロロホルム／メタノ
ール−１０／　１　）で精製し表記化合物０．４３ｇ（
２４％）を黄色泡状固体として得た。

泡状固体；　ｌＲｙ　ｆｆｌａｘ　（ＫＢｒ）　３１８
０（ｍ）、２８１０（ｍ）、１６００（ｓ）　、１４４
０（ｓ）　、１３１８（ｓ）、１２０５（ｓ）、ｌ１５
０（ｍ）、１１５０（ｍ）、１０１０（ｓ）、７５０（
ｓ）ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣＬ）　２−４８
（４Ｈ，　ｂｒ．　ｔ）、３．５４（２Ｈ，　ｓ）、３
．７３（４Ｈ，　ｂｒ．　ｔ）、７．１５〜７．３５（
９Ｈ，　ｍ）、７．６３−　７．７０（ＩＨ，　ｍ）；
　ＭＳ（ｍ／ｚ）　３１９（Ｍ”，　２０）、１７５（
１４）、１４４（９０）、１１６（２４）、９１（１０
０）。

実施例　ｌ４ １−（ＩＨ−インドール−３−イルカルポニル）−４−
ペンジルビペリジン Ｈ 実施例ｌ３の方法にしたがって調製を行った。

泡状固体；　ＩＲ　ｙ　ｍａｘ　（　ＫＢｒ）　３２２
０（ｍ）、２９１０（ｍ）、１５９５（ｓ）　、１５４
０（ｍ）　、１４５５（ｍ）、１３１０（ｗ）、１２１
４（ｖ）　、１１３０（ｖ）、７４８（ｍ）、７００（
Ｗ）ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣＱｓ）１．５０
（２Ｈ，　ｍ）、１．６５（４Ｈ，　ｍ）、２．５５（
２Ｈ，ｄＪ・６．４　Ｈｚ）　、２．８６（２Ｈ，　ｂ
ｒ．　ｄ）　、４．４０（２Ｈ，ｂｒ．　）、７．０１
−７．３５　（９Ｈ，　ｍ）　、７．６５（ＩＨ，　ｍ
）、１０．２７（ｌＨ，　ｂｒ．　ｓ）；　ＭＳ（ｍ／
ｚ）３１８ＣＭ”″，　３６）　，　２２７（ｌ２）、
１７４（２４）、１４４（１００）、１１６（２０）。

実施例　１５ １−（ＩＨ−インドール−３−イルカルポニル）ピロリ
ジン Ｈ 実施例ｌ３の方法にしたがって調製を行った。

泡状固体；　ｌＲｙ　ＩＩｌａｘ　（ＫＢｒ）　３４２
０（ｖ）、３１３０（ｍ）、２９８０（ｗ）　、１５８
０（ｍ）　、１５６０（ｍ）、１５２８（ｍ）、１４４
５（ｓ）　、１３４０（ｗ）　、１２３０（ｗ）、７５
５（ｍ）ａｍ−’　；　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｆｆｓ）
　１−９８（４Ｈ，　ｍ）　、３−７０（ＩＨ，　ｍ）
　、７．１３−７．２５（２Ｈ，　ｍ）　、７．４０−
７．５９（２Ｈ，　ｍ）、８．ＯＯ（ＬＨ，　ｍ）；　
）ＪＳ（ｎ＋／ｚ）２１４（ｌＪ”．　６４）、１４４
（１００）、１１６（ｌ６）、８９（１４）。

実施例　１６ １−　（１−メチルインドール−３−イルカルポニル）
ビロリジン Ｍｅ 実施例１３の方法にしたがって調製を行った。

泡状固体；　ＩＲ　ｙ　ｍａｘ　（　ＫＢｒ）　２９６
０（ｍ）、２８６０（ｍ）、１５９５（ｓ）　、１５２
５（ｓ）　、１４７２（ｓ）、１４３５（Ｓ）、１３４
０（ｚ）　、１２４５（ｍ）　、１１１２（ｍ）　、１
０７０（ｗ）　、７６２（ｍ）ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲ
δ（ＣＤＣＱｓ）１．９０（４Ｈ，　ｍ）、３．６８（
４Ｈ，ｍ）　、３．７９（３Ｈ，　ｓ）　、７．１５−
７．３６（４Ｈ，　ｍ）、８．１４（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ
＝７．６　Ｈｚ）　；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８（Ｍ”，
　２５）　１５８（１００）。

