JPH03163053A - 縮環フェノール誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的〕 《産業上の利用分野》 本発明は、優れた神経成長因子（　Ｎｅｒｖｅｇｒｏｗ
ｔｈ　ｆａｃＬｏｒ以下、ＮＧＦと略す）産生分泌促進
作用を有する新規な化合物に関するものである。

１１上の利用技術及び従来の技術〉 ！９５４年Ｌｅｖｌ−Ｍｏｎｔａｌｅｌｎｌ　　らによ
って発見されたＮＧＦ　は、神経組織の戊長や機能維持
に必要な栄養、戚長因子の一つである。近年、末梢神経
損傷の回復を早め、中枢機能傷害、とくにアルッハイマ
ー庸呆症や脳虚血病態モデルの治療に有効であることが
知られるようになったが、高分子蛋白（分子量、＋＊ｏ
ｎｏ會ａｒ　１万３千、ｄｉｍｅｒ　２万６千〉である
ため投与法や安全性に問題がある。

アドレナリン、ノルアドレナリンなどのカテコ一ル類神
経伝達物質およびａ似のカテコール化合物がＮＧＦ生戊
を促進することが知られているが、目的とする生理作用
以外の作用特に神経興奮作用などを持たないことが望ま
しい。

（当該発明が解決しようとする問題点）本発明者等は、
神経成長因子産生分泌促進作用を有する誘導体の合成と
その薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結
果、既知の神経成長因子産生分泌促進剤とは全く構造を
異にする新規な化合物が優れた神経成長因子産生分泌促
進作用を有することを見出し、本発明を完成した。

［発明の構成］ 本発明は、新規な神経成長因子産生増加作用を有する ［式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ
２はアルキル基、アリール基と縮環していてもよい冫ク
ロアルキル基、アリール基、アラルキル基または復素環
基を示し、Ｒ３は水素原子またはＲ２と同義語を有する
基を示すが、Ｒ２とＲ３は一緒になって隣接する窒素原
子と共に環状アミ７基を形成していても良い。ｎはｌ乃
至３の整数を示し、ｋおよびｍはＯ乃至３の整数を示す
。

ｎが２または３である場合には、Ｒｌは異なった上記の
基を示すことができる。点線部分は単結合又は二重結合
を示す。〕 で表わされる縮環フ品ノール誘導体及びその薬理上許容
される塩に関するものである。

