JPH0597801A - インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 - Google Patents

インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬

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JPH0597801A
JPH0597801A JP3285535A JP28553591A JPH0597801A JP H0597801 A JPH0597801 A JP H0597801A JP 3285535 A JP3285535 A JP 3285535A JP 28553591 A JP28553591 A JP 28553591A JP H0597801 A JPH0597801 A JP H0597801A
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Masanori Sugita
正徳 杉田
Koichi Katsuyama
浩一 勝山
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伸二 永井
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ） 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素または−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｒであるが、ｎが４でＸおよびＹの両方が水
素またはピペリジノエチル基となることはない。ここ
で、Ｒはピリジル基または置換アミノ基（ＮＲ１Ｒ２）
（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基であり、そし
てＲ２は２−（３−インドリル）エチル基もしくはアラ
ルキル基であるかまたはＲ１およびＲ２は結合する窒素
原子と一緒になって含窒素５〜６員ヘテロ環、含窒素−
酸素ヘテロ環、またはこれらのヘテロ環がベンゼンと縮
合した環を形成する）である。ｎは４〜８の整数であ
る〕で表わされるインドール誘導体およびその薬理学的
に許容され得る酸との付加塩。 【効果】 この化合物は優れた胃酸分泌抑制作用を示
し、かつ副作用がないため、抗潰瘍薬として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なインドール誘導
体、およびその薬理学的に許容され得る酸との付加塩、
さらにそれを有効成分として含有する抗潰瘍薬に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】現在、抗潰瘍薬として使用されている薬
剤には、シメチジンに代表されるＨ2−阻害薬およびプ
ロトンポンプを阻害するオメプラゾールなどの胃酸分泌
抑制剤、さらに胃粘膜保護作用を持つ薬剤など多くの薬
物が知られており、これらは患者の症状に応じて用いら
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の既知の薬剤には効果、副作用などの点で問題があるこ
とが知られている。例えば、シメチジンに代表されるＨ
2−阻害薬では難治性の潰瘍が存在すること、オメプラ
ゾールについてはカルチノイドの発生およびジアゼパ
ム、フェニトインなどの肝クリアランスを低下させると
いうような他の薬剤との相互作用などの問題があり、改
良が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】前述の通り、従来の薬剤
にはその効果および副作用のためその使用方法が制限さ
れるなどの欠点があった。そこで本発明者らはこれらの
知見の上にたって鋭意研究の結果、下記のインドール誘
導体が著しい抗潰瘍効果を有することを見い出して本発
明を完成させるに至った。
【０００５】本発明によれば次の式（Ｉ）
【化２】 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素または−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｒであるが、ｎが４でＸおよびＹの両方が水素
またはピペリジノエチル基となることはない。
【０００６】ここで、Ｒはピリジル基または置換アミノ
基（ＮＲ1Ｒ2）（式中、Ｒ1は水素または低級アルキル
基であり、そしてＲ2は２−（３−インドリル）エチル
基もしくはアラルキル基であるかまたはＲ1およびＲ2は
結合する窒素原子と一緒になって含窒素５〜６員ヘテロ
環、含窒素−酸素ヘテロ環、またはこれらのヘテロ環が
ベンゼンと縮合した環を形成する）である。
【０００７】ｎは４〜８の整数である〕で表わされる新
規なインドール誘導体およびその薬理学的に許容され得
る酸との付加塩が提供される。
【０００８】式（Ｉ）中のＸおよびＹの具体例としては
水素または−ＣＨ2ＣＨ2Ｒ（式中、Ｒはピリジル基また
は置換アミノ基（ＮＲ1Ｒ2）である）が挙げられる。Ｒ
1の例としては水素または炭素数１〜６の低級アルキル