実施例 ｌ７ １−（ＩＨ−イン ドール−３−イルカルポニル） −４−メチルーピペラジン Ｈ 実施例１３の方法にしたがって調製を行っｔ；。

泡状固体；　ＩＲｙ　ｍａｘ（ＫＢｒ）　３１６０（ｗ
）　，　１５９０（ｓ）、１４３８（ｍ）　，　１４４
２（ｍ）　、１３１０（ｗ）、１２０５（Ｗ）、１０１
０（ｍ）、７５４（ｍ）ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣ＋２ｓ）２．３５（３Ｈ，　ｓ）、２．４９（４Ｈ
，　ｓ）　、３．７８（４Ｈ，　ｓ）　、４．００（Ｉ
Ｈ，　ｓ）、７．２０（２Ｈ，　ｍ）、７．３５−７．
７０（３Ｈ，　ｍ）；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２４３（Ｍ’″
，　１０）　、１８６（１６）　、１４４（１００）、
１１６（３０）、８３（８８）。

実施例　ｌ８ ｌ−メチルインドール−３〜カルポン酸，Ｎ２−（４−
モルホリニル）エチルアミドＭｅ ？施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点１６４．２〜１６４．４゜Ｃ　；　ＩＲｙ　ｍａｘ
（ＫＢｒ）　３３０８（ｓ）、１６１８（ｓ）　、１５
５５（ｓ）　、１４７３（ｍ）、１２７７（ｍ）、ｌ２
４３（Ｓ）、１１１６（ｓ）、１０１５（ｍ）、８７１
（ｍ）、７４１（ｓ）ｃｍ−　’　；１｛−ＮＭＲδ（
ＣＤＣＱｓ）２−５４（２｝１，　ｂｒ．　６，　Ｊ■
Ｃ９　Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ■４．４　
Ｈｚ）　、２．６３（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ）
、２．６６（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　｝１ｚ）、３
．５８（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ）、３．６２
（ｌ｝ｌ，　Ｌ，　Ｊ＝５．４　１｛Ｚ）、３．７６（
２｝１，　ｄ，Ｊ＝４．４　Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ）、３．８３（３Ｈｓ）、６
．７５（ＩＨ，　ｂｒ．　ｓ）　、７．２３〜７．３２
（２Ｈ，　ｍ）、７．３４〜７．４２（ＬＨ，　ｍ）、
７．７２（ＬＨ，　ｓ）、７．９４　−　７．９９（Ｉ
Ｈ，　ＩＩ１）；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２８８（Ｍ”＋　１
．　６５）、２６９（１００）、１７５（４０）、１０
１（６０）。

実施例　１９ １１｛ （２ インドール−３−カルポン酸，Ｎ−３ オキソーｌ−ピロリジニル）プロビルアド ？施例１３の方法にしたがって調製を行った。

融点２０１．３〜２０４．２゜Ｏ．ＩＲνｍａｘ（ＫＢ
ｒ）　３２９０（ｗ）、１６６４（ｓ）　、１６１７（
ｍ）　、１５７９（ｍ）、１４４５（ｍ）、１２ｌ９（
ｗ）　、７７８（ｗ）　ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（Ｄ
Ｍｓｏ−ｄ６）　１．６３　−１．７７（２Ｈ，　ｍ）
　、１．８５−２．００（２Ｈ，　ｍ）、２．２３（２
Ｈ，ｔ．　Ｊ＝７．８　Ｈｚ）　、３．１５−３．４０
　（６｝Ｔ，　ｍ）　、７．０４〜７−１７（２Ｈ，　
ｍ）、７．４１　（ＬＨ，　ｂｒ．　ｄ，　Ｊ＝７．３
　Ｈｚ）、７．８５（ＩＨ，　ｂｒ．　Ｌ，　Ｊ■５．
６　Ｈｚ）　、７．９６（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝２．４　
Ｈｚ）、８．１３　（ＩＨ，　ｂｒ．　ｄ，　Ｊ＝７．
８　Ｈｚ）　、１１．５（ＩＨ，　ｂｒ．　ｓ，）；　
ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５（Ｍ”，　５０）、１７４（６０
）、１４４（１００）。