本発明における好適な化合物としては、前記一般式（１
）において、 Ｒｌは水素原子：水酸基の保護基、すなわち、反応にお
ける保護基並びに生体に投与する際のプロドラッグ化の
ための保護基を示し、例えば、メチル、エチル、プロビ
ル、イソブロビル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、べ冫チル、ヘキシルのような低級アルキル
基；ホルミル、アセチル、プロビオニル、ブチリル、イ
ンブチリル、ベンタノイル、ピバロイル、バレリル、イ
ンバジリル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル
、パルミトイル、ステアロイルのようなアル牛ルカルボ
ニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化
アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級
アルコ牟シアル亭ルヵルボニル基、（Ｅ）−２−メチル
−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基
等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、β
−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−プロ
モベンゾイｌレ、４−クロロベンゾイルのようなハロゲ
ン化アリールカルボニル基、２，４．６−｝リメチルベ
ンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ
ールカルボニル基、４−アニンイルのような低級アルコ
キシ化アリールヵルボニル基、４一ニトロベンゾイル、
２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボ
ニル基、２−（メトキシカルボニル〉べ冫ゾイルのよう
な低級アルコ牛シカルボニル化アリール力ルボニル基、
４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカ
ルボニル基等の芳香族アシル基：テトラヒドロピラン−
２−イノレ、３−プロモテトラヒドロピランー２−イル
、４−メトキシテトラヒドロビラン−４−イル、テトラ
ヒド口チオビラン−２−イル、４−メトキンテトラヒド
クチオビラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル
又はテトラヒド口チオピラニル基：テトラヒドロフラン
−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよう
なテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル
基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、インプロビ
ルジメチルシリル、ｔ−プチルジメチルシリル、メチル
ジイソプロビルシリル、メチルジー【−プチルシリル、
トリイソブロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリ
ル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリ
ル、ジフェニルイソプロビルシリル、フェニルジイソプ
ロピルンリルのようなｌ乃至２個のアリール基で置換さ
れたトリ低級アル牛ルシリ〜基等のシリル基；メト牛冫
メチル、１．１−ジメチル−１−メトキシメチル、エト
牛シメテル、プロポ牛シメチル、インプロポキシメチル
、ブト牛シメチル、ｔ−プトキシメチルのような低級ア
ルコキシメチル基、２一メトキシエトキシメチルのよう
な低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２．
２−トリクロロエトキシメチル、ピス（２−クロロエト
牛シ〉メチルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル
等のアルコ牛シメチル基；１−エトキシエチル、ｌ−メ
チルーｌ−メトキシエチル、ｌ−（イソプロポ牛冫）エ
チルのような低級アルコキシ化エチル基；　２　１　２
　１　　２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチ
ル基；ベンジル、フェネチル、３一フェニルプロビル、
α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニル
メチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のア
リール基で置換された低級アルキル基、４−メチルベン
ジル、２、４、６−トリメチルベンジル、３，４．５−
トリメチノレベンジノレ、４−メトキシベンジノレ、４
−メト牛シフェニルジフェニルメチル、２−二トａベン
ジル、４−ニトａベンジル、４−クロａベンジル、４−
プロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベン
ジルジフエニルメチル、ビス（２−ニトロフエニル）メ
チル、ピペロニルのよウｒｘ　低級アル牛ル、低級アル
コキシ、ニトロ、ハａゲン、シアノ基でアリール環が置
換されたｌ乃至３個のアリール基で置換された低級アル
ヰル基等のアラルキル基；メトキシカルボニル、エトキ
ンカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、インブト牛シ
力ルボニルのような低級アルコキシカルポニル基、２，
２．２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチ
ルンリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ
低級アルキルシリル基で置換された低級アルコ牛シカル
ポニル基等のアルコヰシカルボニル基；ビニルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニル
オキシカルポニル基；べ冫ジルオ牛シカ，ルボニル、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル、・３．　　４−
ジメトキシベンジルオ手シカルボニル、２−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルのような、ｌ乃至２＠の低級アルコキシ又はニト
ロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオ
キシカルボニル基；ｎが２の場合には、オルト位のＲｌ
が一緒になって示すメチレン、メチルメチレン、エチレ
ン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１ー
メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メ
チルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンの
ような炭素数１乃至６個のアルキレン基；メチリデン、
エチリデン、インプロビリデンのような低級アルキリデ
ン基；ベンジリデンのようなアラルキリデン基又はメト
牛シエチリデン、エトキシエチリデンのようなアルコキ
シエチリデン基等の反応における保護基並びに前記の脂
肪酸および芳香族アシル基；ピバロイルオキシメチルオ
キシカルポニルのような脂肪族アシルオキシアルキルオ
キシカルボニル基；３−カルボキシプロパノイル、３−
エトキシカルボニルプロパノイル、４−カルポ手シブタ
ノイルのようなエステル化されてもよいカルボキシ置換
脂肪族アシル基；カルバモイル、ジメチルカルバモイル
、ジエチルカルパそイルのようなアルキル化されていて
もよいカルバモイル基；またはグリシル、Ｎ−７セチル
グリシル、アラニル、Ｎ−アセチルアラニル、アルギニ
ル、リジルのようなアシル化されてもよいアミノ酸アシ
ル基等のプロドラッグを形成するための生体内で加水分
解されやすい保謹基を示す。

Ｒ２は例えば、メチル、エチル、プロビル、イソプロビ
ル、プチル、イソプチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、オクチル、ドデシル、オクタデシル
のような炭素数１乃至１８個の直鎖状若しくは分技鎖状
のアルキル基；シクロプロビル、シクロブチル、シクロ
ヘキシル、ノルボルニル、アダマンチル、２−インダニ
ルのようなアリール基と縮環していてもよい炭素数３乃
至ｌＯ個のシクロアル牛ル基；フェニル、ナフチルのよ
うな炭素数６乃至ｔｏ（１のアリール基；ベンジル、フ
ェネチル、３−７ェニルプロピルのような炭素数７乃至
９個のアラルキル基：またはフリル、チェニル、ベンゾ
［ｂｌチェニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
インキサ／リル、チアゾリル、インチアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピ
リジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ビラジニル、
インドリル、キノリル、インキノリル、ペンズイミダゾ
リル、ブリニルのような窒素原子、酸素原子または硫黄
原子を１乃至３個含有する縮合していてもよい５乃至７
員複素理基を示す。

