JPH01265100A - ２―置換アデノシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２−置換アデノシン誘導体に関する。

〔発明の構成、作用および効果〕

本発明は、次式！： で表わされる化合物； （１）上記式中、置換基Ｒは基： を表わす； 前記基中（ａ）、Ｒ１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直
接結合、低級アルケニレン、低級アルキレン、チオー低
級アルキレンもしくはオキシ−低級アルキレンを表わし
、さらにＺはシアノ、カルボキシもしくは医薬として許
容されうるエステルもしくはアミドの形で誘導されたカ
ルボキシを表わす）によって置換されたフェニルを表わ
しｉＲ２は水素もしくは低級アルキルを表わしｉＲ２及
びＲ４は独立に水素もしくは低級アルキルを表わし：ま
たは （ｂ）Ｒ１はフェニルを表わすかまたは、低級アルキル
、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
シ、ハロゲン、ベンジルオキシもしくはトリフルオロメ
チルの１種〜３種により置換されたフェニルを表わし；
Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ３水素、低
級アルキル、フェニルまたはＲ１に対し定義された置換
フェニル、またはヒドロキシを表わし、さらにＲ４は水
素または低級アルキルを表わす、ただしもしもＲ１とＲ
４の双方が水素を表わす場合にはＲ２は水素を表わさな
い；または （ｂ”）Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、ベンジルオ
キシもしくはトリフルオロメチルの１種〜３種により置
換されたフェニルを表わし；Ｒ２゜Ｒ３及びＲ４は水素
で表わす；または （ｃ）Ｒ，は複素環式芳香族基、特にピリジル、チエニ
ル、ピロリルもしくはインドリルを表わし、それらは所
望によりハロゲン、低級アルキルまたは前記（ａ）で定
義されたごとき−Ｗ−Ｚによって置換されていてもよく
；Ｒ２は水素または低級アルキルを表わしＲ３及びＲ４
は独立に水素または低級アルキルを表わし；または （ｄ）Ｒ１は０３〜Ｃ，シクロアルキルを表わし；Ｒ２
は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ３及びＲ４は独
立に水素または低級アルキルを表わし；または （ｅ）単一の基としての−ＣＲＩＲ３Ｒ４部分は、９−
フルオレニルを表わし；Ｒ２は水素または低級アルキル
を表わすか；または （ｒ）Ｒ＋　は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキ
レンを表わし、Ｚはヒドロキシ、を表わす）によって置
換されたフェニルあるいはＣ２〜Ｃ。

シクロアルキルのいずれかを表わしＲ２は水素または低
級アルキルを表わし；Ｒ１及びＲ４は独立に水素または
低級アルキルを表わす；または（ｇ）Ｒ＋　は−Ｗ−Ｚ
（ここでＷは低級アルキレンもしくは低級アルケニレン
を表わしさらにＺはフェニルもしくはＣ５〜Ｃ，シクロ
アルキルを表わす）によって置換されたフェニルを表わ
しＲ２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ１及びＲ
４は独立に水素または低級アルキルを表わす；または （ｈ）Ｒ１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合もし
くは低級アルキレンを表わし、Ｚはカルボキシまたは医
薬として許容されうるエステルもしくはアミドの形で誘
導されカルボキシを表わす）により置換されたＣ５〜Ｃ
７シクロアルキルを表わずか、または低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルカノイルオキシもしくは低級アルコ
キシにより置換され、または低級アルキレンジオキシ（
ここで２個の酸素原子は同じ炭素原子に結合しているか
または隣接炭素原子上にある）により置換された０５〜
Ｃ，シクロアルキルを表わし；Ｒ２は水素または低級ア
ルキルを表わし；Ｒ３及びＲ４は独立に水素または低級
アルキルを表わす；または （ｉ）Ｒ，は所望により低級アルキルにより置換された
ビシクロヘプチル、または所望により低級アルキルによ
り置換されたビシクロへブテニル、またはアダマンチル
を表わし；Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ
３及びＲ４は独立に水素または低級アルキルを表わす；
または（ｊ）Ｒ＋　は−シクロヘキセニル、または低級
アルキルにより置換されたシクロヘキセニルを表わしＲ
２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ３及びＲ４は
独立に水素または低級アルキルを表わす；または （ｋ）Ｒ，はテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロ
チオピラニルを表わし；Ｒ２は水素または低級アルキル
を表わし；Ｒ３及びＲ４は独立に水素または低級アルキ
ルを表わす；または（２）ここで置換基Ｒは基： を表わす： 前記基中Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし：Ｌは
整数３，４．５または６を表わし；さらにＲ５は （ａ）低級アルキルにより所望により置換されたＣ１〜
Ｃ，シクロアルキル； （ｂ）低級アルキルにより所望により置換されたシクロ
ヘキセニル； （Ｃ）低級アルキルにより所望により置換されたビシク
ロヘプチル； （ｄ）低級アルキルにより所望により置換されたビシク
ロヘプチル； （ｅ）複素環式芳香族基、特にピリジル、チエニル、ピ
ロリルもしくはインドリルこれらの各々は所望により低
級アルキルまたはハロゲンにより置換されている；また
は （ｆ）フェニルまたはハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−
もしくはＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルにより
置換されたフェニルを”表わし；または （３）ここで置換基Ｒは基： を表わす； 前記基中Ａはメチレン、オキシもしくはチオを表わし；
ｎはＯまたは１を表わし、ｑは０．　１または２を表わ
し、さらにＲ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲンまたは−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、低級
アルケニレン、低級アルキレン、チオー低級アルキレン
もしくはオキシ−低級アルキレンを表わし、さらにＺは
シアノ、カルボキシ医薬として許容されうるエステルの
形に誘導されたカルボキシまたは医薬として許容されア
ミドの形で誘導されたカルボキシを表わす）を表わし；
さらにＲ２’は水素または低級アルキルを表わし；また
は （４）ここで置換基Ｒは基： を表わす； 前記基中Ｒ１はフェニルを表わすかまたは低級アルキル
、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
シ、ハロゲン、ベンジルオキシ、ハローベンジルオキシ
またはトリフルオロメチルの１種〜３種により置換され
たフェニルを表わし；Ｒ２は水素または低級アルキルを
表わし；Ｒ８は水素、低級アルキルまたはヒドロキシを
表わし；Ｒ４は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ５
は低級アルキルを表わし；またはＲ１及びＲ３は一緒に
なって−Ｃ１１□−基を表わし、２個のＭ接炎素原子と
一緒になってシクロプロパン環を表わす；前記１種また
はそれ以上の遊離ヒドロキシ基が、医薬として許容され
うるエステル形でエステル化されているそれらの医薬と
して許容されうるプロドラッグエステル誘導体及びそれ
らの塩；該化合物の製造方法；該化合物を含んでなる医
薬組成物；および薬剤として又は医薬組成物の製造に対
する該化合物の使用に関する。

式１．　　Ｔｌ、　　Ｉ［ａ、　ｍｌ及び■の本発明の
化合物及びその誘導体は、すべて光学的に純粋なβ−Ｄ
−リボフラノシル部分を有し、従って光学活性である。

加えて、本発明の化合物は２−置換基（式ＩのＲ）内で
Ｉ　Ｊｆｆｉまたはそれ以上の非対称の炭素原子を含有
する。

かくして本発明の化合物は純粋なエナンチオマーもしく
はジアステレオマー異性体、またはそれらの混合物の形
態で存在することが出来、これらはすべて本発明の範囲
内である。

本発明で用いられる一般的定義は、本発明の範囲内で次
の意味を有する。

語句「低級」は、有機基または化合物に関して、それぞ
れ炭素原子７個まで、好ましくは４個までさらに好都合
には１個または２個を有するものを表わすものとする。

低級アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり好ましくは
１〜４個の炭素原子を含有し、さらに例えばメチル、エ
チル、プロピル、ブチルまたは好都合にはメチルを表わ
す。

低級アルコキシ基は、直鎖または分岐鎖であり好ましく
は１〜４個の炭素原子を含有し、さらに例えばメトキシ
、エトキシまたはプロポキシを表わす。

低級アルキレンは、直鎖または分岐鎖のアルキレンを表
わし、好都合には１〜４個の炭素原子を含有し、例えば
メチレンまたはエチレンを表わす。

低級アルケニレンは好ましくは２〜４個の炭素原子を含
存し、例えばエテニレンまたはプロペニレンを表わす。

Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシ
クロヘプチルを表わし、好ましくはシクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロプロピルを表わす。

Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルは、例えばシクロペンチル、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくはシク
ロヘキシルを表わす。

ハロゲンは好ましくは塩素であるが、フッ素、臭素また
はヨウ素であってもよい。

シクロヘキセニルは好ましくは１−シクロヘキセニルで
ある。

シクロアルケニル−低級アルキルは、好ましくはｌ−シ
クロヘキセニルー低級アルキルを表わす。

低級アルキルによって所望により置換されたビシクロヘ
プチルは、好ましくは未置換または低級アルキル置換ビ
シクロ（２，２，１３ヘプチル、例えばボルニル、ネオ
ボルニル、イソボルニル、ノルボルニル、例えば２−ノ
ルボルニル、または未置換もしくは低級アルキル置換ビ
シクロ（３，１゜１］ヘプチル、例えば６．６−シメチ
ルビシクロ［３，１，１］ヘプト−２−イルを表わす。

「ボルニルｊは、ボナニルと同記号である。

低級アルキルによって所望により置換されたビシクロへ
ブテニルは、好ましくは未置換または低級アルキル置換
ビシクロ（２，２，１）へブテニル、例えばノルホルン
−５−ニンー２−イル、またはビシクロ（３，１，１〕
ヘプテニル、例えば６゜６−シメチルビシクロ（３，１
，１：ｌヘプト−２−ニンー２−イルを表わす。

アダマンチルは好ましくは１−アダマンルを表わす。

複素環式芳香族基は、特にピリジル、チエニル、ピロリ
ルまたはインドリン表わす。

ピリジルは２−１３−もしくは４−ピリジル、好都合に
は２−もしくは３−ピリジルを表わす。

チエニルは２−もしくは３−チエニル、好都合には２−
チエニルを表わす。

インドリルは２−もしくは３−インドリル、好都合には
３−インドリルを表わす。

ピロリルは１−１２−もしくは３−ピロリル、好都合に
は１−ピロリルを表わす。

テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルは
、好ましくは４−テトラヒドロピラニル及び４−テトラ
ヒドロチオピラニルをそれぞれ表わす。

低級アルコキシカルボニル基は、好ましくはアルコキシ
部分に１〜４個の炭素原子を含有し、さらに例えばメト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニルまたは好都合にはエトキシカルボニルを表
わす。

低級アルカン酸は、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖の０
１〜Ｃ４アルカン酸、例えば酢酸、イソ酪酸またはビラ
ル酸を表わす。好ましい低級アルヵノイル基は、それか
ら誘導される基である。

低級アルコキシ低級アルカン酸は、好ましくは低級アル
コキシ−０２〜Ｃ４アルカン酸、例えばメトキシ酢酸も
しくは３−エトキシプロピオン酸を表わす。好ましい低
級アルコキシ−低級アルカノイル基は、それから誘導さ
れる基である。

アリールカルボン酸は、好ましくは安息香酸、１種〜３
種の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは
トリフルオロメチルにより置換された安息香酸；２−１
３−もしくは４−ピリジルカルボン酸、もしくは２−も
しくは３−チエニルカルボン酸を表わす。好ましいアリ
ールカルボニル基は、それから誘導される基である。

モノ−及びジー低級アルキルカルバモイル基は、例えば
Ｎ−メチル−１Ｎ−エチル−１Ｎ、　Ｎ−ジメチル−及
びＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルを表わす。

医薬として許容されうるエステルの形でエステル化され
たカルボキシは、好都合には加溶媒分解または生理学的
条件下で遊離カルボン酸に交換しうるエステル、例えば
低級アルコキシカルボニル；（アミノ、千ノーもしくは
ジー低級アルキルアミノ）−置換低級アルコキシ力ルボ
ニル；カルボキシ置換低級アルコキシカルボニル、例え
ばアルファーカルボキシ−置換低級アルコキシカルボニ
ル；低級アルコキシカルボニル−置換低級アルコキシカ
ルボニル、例えばアルファー低級アルコキシカルボニル
−置換低級アルコキシカルボニル；アリール−置換低級
アルコキシカルボニル、例えば所望により置換された、
特に（低級アルキルもしくはハロ）置換、ベンジル−オ
キシカルボニルもしくはピリシルトキシカルボニル；　
（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシもしくは低級ア
ルコキシ）−置換低級アルコキシカルボニル、例えばピ
バノ　　２イルオキシメトキシカルボニル；　（ヒドロ
キシ、低級アルカノイルオキシもしくは低級アルコキシ
）−置換低級アルコキシメトキシカルボニル；ビシクロ
アルコキシカルボニル−置換低級アルコキシカルボニル
、例えばビシクロ（２，２，１）−へブチルオキシカル
ボニル−置換低級アルコキシカルボニル、特にビシクロ
（２，２，１）−へフチルオキシ力ルボニルー置換低級
メトキシカルボニル、例えばボルニルオキシ力ルポニル
メトキシヵルホニル；３−フタリドオキシカルボニル；
（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ）−置換３−フ
タリドオキシカルボニル：低級アルコキシカルボニルオ
キシ−低級アルコキシカルボニル、例えば１−（メトキ
シ−もしくはエトキシカルボニルオキシ）−エトキシカ
ルボニル；アリールオキシカルボニル；例えばフェノキ
シカルボニルもしくはオルト位でカルボキシもしくは低
級アルコキシカルボニルによって置換されたフェノキシ
カルボニルを表わす。

医薬として許容されうるエステルの形で誘導されたカル
ボニルは、好ましくは低級アルコキシカルボニルである
。

医薬として許容されうるアミドの形で誘導されたカルボ
ニルは、好ましくはカルバモイル、Ｎ−低級アルキルカ
ルバモイルもしくはＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモ
イルを表わす。

１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許
容されうるエステルの形でエステル化された医薬として
許容されうるプロドラッグエステルは、加水分解により
または生理学的条件下で遊離ヒドロキシ基を有する式■
の化合物に変換しうるような特にプロドラッグエステル
である。リボシル基の５−ヒドロキシ基がエステル化さ
れているモノエステルが好ましい。

好ましいプロドラッグの医薬として許容されうるエステ
ルは、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルカン酸エステル、
例えば酢酸、イソ酪酸またはビハロン酸エステル；低級
アルコキシ−低級アルカン酸エステル、例えばメトキシ
酢酸もしくは３−エトキシプロピオン酸エステル；アリ
ールカル犬ン酸エステル、例えば安息香酸またはニコチ
ン酸エステル；カルバミン酸及びモノ−もしくはジー低
級アルキルカルバミン酸エステル（カルバメート）、例
えばＮ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジエチルカルバミン酸
もしくはＮ−モノ−もしくはＮ、　Ｎ−ジツチルカルバ
ミン酸エステルである。低級アルヵン酸及び低級アルコ
キシ−アルカン酸エステルが最も好ましい。

リボシル基の５−ヒドロキシ基がエステル化されたモノ
エステルが好ましい。

医薬として許容されうる塩は、一般に酸付加塩であり、
これは好ましくは治療的に許容されうる無機もしくは有
機酸の付加塩であり、例えば強鉱酸、例えばハロゲン化
水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硫酸、リン酸も
しくは硝酸；脂肪族もしくは芳香族カルボン酸もしくは
スルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ゲルコー
ル酸クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フ
ェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラ
ニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−ア
ミノサリチル酸、パモイ・ツク酸、ニコチン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸、スルホニル酸もしくはシクロ
ヘキシルスルフアニン酸；またはアスコルビン酸である
。

遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物の医薬として
許容されうる塩は、医薬として許容されうる塩基を用い
て形成され、例えばアルカリ全屈、アルカリ土類金属、
銅もしくは亜鉛水酸化物、アンモニア、モノ−、ジーも
しくはトリー低級（アルキルもしくはヒドロキシアルキ
ル）アミン、単環式アミンもしくはアルキレンジアミン
、さらにまた例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、アンモニウム、モー、ジーもしくはト
リー（メチル、エチルもしくはヒドロキシエチル）アミ
ンもしくはトリス−（ヒト和キシメチル）メチルアミン
塩である。

単離または精製の目的のため、医薬として許容出来ない
塩を用いることも可能である。ただし医薬として許容さ
れうる非毒性の塩が治療的に用いられ、これらは従って
好ましい。