基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが、そ
してＲ2の例としては２−（３−インドリル）エチル基
またはアラルキル基例えば−(ＣＨ2)mＰｈ（ここでｍは
１〜４の整数である）が挙げられる。また、Ｒ1および
Ｒ2は結合する窒素原子と一緒になって５〜６員ヘテロ
環例えばピロリジニル、ピペリジニル；酸素含有ヘテロ
環例えばモルホリニル；ベンゼンと縮合した環例えば
【化３】 で示される基を形成することができる。
【０００９】一般式（Ｉ）で示される化合物はスキーム
Ｉに示したように公知の方法に準じて合成される。例え
ばM. Julia等のBull. Chim. Soc. France, １９５３〜
１９５６（１９６４年）または坂井等の薬学雑誌９５，
１１５２〜１１６０（１９７５年）に記載の方法を用い
て行なわれる。
【００１０】すなわち、出発物質のビスインドール（式
（II））をエーテル、テトラヒドロフランなどの不活性
溶媒中で、ハロゲン化オキサリル例えば塩化オキサリル
と反応させ、生成物を単離後、または単離せずにそのま
まアミンと反応させて、グリオキシルアミド（式（III
ｂ））を得る。反応は通常、０℃〜室温で行なわれる。
この時使用するハロゲン化オキサリルの量を調節するこ
とによってビスインドールの一方のみが置換された化合
物（式（IIIａ））を得ることができる。好適なその使
用量は１〜２当量である。
【００１１】次いでこの式（III）のアミドを水素化リ
チウムアルミニウムで還元すると、対応するアミン（式
（Ｉ））が得られる。
【００１２】また式（Ｉ）の化合物でＲがピリジル基の
ものは、公知の方法に準じて次のようにして合成できる
（A.P. Gray等のJACS ７９(１９５７)３５５４を参
照）。
【００１３】すなわち、出発物質のビスインドールと対
応するビニルピリジンを酢酸中で反応させることによっ
て合成される。好適な反応温度は室温〜溶媒の還流温度
である。
【００１４】スキームＩ
【化４】
【００１５】本発明の化合物名の具体名を列挙すると次
のとおりである。
【００１６】1) ３,３′−ジ（２−ピペリジノエチ
ル）−２,２′−ヘキサメチレンジインドール、 2) ３−(２−ピペリジノエチル)−２,２′−ヘキサメ
チレンジインドール、 3) ３−（２−フェネチルアミノエチル）−２,２′−
テトラメチレンジインドール、 4) ３−(２−ピペリジノエチル)−２,２′−オクタメ
チレンジインドール、 5) ３−(２−モルホリノエチル)−２,２′−テトラメ
チレンジインドール、 6) ３−(２−ピペリジノエチル)−２,２′−テトラメ
チレンジインドール、 7) ３,３′−ジ（２−ベンジルアミノエチル）−２,
２′−テトラメチレンジインドール、 8) ３−（２−ベンジルアミノエチル）−２,２′−テ
トラメチレンジインドール、 9) ３,３′−ジ（２−（１,２,３,４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）エチル）−２,２′−テトラメ
チレンジインドール、 10) ３−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）エチル）−２,２′−テトラメチレン
ジインドール、 11) ３,３′−ジ（２−ピロリジノエチル）−２,２′−
テトラメチレンジインドール、 12) ３−(２−ピペリジノエチル)−２,２′−テトラメ
チレンジインドール、 13) ３,３′−ジ（２−フェネチルアミノエチル）−２,
２′−テトラメチレンジインドール、 14) ３,３′−ジ（２−（１,２,３,４−テトラヒドロキ
ノリン−１−イル）エチル）−２,２′−テトラメチレ
ンジインドール、 15) ３−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
−１−イル）エチル）−２,２′−テトラメチレンジイ
ンドール、 16) ３−（２−（２−（３−インドリル）エチルアミ
ノ）エチル）−２,２′−テトラメチレンジインドー
ル、 17) ３,３′−ジ（２−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）
エチル）−２,２′−テトラメチレンジインドール、 18) ３−（２−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）エチル）
−２,２′−テトラメチレンジインドール、 19) ３,３′−ジ（２−（３−フェニルプロピルアミ
ノ）エチル）−２,２′−テトラメチレンジインドー
ル、 20) ３−（２−（３−フェニルプロピルアミノ）エチ
ル）−２,２′−テトラメチレンジインドール、 21) ３,３′−ジ（２−（４−フェニルブチルアミノ）
エチル）−２,２′−テトラメチレンジインドール、 22) ３−（２−（４−フェニルブチルアミノ）エチル）
−２,２′−テトラメチレンジインドール、 23) ３,３′−ジ（２−（２−ピリジル）エチル）−２,
２′−テトラメチレンジインドール。
【００１７】本発明の式（Ｉ）で示される化合物は所望
によって薬理学的に許容され得る酸との付加塩に変換す
ることができ、これらの酸付加塩も本発明の範囲に包含
される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュ
ウ酸、リンゴ酸、酒石酸等の有機酸との塩類が挙げられ
る。
【００１８】この一般式（Ｉ）で表わされる化合物を医
薬として使用する場合には種々の投与形態の製剤とする
ことができる。すなわちこの製剤は経口的に錠剤、糖衣
錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶液、エマルジ
ョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与することが
できる。また、非経口的投与の場合には注射溶液の形態
で投与される。
【００１９】これらの製剤の調製にあたっては、製剤化
のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐
剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色
剤、香味剤、張度調整剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添
加して製剤化することができる。
【００２０】本発明の抗潰瘍剤の投与方法、投与量には
特に制限はなく、各種製剤形態、患者の性別、疾患の程
度により適宜選択されるが、有効成分の一日あたりの投
与量は好ましくは１mg〜２０００mgである。
【００２１】以下に本発明を実施例によってさらに詳細
に説明するが、これらは本発明を単に説明するだけのも
のであって、本発明を限定するものではない。
【００２２】実施例１ ３,３′−ジ（２−ピペリジノエチル）−２,２′−ヘキ
サメチレンジインドール
【化５】
【００２３】(１) ヘキサメチレン−２,２′−ビスイ
ンドール３.２１ｇを無水エーテルに加える。この溶液
に氷水冷却下塩化オキサリル１.８mlを滴下して加え
て、２時間撹拌を続けた。次いでピペリジン５.０mlを
加え、さらに２時間撹拌を行なった。反応液に水を加え
クロロホルムで抽出し、希塩酸、１０％炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２０％酢酸
エチルエステル／クロロホルム流出部に０.８８ｇのモ
ノグリオキシルアミド（Ｙ＝Ｈ）、５０％酢酸エチルエ
ステル／クロロホルム流出部に２.２５ｇのジグリオキ
シルアミド
【化６】 を得た。
【００２４】(２) ジグリオキシルアミド２.２５ｇと
水素化リチウムアルミニウム１.０ｇを無水ＴＨＦに加
え、５時間還流加熱した。氷水冷却し、１０％ＮａＯＨ
水溶液で未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解し
て濾過した。溶媒を蒸発させると融点７９〜８３℃の固
体として標記化合物２.０ｇを得た。
【００２５】PMR（CDCl3, δ) 1.25〜1.95(20H,m)、 2.
40〜3.00(24H,m)、 7.00〜7.17(4H,m)、 7.20〜7.32(2H,
m)、 7.45〜7.56(2H,m)、 8.46(2H,brs) MASS(EI) 538(M+)、 453、 440、 98(100)
【００２６】実施例２ ３−（２−ピペリジノエチル）−２,２′−ヘキサメチ
レンジインドール 実施例１の(１)で得られたモノグリオキシルアミド０.
８８ｇを実施例１の(２)に記載の方法と同様にして反応
させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
１０％エタノール／クロロホルム流出部に０.３０ｇの
油状のモノアミン（標記化合物）を得た。
【００２７】PMR（CDCl3, δ) 1.18〜1.85(14H,m)、 2.
40〜2.72(10H,m)、 2.80〜3.02(2H,m)、 6.19(1H,s)、 6.9
7〜7.25(6H,m)、 7.42〜7.56(2H,m)、 7.85(1H,brs)、 8.5
2(1H,brs) MASS(EI) 427(M+)、 329、 98(100)
【００２８】実施例３ ３−（２−フェネチルアミノエチル）−２,２′−テト
ラメチレンジインドール
【化７】
【００２９】テトラメチレン−２,２′−ビスインドー
ル２.０ｇのＴＨＦ溶液に、氷水冷却下塩化オキサリル
０.６５mlを滴下して加えた。３０分後に２−フェニル
エチルアミン３.３６ｇを加え、さらに１.５時間撹拌し
た。反応液にクロロホルムを加えて、希塩酸、ブライン
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製してクロロホルム／酢
酸エチルエステル（２／１）流出部に０.６６ｇのグリ
オキシルアミドを得た。
【００３０】次いで０.６６ｇのグリオキシルアミドの
ジオキサン溶液に、水冷下に水素化リチウムアルミニウ
ム０.６６ｇを加えた後、５時間還流加熱した。氷水冷
却下に水、１５％ＮａＯＨ水溶液で未反応の水素化リチ
ウムアルミニウムを分解して濾過した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製してクロロホルム／メタノ
ール（５／１）流出部に油状の０.５１ｇの標記化合物
を得た。
【００３１】PMR（CDCl3, δ) 1.69(5H,brs)、 2.6〜2.