上記のアリール基、アラルキル基および複素環基は、環
上にｌ乃至４個の下記より遇択される置換基を有してい
てもよく、該置換基としては、例えばメチル、エチル、
プａビル、イソプロビル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ヘンチル、ヘキシルのような低級ア
ルキル基；メト牛シ、エトヰシ、プロポキシ、インプロ
ポキシのような低級アルコキシ基、水酸基、フッ素、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、フルオロメチル
、トリフルオａメチル、トリクロロメチル、ジフルオロ
メチル、ジクロロメチル、ジプロモメチル、２、２、２
−トリクロロエチル、２、２、２−トリフルオロエチル
、２−プロモエチル、２一クロロエチル、２−フルオロ
エチル、２、２−ジブロモエチルのようなハロゲン化低
級アルキル基、メチレンジオキシ、エチレンジオ牛シ、
プロピレンジオ牛シのようなオルト位置換の低級アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミハ
ジエチルアミノのようなジ低級アル牛ルアミノ基、冫ア
ノ基、カルボ牛シ基、メトヰシカルポニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、インブロポキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル基、カルボモ
イル基、アセチル、プロピオニル、ブチリルのような低
級脂肪族アシル基、ベンゾイル、ｐ−クロルベンゾイル
、ｐ−アニンイルのような芳香族アシル基を挙げること
ができる。

Ｒ３は水素原子または前記のＲ２と同意義を有する基を
示すが、例えば１−ピロリジニル、ピペリジハモルホリ
ハチオモルホリハ１−ピペラジニル、４−メチル−１−
ピベラジニルのようなＲ２とＲ３が一緒になって隣接す
る窒素原子と共に５乃至６員璋状アミノ基を形成しても
よい。

本発明の化合物（１）は、薬理学上許容される無毒性塩
とすることができるが、そのような塩としては、好適に
はナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のような
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩；弗化水素酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲ
ン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等
の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタン
スルホン酸塙、エタンスルホン酸塩のような低級アルキ
ルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマール
酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塙、アスパラ
ギン酸塩のようなアミノ酸塩をあげることができる。

本発明の化合物は、Ｒｌ又はＲ２に不斉炭素を含む場合
、立体異性体が存在するが、その各々、あるいはそれら
の混合物のいずれも本発明に包含される。

前記一般式（１）で表わされる特に好適な化合物として
は、 Ｒ１が水素原子；アセチル、ベンゾイル、ピバロイルオ
キシメチルオキンカルボニル、３−カノレボキシプロパ
／イル、グリシルのようなブロドラ・ノグを形成する水
酸基の保護基を示し、Ｒ２がアダマンチルのようなシク
ロアル牛ル基；２乃至３個の塙素原子若しくは臭素原子
で置換されたフェニルのようなアリール基；メトヰシカ
ルボニルで置換されたチェニル、テトラハイドロベンゾ
［ｂｌチェニルのような複素環基を示し、 Ｒ３としては水素原子を示し、 ｎが２または３を示し、 １が０又はｌ％ｍが１．２又は３を示す化合物を挙げる
ことができる。