本発明の化合物は、価値のある薬理特性を示す。

特にそれらは有効なアデノシン−２（Ａ−２）し゛セプ
ターリバンドであり、これらは人を含む哺乳動物におい
て選択的なアデノシン−２（Ａ−２）作動薬として有用
である。

このような好都合な特性のため、本発明の化合物を、選
択的アデノシン−２作動薬活性に反応する哺乳動物にお
ける症状、例えば心臓欠陥の疾患、例えば高血圧症、血
栓症及びアテローム性動脈硬化症の治療に対して有用な
らしめる。

本発明の化合物は、哺乳動物における選択的アデノシン
作動薬活性の指標を示す試験管内及び生体内試験におい
て技術レベルにおいて活性である。

上記特性は、試験管内及び生体内試験において、好都合
には哺乳動物を用い、例えば・ラット、犬、猿または単
離した器官、組織及びそれらの調整物を用いて実証され
る。該化合物は溶液の形で、例えば好ましくは水溶液の
形で試験管内で投与出来、さらにまた経腸的にもしくは
非経口的のいずれかで生体内で、好ましくは経口もしく
は静脈内で、例えばゼラチンカプセル内で、でん粉懸濁
液としてまたは水溶液の形で適用出来る。試験管内にお
ける用量は、約１０−５モル〜１０−９モルで濃度で変
化しうる。生体内における用量は化合物並びに投与方法
に応じて、約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは約０．００２５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である
。

本発明の化合物のアデノシン−２−レセプター作動薬活
性を表示するアデノシン−２（Ａ−２）レセプター結合
特性は、試験管内で、例えば雄のスプラーグドーレイ種
ラットの線条体からの線条体膜調整品における例えば本
質的にＲｏＦ、ブランス等（Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、２９．３３１　（１９８６）　）によるごとく、’
Ｉ＋−５’−エチルカルボキサントアデノシン（’ＩＩ
−ＮＥＣＡ　’）の特異的結合を抑制するそれらの能力
を測定することにより決定される。４　ｎＭ”１ｌ−Ｎ
ＥＣＡの特異的結合を置換するために必要な特定化合物
−の濃度は、５０ｎＭのシクロペンチルアデノシンの存
在下で決定される。

生物学的データｍ：アデノシン−２（Ａ−２）レセプタ
ー結合に対するＩＣ５ｏ値。

アデノシン−１−レセプター作動薬活性を表示する本発
明の化合物のアデノシン−１（Ａ−１）レセプター結合
特性は、例えば、木質的にＲ，Ｆ、ブランス等（Ｐｒｏ
ｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、八、、）
’７．５５４７（１９８０）に従い、雄のスプラーグド
ーレイ種のラットからのラットの脳の脱調製品における
３ｔ（−シクロへキシルアデノシン（’Ｈ−ＣＩＡ）の
特異的結合を抑制するためのそれらの能力を測定するこ
とによって決定される。１ｎＨの３１１−ＣＩＩＡの特
異的結合を置換するのに要求される特定化合物の濃度を
測定する。

アデノシン−２（Ａ−２）レセプターに対する選択性は
、２種のアデノシンレセプターアッセーにおける相対的
強度を比較することにより達成される。

生体内におけるアデノシン−２作動薬活性の指標、本発
明の化合物の降圧作用並びに心拍数に対するそれらの作
用を、正常血圧または自然性高血圧性のラットにおいて
静脈内または経口投与して測定出来る。

静脈内投与による血圧低下作用は、好ましくは正常血圧
ラットにおいて測定される。

自然性高血圧性ラッ１−における降圧作用を公知の方法
により、好ましくは経口投与して測定する。

抗血栓症作用は、例えばコラーゲン−誘発結晶板凝集の
抑制を測定することにより実証出来る。

本発明の化合物は、選択的アデノシン−２作動薬であり
さらに心拍数に何ら著しい影Ｇを与えることなく血圧を
有効に低下せしめる。

本発明の例示的化合物は、試験管内のアデノシン−２−
レセプター結合アッセーにおいて５Ｘ１０−”の程度の
低いＩＣ６゜を示しさらに自然性高血圧性ラットにおい
て約１■／ｋｇ　（ｐ、ａ、）のごとき低用量で自圧を
低下せしめる。該化合物はまた、Ａ−ルセプターにおけ
るよりＡ−２レセプターにおいて約１００倍以上の強度
まで試験管内油、性を示す。

前記式Ｉの化合物のうち以下の化合物が好ましい二辺下
の式■の化合物およびその塩が好ましい＝（１）前記弐
ｌ中置換基Ｒは基： を表わす； 前記基中、（ａ）Ｒ，は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直
接結合、低級アルケニレン、低級アルキレンまたはオキ
シ低級アルキレンを表わし、Ｚはシアノ、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級ア
ルキルカルバモイルまたはＮ、　Ｎ−ジ−低級アルキル
カルバモイルを表わす）により置換されたフェニルを表
わし；Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ８及
びＲ４は独立に水素または低級アルキルを表わし；また
は （ｂ）Ｒｔはフェニルを表わすかまたは１種またはそれ
以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低
級アルカノイルオキシ、ハロゲン、ベンジルオキシまた
はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表わ
し；Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ：ｌは
水素、低級アルキル、フェニルまたはヒドロキシを表わ
し、Ｒ４は水素または低級アルキルを表わす、ただしＲ
３及びＲ４の双方が水素の場合はＲ２は水素を表わさな
い；または （ｂ’　）Ｒ１は１種または２種の低級アルキル、低級
アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ
ロゲン、ベンジルオキシまたはトリフルオロメチルを表
わしｉＲｚ、Ｒ：＋及びＲ４は水素を表わし；または （ｃ）Ｒ，はピリジル、チエニル、またはインドリルを
表わし、これらは未置換であるかまたはハロゲン、低級
アルキルまたは（ａ）で定義されたごと＜−Ｗ−Ｚを表
わし；Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ１及
びＲ４は水素または低級アルキルを表わし；または （ａ）Ｒ，はＣ３〜Ｃ，シクロアルキルを表わし；Ｒ２
，Ｒ，及びＲ４は水素を表わすか；または（ｅ）単一の
基としての−ＣＲ，Ｒ３Ｒ，部分は９−フルオロニルを
表わし；Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし；また
は （ｆ）Ｒ，は−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキレンを表
わし、Ｚはヒドロキシを表わす）により置換されたフェ
ニルを表わし；Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は水素を表わし；ま
たは （ｇ）Ｒ＋　は−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキレンま
たは低級アルケニレンを表わし、ＺはフェニルまたはＣ
５〜Ｃ７シクロアルキルを表わす）により置換されたフ
ェニルを表わし；Ｒ２，Ｒ：ｌ及びＲ４は水素を表わし
；または （ｈ）Ｒ１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキレ
ンを表わし、Ｚはカルボキシまたは低級アルコキシカル
ボニルによって置換され、あるいはまたはＣ１〜Ｃ２ア
ルキレンジオキシ（ここで２個の酸素原子は同じ炭素原
子に結合している）を表わし）により置換された０５〜
Ｃ７シクロアルキルを表わし、Ｒ２，Ｒ，及びＲ４は水
素を表わし；または （ｉ）Ｒ，は未置換であるかまたは低級アルキルにより
置換されたビシクロヘプチル、未置換であるかまたは低
級アルキルにより置換されたビシクロへブテニル、また
はアダマンチルを表わし；Ｒ２゜Ｒ３及びＲ４は水素を
表わし：または （ｊ）Ｒ＋　はシクロヘキセニル；Ｒｚ、Ｒ３およびＲ
４は水素を表わし；または （ｋ）Ｒ１はテトラヒドロブラニルまたはテトラヒドロ
チオプラニルを表わしｉＲｚ、Ｒ：＋及びＲ６は水素を
表わし；または （２）置換基Ｒは基： （基中Ｒ２は水素を表わし、ｔは整数３，４．５または
６を表わし、さらにＲ６はｃ３〜Ｃｔシクロアルキルま
たはフェニルを表わす） を表わすか；または （３）置換基Ｒは基： （基中式はメチレン、オキシまたはチオを表わし、ｎは
０または１を表わし、さらにＲ□は水素、低級アルキル
、低級アルコキシまたはハロゲンを表わす）を表わすか
；または （４）置換基Ｒは基： （基中Ｒ１はフェニルまたは１種または２種の低級アル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル
オキシ、ハロゲン、ヘンシルオキシ、ハロペンシルオキ
シまたはトリフルオロメチルを表わし；Ｒ２及びＲ４は
水素を表わし、Ｒ３は水素、低級アルキルまたはヒドロ
キシを表わし、Ｒ３は低級アルキルを表わし、またはＲ
３及びＲ５は−ＣＨ２−基を表わし隣接炭素原子と一緒
になってシクロプロパン環を形成する） を表わす。

本発明の特定の態様は、次式■で表わされる化合物であ
る： ？、ＪＨ２ （ａ）ここでＲ１は置ｔＡ基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接
結合、低級アルケニレン、低級アルキレン、チオ低級ア
ルキレンまたはオキシ低級アルキレンを表わし、Ｚはシ
アノ、カルボキシまたは医薬として許容されうるエステ
ルもしくはアミドの形で誘導されたカルボキシを表わす
）により置換されたフェニルを表わし；Ｒ２は水素また
は低級アルキルを表わし；Ｒ３及びＲ４は独立に水素ま
たは低級アルキルを表わし；１種またはそれ以上の遊離
ヒドロキシ基が医薬として許容されうる塩の形でエステ
ル化されているその医薬として許容されうるプロドラッ
グエステル誘導体；及びその医薬として許容されうる塩
；または （ｂ）Ｒ１はフェニルを表わすかまたは１種〜３種の低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、ハロゲン、ベンジルオキシまたはトリフ
ルオロメチルにより置換されたフェニルを表わし；Ｒ２
は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ１は水素、低級
アルキル、フェニルまたはＲ，に対して置換されたフェ
ニル系表わすか、またはヒドロキシを表わし、さらにＲ
４は水素または低級アルキルを表わす、ただしＲ３及び
Ｒ４の双方が水素の場合Ｒ２は水素を表わさない；１種
またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容さ
れうる塩の形でエステル化されているその医薬として許
容されうるプロドラッグエステル誘導体；及びその医薬
として許容されうる塩；または （ｂ’　）　Ｒ，は１種〜３種の低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロ
ゲン、ベンジルオキシまたはトリフルオロメチルにより
置換されたフェニルを表わし；Ｒ２゜Ｒ３及びＲ４は水
素を表わし；１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が
医薬として許容されうる塩の形でエステル化されている
その医薬として許容されうるプロドラッグエステル誘導
体；及びその医薬として許容されうる塩；または （ｃ）Ｒ，は複素環式芳香族、特にピリジル、チエニル
、ピロリルまたはインドリルを表わしこれらは所望によ
りハロゲン、低級アルキルまたは（ａ）で定義された一
Ｗ−Ｚにより置換され；Ｒ２は水素または低級アルキル
を表わし；Ｒ３及びＲ４は独立に水素または低級アルキ
ルを表わし；１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が
医薬として許容されうる塩の形でエステル化されている
その医薬として許容されうるプロドラッグエステル誘導
体；及びその医薬として許容されうる塩；または （ｄ）Ｒ１はＣ１〜Ｃ７シクロアルキルを表わし；Ｒ２
は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ３及びＲ４は独
立に水素または低級アルキルを表わし；１種またはそれ
以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容されうる塩の
形でエステル化されているその医薬として許容されうる
プロドラッグエステル誘導体；及びその医薬として許容
されうる塩；または （ｅ）単一の基としての−ＣＲＩＲ３Ｒ４部分は９−フ
ルオレニルを表わしｉＲｚは水素または低級アルキルを
表わし１１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬
として許容されうる塩の形でエステル化されているその
医薬として許容されうるプロドラッグエステル誘導体；
及びその医薬として許容されうる塩：または （ｆ）Ｒ１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキレ
ンを表わしＺはヒドロキシを表わす）により置換された
フェニルまたはＣ５〜Ｃ７シクロアルキのいずれかを表
わし；Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ１及
びＲ４は独立に水素または低級アルキルを表わし；１種
またはそれ以上の遊月１ヒドロキシ基が医薬として許容
されうる塩の形でエステル化されているその医薬として
許容されうるエステル；及びその医薬として許容されう
る塩；または ”（ｇ）Ｒ＋　は−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキレン
または低級アルケニレンを表わしさらにＺはフェニルま
たはＣ７〜Ｃ７シクロアルキルを表わす）により置換さ
れたフェニルを表わし；Ｒ２は水素または低級アルキル
を表わし；Ｒ３及びＲ４は独立に水素または低級アルキ
ルを表わす；１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が
医薬として許容されうる塩の形でエステル化されている
その医薬として許容されうるプロドラッグエステル誘導
体；及びその医薬として許容されうる塩； （ｈ）Ｒ１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合また
は低級アルキレンを表わしさらにＺはカルボキシまたは
医薬として許容されうるエステルまたはアミドの形で誘
導されたカルボキシを表わす）により置換されたＣ５〜
Ｃ７シクロアルキル、または１種または２種の低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシまたは低級
アルコキシにより置換され、または低級アルキレンジオ
キシ（ここで２個の酸素原子は同じ炭素原子に結合して
いるかまたは同じ炭素原子上にある）により置換された
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを表わし；Ｒ２は水素または
低級アルキルを表わし；Ｒ３及びＲ１は独立に水素また
は低級アルキルを表わし；１種またはそれ以上の遊離ヒ
ドロキシ基が医薬として許容されうる塩の形でエステル
化されているその医薬として許容されうるプロドラッグ
エステル誘導体；及びその医薬として許容されうる塩；
または （ｉ）Ｒ＋　は所望により低級アルキルにより置換され
たビシクロヘプチル、所望により低級アルキルにより置
換されたビシクロへブテニル、またはアダマンチルを表
わし；Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ３及
びＲ４は独立に水素または低級アルキルを表わし；１種
またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容さ
れうる塩の形でエステル化されているその医薬として許
容されうるプロドラッグエステル誘導体；及びその医薬
として許容されうる塩；または （ｊ）Ｒ＋　はシクロヘキセニルまたは低級アルキルに
より置換されたシクロセキセニルを表わし；Ｒ２は水素
または低級アルキルを表わし；Ｒ３及びＲ４は独立に水
素または低級アルキルを表わし；１種またはそれ以上の
遊離ヒドロキシ基が医薬として許容されうる塩の形でエ
ステル化されているその医薬として許容されうるエステ
ル；及びその医薬として許容されうる塩；または （ｋ）Ｒ１はテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロ
チオピラニルを表わし；Ｒ２は水素または低級アルキル
を表わしｉ　Ｒ３及びＲ４は独立に水素または低級アル
キルを表わし、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基
が医薬として許容されうる塩の形でエステル化されてい
るその医薬として許容されうるプロドラッグエステル誘
導体；及びその医薬として許容されうる塩。

本発明の他の特定の態様は次式ＩＩａ：ＩＩＨ２ （式中Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし、Ｌは整
数３，４．５または６を表わしさらにＲ６は （ａ）所望により低級アルキルにより置換された０３〜
Ｃ７シクロアルキル、 （ｂ）所望により低級アルキルにより置換されたシクロ
ヘキセニル、 （Ｃ）所望により低級アルキルにより置換されたビシク
ロへブチル、 （ｄ）所望により低級アルキルにより置換されたビシク
ロへブテニル、 （ｅ）複素環式芳香族基、特にピリジル、チエニル、ピ
ロリルもしくはインドリル、これらの各々は所望により
低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている；
または （ｆ）フェニル、またはハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ
、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ
−もしくはＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルによ
り置換されたフェニルを表わす）で表わされる請求項１
に記載の化合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ
基が医薬として許容されうるエステルの形でエステル化
されているその医薬として許容されうるプロドラッグエ
ステル誘Ｗ体、及びその医薬として許容されうる塩であ
る。

本発明の別の特定の態様に次式ＩＩｂ＝（式中、Ｒ，は
フェニルを表わずかまたは１種〜３種の低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ
、ハロゲン、ベンジルオキシ、ハロペンシルオキシまた
はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表わ
し、Ｒ２は水素または低級アルキルを表わし、Ｒ３は水
素、低級アルキルまたはヒドロキシを表わしＲ４は水素
または低級アルキルを表わし、Ｒ９は低級アルキルを表
わすかまたはＲ４及びＲ６は一緒になって−ＧＨｚ−基
を表わし隣接炭素原子とともにシクロプロパン環を形成
する）の請求項１に記載の化合物、１種またはそれ以上
の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容されうるエステル
の形でエステル化されているその医薬として許容されう
るプロドラッグエステル誘導体、及びその医薬として許
容されうる塩である。