実施例 ２０ １Ｈ−イ ン ド ルー３−カルボン酸 Ｎ−４−モ ルホリニルアミ ド ０ Ｈ 実施例ｌ３の方法にしたがって調製を行った。

融点２３２．１−　２３７．２゜Ｃ：ＩＲνｍａｘ（Ｋ
Ｂｒ）　３２２６（Ｓ）、１６４１（Ｓ）　、１５５０
（ｍ）　．　１４５２（ｍ）、１２１４（ｍ）、１１０
１（ｍ）、８８２（ｍ）、７５７（ｍ）ｃｍ−’；　Ｈ
−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）２．９１（３Ｈ，　ｓ）
　．　３．３５（２Ｈ，　ｓ）　、３．６８（３Ｈ，　
ｓ）、７．０５−７．１８（２Ｈ，　ｍ）、７．４２（
ＬＨ，　ａ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ）、８．００（ＩＨ，
　ｂｒ．　ｓ）、８．１０（ＩＨ，　ｂｒ．　ｓ）　、
８．９４（１８，ｂｒ．　ｓ）　、１１．６（ＬＨ，　
ｂｒ．　ｓ）　；　ｆＪｓ（ｍ／ｚ）２４５（Ｍ”，１
５）、１６０（９８）、１０２（１００）。

実施例　２１ １Ｈ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−１−ビベリジ
ニルアミ ド Ｈ 実施例１３の方法にしたがって調製を行った。

融点２４８．８　−　２５１　．５℃；ＩＲνｍａｘ　
（ＫＢｒ）　３１８０（ｍ）、１６７６（ｓ）　、１５
２５（ｖ）　、１４５７（ｍ）、１３７４（ｗ）、１１
９ｌ（ｍ）、７５０（ｍ）ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（
ｏｕｓｏ−ａｔ）１．５７（２ｕ，ｂｒ．　ｓ）、１．
９２（３Ｈ，　ｂｒ．　ｓ）、３．５８（５Ｈ，　ｂｒ
．　ｓ）、７．１５−７．２６（２Ｈ．　ｍ）、７．４
９−７．５３（ＩＨ，　ｍ）、８．１０＝８．１４（Ｉ
Ｈ，　ｍ）、８．５０（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ＝２．９　Ｈ
ｚ）、１１．９（ＩＨ，　Ｓ）、１２．１（ＬＨ，　ｓ
）　；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２４３（Ｍ”，　５）、１６０
（３０）、１４４（９０）、１００（１００）。

実施例　２２ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−１−ホモビペ
リジニルアミド Ｈ 実施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点１７２．７〜１７４．２゜ｃ　；　ＩＲＭ　ｌ，ｌ
ａｘ（ＫＢｒ）　３２４２（ｓ）、２９３２（ｓ）　、
１６１２（ｓ）　、１５４１（ｓ）、１４２９（Ｓ）、
ｌ３２７（ｍ）　、１２４２（ｍ）　、１２０１（ｍ）
　、１１０３（ｖ）　、７４０（ｓ）ｃｍ”’；　Ｈ−
ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　１．６２　（８Ｈ，　ｂ
ｒ．　ｓ）、３．１１（４Ｈ，　ｂｒ．　ｓ）、７．０
３−７．１７（２Ｈ，　ｍ）、７．３８〜７．４２（Ｌ
Ｈ，　ｍ）　、７．９５　（ＩＨ，　ｂｒ．　ｓ）　、
９．２０（ＬＨ，ｂｒ．　ｓ）　、１１．５（ＩＨ，　
ｂｒ．　ｓ）　；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２５８（Ｍ”＋１．
　２０）、１６０（８０）、１４４（８０）、９８（１
００）。

実施例　２３ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−１−ビロリジ
ニルアミド Ｈ 実施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点１７４．７〜１７５．４゜Ｏ；　ＩＲｙ　ｍａｘ（
ＫＢｒ）　３２３０（ｍ）、３１５８（ｍ）　、１６２
５（ｓ）　、１６１１（ｓ）、１５２７（ｓ）、１４５
７（ｓ）　、１４２９（ｓ）　　１２０４（ｍ）　、１
１０４（ｍ）　、７５４（ｓ）ｃ＋＊−’；　Ｈ−ＮＭ
Ｒδ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　１．７８　（４Ｈ，　ｂｒ．
　ｓ）、２．９５（４Ｂ，　ｂｒ．　ｓ）、７．０４−
７．１７（２Ｈ，　ｍ）、７．３５−７．４５（ＩＨ，
　ｍ）　、７．９７　（ＬＨ，　ｂｒ．　ｓ）　、８．
１０（ＩＨ，ｂｒ．　ｓ）、８．７８（ＩＨ，　ｂｒ．
　ｓ）、１１．５（ＬＨ，　ｂｒ．　ｓ）、；　ＭＳ（
ｍ／ｚ）２２９（Ｍ”．　１５）、１６０（９５）、１
４４（８５）、８５（１００）。