本発明の化合物（１）は、以下に記載する方法によって
製造することができる。

上記式中、Ｒｌ’は前記の水酸基の保護基、Ｘはハロゲ
ン原子を示し、Ｒｌ，Ｒ２及びＲ３は前述したものと同
意義を示す。

一般式で示される水酸基が保護された酸ハロゲン化物（
例えば、参考例に示すようにして得られた化合物）と、
式（ＩＩ＋）で示されるアミン（これは既知の化合物で
あるか、あるいは既知の手段を使用して容易に製造する
ことができる）との反応は、不活性溶媒、塩素化炭化水
素、エーテル又は炭化水素、例えば、塩化メチレン、テ
トラハイドロフラン又はトルエン中でピリジン、トリエ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存
在下、反応温度はーｌＯ℃乃至５０℃　で行なわれるが
、好適には、Ｏ℃　乃至３０℃　である。反応時間は、
主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類に
よって異なるが、通常１時間乃至３時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（１〉は、常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に水
と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。使用される溶媒としては
、目的化合物をある程度溶解するものであれば特１ニ限
定はないが、好適には、ぺ冫ゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類：酢ａエチル、酢
酸プロビル　のようなエステル類；エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキンエタンのようなエ
ーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
、インプロパノール、ｎ−ブタ／−ル、インブタノール
、イソアミルアルコールのようなアルコール類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホロトリアミドのようなアミド類：ジメチルスルホ
キシドのようなスルホキシド類を挙げることができる。

ついで、必要に応じて行なわれる水酸基の保護基Ｒ１゜
の除去は、その種類によって異なるが、一般にこの分野
の技術において周知の方法によって以下の様に実施され
る。

水酸基の保護基として、トリ低級アルキルシリル基を使
用した場合には、通常フフ化テトラブチルアンモニウム
のようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理するこ
とにより除去する。反応溶媒は反応を阻害しないもので
あれば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのような工一テル類が好適である。反応温度及び反
応時間は特に限定はないが、通常室温でｌＯ乃至１８時
間反応させる。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシ力ルボニル基又は
アラルキル基である場合には、通常、還元剤と接触させ
ることにより除去することができる。例えば、パラジウ
ム炭素、白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、常
温にて接触還元を行なうことにより達成される。反応は
溶媒の存在下に行なわれ、使用される反応溶媒としては
本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオ亭サンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好
適である。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用す
る還元剤等によって異なるが、通常はＯ℃乃至室温で、
５分乃至１２時間である。

又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノール
のようなアルコール中において、−７８℃〜−２０℃で
、金属リチウム若しくはナトリウムを作用させることに
ようても除去できる。

水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又
はアルコキシカＩレボニル基である場合には、溶媒の存
在下に、塩基で処理することにより除去することができ
る。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメ
トヰシドのような金属アルコラート類、アンモエア水、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又は濃アンモニアーメタノールを用い
て実施される。使用される溶媒としては通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との
混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物
貿及び用いる塩基等によって異なり、特に限定はないが
、副反応を抑制するために、通常はＯ’Ｃ乃至！５０℃
で、ｌ乃至１０時間である。

水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、テトラヒドロフラニル基又は置換されたエ
チル基である場合には、通常溶媒中で酸で処理すること
により除去することができる。使用される酸としては、
好適には塩酸、酢酸−Ｗｔａ、ｐ−トルエンスルホン酸
又は酢酸等である。使用される溶媒としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、メタノール、
エタノールのようなアルコール類；テトラヒド口フラン
、ジオキサンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒
と水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間
は出発物質及び用いる酸の種類等によって異なるが、通
常はＯ℃乃至５０℃で、１０分乃至１８時間である。

水酸基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル基であ
る場合は、通常前記水酸基の保護基が脂肪族アシル基、
芳香族アンル基又はアルコキシカルボニル基である場合
の除去反応の条件と同様にして塩基と処理することによ
り脱離させることができる。尚、アリルオ牛シカルボニ
ルの場合は、特にパラジウム及びトリフェニルホスフィ
ン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去す
る方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる
。

以下の参考例および実施例は既知の原料化合物から本発
明の化合物を製造する方法を例示するものである。前記
に記述されている本発明は、これらの例により制限され
るものではない。

参考例ｌ 窒素気流下、６．７−ジメトキシー１−テトラロン２．
７８　ｇ　（　０．０１３５　ｍｏｌ　）を１００　ｇ
＋１　の炭酸ジメチルに溶解し、０．２６ｇのナトリウ
ムメトキシドを加え、５時間加熱還流した。冷却後反応
液を、２Ｎ酢酸水溶液で中和し、酢酸エチルを加えた後
、これを炭酸水素ナトリウム水、０．５Ｎ塩酸で順次洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
すると、表記目的化合物が白色桔晶２．８ｇ （ Ｏ ０１０６ ｍｏｌ ７４．５ ％）として得られ た。