本発明の他の特定の態様は、次式■： （式中Ａはメチレン、オキシまたはチオを表わし、ｎは
Ｏまたはｌを表わし、ｑは０．１または２を表わしさら
にＲ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたは−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、低級アルケ
ニレン、低級アルキレン、チオー低級アルキレンもしく
はオキシ−低級アルキレンを表わし、さらにＺはシアン
、カルボキシ、医薬として許容されうるエステルの形で
８Ｆ”ｌされたカルボキシまたは医薬として許容されう
るアミドの形で誘導されたカルボキシを表わす）を表わ
し、さらにＲ２’は水素または低級アルキルを表わす）
の化合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医
薬として許容されうるエステルの形でエステル化されて
いるその医薬として許容されうるプロドラッグエステル
誘導体、及びその医薬として許容されうる塩である。

式■によって表わされる化合物に関し、好ましい態様は
以下の弐■の化合物に関する、すなわち式■中Ｒ２及び
Ｒ４は水素を表わし；Ｒ３は水素または低級アルキルを
表わし；さらにＲ，は以下の基を表わす：置ｔＡ基−Ｗ
−Ｚ（ここでＷは直接結合、低級アルキニレン、低級ア
ルキレン、チオ低級アルキレンまたはオキシ低級アルキ
レンを表わし、さらにＺはシアノ、カルボキシまたは医
薬として許容されうるエステルまたはアミドの形で誘導
されたカルボキシを表わす）によって直換されたフェニ
ル、０５〜Ｃ，シクロアルキル、Ｒ１ｆＡ　ａ−Ｗ−Ｚ
　（ここでＷは直接結合または低級アルキレンを表わし
、さらにＺはカルボキシまたは医薬として許容されうる
エステルまたはアミどの形で誘導されたカルボキシを表
わす）により置換されたＣ５〜Ｃ，シクロアルキル、ま
たは１種または２種のシクロアルキル、ヒドロキシ、低
級アルカノイルオキシまたは低級アルコキシにより置換
されているか、または低級アルケニレンジオキシ（ここ
で２個の酸素原子は同じ炭素原子に結合しているかまた
は隣接炭素原子に結合している）により置換されている
０５〜Ｃ，シクロアルキル、所望により低級アルキルに
より置換されたビシクロヘプチル、所望により低級アル
キルにより置換されたビシクロへブテニル、アダマンチ
ル、所望により低級アルキルにより置換されたシクロヘ
キセニル、ヘトラヒ１０ピラニルまたはラートラヒトロ
チオピラニル； さらに好ましい対応は１種またはそれ以上の遊離ヒドロ
キシ基が医薬として許容されうるエステルの形でエステ
ル化されている医薬として許容されうるそのプロドラッ
グエステル誘導体；及び医薬として許容されうるその塩
である。

（ａ）で引用された式■の化合物に関する本発明の好ま
しい態様には、式ＩＩ（式中Ｒ＋　は置換基−Ｗ−Ｚ（
ここでＷは直接結合、０１〜Ｃ４アルキレン、チオ０１
〜Ｃ，アルキレンまたはオキシＣ１〜Ｃ，アルキレンを
表わし、Ｚはシアノ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ、　Ｎ−
ジ−低級アルキルカルバモイルを表わす）により置換さ
れたフェニルを表わし、Ｒ２及びＲ３は独立に水素また
はＣ４〜Ｃ４アルキルを表わし、Ｒ４は水素を表わす）
の化合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医
薬として許容されうるプロドラッグエステルの形でエス
テル化されている医薬として許容されうるそのプロドラ
ッグエステル誘導体、及びその医薬として許容されうる
塩が含まれる。

式ＩＩ（式中Ｗは０２〜Ｃ４アルキレンまたはオキシＣ
ｌ−Ｃｓアルキレン（これらの各々においてフェニル環
及びＺは２個または３個の原子の鎖により分離されてい
る）を表わす）の化合物、上記医薬として許容されうる
プロドラッグエステル、及びその医薬として許容されう
る塩である。

特に好ましい化合物は、式ＩＩ（式中Ｗはエチレン、プ
ロピレン、オキシメチレンまたはオキシエチレンを表わ
す）の化合物、上記医薬として許容されうるプロドラッ
グエステル、及び医薬として許容されうるその塩である
。

特に弐■： （式中Ｒ２及びＲ３は独立に水素または０１〜Ｃ４アル
キルを表わし、ｐは整数１または２を表わしＺはカルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−
モノ−１もしくはＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイ
ル、さらにフェニルを表わす） で表わされる化合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロ
キシ基が医薬として許容されうるそのプロドラッグエス
テルの形でエステル化されている医薬として許容されう
るプロドラッグエステル、その医薬として許容されうる
塩である。

さらに弐■（式中Ｒ２及びＲ３は独立に水素、メチルま
たはエチルを表わし、ｐは整数２を表わし、Ｚはカルボ
キシまたは低級アルコキシカルボニルを表わす）の化合
物、上記のごとき医薬として許容されうるプロドラッグ
エステル及びその医薬として許容されうる塩である。最
も好ましい化合物は、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｚが
カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであるよう
な化合物である。

さらに好ましい化合物は、弐■（式中Ｒ２及びＲ１は独
立に水素、メチルまたはエチルを表わし、ｐは整数１を
表わし、さらにＺはカルボキシまたは低級アルコキシカ
ルボニルを表わす）の化合物、上記のごとき医薬として
許容されうるプロドラッグエステル、及びそれらの医薬
として許容されうる塩である。最も好ましい化合物は、
Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｚがカルボキシまたは低級
アルコキシカルボニルであるような化合物である。

上記（ｂ）で引用された式■の化合物に関する好ましい
態様は、式ＩＩ（式中Ｒ１はフェニルを表わすかまたは
低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたは
ハロゲンによってモノ−もしくはジ置換されたフェニル
を表わし、Ｒ２及びＲ４は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４
アルキルを表わし、さらにＲ３はＣ，−Ｃ４アルキルま
たはヒドロキシを表わす）の化合物、１種またはそれ以
上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容されうるエステ
ルの形でエステル化されている医薬として許容されうる
そのプロドラッグエステル誘導体、及びその医薬として
許容される塩が含まれる。Ｒ２が水素またはメチルを表
わし、Ｒ３がメチルまたはヒドロキシを表わし、Ｒ４が
水素を表わす化合物が好ましい。

式ＩＩ（式中Ｒ，がフェニルを表わすかまたは低級アル
キル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたはハロゲン
によってモノ−もしくはジ置換されたフェニルを表わし
、Ｒ２は水素を表わし、Ｒ３はヒドロキシを表わし、Ｒ
４は水素またはメチルを表わす）の化合物、１種または
それ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容されうる
エステルの形でエステル化されている医薬として許容さ
れうるそのプロドラッグエステル誘導体、及びその医薬
として許容されうる塩が好ましい。

上記（ｂ）で引用された式■の化合物に関する別の好ま
しい態様は、式ＩＩ（式中Ｒ１はフェニルを表わすか、
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンに
よってモノ−もしくはジ置換されたフェニルを表わし、
Ｒ２はメチルを表わし、Ｒ３及びＲ４は独立に水素また
はＣＩ””　Ｃａアルキルを表わす）の化合物、１種ま
たはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容され
うるエステルの形でエステル化されている医薬として許
容されうるそのプロドラッグエステルＨＡ　”Ｊ＝体、
及びその医薬として許容されうる塩が含まれる。Ｒ２が
メチルわ表わし、Ｒ１及びＲ４が水素を表わすような化
合物が好ましい。

上記（ｂ′）で引用された式■の化合物に関する好まし
い態様は、式ＩＩ（式中Ｒ１は低級アルキル、低級アル
コキシ、ベンジルオキシまたはハロゲンによってモノ−
もしくはジ置換されたフェニルを表わし、Ｒ，、Ｒ，及
びＲ４は水素を表わす）の化合物、１種またはそれ以上
の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容されうるエステル
の形でエステル化されている医薬として許容されうるプ
ロドラッグエステル、及びその医薬として許容されうる
塩が含まれる。

上記（Ｃ）で引用された式■の化合物に関する好ましい
態様には、式ＩＩ（式中Ｒ１は２−ピリジルまたは２−
チエニルを表わし、Ｒ２は水素または低級アルキルを表
わし、Ｒ１及びＲ４は水素を表わす）の化合物、１種ま
たはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容され
うるエステルの形でエステル化されている医薬として許
容されうるそのプロドラッグエステル、及びその医薬と
して許容されうる塩が含まれる。

上記（ｄ）で引用された式■の化合物に関する好ましい
態様には、式ＩＩ（式中Ｒ１はシクロヘキシルまたはシ
クロペンチルを表わし、Ｒ２及びＲ４は水素を表わし、
Ｒ３は水素またはＣＩ””Ｃ４アルキルを表わす）の化
合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬と
して許容されうるエステルの形でエステル化されている
医薬として許容されうるそのプロドラッグエステル、及
びその医薬として許容されうる塩が含まれる。Ｒ３がシ
クロヘキシルである化合物が好ましい。

上記（ａ）及び（Ｃ）から（ｋ）で引用される式■の化
合物に関する好ましい対応には、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が
水素を表わすような化合物が含まれる。

また式ＩＩａ（式中Ｒ２が水素を表わす）のような化合
物、及び弐■（式中Ｒ２及びＲ４が水素を表わす）の化
合物が好ましい。

弐■の化合物の好ましい態様は、式ＩＩＩ（式中ｎは整
数１を表わし、ｑはＯであり、Ａは直接結合、メチレン
、オキシまたはチオを表わし、Ｒ，は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、または−
Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、Ｃ＋　””　Ｃ４アルキ
レン、チオ−０１〜Ｃ，アルキレンまたはオキシ−ＣＩ
−Ｃ，アルキレンを表わし、さらにＺはシアノ、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−
モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル
を表わし、Ｒ２’は水素を表わす）の化合物、１種また
はそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容されう
るエステルの形でエステル化されている医薬として許容
されうるそのプロドラッグエステル誘導体、その医薬と
して許容されうる塩に関する。

式ＩＩＩ（式中Ｒ，及びＲ２１は水素を表わし、ｎ。

ｑ及びＡは先に定義した意味と同じである）の上記化合
物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬とし
て許容されうるエステルの形でエスチル化されている医
薬として許容されうるそのプロドラッグエステル、及び
その医薬として許容されうる塩が好ましい。

弐■の前記化合物において、式ＩのＲに対応する部分構
造（３）の２−置換基は、好ましくは１゜２．３．４−
テトラヒドロ−２−ナフチルアミノ、２−インダニルア
ミノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１）−ベンゾピラン
−３−イルアミノまたは３．４−ジヒドロ−２Ｈ−（１
）−ベンゾチオピラン−３−イルアミノ、または低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは前記に定義し
たＷ−Ｚによりベンゾ部分で置換されているそれらの基
を表わす。

弐ｎｂの化合物の好ましい態様は式１１ｂ（ここでＲ１
はフェニルを表わすか、または１種〜３種の（１フルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオ
キシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、ハロペンシルオキシ
またはトリフルオロメチルを表わし、Ｒ２及びＲ４は水
素を表わし、Ｒ３は水素またはヒドロキシを表わし、ま
たはＲ３及びＲ５は一緒になって−ＣＨｚ−基を表わし
２個の隣接原子とともに一緒になってシクロプロパン環
を形成する）の化合物、及びその医薬として許容されう
る塩に関する。

一般に、遊離リボフラノシル置換基（すなわちリボフラ
ノシルヒドロキシ基のいずれもプロドラッグとしてエス
テル化されてい般い）を有する、例えば式１．　　Ｉ［
、Ｉ［ａ、　　Ｉ［ｂ、　ＩＩ［及び■の本発明の化合
物は、本発明の特定の態様を形成する。

とりわけ、実施例に記載した式Ｉの化合物及びその医薬
として許容されうる塩が好ましい。

本発明の化合物、すなわち、式Ｉの化合物並びに本発明
中で説明している本発明化合物の誘導体は、例えば、以
下の方法によって製造することができ、この方法は、次
式■： ￥Ｈ２ ＨＯ’−＼ＯＨ （式中、Ｙは脱離基を表わす） で表わされる化合物を次式■： （式中、Ｒｒ、　Ｒｚ、　Ｒ３及びＲ４は請求項１に記
載した意味と同じである）で表わされるアミンと縮合さ
せるか、または次式■ａ： １−（ＣＨ２）　、−ＮＨＲ２（ＶＩ　ａ　）（式中、
Ｒｈ、を及びＲ２は請求項１で定義した意味と同じであ
る）で表わされるアミンと縮合させるか、または次式■
： （式中、Ａ、ｎ、ｑ、ＲＭ及びＲ２は請求項１で定義し
た意味と同じである） で表わされるアミンと縮合させるか、または次式： （式中、Ｒ＋、　Ｒｚ、　Ｒ：＋、　Ｒａ及びＲ３は請
求項１で定義した意味と同じである） で表わされるアミンと縮合させ、ついで、所望により、
出発物質中の妨害反応基を一時的に保護し、ひきつづき
保ｉ！基を除去し式■の化合物を得、さらに所望により
得られた式■の化合物を本発明の他の化合物に変換し、
さらに所望により得られた遊離化合物を塩に変換するか
または得られた塩を遊離化合物もしくは他の塩に変換し
、さらに所望により得られたジアステレオマー混合物を
ここの異性体に単離することを含んでなる。

上記プロセスにおける脱離基は、求核性がありさらに特
にハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨー素、脂肪族も
しくは芳香族置換スルホニルオキシ、例えばメチルスル
ホニルオキシまたは４−メチルフェニルスルホニルオキ
シ（トシルオキシ）、または脂肪族置換チオ、例えば低
級アルキルチオ、例えばメチルチオを表わす。

本発明で掲げたカルボン酸の医薬として許容されうるエ
ステルのＪ”Ａにおいて、カルボン酸の反応性官能性誘
導体が用いられ、さらにそのような誘導体は、例えば無
水物、酸ハロゲン化物、酸アジド、低級アルキルエステ
ル及びそれらの活性化エステルである。ビバル酸から得
られるごとき混合無水物はピバル酸、またはカルボン酸
の低級アルキル（メチル、イソブチル）ヘミエステルか
ら得られるものが好ましく；酸ハロゲン化物は、例えば
塩化物または臭化物であり、活性エステルは、例えばス
クシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニル
エステルであり、低級アルキルエステルは、例えばメチ
ルもしくはエチルエステルである。

先に説明した方法で本発明の化合物に変換される出発化
合物及び中間体におけるアミノまたはヒドロキシのごと
き官能基は、所望により有機合成化学において普通であ
る通常の保護基により保護される。保護されたアミノ及
びヒドロキシ基は、温和な条件のもとで、分子構造を破
壊することなくまたは必要のない副作用が発生すること
もなく遊離アミノ及びヒドロキシ基に変換されうるよう
な基である。

これらの条件に合致する周知の保護基及びそれらの導入
ならびに除去は、例えばＪ、Ｆ、Ｗ、マクミー（「有機
化学における保護基」、プレナム社、ロンドン、ニュー
ヨーク、１９７３）及びＴ、誓、グリーン（「有機合成
における保護基」ヴイレー、ニューヨーク、１９８４　
）において記載されている。

例えば、ヒドロキシ基は、エステルの形で、例えばアシ
ル誘導体として、例えば低級アルカノイル、ベンゾイル
、ベンジルオキシカルボニルまたは低級アルコキシカル
ボニル誘導体として保護されてもよく、あるいはまたそ
のようなヒドロキシ基の、エーテルの形で、例えば低級
アルキル、２−テトラヒドロピラニル、トリチルまたは
ベンジル誘導体として保護されうる。

隣接炭素原子上のヒドロキシ基はまた、例えばケタール
もしくはアセクールの形で、例えば低級アルキリデン、
例えばイソプロピリデン、ベンジリデンまたは５−もし
くは６−員のシクロアルキリデン、例えばシクロペンチ
リデンもしくはシクロへキシリデン誘導体の形で保護さ
れうる。

１種またはそれ以上の官能基が保護されている、式Ｉの
得られた保護化合物または中間体において、保護されて
いる官能基、例えばヒドロキシ基は、それ自身公知の方
法により、例えば加溶媒分解、特に酸による加水分解ま
たは加水添分解により遊離されうる。