実施例　２４ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−３−（１−イ
ミダゾリル）プロビルアミド Ｈ 実施例１の方法にしたがって調製を行った。

融点１８３−１８６゜Ｏ　；　ｌＲｙ　ｍａｘ（ＫＢｒ
）　３１８０（ｍ）、ｌ６０５（ｓ）　、１５５５（ｓ
）　、１４４５（ｍ）　、１２２０（ｓ）　、７５０（
ｓ）ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（　ＤＭＳＯ−ｄａ）　
１　．９９　（　２Ｈ．ｑｕｉ，）、３．２０〜３．３
３（２Ｈ，　ｍ）　、４．０５（２Ｈ，　ｔ）　、６９
０（ＩＨ，Ｓ）、７．００−７．１５（２Ｈ，　ｍ）、
７．１８（ＩＨ，　ｓ）、７．３５−７．４５（ＩＨ，
　ｍ）　、７．６５（ＩＨ，　ｓ）　、７．９１（ＬＨ
，　ｔ）、７．９８　（ＬＨ，　ｄ）　、８．０７　　
８．１８（ＬＨ，　ｍ）　、１１．４０　−１１．５５
（ＩＨ，　ｂ）；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２６８（Ｍ”．　４
２）、２００（１２）、１４４（１００）、１１６（２
３）、９５（７７）。

実施例　２５ １Ｈ−インドーノレ−３−カルポン酸，Ｎ−　（２−ペ
ンズイミダゾリル）メチルアミド Ｈ 実施例１の方法にしたがって調製を行つｔ；。

融点１７８−１８１’ｏ　（分解）；　ＩＲ　ｙ　ｍａ
ｘ（ＫＢｒ）３２３０（Ｗ）、１６７０（ｓ）　、１６
１５（ｓ）　、１５４０（ｓ）、１４４０（ｓ）、１２
４０（ｍ）、７５０（ｓ）　ｃ＋＋！−’；　ＭＳ（ｍ
／ｚ）２９０（Ｍ”，　３７）　、１４６（１００）、
１１９（１４）、１１６（１４）、８９（１４）。

実施例　２６ ＩＨ−インドール−３一カノレポン酸，Ｎ−２（ｌ−メ
チル−２−ピロリル）エチルアミドＨ 実施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点２０６　−　２０７℃；　ＩＲνＩｌｌａｘ（ＫＢ
ｒ）　３４００（ｓ）、３ｌ７０（ｍ）　　、１６２０
（ｓ）、１５５５（ｓ）、１４５０（ｓ）、１３２０（
ｍ）、１２１０（ｓ）　　、７６０（ａ＋）、７２０（
ｍ）ｃｍ−　’　；Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）２
．７８（２Ｈ，　　ｔ）、３．３８　〜３．５５（２Ｈ
，ｍ）、３．５６（３Ｈ，Ｓ）、５．８０〜５−９０（
２Ｈ，　　ｍ）、６．５５−６．６２（ＩＨ，ｍ）、７
．００−７．２０（２Ｉ｛，ｍ）、７．４１（ＩＨ，ｄ
）、７．９０〜８．０５（２Ｈ，ｍ）　　、８．０５〜
８．１７（ＩＨ，ｍ）　　、１１．４０−１１．５５（
ＩＨ，ｂ）：　　ＭＳ（ｍ／ｚ）２６７（Ｍ”．８０）
、１４４（９３）、１１６（９５）、１０７（７４）、
９４（１００）、８９（８３）。

実施例　２７ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸．Ｎ−メチル，Ｎ−
２−　（２−ビリジル）エチルアミドＨ 実施例１の方法にしたがって調製を行っｔ；。