参考例２ 参考例１の化合物１　ｇ　（　０．０３８　ｍｏｌ　）
を、酢酸Ｓｏ　ｍｌ　メタノール３０　ｍｌ　の混合溶
媒に溶解し、１０　％パラジウム炭素触媒で水素添加を
行なった。

約１７０　ｍｌ　の水素を吸収させたのち、パラジウム
炭素触媒を濾別し、溶媒を留去して、表記目的化合物０
．９１　ｇ　（　３．６４　ｍｍｏｌ．　９８．３　％
　）の白色結晶を得た。

参考例３ ０．９ｇの参考例２の化合物を４７％臭化水素水３０　
ｍｌ　に溶解し４時間加熱還流した。濃縮後、水冷下水
を加え攪拌して得られる結晶を濾取すると、表記目的化
合物の淡黄色結晶０．７　ｇ　　（　３．３６１嘗ｏ１
．　９８．８　％　）が得られた。

参考例４ ０．７ｇの参考例３の化合物を無水酢酸３ｏ−１　に溶
解し、硫酸ｌ滴を加え２時間攪拌した。ここに水を３０
嘗１加えさらに２時間攪拌した。エーテルを加えて、水
、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去した。

残渣にトルエンを加え残存する酢酸を共沸して除くと、
０．９６　＠　　（　３．Ｈ　ｓ＋ｍｏｌ．　９？，８
　％　）　（Ｄ表記目的化合物を得た。

参考例５ １．９　ｇ　　（　７．１９　ｍｍｏｌ　）の参考例ｌ
の化合物をメタノール３０鳳１　に溶解し、水素化ホウ
素ナトリウム４ｇを４５℃で２０分間で加えた。さらに
４０分攪拌の後、溶媒を約半分濃縮し酢酸エチルを加え
て炭酸水素ナトリウム水、０．５Ｎ塩酸、飽和食塩水で
順次洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、溶媒を留去すると、１．９　ｇ（　７．１４■園ｏ１
．　９９．３％）の表記化合物を得た。

参考例６ ６．７−ジメトキシー３．４−ジヒドロ−２−ナフトエ
酸 １．９　ｇの参考例５の化合物を７０■Ｉのジクロルメ
タンに溶解し０℃でトリエチルアミン２．９８■１、塩
化チオニル０．７８　ｍｌ　を順次加え室温として１時
間攬拌した。ここにＯ℃で水、及び酢酸エチルを加え炭
酸水素ナトリウム水、０．５　Ｎ塩酸、飽和食塩水で順
次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトーＪウムで乾．燥し溶
媒を留去し、表記化合物を得た。

参考例７ ６．７−とドロキシ−３．４−ジヒドロ−２−ナフト工
酸 参考例６で得られた化合物を５１ｌ　のジクロルメタン
に溶解し窒素気流下−７８℃で３臭化ホウ素のＩＭジク
ロルメタン溶液を３０１ｌ滴下した。

室温まで昇昌し３時間攪拌した。冷却後反応岐を氷水に
あけ！時間攪拌し酢酸エチルで抽出した。

これを飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム、活性炭
と処理したのち［１を留去した。残液はシリカゲルカラ
ムクロマトグラ７イーで分離精製して、０．６３　ｇ　
　（　３．ｌＨ　ｍｍｏｌ，　４２．９鵞）の白色結晶
の表記目的化合物を得た。

参考例８ ナフトエ酸 ０．７ｇの参考例７の化合物を無水酢酸３０ｍｌ　に溶
解し硫酸１滴を加え２時間攪拌した。ここに水を３０鵬
！加えさらに２時間攪拌した。エーテルを加えて、水、
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後溶媒を留去した。残渣にトルエンを加え残存する酢
酸を共沸して除くと、０．９６　ｉ　　（　３．２１１
　ｖｒ鵬ｏ１，　９７．８％〉の表記目的化合物を得た
。