弐■の化合物またはその保護された誘導体における脱離
基Ｙ（例えば塩素）を式■、ＶＩａまたは■のアミンに
より置き換えることを含む本発明の化合物の調製は、好
ましくは高温、例えば約７５〜１５０°Ｃの温度範囲で
、過剰のアミンを用い、溶剤、特に極性溶剤、例えばジ
メチルホルムアミドまたはイソアミルアルコールの存在
下または非存在下で、または加圧下、所望により塩基例
えば第３アミン、例えばトリエチルアミンまたは例えば
炭酸カワラムのごとき塩基の存在下で好ましく行われる
。

弐Ｖの出発物質、例えば２−クロロ−アデノシンは周知
である。

式Ｖｌ、　ＶＴａ、　Ｖｌｂ及び■の出発物質はいずれ
も公知であるかまたは当業者に公知の方法により、及び
／または本発明で説明したごとく調製される。

例えば、式１１ｂ（式中Ｒ３及びＲ２は一緒になって、
−ＣＩ＋□−を表わす）の化合物の調製に対する式■の
出発アミン、すなわち対応する置換シクロプロピルアミ
ンは、公知であるか、例えば対応する置換シクロプロパ
ンカルボン酸のクロチュース分解によりまたは対応する
置換シクロプロピルケトオキシムのベックマン転位によ
り調製出来る。

当業者に公知の化学的方法を用いさらに本発明で例示す
るごとく本発明の他の化合物または対応する中間体に変
換される。

遊離ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物を、そのエス
テル誘導体に変換することは、当業者に周知のアシル化
（エステル化）方法に従い好都合に１よ反応性官能性誘
導体として対応するカルボン酸と縮合させることによっ
て行うことが出来る。例えば適当なカルボン酸無水物、
例えば無水酢酸を、適当な塩基、例えばピリジン、トリ
エチルアミンもしくは４−（ジメチルアミノ）−ピリジ
ンの存在下、不活性溶剤例えばアセトニトリルの存在中
成Ｉの化合物と縮合させる。

式ＩＩ（式中Ｒ＋　はフェニルまたはシクロアルキルを
表わし、これらの各々は低級アルコキシカルボニルまた
は低級アルコキシカルボニル低級アルキルにより置換さ
れる）の化合物は、式ＩＩ（式中Ｒ１はフェニルまたは
シクロアルキルを表わし、これらの各々はヒドロキシ低
級アルキルにより置換される）の他の化合物に還元（例
えば水素化リチウムアルミニウムを用いて）により変換
される。

上記反応は、標準の方法に従い希釈剤、好ましくは反応
試剤不活性の希釈剤さらにそれらの溶剤の存在もしくは
非存在下、触媒、縮合もしくは他の試剤の存在もしくは
非存在下及び／または不活性雰囲気中、低温、室温及び
高温好ましくは用いる溶剤の沸点温度近くでさらに常圧
または加圧下で行われる。

本発明はさらに本発明のプロセスの変法を含むここにお
いてその任意の段階でよぶことの出来る中間生成物は、
出発物質として用いられ、残りの工程が行われるか、ま
たは出発物質が反応条件のもとで形成され、あるいはま
た反応成分がそれらの塩または光学的に純粋な鏡像体の
形で使用される。

望む場合はいつでも、上記プロセスは、本発明で説明す
るごとく潜在的に反応性官能基を妨害する基を最初に適
当に保護したのち行われる。

好都合には、これらの出発物質は好ましいものとして先
に説明したそれらの化合物の形成に至る該反応において
用いられるべきである。本発明はまた新規な出発物質及
びその調製方法にも関する。

出発物質及び方法の選択に応じて、新規物質は異性体例
えばジアステレオマーとして、光学異性体（鏡像体）と
してまたはそれらの混合物として存在しうる。

上記化合物または中間体のジアステレオマー混合°物が
得られる場合、それらは自然公知の方法により、例えば
分別蒸留、結晶化またはクロマトグラフィー法により単
一のラセミ体または光学活性異性体に分離出来る。

ラセミ中間体は、例えば光学活性な酸または塩基から得
られるジアステレオマー塩を分離することにより光学鏡
像体に分割されうる。

塩基性の中間体は、例えばそのジアステレオマー塩の分
離により、例えばジーもしくは１−（タートレート、ジ
ヘンゾイルタートレート、マンデラートもしくはカンフ
ァースルホネート）塩の分別結晶により光学鏡像体に分
割出来る。

好都合には、本発明の化合物のより活性な鏡像体が単離
される。

最終的には、本発明の化合物は遊離の形でまたはその塩
の形で得られる。例えば、得られた遊離塩基は、好まし
くは医薬として許容されうる酸を用い、あるいはまたア
ニオン交換製剤を用いて対応する酸付加塩に変換出来、
あるいはまた得られた塩は、例えば強塩基、例えば金属
もしくは水酸化アンモニウムまたは塩基性塩、例えばア
ルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩、またはカチオン交
換剤を用いて対応する遊離塩基に変換出来る。これらの
または他の塩、例えば、ピクラートはまた得られた塩基
の精製に対し用いることが出来、塩基をついでまず塩に
交換する。遊離化合物とその塩の形態にある化合物とは
密接な関係にあることを考慮すれば、本発明で化合物と
言及する場合は、対応する塩もまた意図されるものであ
り、ただしその様な塩が環境下で可能であるか適当であ
る場合である。

それらの塩を含む化合物はまた、それらの水溶物の形で
うることが出来、あるいはまた結晶化に対して用いられ
る他の溶剤を含むことが出来る。

本発明はまた、医薬組成物、特に例えば心臓血管の疾患
、例えば高血圧症、血栓症及びアテローム性動脈硬化症
の治療に対し用いることの出来る選択的アデノシン−２
作動薬活性を有する医薬組成物の製造に対する本発明の
化合物の使用にも関する。

本発明にかかる医薬組成物は、高血圧症のごときアデノ
シン−２作動薬活性に対応する疾患の治療に対し、人を
含む哺乳動物に経腸、例えば経口もしくは直腸、経皮的
及び非経口投与に対し適当な組成物であり、これは本発
明の化合物の有効なアデノシン−２作動薬量を単独また
は１種またはそれ以上の医薬として許容されうる担体と
ともに含んでなる。

本発明の薬理的に活性な化合物は、その有効量と経腸投
与もしくは非経口投与のいずれかに対して適当な賦形剤
もしくは担体とともにまた混合してなる医薬組成物に配
合される。以下のａ）ないしｂ）の成分とともに有効成
分を含んでなる錠剤及びゼラチンカプセル剤が好ましい
：ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキシトロース、シ
ョクロース、マニトール、ソルビトール、セルロース及
び／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウ
ム塩及び／またはポリエチレングリコール；錠剤に対し
てはまたＣ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネ
シウム、でん粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム及び／またはポリビニルピロリシン；所望によりｄ）
崩壊剤、例えばでん粉、寒天、アルビン酸またはそのナ
トリウム塩、または起泡剤混合物；及び／またはｅ）吸
着剤、着色剤、　味剤及び甘味剤。注入可能組成物は、
好ましくは水性同県溶液または′ｐ３濁剤、が好ましく
、さらに坐剤は好都合には脂肪エマルションもしくは懸
濁液から調製される。該組成物は殺菌出来及び／または
補助剤、例えば保存剤、安定湿潤もしくは乳化剤、溶解
促進剤、侵透圧調製用塩及び／または緩衝剤を含有する
。加えて、組成物はまた他の治療的に価値ある物質をも
含有出来る。該組成物は、通常の混合、造粒またはコー
チング法によりそれぞれ調製されさらに約０．１〜７５
％好ましくは約１〜５０％の有効成分を含有する。

経皮適用のための適当な製剤は、本発明化合物の有効量
とともに担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通過
するのを助けるための吸着可能な医薬的に許容しうる溶
剤を含有する。特徴的には経皮装置は裏装部材、該化合
物を含有するリザバー、所望により担体、所望により長
期間にわたって最低速度でかつ定めた割合で宿主の皮膚
に化合物を送るための速度調節バリヤーを含んでなる帯
具の形態である。

本発明はまたアデノシン−２作動薬特性を有する本発明
の化合物の使用並びに選択的アデノシン−２作動薬活性
に応答する疾患、特に心臓血管状態（例えば高血圧及び
血栓症）の哺乳動物における治療に対する該化合物を含
む医薬組成物にも関する。

本発明はさらに、選択的アデノシン−２作動薬活性に応
答する疾患、例えば高血圧またはアテノーム硬化症の治
療に対しく医薬組成物の製造に対し）２−（２−フェニ
ルエチルアミノ）−アデノシン、またはその医薬として
許容されうる塩の使用、並びに哺乳動物においてアデノ
シン−２作動薬活性を選択的に増加する方法及び該化合
物の有効量を用い哺乳動物における心臓血管疾患の治療
方法に関する。

一つの面は好都合には哺乳動物におけるアデノシン−２
作動薬活性を選択的に増強する方法並びに本発明の化合
物の有効量を用い、好ましくは上記医薬組成物の形態で
用い、例えばアデノシン−２作動薬活性に応答する哺乳
動物における心臓血管疾患、例えば高血圧または血栓症
の治療方法に関する。

投与すべき活性化合物の用量は、温血動物（Ｉｌｉ’ｔ
ｉ乳動物）の種、体重、年齢及び個々の条件並びに投与
形態に依存する。約５０〜７０ｋｇの哺乳動物に対する
単一用量は、有効成分約５〜１００ｍｇを含有する。

以下の実施例は本発明を例示するものであり、本発明を
限定するものではない。温度は°Ｃで表わされる。特に
言及しない限りすべての蒸発は減圧下、好ましくは約１
５〜１００ｍｍ）Ｉｇ　（２０〜１３３ｍ−ｂａｒ）の
もとで行われる。最終生成物、中間体及び出発物質の構
造は、分析方法、例えば微量分析及び分光特性（例えば
ＭＳ、　ＩＲ，ＮＭＲ）により確認される。アデノ°シ
ンまたはプリン環のうちの番号は当業者において通常の
ごとく用いられる（例えばメルクインデックス、第１０
版）。以下の略記号が用いられる：ＤＭＳＯ−ジメチル
スルオキシド；エーテルニジメチルエーテル、ＴＨＦ＝
テトラヒドロフラン；ヘキサン−ｎ−ヘキサン、ＤＭＦ
＝ジメチルホルムアミド。

〔実施例］ ■土工　ａ）１．６５ｇの２−クロロアデノシン及び３
．７ｇのｐ−（２−第３ブトギシ力ルポニルエチル）−
２−フェネチルアミンの混合物を、１３０で３時間加熱
する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム（ＮａｌｌＣＯ３）　溶液で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶剤を真空下で除去し、ついで
残留物を溶離剤としてアンモニアで飽和した１０：１塩
化メチレン／メタノールを用いシリカゲルによるクロマ
トグラフィー処理を行う。残留生成物を、エーテルで砕
き融点１３３〜１３７°Ｃを有する２−［ｐ−（２−第
３ブトキシカルボニルエチル）−２−フェネチルアミノ
ゴーアデノシンをうる。

出発物質は次のように調製する： ５ｇのｐ−ブロモフェニルアセトニトリル、４．６ｍｌ
の第３ブチルアクリレート、５７ｍｇの二酢酸パラジウ
ム、３１０　ｍｇのトリー〇−トリホスフィン及び１２
ｍ１のトリエチルアミンの混合物を５時間還流する。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸で挽浄しつ
いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶剤を真空下で除去する。この物質
をエタノールに溶解しついで水素の３気圧（３，０４ｂ
ａｒ）で３日間炭素上に担持した１０％パラジウム蝕媒
ｌ６１ｇで水素化する。濾過したのち溶剤を真空下で除
去し、残留物を、溶離剤としてエーテル／ヘキサン（１
：ｌ）を用いシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、
ｐ−（２−第３ブトキシカルボニルエチル）−フェニル
アセトニトリルを得；この生成物２．８ｇを９０ｍ１の
ＴＨＦ及び５０ｍ！のメタノールに溶解し、ついでこれ
に９０ｍ１の水に溶解した６、２ｇの塩化コバルトを添
加しついで２．１ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少量ず
つ添加する。濾過しついで溶剤を除去したのち、残留物
を溶剤化して塩化メチレンに溶解したアンモニアで飽和
した７、５％のメタノールでシリカゲルでクロマトグラ
フィーで処理し、オイルとしてｐ−（２−第３ブトキシ
カルボニルエチル）−２−フェネチルアミンをうる。

ｂ）２−（ｐ−（第３ブトキシカルボニルメトキシ）−
２−フェネチルアミノコ−アデノシンを同様に、ｐ−（
第３ブトキシカルボニルメトキシ）−２−フェネチルア
ミンからうる。

出発物質を次のように調製する： ３ｇのｐ−ヒドロキシフェニルアセトニトリル、３、６
　ｍｌの第３ブチルブロモアセテート、４５ｍ１のＤＭ
Ｆに溶解した６、５ｇの炭酸カリウムの混合物を室温で
１６時間撹拌する。水で希釈したのち、生成物をエーテ
ルで抽出する。エーテル層をＩＮ水酸化ナトリウムで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで溶剤を真空下で
除去しｐ−（第３ブトキシカルボニルメトキシ）−フェ
ニルアセトニトリルを得、これを前記ａ）で出発物質に
対して記載したごとく水素化ホウ素ナトリウム／塩化コ
バルトを用いてｐ−（第３ブトキシカルボニルメトキシ
）−２−フェネチルアミンに還元する。

Ｃ）融点１４３〜１４６°を有する２−（ｐ−（第３ブ
トキシカルボニルメチル）−２−フェネチルアミノコ−
アデノシンを、同時にｐ−（第３ブトキシカルボニルメ
チル）−２−フェネチルアミンから調製する。

出発物質は次のように調製する： ２０ｇのｐ−ブロモフェニル酢酸、３０ｍ１のエーテル
、ＩＩｄの硫酸及び３５ｍ１イソブチレンの混合物を密
封したビンの中で２４時間振とうする。反応混合物をエ
ーテルで希釈しついで水酸化ナトリウム溶液で洗浄する
。硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを真空下で除去し
、オイルとして第３ブチルエステルをこの物質９．６ｇ
の混合物を、６．１ｇのＮ−ビニルフタルイミド、１６
０■の酢酸パラジウム、８００ｍｇのトリー〇−トリル
ホスフィン、１０＋βのアセトニトリル及び８　ｍｌの
ジイソブロピルエチルアミンの混合物と２４時間還流す
る。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を集めつ
いでエタノール／塩化メチレンから再結晶する。

得られた固体を、１００　ｍｌのエタノール及び１００
ｍｆｆ１のＴＨＦ中室温で１６時間１０％パラジウム／
炭素蝕触媒ｇを用いて４気圧（４，０５ｂ　ａｒ）圧力
で水素化する。溶剤を真空下で除去したのち、残留物を
１０ｍ２のヒドラジンヒトレート及び２０ｍ１のエタノ
ールとともに２時間加熱還流する。反応混合物をエーテ
ルで希釈しついで５％水酸化カリウム溶液で洗浄する。

エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しついで溶剤を
真空下で除去する。残留物を、溶離剤として塩化メチレ
ン中アンモニアで飽和した５％メタノールを用いシリカ
ゲルによるクロマトグラフィー処理にゆだね、オイルと
してｐ−（第３ブトキシカルボニルメチル）−２−フェ
ネチルアミンをうる。

ｄ）融点１１８〜１２１°を有する２−［ｐ−（ジメチ
ルアミノカルボニルメチル）−２−フェネチルアミノコ
−アデノシンを同様にｐ−（ジメチルアミノカルボニル
メチル）−２−フェネチルアミンから調製する。

出発物質は次のように調製する： １００　ｍｌの塩化メチレンに溶解した６ｇのＰ−ブロ
モフェニル酢酸及び５　ｍｌの塩化オキサリルの混合物
を、室温で１６時間撹拌する。真空下で溶剤を除去した
のち、残留物を塩化メチレンに溶解し、ついで過剰のジ
メチルアミンを用い室温で処理する。反応混合物を１時
間水で洗浄したのち、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶剤を真空下除去し、オイルとしてｐ−ブロモ−Ｎ
、Ｎ−ジメチル−フェニルアセトアミドを得、これを上
記Ｃ）のもと出発物質に対して記載してるごと＜ｐ−（
ジメチルアミノカルボニルメチル）−２−フェネチルア
ミンに変換する。