融点１１２　〜１１４℃；　ＩＲ　ｖ　ｆｆｉａｘ　（
　ＫＢｒ）３１３０（ｍ）、１５９５（ｓ）　、１５４
０（ｓ）、１４４０（Ｓ）、１４０５（Ｓ）、１１８０
（ｍ）、７６０（ｓ）ａｍ−’；　　Ｈ−ＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣＬ）３．０９　（３Ｈ，ｓ）　　、３．１５（２Ｈ
，ｔ）　　、３．９７（２Ｈ，ｔ）、７．０４〜７．３
０（５Ｈ，ｍ）　　、７．５６（ＩＨ，ｄｔ）、７．６
０　〜７．７０（ＬＨ．ｍ）、８．５０（ＩＨ．ｄ）、
９．６０〜９．７０（ＩＨ．ｂ）；　　ＭＳ（ｍ／ｚ）
２７９（Ｍ”，３５）、１７４（２０）、１４４（１０
０）、　１３５（６１）、　１１６（２８）、１０６（
２５）、９３（２５）。

実施例　２８ ＩＨ−インドール−３−カルボン酸，Ｎ−１−（４−ピ
リジル）エチルアミド Ｈ 実施例ｌの方法にしｔ；がって調製を行った。

融点２１２　〜２１６℃．　ｒＲｙ　ｆｆｉａｘ（ＫＢ
ｒ）　３１８０（ｍ）、ｌ６２０（ｓ）　、１５４０（
ｓ）、１４５０（ｍ）、１４２０（ｍ）、１２１０（Ｓ
）、７５５（ｍ）ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ
２ｓ）　１．６３　（３Ｈ，　ｄ）、５．３７（ＬＨ，
　ｑｕｉ．　）、６．２５　（ＩＨ，　ａ）　、７．２
０−７．３７（４Ｈ，ｍ）　　、７．３７〜７．４６（
ＩＨ．ｍ）、７．７７（ＩＨ，ｄ）、７．９５（ＬＨ，
ｄｄ）　　、８．５３＝８．６０　（２Ｈ，ｍ）　　、
８．９０〜９．０５（ＩＨ，ｂ）；　　ＭＳ（ｍ／ｚ）
２６５（Ｍ”，４０）、１４４（１００）、１２３（３
０）、１１６（２０）、８９（１７）。

実施例　２９ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−１−（３−ビ
リジル）エチルアミド Ｈ 実施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点１８０〜１８３゜Ｏ　；　ＩＲｙ　，Ｉｌａｘ（Ｋ
Ｂｒ）　３１８０（ｍ）、ｌ６２０（ｓ）　、１５４０
（ｓ）　、１４６０（ｍ）　、１２１０（ｍ）　、７５
０（ｍ）ｃ＋＋＋−’；　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ４．）
１．６５（３Ｈ，　ｄ）、５．４２（ＩＨ．ｑｕｉ．　
）、６．３５（ＬＨ，　ｄ）　、７．１５−７．３０（
３Ｈ，　ｍ）、７．３３−７．４５（ＬＨ，　ｍ）、７
．６８−７．８０（２Ｈ，　ｍ）、７．８８−８．００
（ＩＨ，　ｍ）、８．５０（ＩＨ，　ｄｄ）、８．７１
（ＩＨ，　ｄ）、９．２０−９．３５（ＩＨ，ｂ）；　
　ＭＳ（ｍ／ｚ）２６５（Ｍ”，（１００）、１２１（
２０）、１０７（２０）、８９（２０）。

実施例　３０ １Ｈ−インドール−３−カルポン酸， （２−ピリジル）エチルアミド ４５）、 Ｎ　一 １ １４４ Ｈ 実施例１の方法にしたがって調製を行った。

融点１８０〜１８１゜Ｃ’　；　　Ｉ　Ｒ　ｙ　ｍａｘ
（ＫＢｒ）３３５０（ｗ）、２９７０（ｖ）、１６１０
（ｓ）　、１５４０（ｓ）　、１５００（ｓ）　、１４
４０（ｍ）、７４０Ｃｍ’）ｃｒｘ−’：　Ｈ−ＮＭＲ
δ（ｃＤｃｇ．）　１．６２（３Ｈ，　Ｄ）、５．４４
（ＩＨ．　ｑｕｉ−）、７．１５〜７．４７（５Ｈ，　
ｍ）、７．６０（ＩＨ，　ｄ）　、７．６８（ＩＨ，　
ｄｔ）、７．８１（ＩＨ，　ｄ）、８．ｌＯ〜８．２０
（ＩＨ，　ｍ）、８．６１（ＬＨ，　ａｄ）、９．０３
　〜９．２０（ＩＨ，　ｂ）　；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２６
５ＣＭ”，　２５）、１４４（９５）、１２１（１００
）、１　１６（２４）、８９（２０）。