実施例ｌ アミド ０．１７　ｇ　　（　０．５８嘗−ｏ１　）の参考例４
の化合物（６會１　ジクロルメタン溶液〉にジメチルホ
ルムアミド１滴を加え０℃に冷却した。ここに塩化オキ
ザリル０．４ｇを加え、室温に昇温して２時間攪拌した
のち溶媒を完全に留去し乾固した。これをＳｍｌ　のジ
クロルメタンに溶解し、２．４−ジクロルアニリン０．
１１３　ｇ　　（　０．７１ｍｏｌ　）およびトリエチ
ノレアミン０．Ｏ？Ｉ　Ｂ　　（　０．７　ｍｍｏｌ　
）を加え３時間攪拌した。ここに酢酸エチルを加え水、
および希炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製すると、０．２０１　ｇ（　０．４６１１論
ｏ１．　７９．２％）の　表記目的化合物を得た。

融点　１６６〜１６８℃ 実施例２ Ｎ−（３−キノリル）−６．１−ジアセトキシー１．＋
＋ ０ ０．１７　ｇ　　（　０．５８　ｍｍｏｌ　）の参考例
４のイヒ合物（　６日１　　ジクロルメタンｉ容ｆｉ）
ｌこジメチノレホノレムアミド１滴を加えＯ℃に冷却し
た。ここεこ塩イヒオキザリル０．４ｇを加え、室温に
昇湿して２時間攪拌したのち溶媒を完全に留去し乾固し
た。これを６　ｍｌ　のジクロルメタンに溶解し、３−
アミノキノリン０．０８４　ｇ　　（　０．５８　ｅ＋
ｍｏｌ　）および｝　ＩＪエチルアミン０．０８８　ｍ
ｇ　　（　０．８２　ｍ璽０１）を加え３時間攪拌した
。ここに酢酸エチノレを加え水、および希炭酸水素ナ｝
　ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を
ンリカゲノレカラムクロマトグラフイーで分離精製する
と、０，２０７　ｇ　　（　０．４９５ ｍｍｏｌ．　８４．１％　〉の表記目的化合物を得た。

融点　１９４〜１９６℃ 実施例３ ０．１３　ｇ　　（　０．４５　ｗｏｏｌ　）の参考例
４の化合物（　６ｍ’ｌ　　ジクロルメタン溶液）にジ
メチルホノレムアミド１滴を加えＯ℃に冷却した。ここ
に塩化オキザリル０．４ｇを加え、室温に昇昌して２時
間攪拌したのち溶媒を完全に留去し乾固した。これを６
重１のジクロルメタンに溶解し、ｌ−アダマンチルアミ
ン　０．０６？　ｇ　　（　０．５８■■ｏｌ　）およ
びトリエチルアミン０．Ｏｆ＋Ｉｌ　ｍｇ　　（　０．
６７　ｍｍｏｌ　）を加え３時間攪拌した。ここに酢酸
エチルを加え水、および希炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製して、０．１１４　ｇ（　
　０．２６ｇ　　ｓｍｏｌ．　　６０．３　　％　　）
た。

融点　２３４〜２３５℃ 実施例４ の表記目的化合物を得゜ ０．０７５　ｇ　　（　０．２６　ｍ■ｏｌ　）の参考
例８の化合物（５鵬ｌ　のジクロルメタン溶液）にジメ
チノレホノレムアミド１滴を加え０℃に冷却した。ここ
に塙化オキザリル０．３ｇを加え、室温に昇湿して２時
間攪拌したのち溶媒を完全に留去し乾固した。これを５
■ｌのジクロルメタンに溶解し、２．４−ジクロルアニ
リン０．０５０　ｇ　　（　０．３１ｍｍｏｌ　）およ
びトリエチノレアミン０．０３９　ｍｇ　　（　ＯＪ９
■璽ｏ１　）を加え３時間攪拌した。ここに酢酸エチル
を加え水、および希炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水
で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣はノリ力ゲノレカラムクロマ
トグラフイーで分離精製して、表記目的化合物を０．１
００　ｇ　　（　０．２３　ｍｍｏｌ，　８９．４　％
　）得た。