例」ヨー　ａ）１．３ｇの２−［ｐ−（２−第３ブトキ
シカルボニルエチル）−２−フェネチルアミノ］−アデ
ノシン、１２ｍ１の１０％水酸化ナトリウム、１０１ｄ
のメタノール及び５　ｍｆｌのＴＨＦの混合物を５０°
で２時間加熱する。６Ｎ塩酸で酸性化すると固体を得、
これを集め少量の水で洗浄し融点１７０〜１７４”を有
する２−（ｐ−（２−カルボキシエチル）−２−フェネ
チルアミノコ−アデノシン塩酸塩をうる。

ｂ）融点１６３〜１６７°を有する２−［ｐ−（カルボ
キシメトキシ）−２−フェネチルアミノ］−アデノシン
塩酸塩を、同様に２−［ｐ−（第３ブトキシカルボニル
メトキシ）−２−フェネチルアミノ］−アデノシンから
調製する。

±３：　　ａ）１．０ｇの２−クロロアデノシン、１．
２ｇの２−インダニルアミン及び１．６　ｍｌのジイソ
プロピルエチルアミン及び１．０ｍｌのイソアミルアル
コールの混合物を１６時間還流する。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、飽和準炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を真空下で除去
し、残留物を、溶離剤として１０：１塩化メチレン／ア
ンモニア飽和メタノールを用いシリカゲルによるクロマ
トグラフィー処理にゆだねる。得られた生成物をエタノ
ールから再結晶し融点１２９〜１３２°を有する２−（
２−インダニルアミノ）−アデノシンをうる。

同様に以下の化合物を調製する： ３．４−ジヒドロ−２Ｈ（１）−ベンゾチオピラン−３
−アミン出発物質を、上記例３ｆの化合物・に対する出
発物質に対して説明したと同様にＲＦＦＪ　ｒする。

３０．６ｇのｍ−メトキシベンゼンチオール及び１００
ｍ２のＤＭＳＯに熔解した５４．４　ｇの４５％水酸化
カリウムの冷却溶液に、２５ｍ２の叶ＳＯに溶解した３
６．０ｇのアルファー（ブロモメチル）−アクリル酸を
反応温度５０〜５５”に保持しながら添加する。１時間
後反応混合物を水で希釈しついでエーテルで洗浄する。

酸性にしたのち、生成物をエーテルで抽出し、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥しついで溶剤を真空下で除去し
アルファー（３−メトキシベンゼンチオメチル）−アク
リル酸をうる。この物質を５７０　ｍｌｌの０−ジクロ
ロベンゼン及び７．２ｇのトリエチルアミンに溶解し、
ついで２００　”に５時間加熱する。冷却後、生成物を
炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、水相を酸性化しつい
で生成物をエーテルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶剤を真空下で除去し、３．４−ジヒドロ−５−
メトキシ−２Ｈ−（１〕ベンゾチオピラン−３−カルボ
ン酸及び３．４−ジヒドロ−７−メドキシー２Ｈ−（１
）−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸の混合物をうる
。

この酸性混合物を、５００ｍｊ！の第３ブタノールに溶
解し、ついで１７ｇのトリエチルアミン及び３６ｍ２の
ジフェニルホスホリルアジドで処理する。５時間還流後
、溶剤を真空下で除去し、残留物をエーテルに溶解しつ
いでＩＮ水酸化ナトリウム及びＩＮ塩酸で洗浄する。硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を真空下で除去しついで
残留物を、溶離剤としてエーテル／ヘキサン（１：４）
を用いシリカゲル（１ｋｇ）によるクロマトグラフィー
処理にゆだね、Ｎ−第３ブトキシカルボニル−３，４−
ジヒドロ−５−メトキシ−２Ｈ−（１１ベンゾチオビラ
ン−３−アミン及びＮ−第３ブトキシカルボニル−３，
４−ジヒドロ−７−メドキシー２Ｈ−〔１〕−ベンゾチ
オピラン−３−アミンを連続的にうる。

３０−のトリフルオロ酢酸に溶解した１０ｇのＮ−第３
ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ
−２Ｈ−（１）−ベンゾチオピラン−３−アミンの溶液
を室温で１時間保持する。溶剤を真空下で除去し、残留
物をＩＮ水酸化す）　ＩＪウムで処理し、生成物をエー
テルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を真
空下で除去し３．４−ジヒドロ−メトキシ−２Ｈ−（１
）−ベンゾチオピラン−３−アミンをオイルとしてうる
。

■１上　以下の化合物を先の実施例に記載した手順に従
い調製する： ｈ）２−　（Ｓ−２−フェニルプロヒルアミノ）−１）
２−　（Ｎ−メチル−９−９Ｈ−フルロレニル−メチル
アミノコ−アデノシン： （アルファノロ″−−ｂｂ、ｕ−（メタノールノ　；ｕ
）２−（２−シクロペンチルエチルアミノ）−アデノシ
ン、融点１２４−１３１　”　　；ｘ）２−（２−（１
−カルボキシメチル−３−インドリル）−エチルアミノ
コ−アデノシン；１工　先の実施例の手順に本質的に従
い２−（４−ブロモ−２−チエニル）−エチルアミンと
２−クロロアデノシンと縮合させ、融点１３６〜１４４
ｍを有する２−（２−（４−ブロモ−２−チエニル）−
エチルアミノコ−アデノシンをうる。

出Ｑ物質２−　（４−７’ロモー２−チエニル）−エチ
ルアミンを次のように調製する： 水浴中で冷却した４−ブロモチオフェン−２−カルボキ
シアルデヒド（９５，５ｇＬニトロメタン（３２ｇ）及
びメタノール（６００ｉｆｆｉ）の混合物を１ＯＮ水酸
化ナトリウム（５５ｍりで徐々に処理する。ついでＯ〜
５°で５分間処理し、室温に３０分かけて加温し、つい
で氷冷の６Ｎ塩酸（１２０ｄ）に徐々に加える。沈殿し
た生成物、４−ブロモー２−（β−ニトロビニル）−チ
オフェンヲ、水で完全に洗浄しついで５０°で１８時間
真空オーブン乾燥し、融点１０７〜１１０°を有する純
粋な４−ブロモ−２−（β−ニトロビニル）−チオフェ
ンをうる。乾燥エーテル（１５００ｄ）に溶解したニト
ロ化合物（３５，１ｇ　）を、エーテル（１５０ｍｆｆ
１）に懸濁せしめた水素化アルミニウムリチウム（１２
，５ｇ　）の冷却懸濁液にゆっくり添加しついで室温で
一夜撹拌する。混合物を水（１２，５ｄ）で処理しつい
で１５％水酸化ナトリウム溶液（１２，５ｄ）で処理し
さらに水冷却しながら水（３７，５ｍ１）で再び処理し
、３０分間撹拌しついで濾過する；ついでエーテル層を
３Ｎ塩酸で処理する。水性溶液をＩＯＮ水酸化ナトリウ
ム及び氷で塩基性にし、ついでアミンをエーテルで抽出
する。乾燥した（硫酸ナトリウム）エーテル溶液を、減
圧下で濃縮乾固し、２−（４−ブロモ−２−チエニル）
−エチルアミンヲウる。

１ｉ２−クロロアデノシン（３００■）及びβ−ヒドロ
キシフェネチルアミン（７００■）の混合物を、チン素
雰囲気下で１３０°の油浴中２．５時間加熱する。これ
を冷却しついで酢酸エチル及び５％炭酸水素ナトリウム
溶液間に分離する。有機層をプラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥しついで濃縮乾固する。得られた固体を
塩化メチレンで１５分間砕き、ついで採集し融点１１４
〜１２５゜を有する２−（２−ヒドロキシ−２−フェネ
チルアミノ）−アデノシンをジアステレオマー異性体混
合物としてうる。

■１上　ａ）２−クロロアデノシン（０，３ｇ）、ｐ−
ベンジルオキシ−β−ヒドロキシ−β−メチル−２−フ
ェネチルアミン塩酸塩（０，８８ｇＬジイソプロピルエ
チルアミン（１，３ｇ）及びイソアミルアルコール（５
ｍＲ）の混合物を、チン素雰囲気下７４時間加熱還流す
る。ついで減圧下で濃縮乾固し、溶離剤として塩化メチ
レン／飽和メタノール９：１を用いシリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィにゆだねる。主生成物を採集
し、エーテルで砕きついで減圧下で乾燥し融点１１３〜
１２２°を有する２−（ｐ−ベンジルオキシ−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−２−フェネチルアミノ）−アデノ
シンをうる。

ｂ）同様に融点１２０〜１３８°Ｃを有するジアステレ
オマー混合物として２−（２−ヒドロキシ−２−メチル
−２−フェネチルアミノ）−アデノシンをうる〔アルフ
ァ〕。＝−２０，１°　（メタノール）。

Ｊｊｌｌ上　ａ）２−クロロアデノシン（３ｇ）及び２
−（４−β−第３ブトキシカルボニルビニル−２−チエ
ニル）−エチルアミン（１１，４ｇ）の混合物を、チン
素雰囲気下１４０°で６時間加熱する。

ついで冷却し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽
和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥しついで減圧下で濃縮乾固する。

残留物を、塩化メチレン：アンモニアで飽和したメタノ
ール１９：１さらにひきつづき同じ溶剤の５：１混合物
を溶離剤として用いシリカゲルによるクロマトグラフィ
ー処理にゆだねる。残留物をエーテルで砕き〔アルファ
）Ｄ＝１８．７°　（メタノール）を有する２−（２−
（４−β−第３ブトキシカルボニルビニル−２−チエニ
ル）−エチルアミノコ−アデノシンをうる。

出発物質を以下の方法で２−（４−ブロモ−２−チエニ
ル）−エチルアミン（例５参照）から調製する： 氷酢酸（５００ｄ）に溶解した２−（４−ブロモ−２−
チエニル）−エチルアミン（３７ｇ）及び無水フタール
酸（２６，７ｇ　）の混合物を、１５時間加熱還流する
。減圧下で濃縮後、残留物をエタノールで砕きついで採
集する。固体をエタノールから再結晶し、融点１１５〜
１１７°を有するＮ−（２−（４−ブロモー２−チエニ
ル）−エチルツーフタルイミドをうる。

上記フタルイミド（２８，２ｇ）、第３ブチルアクリレ
ート（１４，２ｇ　”）　、酢酸パラジウム（０，１９
ｇ）、トリー〇−トリルホスフィン（１，０２ｇ　）及
びトリエチルアミン（５６ｇ）の混合物を、チッ素雰囲
気下１４０°の油浴温度で１８時間撹拌する。混合物を
冷希釈塩酸に注ぎついで酢酸エチルで抽出する。抽出物
を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、木炭で脱色しついでｅｔｔ縮しＮ−（２−（４−
β−第３ブトキシカルボニルビニル−２−チエニル）−
エチルツーフタルイミドをうる。

上記フタルイミド（２９，８ｇ　）　、ヒドラジンヒト
レート（７，６ｍＲ）及びエタノール（５０ＯＮ）の混
合物を６時間加熱還流する。混合物を減圧下で濃縮乾固
し、１０％水性水酸化カリウムで処理しエーテルで抽出
する。エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、木炭で脱色しついで濃縮乾固する。得られた
オイルを、塩化メチレン：アンモニアで飽和したメタノ
ール１９：１を溶離剤として用いシリカゲルによるクロ
マトグラフィ処理にゆだねる。目的の分角を一緒にし、
淡黄色オイルとして２−（４−β−第３ブトキシカルボ
ニルビニル−２−チエニル）−エチルアミンヲウる。

ｂ）融点１２０〜１２４６を有する２−（２−（４−β
−第３ブトキシカルボニルエチル−２−チエニル）−エ
チルアミノコ−アデノシンを、同様に２−（４−β−第
３ブトキシカルボニルエチル−２−チエニル）−エチル
アミンから調製する。

出発物質を次のように調製する： Ｎ−（２−（４−β−第３ブトキシカルボニルビニル−
２−チエニル）−エチルツーフタルイミド（１０ｇ）及
びエタノール（２００ｍｆｆｉ）及び炭素に担持した １０％パラジウム（５ｇ）の混合物を、３気圧（３，０
４ｂａｒ）でかつ２５″で１２時間水素化する。

混合物を濾過し、減圧下で濃縮乾固し、淡黄色のオイル
をうる。オイルをエタノール（１００ｄ）及びヒドラジ
ンヒトレート（２，０ｍ１）と−諸にし、混合物を１０
％水性水酸化カリウムで処理しついでエーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
乾固しオイルとして２−（４−β−第３ブトキシカルボ
ニルエチル−２−チエニル）−エチルアミンヲウる。

層Ｌ１」−ａ）例８ａ）（０，４１ｇ）の水酸物を、Ｉ
Ｎ塩酸（５−）中６５°で１時間撹拌する。混合物を冷
却し、固体を集め、水で洗浄しついでエーテルで洗浄し
、イソプロパツールで砕きさらに乾燥し融点１９７〜２
０４＠を有する２−（２−（４−β−カルボキシビニル
−２−チエニル）−エチルアミノコ−アデノシン塩酸塩
をうる。

ｂ）例８ｂの生成物から同様に融点１９９〜２０４゜を
うる２−［２−（４−（２−カルボキシエチル）−２−
チエニルツーエチルアミノ）−アデノシンをうる。

貴ＬＬ旦三−２−クロロアデノシン（１５，０５ｇ　）
及び２−シクロヘキシルエチルアミン（３１，７５ｇ　
）の混合物を、チッ素雰囲気下１４０°で６時間加熱撹
拌する。反応混合物を室温に冷却し、エタノール（５０
０ｍＱ）で希釈し、酸化プロピレン（５０ｍｆｆｉ）を
添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。固体を真空濾
過して集め、エタノールで洗浄し、ついでエーテルで洗
浄し８０”　１０．　ｌｍｍＨｇ　（！０．１３ｍｂａ
ｒ）′で１６時間乾燥する。得られた白色固体を、融点
１４２〜１４５６、〔アルファ〕ε５＝−３０，５’（
Ｃ＝　１　、　ＤＭＳＯ）を有する例４ｑの化合物、２
−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）−アデノシンを
エタノールから再結晶する。

■土工±　２−クロロアデノシン（０，３ｇ）及び２−
（２−アミノエチル）−５−ブロモチオフェン（２，１
ｇ）の混合物を、チッ素雰囲気下１４０゜で１８時間に
わたって撹拌する。高真空（０，１ｍｍ１１ｇ　Ｑ　０
．１３ｍｂａｒ　）で５０＠で少量に濃縮し残留物を塩
化メチレン／アンモニア飽和エタノール（９：１）を溶
離剤として用いシリカゲルカラム（２５×２００ｍｍ）
によりフラッシュクロマトグラフィー処理にゆだねて精
製する。主生成物を含有する分角の、−緒にしついで減
圧下で蒸発乾固する。残留物をメタノール−エーテルか
らついで木炭とともにアセトニトリルから再結晶し、融
点１４５〜１５２゜（分解）を有する２−（２−（５−
ブロモ−２−チエニル）−エチルアミノコ−アデノシン
をうる。

出発物質を次のように調製する： 水素化ホウ素ナトリウム（１８，１ｇ）を水浴中で冷却
した乾燥Ｔ　ＨＦ　（５００ｄ）に懸濁させ、ついで酸
フッ化ホウ素エーテル化合物を用いてゆっくり処理する
。添加後、混合物を室温で４５分間撹拌しついでＴ　Ｈ
Ｆ　（２５０ｄ）に溶解した５−ブロモ−２−（β−二
トロビニル）−チオフェン（２３，４ｇ）の溶液を徐々
に添加する。ついで混合物をチッ素雰囲気下２時間還流
しながら撹拌し、室温に冷却しさらに水（２５０ｄ）で
注意深く処理しさらに６Ｎ塩酸（２５０ｍＮ）で処理す
る。混合物を２時間加熱還流し、冷却しついでエーテル
（３Ｘ２５０ｍｌ）で抽出する。水層を冷水性水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にしついでエーテル（２Ｘ　２５
０ｉ（りで抽出する。エーテル抽出液をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し木炭で脱色しついで減圧
下で蒸発乾固し、オイルとして２−（２−アミノエチル
）−５−ブロモチオフェンを得；２−プロパツール／エ
ーテルから再結晶し融点２１５〜−２２０°　（分解）
を塩酸塩としてうる。

ｑ２−クロロアデノシン（０，３ｇ）、ジイソプロピル
エチルアミン（０，１８ｄ）　、２−　（１−アダマン
チル）−エチルアミン（０，１８ｍ）及びイソアミルア
ルコール（５ｄ）の混合物を、チッ素雰囲気下１４０°
で１８時間撹拌する。冷却し、エーテル（２５ｍｊりで
希釈し、１時間撹拌する。