実施例 ３１ １Ｈ−インドールー ３ −カルポン酸， Ｎ−１ （３−ビリジル） ２ −ブロビルア ド Ｈ 実施例ｌの方法にしたがって調製を行った。

融点１８２−１８５゜Ｏ　；　ｌＲｙ　ｍａｘ（ＫＢｒ
）　３３１０（ｍ）、３１００（ｍ）、１６２０（Ｓ）
、＋５４０（Ｓ）、１４５５　（ｍ）、１２２０（ｍ）
、７４０（ｍ）ｃｍ−’；　Ｈ−ＮＩＪＲδ（ＣＤＣ＋
２．−ＣＤ．ＯＤ）　１．２９（３Ｈ，ｄ）　、２．９
２（ＩＨ，　ｄａ）、２．９８（ＩＨ，　ｄｄ）、４．
４４Ｃ２Ｈ．ｑ）、７．１０−７．２４（２Ｈ，　ｍ）
、７．２７−７．４５（２Ｈ，　ｍ）、７．７７（ＬＨ
，　ｄｄ）、７．８２（ＩＨ，　ｓ）、７．９５　−　
８．０５（ＩＨ，ｍ）　、８．３５（ＩＨ，　ｄｄ）、
８．４４（ＩＨ，　ｄ）；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２７９（ｙ
＋，　７）　、１８７（１２）　、１４４（１００）　
、１１６（１３）、９３（２２）。

実施例　３２ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸．Ｎ（ｌ，５ −ジメチル−２−ピロリル）メチルアミド Ｈ １Ｂ−インドーノレ−３一カノレポン酸，　Ｎ−　（１
．５−ジメチル−２−ピロリル）メチルアミド実施例１
３の方法にしたがって調製した。

泡状固体．　　Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣＱｓ−ＤＭＳＯ−
ｄａ−ＭｅＯＨ−ｄ−）２．１９（３Ｈ，　ｓ）、３．
５０（３Ｈ，　ｓ）、４．２６（ＩＨ，ｓ）、５．７２
（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ→３．Ｏ　Ｈｚ）　、５．９５（Ｉ
Ｈ，　ｄ，　Ｊ・３．５　Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，　
ｍ）、７．４２（ＩＨ，　ｍ）、７．９７（１８，　ｓ
）、８．１３（ＩＨ，　ｍ）　　；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２
６７（Ｍ”，　８０）、１４４（５２）、１０８（１０
０）。

実施例　３３ ＩＨ−インドール−３−カルポン酸，Ｎ−２−オキソー
３−へキサヒドロアゼピニルアミドＨ 実施例１の方法にしたがって調製を行った。

融点２４７．１−　２４８．４℃；　Ｉ　Ｒ　ｙ　ｍａ
ｘ（ＫＢｒ）　３２６０（ｍ）、１６７７（ｍ）　、１
６２１（ｓ）　、１５４３（ｓ）、１４８２（ｍ）、１
４５７（ｍ）、１２１０（ｗ）、７４５（ｍ）ｃｍ−’
；　Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）１．１５〜２．０
５（６Ｈ，　ｍ）、３．０５−３．３０（２Ｈ，　ｍ）
、４．５５−４．７０（ＩＨ，　ｍ）　、７．０８−７
．１９（２Ｈ，　ｍ）　、７．．３９〜７．４７（ＩＨ
，　ｍ）、７．７０（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ
）、７．８５−７．９６（ＬＨ，　ｍ）　、８．ＯＯ〜
８．１０（２Ｈ，　ｍ）、１１．６（ＩＨ．ｂｒ．　ｓ
）；　ＭＳ（ｍ／ｚ）２７１（Ｍ”．　３３）、１４４
（ｔｏｏ）。