融点　１８０〜１８２℃ 実施例５ １口 Ｏ Ｏ．０８２　ｇ　’（　０．２８　ｍｍｏｌ　）の参考
例８の化合物（Ｓ■１のジクロルメタン溶液）にジメチ
ルホルムアミド１滴を加えＯ℃に冷却した。ここに塩化
オヰザリル０．３ｇを加え室温に昇温して２時間攪拌し
たのち溶媒を完全に留去し乾固した。これをＳ　ｍｌ　
のジクロルメタンに溶解し、３−アミノキノリン０．０
４９　Ｋ　　（　０．３４　ｍｍｏｌ　）およびトリエ
チルアミン０．０４３　ｍｇ　　（　０．４２　ｍｅａ
ｌ　）を加え３時間攪拌した。ここに酢酸エチルを加え
水、および希炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次
洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製して、表記目的化合物を０．０９６　ｇ
　　（　０．２３１　ｍｍｏｌ，　８１．Ｓ　％　）得
た。

融点　２１４〜２１６℃ 実施例６ ０．０７２　ｇ　（　０．２５　ｓｍｏｌ　）の参考例
８の化合物（５ｍｌ　のジクロルメタン溶液）にジメチ
ルホルムアミド１滴を加え０℃に冷却した。ここに塩化
オキザリル０．３ｇを加え室温に昇温して２時間攪拌し
たのち溶媒を完全に留去し乾固した。これを５冒１　の
ジクロルメタンに溶解し、１−アダマンｆ−＋レアミン
０．０４５　ｇ　（　０．３０　ｍｍｏｌ　）およびト
リエチルアミン０．０３８　ｍｇ　（　Ｏｊ７　ｍｍｏ
ｌ　）を加え３時間攪拌した。ここに酢酸エチルを加え
水、および希炭酸水素ナ｝　ＩＪウム水、飽和食塩水で
順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製して、表記目的化合物を０．０１１
２　ｇ　　（　０．１９４　ｍｍｏｌ．　７８．４　％
　）得た。

融点　２２４〜２２６℃ ［効果コ （作用の測定法） Ｆｕｒｕｋａｗａ　らは，マウス結合組織由来の線維芽
細胞樹立株Ｌ−Ｍ細胞が、比較的多量のＮＧＦを産生、
分泌すること、カテコールアミン類がこのＮＧＦ産生、
分泌を促進することを報告している（Ｊ．ＢＩｏｌ．Ｃ
ｈｅｓ．，　２５１．　８０３９−６０４７．　１９８
６）　＋１そこで、本報告に準じて被験化合物のＮＧＰ
産生、分泌促進作用の有無を検討した。

Ｌ−Ｍ細胞の培養には、０．５％　ベプトン含有１９９
培地を用いた。Ｌ一　細胞を２４孔培養プレートに各孔
約ＳｘｌＯ’個まき、ｃｏ２　　イン亭１ベーター中（
３７℃．Ｓ％ＣｏＲ）でコンフルエントに達するまで培
養した。培養液を除去後、０．Ｓ％牛血清アルブミン（
Ｆｒａｃｔｉｏｎ　Ｖ．　Ｓｉｇｍａ）含有１９９培地
で細胞を一度洗浄した。被験化合物は０．５％牛血清ア
ルブミン含有１９９培地に規定の濃度で含有させ、０．
５　ｍｌ　Ｌ−Ｍ細胞に処置した。Ｌ−Ｍ細胞を２４時
間Ｃ０２　インキネベーター中で培養した後、培養液を
回収し、培ｉｎ中のＮＧＦ　を定量した。