8(6H,m)、 2.8〜2.95(6H,m)、 6.21(1H,s)、 7.00〜7.30(1
1H,m)、 7.51(2H,d,J=7Hz)、 7.67(1H,s)、 8.23(1H,s) MASS(EI) 435(M+)、 303、 157、 134、 105(100)
【００３２】実施例４〜２２ 実施例１および２と同様にして以下の表１〜表５の化合
物が対応する出発物質のアミンを用いて得られた。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】
【表５】
【００３８】実施例２３ ３,３′−ジ（２−（２−ピリジル）エチル）−２,２′
−テトラメチレンジインドール
【化８】 テトラメチレン−２,２′−ビスインドール１.１１ｇと
２−ビニルピリジン０.８１ｇを酢酸に加えて８時間還
流加熱した。酢酸を蒸発させ、残留物にクロロホルムを
加えて１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を蒸発させてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。酢酸エチルエステル流出
部に１.３９ｇの油状の標記化合物が得られた。
【００３９】PMR（CDCl3, δ) 1.47〜2.08(4H,m)、 2.4
8〜2.62(4H,m)、 3.11(8H,s)、 6.95〜7.22(10H,m)、 7.43
〜7.58(4H,m)、 8.50〜8.60(4H, ) MASS(EI) 500(M++2)、 499(M++1)、 407、 219
【００４０】次に本発明の化合物のＨ+／Ｋ+ ＡＴＰase
阻害活性試験および製剤例を示す。 （Ｈ+／Ｋ+ ＡＴＰase阻害活性試験）ブタ胃より調整し
たＨ+／Ｋ+ ＡＴＰaseを用いて以下のようにして測定し
た。Ｈ+／Ｋ+ ＡＴＰase希釈溶液１００μｌ（タンパク
量として５０μｇ）を４mM塩化マグネシウム、２０mM塩
化カリウムを含む１０mMパイプス−トリス（pH６.２）
緩衝液４４０μｌに加え、さらに０.１％のナイジェリ
シンのエタノール溶液５μｌを加える。ここに５μｌの
ジメチルスルホキシドを加えて、３７℃で３０分間イン
キュベートした。ついで４mM ＡＴＰ二ナトリウムを含
む１０mMパイプス−トリス緩衝液４５０μｌを添加して
反応を開始し、３０分後に５０％トリクロロ酢酸１mlを
加えて反応を停止した。この反応で生じた遊離燐酸量を
D. Lebel、 G. Poirierらの方法（Anal. Biochem. ８
５，８６〜８９，１９７８）により８００nmの発色測定
を行なって、この時の吸光度の読みをＣ１とする。別に
塩化カリウムを加えない場合も同様に測定して、この時
の吸光度の読みをＣ２とする。
【００４１】阻害活性の測定は、上記反応においてジメ
チルスルホキシドの代わりに１〜２０mg／ml濃度の阻害
物質を含むジメチルスルホキシド溶液５μｌを加えて同
様の操作を行ない、塩化カリウムを加えた場合と加えな
い場合の吸光度の読みをそれぞれＴ１、Ｔ２とする。
【００４２】阻害物質の阻害パーセント（Ｉ）は以下の
式で計算される。 Ｉ＝〔（Ｃ１−Ｃ２）−（Ｔ１−Ｔ２）〕×１００／
（Ｃ１−Ｃ２）
【００４３】
【表６】被験化合物 Ｈ+／Ｋ+ ＡＴＰase阻害率 実施例１ ５％（２０μｇ／ml） 実施例２ ８４％（１０μｇ／ml） 実施例３ ９７％（１０μｇ／ml） 実施例４ ９１％（１０μｇ／ml） 実施例５ ６８％（２０μｇ／ml） 実施例７ ７６％（２０μｇ／ml） 実施例８ １００％（２０μｇ／ml） 実施例１３ ７４％（ ５μｇ／ml） 実施例１６ ７１％（ ５μｇ／ml） 実施例１７ ３８％（ ５μｇ／ml） 実施例１８ １００％（１０μｇ／ml） 実施例１９ ９８％（１０μｇ／ml）
【００４４】製剤例１ 錠剤（１錠） ３,３′−ジ(２−フェネチルアミノエチル) −２,２′−テトラメチレンジインドール １０mg 乳 糖 ６７mg 結晶セルロース １５mg トウモロコシデンプン ７mg ステアリン酸マグネシウム １mg １００mg 各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これをロー
タリー式打錠機で直径６mm、重量１００mgの錠剤に成型
する。