固体を採集し、水で砕き、濾別しついで風乾する。

物質をＤＭＦ／エーテルから再結晶し、融点１４５〜１
４７”を有する２−（２−（１−アダマンチル）−エチ
ルアミノコ−アデノシンをうる。

■上主工　ａ）２−クロロアデノシン（０，３０ｇ）及
び２−（１−シクロヘキセニル）−エチルアミン（０，
６３ｇ）の混合物をチッ素雰囲気下１４ｏ°で６時間撹
拌する。溶液を減圧下で濃縮乾燥、残留物をエタノール
に溶解し、酸化プロピレン（２＋１）で処理しついで室
温で１６時間撹拌する。

混合物を減圧下で濃縮乾固し、溶離剤として塩化メチレ
ン及びアンモニア飽和エタノール（９：ｌ）ヲ用イシリ
カゲルを２５Ｘ　１５０ｍｍカラムでフラッシュクロマ
トグラフィー処理する。主目的物を含有する分角を一緒
にしついで減圧下で濃縮乾固し、残留物を再び熱エタノ
ールで再溶解し、溶液を木炭で脱色し、ついで濃縮乾固
する。残留固体を、エタノール（２ｄ）で砕きついで採
集し融点１３５〜１３８’を有する２−（２−（１−シ
クロヘキセニル）−エチルアミノコ−アデノシンをうる
。

ｂ）同様に、２−クロロアデノシンを２−　（（Ｓ）−
６，６−シメチルビシクロ（３，１，１１ヘプト−２−
エン−２−イル）−エチルアミンと縮合させ融点１４０
〜１４２°を有する２−（２−（Ｓ−６，６−シメチル
ビシクロ（３，１，１）ヘプト−２−エン−２−イル）
−エチルアミノコ−アデノシンをうる。アミンを最初に
トシル誘導体に変換しこれをヘキサメチレンテトラミン
で処理しついで濃塩酸でアミン塩酸塩に加水分解するこ
とによりアミンが調製される。

１ｊｑ２−クロロアデノシン（０，３０ｇ）及び４−（
２−アミノエチル）−スチルベン（１，１１ｇ）の混合
物を、１４０°でチッ素雰囲気下６時間撹拌２する。冷
却し、エタノール（２５ｄ）で希釈し、酸化プロピレン
（５ｍｆｌ　）で処理し室温で１時間撹拌する。出発物
質がなくなるまで濾過しついで濾液を減圧下で濃縮し、
溶離剤として塩化メチレン及びアンモニア飽和メタノー
ル（９：１）を用いシリカゲルをゆうてんした２５Ｘ　
２００ｍｍ０カラムを通してフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製する。主目的物を含有する分角を一緒に
し、減圧下で蒸発させ、残留固体を、木炭処理によりア
セトニトリルから再結晶する。生成物〔アルファ］乙５
＝−２８，６°　（ＤＭＳＯ中）を有する２−（２−（
４−スチルビニル）−エチルアミノ）−アデノシンは融
点１６５〜１６９°を有する。

出発アミンを次の方法で調製する： ４−ブロモフェネチルアミン（３０ｇ）　、無水フタル
酸（２２，２ｇ）及び氷酢酸（３００ｍ１りの混合物を
１８時間加熱還流する。混合物を減圧下で濃縮乾固し、
残留物を砕きついでエタノール（１５０ｍりで０．５時
間撹拌し、固体を集め、エタノールで洗浄しさらに減圧
下で乾燥し４−ブロモ−フェネチルフタルイミドをうる
。

４−ブロモフェネチルフタルイミド（２３，１ｇ）、ス
チレン（９，５ｇ）、酢酸パラジウム（０，１６ｇ）、
トリーｏ−）リルーホスフィン（０，８５ｇ）及びトリ
エチルアミン（４６，５ｇ　）の混合物をチッ素雰囲気
下１８時間撹拌する。冷却し、冷希釈塩酸で処理しさら
に酢酸エチル（３Ｘ　５００ｍ１りで抽出する。

酢酸エチル抽出液を、水でついでブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥しさらに減圧下で濃縮乾固する。２
−メトキシエタノールから再結晶し、融点２１２〜２１
５６を有するＮ−（２−（４−スチルベニル）−エチル
〕−フタルイミドをうる。

フタルイミド（５，６５ｇ）をエタノール（１００ｍｆ
ｆｉ）及びヒドラジンヒドレー）（１，６ｇ）と−緒に
し、混合物を１８時間加熱還流する。混合物を減圧下で
濃縮乾固し、水冷却水性水酸化カリウムで処理し、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水で、ブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しついで減圧下で濃縮
乾固し融点１４１〜１５６°を有する４　−’（２−ア
ミノエチル）−スチルベンを１うる。

ｌ工　２−クロロアデノシンを、例えば例１４で記載し
た方法に準じ２−　［４−（２−フェニルエチル）−フ
ェニル］−エチルアミント反応させ、２−　（２−［４
−（２−フェニルエチル）−フェニルゴーエチルアミノ
）−アデノシン、〔アルファ）　ｏ５＝　　２５．６’
　　（ＤＭＳＯ中）、融−点１４８〜１５０°Ｃをうる
。

出発アミンを次のように調製する： ４−（２−アミノエチル）−スチルベン（２，２３ｇ）
、木炭に担持した１０％パラジウム（０，２５ｇ）、エ
タノール（２００ｄ）及びＩＮ塩酸（２０ｍｆｆｉ）の
混合物を、３時間にわたって３気圧（３，０４ｂａｒ）
の圧力で水素化する。混合物を濾過し、固体物質を過剰
の水性／エタノール性水酸化ナトリウムとともに撹拌し
、懸濁液を再濾過する。フィルターケーキを酢酸エチル
で数回抽出しついで有機抽出物を水で洗浄し、ついでブ
ラインで洗浄しさらに硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
剤を蒸発させ２−（４−（２〜フエニルエチル）−フェ
ニル〕−エチルアミンをうる。

Ｉｆ；−例えば例１４で記載した方法により２−クロロ
アデノシンをｐ−（２−シクロヘキシルビニル）−２−
フェニルエチルアミンと反応させ、２−（２−（ｐ　−
（２−シクロヘキシルビニル）−フェニルゴーエチルア
ミノ）−アデノシン、〔アルファ〕呂５＝−２６，４°
　（ＤＭＳＯ中）、融点１６１〜１６４＠をうる。

出発アミンはｐ−ブロモフェネチル−フタルイミド及び
ビニルシクロヘキサン（スチレンの代わり）から、例Ｉ
４の出発アミンに対して記載した反応順序によりＮ−（
ｐ〜（２−シクロヘキシルビニル）−２−フェネチル〕
−フタルイミド、融点１３５〜１３８’を介して調製す
る。

汎土工上　例１４で記載したごとく２−クロロアデノシ
ンとｐ−（２−シクロヘキシルビニル）−２−フェネチ
ルアミンと反応させ２−（２−（ｐ−２−シクロへキシ
ル−エチルフェニル）−エチルアミノコ−アデノシン、
〔アルファ〕８５＝−２５，６°　（ＤＭＳＯ中）、融
点１５４〜１６０°をうる。

出発物質を次のように調製する： 例１６の中間体、Ｎ−（ｐ−（２−シクロへキシルビニ
ル）−２−フェネチルゴーフタルイミド（９，０ｇ）及
び木炭に担持した１０％パラジウム（０，９ｇ）の酢酸
エチル（７００ｄ）の混合物中、３気圧（３，０４ｂａ
ｒ）で水素とともに７時間に振とうする。混合物を濾過
しついで濾液を減圧下で濃縮乾固しエタノールから再結
晶後融点１３５〜１３８゜を有するＮ−（ｐ−（２−シ
クロヘキシルエチル）−フェネチルゴーフタルイミドを
うる。フタルイミド（５，７５ｇ）をメタノール（１０
０ｍｊ２）に溶解したヒドラジンヒトレート（１，６ｇ
）の混合物に添加し、ついで１８時間加熱還流する。混
合物を減圧下で濃縮乾固し、冷製水性水酸化カリウムで
塩、　　基性にしさらに酢酸エチルで抽出する。有機性
抽出液を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥しさらに減圧下で濃縮乾固し、目的アミンをオ
イルとして得、これを徐々に放置すると固化する。

■上主二　例１４に記載した手順に従い２−クロロアデ
ノシンと第３ブチル３−　（４−（２−アミ／ニーＦ−
ル）−クロロヘキシル〕−プロピオネートと反応させ、
２−　（２−（４−（２−第３ブトキシカルボニルエチ
ル）−シクロヘキシルツーエチルアミノ）−アデノシン
、〔アルファ）　６５＝−２２，３°　（メタノール）
、融点１１８〜１２２°をうる。

出発物質を次のようにして調製する： 例１ａの中間体、ｐ−（２−第３ブトキシカルボニルエ
チル）−２−フェネチルアミン塩酸塩（４，７ｇ）を、
氷酢酸（２００成）中酸化白金（０，５ｇ）に用い３気
圧（３，０４ｂａｒ）の圧力で１４時間水素化する。触
媒を濾別しついで濾液を減圧下で濃縮乾固する。残留物
を、氷で冷却して水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、
エーテルに数回抽出する。エーテル抽出液をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固す
る。

残留固体は、′Ｈ及び”ＣＮ、Ｍ、Ｒ，によりシス及び
トランス第３ブチル３−　（４−（２−アミノエチル）
−シクロヘキシル〕−プロピオネートの混合物であるこ
とを示す。

肪［ユ三−例１８からのエステル（０，３１ｇ　）の、
酸フッ化酢酸中室温で１時間撹拌し、混合物を減圧下で
濃縮乾固し、残留物を乾燥エーテル（２０ｄ）で砕き、
懸濁液を１夜撹拌する。固体を採集し、真空下で乾燥し
、〔アルファ）Ｐ＝　　１１．５゜（ＤＭＳＯ中）、融
点１０５〜１２５＠を有する２−（２−（４−（２−カ
ルボキシエチル）−シクロヘキシルツーエチルアミノ）
−アデノシントリフルオロアセテートをうる。

ｑ２−クロロアデノシン（０，３ｇ）及び２−（１，４
−ジオキサ−スピロ（４，５）デク−８−イル−エチル
アミン（１，０ｇ）の混合物をチッ素雰囲気下１４０°
で６時間加熱する。減圧下で蒸発乾固し、残留物をエタ
ノールに溶解し、溶液を酸化プロピラン（２ｍｌ）で処
理し、４時間撹拌する。沈殿物を採集し、エタノールで
洗浄し、真空下で乾燥し２−　（２−（１，４−ジオキ
サスピロ（４，５）デク−８−イル）−エチルアミノコ
−アデノシン、〔アルファ）呂５＝−２７，３°　（メ
タノール）、融点１３３〜１３７’をうる。

出発物質を次のように調製する： トルエン（５０ｍｊりに懸濁させた水素化ナトリウム（
鉱油中５０％、１．１５ｇ、ヘキサンで洗浄）の懸濁液
に、トルエン（５０ｍｆｆｉ）に溶解したジエチルシア
ノメチルホスフェネート（４，２５ｇ　）の溶液をチッ
素雰囲気下で滴下し、混合物を３０分以上撹拌する。ト
ルエン（５０ｄ）に溶解した１、４−シクロヘキサンジ
オンモノエチレンケクール（３，１２ｇ）の溶液を、チ
ッ素雰囲気下で室温で添加する。１０分後、氷水を激し
く撹拌しながら添加する。水層を集め、エーテルで数回
抽出する。

−緒にしたトルエン−エーテル抽出液を水で、ついでブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しさらに減圧下
で乾燥濃縮する。残留オイルを、溶剤として塩化メチレ
ンを用い２５Ｘ　１４０ｎｍのシリカゲルカラムを通し
てクロマトグラフィー処理しオイルを得、これは徐々に
結晶化しγ−シアノメチレンー１．４−ジオキサスピロ
（４，５〕デカンを与える。

上記二トリノＬ；（２，１５ｇ）を、エタノール（２０
０ｍｌ）中の酸化白金（０，１ｇ）で処理しさらに３気
圧（３，０４ｂａｒ）の圧力で４時間水素化する。触媒
を除去し、溶剤を濃縮しオイルとして８−シアノメチレ
ン−１，４−ジオキサスピロ（４，５）デカンをうる。

エーテル（１００ｄ）中のニトリル（２，０ｇ）をエー
テル（２５ｄ）中の水素化アルミニウムリチウム（０，
６ｇ）の水冷混合物にゆっくり添加しついで混合物を氷
浴温度で２時間撹拌する。得られた混合物を水（０，６
ｄ）で、１５％水酸化ナトリウム溶液（０，６ｍｊりさ
らに水（１，８ｍ１）で処理する。

懸濁液を濾過し、ついで濾液を減圧下で濃縮乾固し、オ
イルとして２−（１，４−ジオキサスピロ−（４，５）
デク−８−イル）エチルアミンをうる。

１２−クロロアデノシン（０，３ｇ）及び２−（テトラ
ヒドロピラン−４−イル）−エチルアミン（１，１５ｇ
）の混合物を、チッ素雰囲気下１４０°で６時間撹拌す
る。混合物を、減圧下で濃縮乾固し、残留物をエタノー
ルに溶解し、溶液を酸化プロピレン（２戚）で処理し一
夜撹拌する。

濃縮乾固し、溶離液として塩化メチレン及びアンモニア
飽和メタノール（９：１）を用い２５Ｘ　１８０ｍｍの
シリカゲルカラムを通してクロマトグラフィー処理する
。目的生成物を含有、する分角を一緒にし、減圧下で濃
縮する。残留物無水エタノールに溶解し、エタノール性
塩化水素で処理し２−〔２−（テトラヒドロフラン−４
−イル）−エチルアミノコ−アデノシンの塩酸塩、〔ア
ルファ〕炉＝−１３，６＠（ＤＭＳＯ）、融点１２０〜
１３０”　　（分解）をうる。

出発アミンを次の方法で調製する： テトラヒドロピランー４−オン（１２ｇ）、エチルシア
ノアセテート（１３，６ｇ）、酢酸アンモニウム（１，
２ｇ）、氷酢酸（２，４ｍ１）及びトルエン（１５ｄ）
の混合物を１６時間撹拌還流する。混合物を、トルエン
で希釈し、有機層を分離し、水でついでブラインで洗浄
しさらに硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で濃縮し
オイルを得これを固化する。さらに溶離剤として塩化メ
チレンを用いシリカゲルによるフラッシュクロマトグラ
フィー法により精製する。目的分角を一緒にし、減圧下
で濃縮乾固し、４−（アルファーエトキシカルボニル−
シアノメチレン）−テトラヒドロピランをうる。

上記で得られた不飽和シアノエステル（１３ｇ）を、エ
タノール（７００ｍ）に溶解し、酸化白金（０，６５ｇ
　）で処理し、３気圧（３，０４ｂａｒ）で７０分間水
素化する。触媒を濾別し、溶液を真空下で濃縮しエチル
アルファ（テトラヒドロピラン−４−イル）−シアノニ
ステートをうる。

上記シアノアセテート（１２，５ｇ　）　、塩化ナトリ
ウム（１，５ｇＬ水（１，５ｄ）及びＤＭＳＯ（７５ｍ
ｌ）の混合物を、油浴中１５０＠で８時間にわたって加
熱する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し
、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を水で、ついで
ブラインで洗浄し、木炭で脱色し、硫酸マグネシウムで
乾燥し濃縮してオイル４−シアノメチル−テトラヒドロ
ピランをうる。

エーテル（２００ｍｆ）中のこのニトリル（４，２ｇ）
を、０°でエーテル（１００ｍｅ）に懸濁した水素アル
ミニウムリチウム（２，０ｇ）の懸濁液にゆっくり添加
する。室温で１８時間撹拌し、水（２戚）で処理し、１
５％水性水酸化ナトリウム（２戚）で洗浄しさらに水（
６ｍｌ　）で洗浄する。