実施例　３４ 上記の実施例によって製造した化合物の夫々について、
５−ＨＴ，受容体における５−ＨＴに対する拮抗作用を
試験した。

すなわち麻酔したラットの頚静脈に５−ＨＴ　（セロト
ニン）を投与すると一過性の徐脈が生じる（ｖａｎ　Ｂ
ｅｚｏｌｄ　Ｊａｒｉｓｃｈ　Ｒｅｆｌｅｘ）（Ｐａｉ
ｎｔａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．　　Ｒｏｖ．，　　５３，
１５９−２２７（１９７３））。５−ＨＴによる本反射
は、５−ＨＴ，受容体を介して生じることがＲｉｃｈａ
ｒｄｓｏｎらよって証明されている（Ｎａｔｕｒｅ，３
１６．　１２６−１３１（１９８５））。したがって本
発明の化合物による５−ＨＴ．受容体における５−ＨＴ
の有効かつ選択的な拮抗作用は、本反射に対する阻害効
果によって立証できる。すなわち、ラットをウレタン（
１ｇ／Ｊ２９ｉ．ｐ）で麻酔し、血圧、心拍数を左大腿
動脈から記録した。５−ＨＴ（３０μｇ／ｋ９）を題静
脈投与した時に生じる徐脈を１００として、本発明化合
物を５−ＨＴ投与５分前に頚静脈投与したときに５−Ｈ
Ｔにより生じる徐脈から阻害率を算出した。阻害率を表
にまとめると、次のとおりである。

なお、この試験においては化合物は実施例ｌ５、２６、
３２を除いてすべて塩酸塩の形で試験した。

従って、 被試験濃度も塩酸塩の濃度である。

５ ＨＴ．拮抗作用 ２ ８０ ７４ Ｓ３ ３ ｌ３ ４ ２７ ５ ２９ ２３ ８ ７７ ２２ ２ｌ ９ ３４ ｌ１ ２２ １１ １２ ｌ９ ｌ５ ３７ ｌ８ ｌ６ ２０ ２３ ２１ ｌ８ ｌ７ ２２ ｌ７ ２３ ｌ０ 阻害率 （％） ２４ ７３ ６２ ３１ １６ １２ ２９ ２６ ３２ ２６ 製剤例１ 錠剤 （ ■ 錠） 乳　　　　糖 ６７ｖｒ９ 結晶セルロース １　５ｍｇ トウモロコシデンプン ７ｍｇ １００＋ｎ９ 各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。

これをロータリー弐打錠機で直径６ｉｎ，重量１００講
９の錠剤に戊型する。

製剤例２ 顆粒剤 （１ 分包） Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合し
、押出造粒法で整粒し、次いで５０°Ｃの乾燥機で乾燥
する。乾燥上が′り顆粒を粒度２９７μｍ−１４６０μ
ｍにふるい分けたものを顆粒剤する。１分包量を２００
ｎ＋ｇとする。

製剤例３　シロップ剤 白　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３０．００ｈ１）　−　７　ルビ｝−ル７
０Ｗ／Ｖ％　　　　　　　　２５．０００９パラオキシ
安息香酸エチル　　　　　　　　　０．０３０９バラオ
キシ安息香酸グロピル　　　　　　　　０．０１５ｇ香
味料 ０．２００ｇ グリセリン ０．１５ｈ ９６％エタノール ０．５００ｇ 全量　　１００ｍｌ２ 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸ブロビルおよび上記の有効戊分を温
水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノー
ルに溶解した香味料の溶液を加える。つぎにこの混合物
に水を加えて１００誼αにする。

製剤例４　注射液 塩化ナトリウム １０ｒｎｇ 全量　　１．ＯｍＱ 塩化ナトリウムおよび有効戊分を蒸留水を加えて溶解し
、 全量をｌ．Ｑｍ４とする。

製剤例５ 坐 剤 ポリエチレングリコール４０００ ２０ｇ 全 量 １００ｇ グリセリ ンを有効成分に加えて溶解する。

そ こへ、ポリエチレングリコール４０００を加えて加温し
溶解後、 坐剤型に注入して冷却固化し１ 個 当たり１．５ｇの坐剤を製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキルで
   あり、Ｒ＿２はモルホリノ、メチルピペラジノ、ベンジ
   ルピペラジノ、または不飽和のヘテロ環基（このヘテロ
   環基は炭素芳香環と縮合してもよいものとする）かまた
   は環上にカルボニル基を有する飽和ヘテロ環基であるか
   、または下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿４は水素原子、低級アルキル、ベンジルで
   あり、ｐは１〜３の整数である）で表わされる飽和環状
   アミンであり、ＸはＮＨまたはＮＲ＿３であり、Ｒ＿３
   はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、ｍは０または１であ
   り、ｎは０、１〜５の整数であり、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   −中の水素原子の少なくとも１個はＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルで置換されていてもよいものとする〕 で表わされる化合物、およびその薬理学的に許容される
   酸付加塩、並びにその第４級アンモニウム塩およびＮ−
   オキシド誘導体。