ＮＧＦ　は酵素免疫測定法（Ｉｏｒｓｅｈｌｎｇ　とＴ
ｈｏｅｎｅｎＰｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓ
ｃｉ．　ＵＳＡ，　１１０．　３５１３−３５１６．１
９１１３）により定置した。ポリスチレン製の９６孔プ
レートに抗マウスβＮＯＦ抗体（　ＢｏｅｈｒＩｎｇａ
ｒＭａｎｎｈｅｉｇ＋）溶液（０．３ｕ　ｇ／ｍｌ．　
ｐＨ　９．６）を各孔７５μｌずつ分注し、室温で１時
間放置した。抗体を除去後、洗浄液で各孔を３回洗浄し
た。標準βＮＯＦ　　（和光純薬）溶液あるいは拭料溶
液５０μｌを各孔に分注し、室温で６−８時間放置した
。標準　βＮＧＦあるいは試料溶液を除去し、各孔３回
の洗浄を行なった後、β−Ｇａｌａｅｔｏｓｉｄａｓｅ
　４１識抗βＮＧＦ　モノクロナール抗体（　Ｂｏｅｈ
ｒｌｎｇｅｔＭａｎｎｈｅｌｍ　）溶液（１００　ｇ＋
Ｕ／ｍｌ，　ｐｌｌ　７．０）　Ｓｏμｌを各孔に分注
し、４℃で１５−１８時間放置した０酵素標識抗体を除
去し３回の洗浄を行なった後、Ｃｈ１ｏｒｏｐｈｅｎｏ
ｌｒｅｄ−β−Ｄ−ｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄ
ｅ（Ｂｏｅｈｒｌｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）溶液（
ｌｍｇ／ｉｆ，　ｐＨ　７．３）を各孔１００μ１ずつ
分注した。適度の発色が得られた後（室温で２−３時間
後）　　　５７Ｏ　ｎ−の吸光度を測定した。標準曲線
よりＮＧＦ量を算出し、結果は被験化合物無処置細胞の
産生、分泌するＮＧＦ　ｆｉｔに対する相対値（％）で
表わした。

（結果〉 既知化合物　　　％ｃｏｎｔｒｏｌ （　化合物濃度：　２０γ／ｍｌ） Ｅｐｌｎｅｐｈｒ１ｎ　　　　１４０±２４Ｉｓｏｐｒ
ｏｔｅｒｅｎｏｌ　　１８８±２２Ｌ−ＤＯＰＡ　　　
　　　１１？±７ Ｃａｊｏｌｅ　　Ａｅ１ｄ　　１２３±１４実施例化合
物　　％ｃｏｎｔｒｏｌ （　化合物濃度＝　ｌＯγ／ｍｌ） ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５　７　５
２　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　６　７３
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９　４　ｌ４
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４　５　９５
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　４　ｌ６　
　　　　　　　　　　　　　　　　５　５　８数値（％
ｃｏｎｔｒｏｌ）は対照（化合物無添加゛）の３回実験
（３　ｗｅｌｌ）の平均値で示した。

本発明の新規な化合物は、優れた神経成長因子産生分泌
促進作用を有し、且つ、毒性も少ないので、痴呆症、脳
虚血障害及び各種神経損傷の治療剤として有用である。

本発明の化合物の投与形態としては、例えば、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤若し《はシロップ剤等による経
口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙
げることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用い
て周知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢等
により異なるが、１日１−１０００ｍｇを通常、戊人に
対して、１日１回又は数回に分けて投与することができ
る。

製剤例（カプセル剤） Ｎ−（１−７ダマンチル）−６．７− ジアセトキシ−１．２，３．４− テトラヒドロー２−ナフトエ 酸アミド （実施例３の化合物）　　　２５ｍｇ 乳＠　　　　　　　　　　　　　１５３．６ｍｇトウモ
ロコシ殿粉　　　　　　１ＧＧｍｇステアリン駿マグネ
シウム　　　　１．４ｍｇ計　　２８０ｍｇ 上記の処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通
すした後、この粉末２８０ｍｇを３号ゼラチンカプセル
に入れ、カプセル剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ
   ２はアルキル基、アリール基と縮環していてもよいシク
   ロアルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環
   基を示し、Ｒ３は水素原子またはＲ２と同意義を有する
   基を示すが、Ｒ２とＲ３は一緒になって隣接する窒素原
   子と共に環状アミノ基を形成していても良い。ｎは１乃
   至３の整数を示し、ｌおよびｍは０乃至３の整数を示す
   。 ｎが２または３である場合には、Ｒ１は異なった上記の
   基を示すことができる。点線部分は単結合又は二重結合
   を示す。］ で表わされる縮環フェノール誘導体及びその薬理上許容
   される塩。 ２、請求項１記載の縮環フェノール誘導体及びその薬理
   上許容される塩を有効成分とする神経成長因子産生及び
   分泌促進剤。