濾過しついで３Ｎ塩酸で抽出する。酸性抽出液をエーテ
ルで洗浄し、冷水性水酸化ナトリウムで塩基性にする。

アルカリ性溶液をエーテルで抽出し、乾燥エーテル抽出
物を減圧下で濃縮乾固し、最終工程に通した油状の２−
（テトラヒドロピラン−４−イル）−エチルアミンをう
る。

うしし又」−ａ）無水ＴＨＦ１０ｄ及びメタノール３成
に溶解した１００ｍｇの２−（ｐ−（２−カルボキシエ
チル）−２−フェネチルアミノコ−アデノシンの溶液に
、０°で過剰のエタノール性ジアゾメタンを添加し、混
合物を１０分間撹拌する。溶液を減圧下で濃縮乾固し、
残留物を酢酸エチル及びＴＨＦの混合物に溶解する。溶
液を炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。残留物をエーテル
性メタノールで砕き融点１０６〜１１１°を有する２−
〔ｐｌ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−フェ
ネチルアミノ〕−アデノシンをうる。

ｂ）２０ｍｆのＴＨＦ及び１０ｍ１のメタノールに溶解
した１５０ｍｇの２−（ｐ−カルボキシメチル−２−フ
ェネチルアミノ）−アデノシンの水冷溶液に、過剰のエ
ーテル性ジアゾメタンを添加する。１５分後、混合物を
濾過しついで濾液を減圧下で濃縮乾固する。残留物を、
溶離剤として塩化メチレン中の７．５％のメタノールを
用いシリカゲルによるクロマトグラフィー処理にゆだね
、融点１１４〜１１７°を有する２−（ｐ−メトキシカ
ルボニルメチル−２−フェネチルアミノ）−アデノシン
をうる。

班主主上　ａ）ＩｄのＤＭＦに溶解した１００ｍｇの２
−（ｐ−（２−カルボキシエチル）−２−フェネチルア
ミノコ−アデノシン塩酸塩の溶液に、室温で鉱油中の２
０ｍｇの５０％水素化ナトリウムを添加する。２０分後
、ヨー化エチル３１．５ｍｇを添加し混合物をチッ素雰
囲気下２０分間撹拌する。反応混合物を高真空の減圧下
で濃縮し、残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液間に分配する。有機層をブラインで洗浄し硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮乾固する。残留物をエーテル
で砕き融点１１０〜１１８°を有する２−（ｐ−（２−
エトキシカルボニルエチル）−２−フェネチルアミノ］
−アデノシンをうる。

ｂ）１．５ｄのＤＭＦに溶解した１５０ｍｇの２−（ｐ
−カルボキシメチル−２−フェネチルアミノ）−アデノ
シン塩酸塩溶液を、鉱油中の３０ｍｇの水素化ナトリウ
ムを添加する。反応混合物を５０°で１５分間撹拌し、
冷却しついでヨー化エチル０．０２５ｍ２で処理する。

１５分後さらにヨー化エチル０．０２ｍ１を添加する０
反応混合物を１５分間撹拌し、高真空の減圧下で濃縮す
る。残留物を、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液
間に分配し、酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発乾固せしめる。溶離
剤として塩化メチレン：メタノール９：１を用いシリカ
ゲルで残留物をクロマトグラフィー処理しついで残留物
をエーテルで砕き融点８８〜９３°を有する２〜（ｐ−
エトキシカルボニルメチル−２−フェネチルアミノ）−
アデノシンをうる。

貫Ｉ土上　ａ）０．６ｇの２−クロロアデノシン及び１
．３７　ｇのＲ−（−）−β−ヒドロキシ−２−フェネ
チルアミノの混合物をチッ素雰囲気下で１４０゜で６時
間撹拌する。生成物をエタノールで溶解し、溶液を木炭
で処理し、濾過し蒸発乾固する。残留物を酢酸エチル及
び炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、酢酸エチル抽出液
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、木炭で
処理し蒸発乾固する。残留物を塩化メチレンで砕き、得
られた固体をアセトニトリルから再結晶し融点１３５〜
１３９°、〔アルファ）ｉ；５＝−１６，７”　　（ｃ
＝１．０２、ＤＭＳＯ）を有する２−（Ｒ−２−ヒドロ
キシ−２−フェネチルアミノ）−アデノシンをうる。

出発物質を次のように調製する： Ｒ−（−）メチルマンダレートを、室温で２日間濃水酸
化アンモニウムと反応させ、Ｒ−（−）−マンデルアミ
ドを得これを還流しながらＴＨ’Ｆ中水素化アルミニウ
ムリチウムで４時間処理して還元する。産業用に処理し
たのち、生成物をエーテルで砕き、融点５９〜６１°、
〔アルファ〕乙５＝−４１，８゜（ｃ＝１．０６、エタ
ノール）を有するＲ−（−）　−β−ヒドロキシ−２−
フェネチルアミンをうる。

ｂ）同様に２−（ｓ−２−ヒドロキシ−２−フェネチル
アミノ）アデノシンを調製する、融点１４３〜１４６”
、〔アルファ）ｉ：５＝　　４７．３’　　（ｃ＝１．
２９、ｌ５Ｏ）；出発物質：Ｓ−（＋）−β−ヒドロキ
シ−２−フェネチルアミン、融点６０〜６２°、〔アル
ファ）ｏ５＝＋４ｏ、１°　（ｃ　＝　１．３、エタノ
ール）。

廿しし互野−先の実施例に記載した手順に本質的に従い
以下の化合物を調製する： （ａ）２−（２−フェニルシクロプロピルアミン）−ア
デノシン、融点１３４−１４５°；（ｃ）２−（６−シ
クロへキシルへキシルアミノ）−アデノシン； Ｃｆ）２−　（４−シクロヘキシルブチルアミノ）−ア
デノシン、融点１８８−１９２°；シン、融点１１２−
１２０°： （ａｃ）２（エリトロ−２−（４，−（ｐ−クロロｌｉ
上　ａ）有効成分１０ｍｇを各々を含有する１０．００
０個の用剤の調製： ラクトース　　　　　　　　　　　　　２，４００．０
０ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　１２５．０
０ｇポリエチレングリコール６、０００　　　　　１５
０．００　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
４０．ＯＯｇ積製水　　　　　　　　　　　　　　　ｑ
、ｓ。

王−皿上 すべての粉末を開口０．６　ｍｍを有するふるいを通過
せしめる。ついで薬剤物質、ラクトース、ステアリン酸
マグネシウム及びでん粉の半分を適当なミキサー中で混
合する。でん粉の残りの半分を６５厩の水に懸濁させ、
この懸濁液を２００雁の水に溶解したポリエチレングリ
コールの沸とう溶液に添加する。得られたペーストを、
粉末に添加し所望によりさらに水を添加しこれを造粒し
、抽出物を３５°で１夜乾燥し、開口１．２　ｍｍのふ
るいで破壊しついで上部が三等分された凹型パンチを用
いて錠剤に圧縮する。

ｂ）１０ｍｇの有効成分を各々含有する１　、　０００
個の用剤の調製： ラクトース　　　　　　　　　　　　　　２０７．０　
ｇ改質でん粉　　　　　　　　　　　　　　８０．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　３．０ｇニ
ー厘二 すべての粉末を開口０．６　ｍｍのふるいを通過させる
。