【００４５】製剤例２ 顆粒剤（１分包） Ａ．３,３′−ジ(２−フェネチルアミノエチル) −２,２′−テトラメチレンジインドール １０mg 乳 糖 ９０mg トウモロコシデンプン ５０mg 結晶セルロース ５０mg Ｂ．ヒドロキシプロピルセルロース １０mg エタノール ９mg Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥
する。乾燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍ
にふるい分けたものを顆粒剤する。１分包量を２００mg
とする。
【００４６】製剤例３ シロップ剤 ３,３′−ジ(２−フェネチルアミノエチル) −２,２′−テトラメチレンジインドール １.０００ｇ 白 糖 ３０.０００ｇ Ｄ−ソルビトール ７０W／V％ ２５.０００ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０.０３０ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１５ｇ 香 味 料 ０.２００ｇ グリセリン ０.１５０ｇ ９６％ エタノール ０.５００ｇ 蒸 留 水 適 量 全 量 １００ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノー
ルに溶解した香味料の溶液を加える。つぎにこの混合物
に水を加えて１００mlにする。
【００４７】製剤例４ 注射液 ３,３′−ジ(２−フェネチルアミノエチル) −２,２′−テトラメチレンジインドール １mg 塩化ナトリウム １０mg 蒸 留 水 適 量 全 量 １.０ml 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸留水を加えて溶解
し、全量を１.０mlとする。
【００４８】製剤例５ 坐剤 ３,３′−ジ(２−フェネチルアミノエチル) −２,２′−テトラメチレンジインドール ２ｇ ポリエチレングリコール４０００ ２０ｇ グリセリン ７８ｇ 全 量 １００ｇ グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこへ、ポリ
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、坐
剤型に注入して冷却固化し１個当たり１.５ｇの坐剤を
製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 8829−4Ｃ 413/04 8829−4Ｃ (72)発明者 杉田 正徳 埼玉県坂戸市三光町50番地16 (72)発明者 勝山 浩一 埼玉県坂戸市日の出町１番27号 日の出マ ンシヨン501号室 (72)発明者 鈴木 千華子 埼玉県富士見市山室２丁目23番22号 (72)発明者 永井 伸二 埼玉県入間郡大井町緑ケ丘２丁目23番16号 (72)発明者 長瀬 政雄 埼玉県川越市川鶴３丁目９番地10 (72)発明者 中丸 幸一 埼玉県富士見市関沢２丁目24番47号

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式（Ｉ） 【化１】 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素または−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2Ｒであるが、ｎが４でＸおよびＹの両方が水素
    またはピペリジノエチル基となることはない。ここで、
    Ｒはピリジル基または置換アミノ基（ＮＲ1Ｒ2）（式
    中、Ｒ1は水素または低級アルキル基であり、そしてＲ2
    は２−（３−インドリル）エチル基もしくはアラルキル
    基であるかまたはＲ1およびＲ2は結合する窒素原子と一
    緒になって含窒素５〜６員ヘテロ環、含窒素−酸素ヘテ
    ロ環、またはこれらのヘテロ環がベンゼンと縮合した環
    を形成する）である。ｎは４〜８の整数である〕で表わ
    されるインドール誘導体およびその薬理学的に許容され
    得る酸との付加塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）で表わされるイ
    ンドール誘導体またはその薬理学的に許容され得る酸と
    の付加塩を有効成分として含有する抗潰瘍薬。
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