ついで薬剤物質を適当な混合器内に投入しさらにまずス
テアリン酸マグネシウムと混合しついでラクトースさら
に均質になるまででん粉と混合する。

Ｎｏ、　２硬ゼラチンカプセル剤を各々前記混合物３０
０ｍｇで通常のカプセル充填器を用いて充填する。

Ｃ）同様に、例１〜２５ａｄで該示した他の化合物につ
いて錠剤及びカプセル剤に製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で表わされる化合物； （１）上記式中、置換基Ｒは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす； 前記基中、 （ａ）Ｒ＿１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、
   低級アルケニレン、低級アルキレン、チオ−低級アルキ
   レンもしくはオキシ−低級アルキレンを表わし、さらに
   Ｚはシアノ、カルボキシもしくは医薬として許容されう
   るエステルもしくはアミドの形で誘導されたカルボキシ
   を表わす）によって置換されたフェニルを表わし；Ｒ＿
   ２は水素もしくは低級アルキルを表わし；Ｒ＿３及びＲ
   ＿４は独立に水素もしくは低級アルキルを表わし；また
   は （ｂ）Ｒ＿１はフェニルを表わすかまたは、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオ
   キシ、ハロゲン、ベンジルオキシもしくはトリフルオロ
   メチルの１種〜３種により置換されたフェニルを表わし
   ；Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３は
   水素、低級アルキル、フェニルまたはＲ＿１に対し定義
   された置換フェニル、またはヒドロキシを表わし、さら
   にＲ＿４は水素または低級アルキルを表わす、ただしも
   しもＲ＿３とＲ＿４の双方が水素を表わす場合にはＲ＿
   ２は水素を表わさない；または （ｂ′）Ｒ＿１は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
   ロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、ベンジル
   オキシもしくはトリフルオロメチルの１種〜３種により
   置換されたフェニルを表わし；Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿
   ４は水素で表わす；または （ｃ）Ｒ＿１は複素環式芳香族基、特にピリジル、チエ
   ニル、ピロリルもしくはインドリルを表わし、それらは
   所望によりハロゲン、低級アルキルまたは前記（ａ）で
   定義されたごとき−Ｗ−Ｚによって置換されていてもよ
   く；Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３
   及びＲ＿４は独立に水素または低級アルキルを表わし；
   または （ｄ）Ｒ＿１はＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルを表わし
   ；Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３及
   びＲ＿４は独立に水素または低級アルキルを表わし；ま
   たは （ｅ）単一の基としての−ＣＲ＿１Ｒ＿３Ｒ＿４部分は
   、９−フルオレニルを表わし；Ｒ＿２は水素または低級
   アルキルを表わすか；または （ｆ）Ｒ＿１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキ
   レンを表わし、Ｚはヒドロキシを表わす）によって置換
   されたフェニルあるいはＣ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキル
   のいずれかを表わし；Ｒ＿２は水素または低級アルキル
   を表わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に水素または低級ア
   ルキルを表わす； または（ｇ）Ｒ＿１は−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキ
   レンもしくは低級アルケニレンを表わしさらにＺはフェ
   ニルもしくはＣ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキルを表わす）
   によって置換されたフェニルを表わし；Ｒ＿２は水素ま
   たは低級アルキルを表わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に
   水素または低級アルキルを表わす；または （ｈ）Ｒ＿１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合も
   しくは低級アルキレンを表わし、Ｚはカルボキシまたは
   医薬として許容されうるエステルもしくはアミドの形で
   誘導されたカルボキシを表わす）により置換されたＣ＿
   ５〜Ｃ＿７シクロアルキルを表わすか、または低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシもしくは低
   級アルコキシにより置換され、または低級アルキレンジ
   オキシ（ここで２個の酸素原子は同じ炭素原子に結合し
   ているかまたは隣接炭素原子上にある）により置換され
   たＣ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキルを表わし；Ｒ＿２は水
   素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は独
   立に水素または低級アルキルを表わす；または （ｉ）Ｒ＿１は所望により低級アルキルにより置換され
   たビシクロヘプチル、または所望により低級アルキルに
   より置換されたビシクロヘプテニル、またはアダマンチ
   ルを表わし；Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わし
   ；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に水素または低級アルキルを
   表わす；または （ｊ）Ｒ＿１はシクロヘキセニル、または低級アルキル
   により置換されたシクロヘキセニルを表わし；Ｒ＿２は
   水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は
   独立に水素または低級アルキルを表わす；または （ｋ）Ｒ＿１はテトラヒドロピラニルまたはテトラヒド
   ロチオピラニルを表わし；Ｒ＿２は水素または低級アル
   キルを表わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に水素または低
   級アルキルを表わす；または （２）ここで置換基Ｒは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす； 前記基中Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わし；を
   は整数３、４、５または６を表わし；さらにＲｂは （ａ）低級アルキルにより所望により置換されたＣ＿３
   〜Ｃ＿７シクロアルキル； （ｂ）低級アルキルにより所望により置換されたシクロ
   ヘキセニル； （ｃ）低級アルキルにより所望により置換されたビシク
   ロヘプチル； （ｄ）低級アルキルにより所望により置換されたビシク
   ロペプテニル； （ｅ）複素環式芳香族基、特にピリジル、チエニル、ピ
   ロリルもしくはインドリル、これらの各々は所望により
   低級アルキルまたはハロゲンにより置換されている；ま
   たは （ｆ）フェニルまたはハロゲン、低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、
   低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−
   もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルにより
   置換されたフェニルを表わし；または （３）ここで置換基Ｒは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす； 前記基中Ａはメチレン、オキシもしくはチオを表わし；
   ｎは０または１を表わし、ｑは０、１または２を表わし
   、さらにＲ＿ａは水素、低級アルキル、低級アルコキシ
   、ハロゲンまたは−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、低級
   アルケニレン、低級アルキレン、チオ−低級アルキレン
   もしくはオキシ−低級アルキレンを表わし、さらにＺは
   シアノ、カルボキシ、医薬として許容されうるエステル
   の形に誘導されたカルボキシまたは医薬として許容され
   うるアミドの形で誘導されたカルボキシを表わす）を表
   わし；さらにＲ＿２′は水素または低級アルキルを表わ
   し；または （４）ここで置換基Ｒは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす； 前記基中Ｒ＿１はフェニルを表わすかまたは低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオ
   キシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、ハロ−ベンジルオキ
   シまたはトリフルオロメチルの１種〜３種により置換さ
   れたフェニルを表わし；Ｒ＿２は水素または低級アルキ
   ルを表わし；Ｒ＿３は水素、低級アルキルまたはヒドロ
   キシを表わし；Ｒ＿４は水素または低級アルキルを表わ
   し；Ｒ＿５は低級アルキルを表わし；またはＲ＿３及び
   Ｒ＿５は一緒になって−ＣＨ＿２−基を表わし、２個の
   隣接炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を表わす
   ；前記１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が、医薬
   として許容されうるエステルの形でエステル化されてい
   るそれらの医薬として許容されうるプロドラッグエステ
   ル誘導体；及びそれらの塩。 ２、（１）前記式１中、置換基Ｒは次の基：▲数式、化
   学式、表等があります▼ を表わす； （ａ）前記基中Ｒ＿１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここで、Ｗは
   直接結合、低級アルケニレン、低級アルキレン、チオ低
   級アルキレンまたはオキシ低級アルキレンを表わし、Ｚ
   はシアノ、カルボキシまたは医薬として許容されうるエ
   ステルもしくはアミドの形で誘導されたカルボキシを表
   わす）により置換されたフェニルを表わし；Ｒ＿２は水
   素または低級アルキルを表わし、さらにＲ＿３及びＲ＿
   ４は独立に水素または低級アルキルを表わし；または （ｂ）前記基中Ｒ＿１はフェニルを表わすかまたは低級
   アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノ
   イルオキシ、ハロゲン、ベンジルオキシまたはトリフル
   オロメチルにより置換されたフェニルを表わし；Ｒ＿２
   は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３は水素、低
   級アルキルまたはヒドロキシを表わし、さらにＲ＿４は
   水素または低級アルキルを表わす、ただしＲ＿３及びＲ
   ＿４の双方が水素を表わす場合はＲ＿２は水素を表わさ
   ない；または （ｃ）前記基中Ｒ＿１はピリジル、チエニル、ピロリル
   またはインドリルを表わし、これらは所望によりハロゲ
   ン、低級アルキルまたは（ａ）で定義されたごとき−Ｗ
   −Ｚを表わし；Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わ
   し；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に水素または低級アルキル
   を表わすか； または（ｄ）前記基中Ｒ＿１はＣ＿３〜Ｃ＿７シクロア
   ルキルまたは２−ノルボルナニルを表わし；Ｒ＿２は水
   素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は独
   立に水素または低級アルキルを表わし； または（ｅ）前記基中単一の基としてのＣＲ＿１Ｒ＿３
   Ｒ＿４の部分は、９−フルオレニルを表わし；Ｒ＿２は
   水素または低級アルキルを表わし；または （２）置換基Ｒは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＡはメチレン、オキシまたはチオを表わし、ｎ
   は０または１を表わし、さらにＲ＿ａは水素、低級アル
   キル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは−Ｗ−Ｚ（ここ
   でＷは直接結合、低級アルケニレン、低級アルキレン、
   チオ低級アルキレンまたはオキシ低級アルキレンを表わ
   し、Ｚはシアノ、カルボキシ、医薬として許容されうる
   エステルの形で誘導されたカルボキシまたは医薬として
   許容されうるアミドの形で誘導されたカルボキシを表わ
   す）を表わし、Ｒ＿２′は水素または低級アルキルを表
   わす、請求項１に記載の式１の化合物、または前記式１
   （式中１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基は医薬と
   して許容されうるエステルの形でエステル化されている
   ）の該化合物の医薬として許容されうるプロドラッグエ
   ステル誘導体；またはそれらの医薬として許容されうる
   塩。 ３、（１）前記式１中置換基Ｒは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす； 前記基中、（ａ）Ｒ＿１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは
   直接結合、低級アルケニレン、低級アルキレンまたはオ
   キシ低級アルキレンを表わし、Ｚはシアノ、カルボキシ
   、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級
   アルキルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
   カルバモイルを表わす）により置換されたフェニルを表
   わし；Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿
   ３及びＲ＿４は独立に水素または低級アルキルを表わし
   ；または （ｂ）Ｒ＿１はフェニルを表わすかまたは１種またはそ
   れ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
   低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、ベンジルオキシま
   たはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表
   わし；Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿
   ３は水素、低級アルキル、フェニルまたはヒドロキシを
   表わし、Ｒ＿４は水素または低級アルキルを表わす、た
   だしＲ＿３及びＲ＿４の双方が水素の場合はＲ＿２は水
   素で表わさない；または （ｂ′）Ｒ＿１は１種または２種の低級アルキル、低級
   アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ
   ロゲン、ベンジルオキシまたはトリフルオロメチルを表
   わし；Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素を表わし；また
   は （ｃ）Ｒ＿１はピリジル、チエニル、またはインドリル
   を表わし、これらは未置換であるかまたはハロゲン、低
   級アルキルまたは（ａ）で定義されたごとく−Ｗ−Ｚを
   表わし；Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ
   ＿３及びＲ＿４は水素または低級アルキルを表わし；ま
   たは （ｄ）Ｒ＿１はＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルを表わし
   ；Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素を表わすが； または（ｅ）単一の基としての−ＣＲ＿１Ｒ＿３Ｒ＿４
   部分は９−フルオロニルを表わし；Ｒ＿２は水素または
   低級アルキルを表わし；または （ｆ）Ｒ＿１は−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキレンを
   表わし、Ｚはヒドロキシを表わす）により置換されたフ
   ェニルを表わし；Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素を表
   わし； または （ｇ）Ｒ＿１は−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキレンま
   たは低級アルケニレンを表わし、ＺはフェニルまたはＣ
   ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキルを表わす）により置換され
   たフェニルを表わし；Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素
   を表わし；または （ｈ）Ｒ＿１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキ
   レンを表わし、Ｚはカルボキシまたは低級アルコキシカ
   ルボニルによって置換され、あるいはまたはＣ＿１〜Ｃ
   ＿２アルキレンジオキシ（ここで２個の酸素原子は同じ
   炭素原子に結合している）を表わし）により置換された
   Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキルを表わし；Ｒ＿２、Ｒ＿
   ３及びＲ＿４は水素を表わし；または （ｉ）Ｒ＿１は未置換であるかまたは低級アルキルによ
   り置換されたビシクロヘプチル、未置換であるかまたは
   低級アルキルにより置換されたビシクロヘプテニル、ま
   たはアダマンチルを表わし；Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４
   は水素を表わし；または （ｊ）Ｒ＿１はシクロヘキセニル；Ｒ＿２、Ｒ＿３およ
   びＲ＿４は水素を表わし；または（ｋ）Ｒ＿１はテトラ
   ヒドロプラニルまたはテトラヒドロチオプラニルを表わ
   し；Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素を表わし；または （２）置換基Ｒは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （基中Ｒ＿２は水素を表わし、ｔは整数３、４、５また
   は６を表わし、さらにＲ＿６はＣ＿３〜Ｃ＿７シクロア
   ルキルまたはフェニルを表わす） を表わすか；または （３）置換基Ｒは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （基中Ａはメチレン、オキシまたはチオを表わし、ｎは
   ０または１を表わし、さらにＲ＿ａは水素、低級アルキ
   ル、低級アルコキシまたはハロゲンを表わす）を表わす
   か；または（４）置換基Ｒは基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （基中Ｒ＿１はフェニルまたは１種または２種の低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイ
   ルオキシ、ハロゲン、ベンジルオキシハロベンジルオキ
   シまたはトリフルオロメチルを表わし；Ｒ＿２及びＲ＿
   ４は水素を表わしＲ＿３は水素、低級アルキルまたはヒ
   ドロキシを表わし、Ｒ＿５は低級アルキルを表わし、ま
   たはＲ＿３及びＲ＿５は−ＣＨ＿２基を表わし隣接炭素
   原子と一緒になってシクロプロパン環を形成する） を表わす、請求項１に記載の式１の化合物、及びそれら
   の塩。 ４、下記の式IIで表わされる請求項１に記載の化合物、
   １種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許
   容されうる塩の形でエステル化されているその医薬とし
   て許容されうるプロドラッグエステル誘導体；及びその
   医薬として許容されうる塩； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ａ）ここでＲ＿１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接
   結合、低級アルケニレン、低級アルキレン、チオ低級ア
   ルキレンまたはオキシ低級アルキレンを表わし、Ｚはシ
   アノ、カルボキシまたは医薬として許容されうるエステ
   ルもしくはアミドの形で誘導されたカルボキシを表わす
   ）により置換されたフェニルを表わし；Ｒ＿２は水素ま
   たは低級アルキルを表わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に
   水素または低級アルキルを表わし；または （ｂ）Ｒ＿１はフェニルを表わすかまたは１種〜３種の
   低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アル
   カノイルオキシ、ハロゲン、ベンジルオキシまたはトリ
   フルオロメチルにより置換されたフェニルを表わし；Ｒ
   ＿２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３は水素
   、低級アルキル、フェニルまたはＲ＿１に対して置換さ
   れたフェニルを表わすか、またはヒドロキシを表わし、
   さらにＲ＿４は水素または低級アルキルを表わす、ただ
   しＲ＿３及びＲ＿４の双方が水素の場合Ｒ＿２は水素を
   表わさない；または （ｂ′）Ｒ＿１は１種〜３種の低級アルキル、低級アル
   コキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
   ン、ベンジルオキシまたはトリフルオロメチルにより置
   換されたフェニルを表わし；Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４
   は水素を表わし；または （ｃ）Ｒ＿１は複素環式芳香基、特にピリジル、チエニ
   ル、ピロリルまたはインドリルを表わしこれらは所望に
   よりハロゲン、低級アルキルまたは（ａ）で定義された
   −Ｗ−Ｚにより置換され；Ｒ＿２は水素または低級アル
   キルを表わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に水素または低
   級アルキルを表わし；または （ｄ）Ｒ＿１はＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルを表わし
   ；Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３及
   びＲ＿４は独立に水素または低級アルキルを表わし；ま
   たは （ｅ）単一の基としての−ＣＲ＿１Ｒ＿３Ｒ＿４部分は
   ９−フルオレニルを表わし；Ｒ＿２は水素または低級ア
   ルキルを表わし；または （ｆ）Ｒ＿１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキ
   レンを表わし、Ｚはヒドロキシを表わす）により置換さ
   れたフェニルまたはＣ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキルのい
   ずれかを表わし；Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表
   わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に水素または低級アルキ
   ルを表わし；または （ｇ）Ｒ＿１は−Ｗ−Ｚ（ここでＷは低級アルキレンま
   たは低級アルケニレンを表わしさらにＺはフェニルまた
   はＣ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキルを表わす）により置換
   されたフェニルを表わし；Ｒ＿２は水素または低級アル
   キルを表わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に水素または低
   級アルキルを表わす； または（ｈ）Ｒ＿１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接
   結合または低級アルキレンを表わしさらにＺはカルボキ
   シまたは医薬として許容されうるエステルまたはアミド
   の形で誘導されたカルボキシを表わす）により置換され
   たＣ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキル、または１種または２
   種の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
   シまたは低級アルコキシにより置換され、また低級アル
   キレンジオキシ（ここで２個の酸素原子は同じ炭素原子
   に結合しているかまたは同じ炭素原子上にある）により
   置換されたＣ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキルを表わし；Ｒ
   ＿２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３及びＲ
   ＿４は独立に水素または低級アルキルを表わし；または （ｉ）Ｒ＿１は所望により低級アルキルにより置換され
   たビシクロヘプチル、所望により低級アルキルにより置
   換されたビシクロヘプテニル、またはアダマンチルを表
   わし；Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿
   ３及びＲ＿４は独立に水素または低級アルキルを表わし
   ；または （ｊ）Ｒ＿１はシクロヘキセニルまたは低級アルキルに
   より置換されたシクロセキセニルを表わし；Ｒ＿２は水
   素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は独
   立に水素または低級アルキルを表わし；または （ｋ）Ｒ＿１はテトラヒドロピラニルまたはテトラヒド
   ロチオピラニルを表わし；Ｒ＿２は水素または低級アル
   キルを表わし；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に水素または低
   級アルキルを表わす。 ５、前記式II中、Ｒ＿２及びＲ＿４が水素を表わし、Ｒ
   ＿３は水素または低級アルキルを表わし、さらにＲ＿１
   は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、低級アルケニ
   レン、低級アルキレン、チオ低級アルキレンまたはオキ
   シ低級アルキレンを表わし、Ｚはシアノ、カルボキシま
   たは医薬として許容されうるエステルもしくはアミドの
   形で誘導されたカルボキシを表わす）により置換された
   フェニル、置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合または
   低級アルキレンを表わし、Ｚはカルボキシまたは医薬と
   して許容されうるエステルもしくはアミドの形で誘導さ
   れたカルボキシを表わす）により置換されたＣ＿５〜Ｃ
   ＿７シクロアルキル、または１種または２種の低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシまたは低級
   アルコキシにより置換されているか、または低級アルキ
   レンジオキシ（ここで２個の酸素原子は同じ炭素原子に
   あるいは隣接炭素原子に結合している）により置換され
   たＣ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキル、 所望により低級アルキルにより置換されたビシクロヘプ
   チル、 所望により低級アルキルにより置換されたビシクロペプ
   テニル、 所望により低級アルキルにより置換されたアダマンチル
   、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニルまたはテト
   ラヒドロチオピラニルを表わす）の請求項４に記載の化
   合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬と
   して許容されうるエステルの形でエステル化されている
   その医薬として許容されうるプロドラッグエステル誘導
   体及びその医薬として許容されうる塩。 ６、前記式II（式中Ｒ＿１は置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷ
   は直接結合、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキレン、チオ−Ｃ＿１
   〜Ｃ＿３アルキレンまたはオキシＣ＿１〜Ｃ＿３アルキ
   レンを表わし、Ｚはシアノ、カルボキシ、低級アルコキ
   シカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，
   Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルを表わす）によりモ
   ノ置換されたフェニルを表わし；Ｒ＿２及びＲ＿３は独
   立に水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わし；Ｒ＿
   ４は水素を表わす）の請求項４に記載の化合物；１種ま
   たはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容され
   うるプロドラッグエステルの形でエステル化されている
   その医薬として許容されうるプロドラッグエステル；及
   びその医薬として許容されうる塩。 ７、前記式II（式中ＷはＣ＿２〜Ｃ＿４アルケレンまた
   はオキシＣ＿１〜Ｃ＿３アルキレンを表わし、その各々
   においてフェニル環及びＺは２個または３個の原子の鎖
   により分離されている）の請求項６に記載の化合物；１
   種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容
   されうるプロドラッグエステルの形でエステル化されて
   いるその医薬として許容されうるプロドラッグエステル
   ；及び医薬として許容されうるその塩。 ８、次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は独立に水素またはＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルを表わし、Ｐは整数１または２を表わし
   、Ｚはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
   モイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
   カルバモイルを表わす）の請求項６に記載の化合物、１
   種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容
   されうるプロドラッグエステルの形でエステル化されて
   いるその医薬として許容されうるプロドラッグエステル
   誘導体、及びその医薬として許容されうる塩。 ９、式II（式中Ｒ＿１はフェニルであるか、または低級
   アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたはハロ
   ゲンによりモノ−もしくはジ置換されたフェニルであり
   、Ｒ＿２及びＲ＿４は独立に水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルを表わし、さらにＲ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルまたはヒドロキシを表わす）の請求項１に記載の化
   合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬と
   して許容されうるエステルの形でエステル化されている
   その医薬として許容されうるプロドラッグエステル誘導
   体、及びその医薬として許容されうる塩。 １０、式II（式中Ｒ＿１はフェニルを表わすか、または
   低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、また
   はハロゲンによりモノ−もしくはジ置換されたフェニル
   を表わし；Ｒ＿２は水素を表わし；Ｒ＿３はヒドロキシ
   を表わし；Ｒ＿４は水素またはメチルを表わす）の請求
   項１に記載の化合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロ
   キシ基が医薬として許容されうるエステルの形でエステ
   ル化されているその医薬として許容されうるプロドラッ
   グエステル誘導体、及びその医薬として許容されうる塩
   。 １１、式II（式中Ｒ＿１はフェニルを表わすか、または
   低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによりモ
   ノ−もしくはジ置換されたフェニルを表わし、Ｒ＿２は
   メチルを表わし、Ｒ＿３及びＲ＿４は独立に水素または
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わす）の請求項１に記載の
   化合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬
   として許容されうるエステルの形でエステル化されてい
   るその医薬として許容されうるプロドラッグエステル誘
   導体、及びその医薬として許容されうる塩。 １２、式II（式中Ｒ＿１は低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ベンジルオキシまたはハロゲンによりモノ−もしく
   はジ置換されたフェニルを表わし、Ｒ＿２、Ｒ＿３及び
   Ｒ＿４は水素を表わす）の請求項１に記載の化合物、１
   種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容
   されうるエステルの形でエステル化されているその医薬
   として許容されうるプロドラッグエステル誘導体、及び
   その医薬として許容されうる塩。 １３、式II（式中Ｒ＿１は、２−ピリジルまたは２−チ
   エニルを表わし、Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表
   わし、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素を表わす）の請求項１に
   記載の化合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基
   が医薬として許容されうるエステルの形でエステル化さ
   れているその医薬として許容されうるプロドラッグエス
   テル誘導体、及び医薬として許容されうるその塩。 １４、式II（式中Ｒ＿１はシクロヘキシルまたはシクロ
   ペンチルを表わし、Ｒ＿２及びＲ＿４は水素を表わし、
   Ｒ＿３は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わす）
   の請求項１に記載の化合物、１種またはそれ以上の遊離
   ヒドロキシ基が医薬として許容されうるエステルの形で
   エステル化されているその医薬として許容されうるプロ
   ドラッグエステル誘導体、及びその医薬として許容され
   うる塩。 １５、次式IIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中Ｒ＿２は水素または低級アルキルを表わし、ｔは
   整数３、４、５または６を表わしさらにＲ＿６は （ａ）所望により低級アルキルにより置換されたＣ＿３
   〜Ｃ＿７シクロアルキル、 （ｂ）所望により低級アルキルにより置換されたシクロ
   ヘキセニル、 （ｃ）所望により低級アルキルにより置換されたビシク
   ロヘプチル、 （ｄ）所望により低級アルキルにより置換されたビシク
   ロヘプテニル、 （ｅ）複素環式芳香族基、特にピリジル、チエニル、ピ
   ロリルもしくはインドリル、これらの各々は所望により
   低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている；
   または （ｆ）フェニル、またはハロゲン、低級アルキル、低級
   アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ
   、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ
   −もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルによ
   り置換されたフェニルを表わす）で表わされる請求項１
   に記載の化合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ
   基が、医薬として許容されうるエステルの形でエステル
   化されているその医薬として許容されうるプロドラッグ
   エステル誘導体、及びその医薬として許容されうる塩。 １６、式IIａ（式中Ｒ＿２は水素を表わす）の請求項１
   ５に記載の化合物。 １７、次式IIｂ； ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中、Ｒ＿１はフェニルを表わすかまたは１種〜３種
   の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ア
   ルカノイルオキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、ハロベ
   ンジルオキシまたはトリフルオロメチルにより置換され
   たフェニルを表わし、Ｒ＿２は水素または低級アルキル
   を表わし、Ｒ＿３は水素、低級アルキルまたはヒドロキ
   シを表わし、Ｒ＿４は水素または低級アルキルを表わし
   、Ｒ＿５は低級アルキルを表わすかまたはＲ＿３及びＲ
   ＿５は一緒になって−ＣＨ＿２−基を表わし隣接炭素原
   子とともにシクロプロパン環を形成する）の請求項１に
   記載の化合物、１種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基
   が医薬として許容されうるエステルの形でエステル化さ
   れているその医薬として許容されうるプロドラッグエス
   テル誘導体、及びその医薬として許容されうる塩。 １８、式IIｂ（式中Ｒ＿１はフェニルを表わすかまたは
   １種〜３種の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
   シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、ベンジルオキ
   シ、ハロベンジルオキシまたはトリフルオロメチルを表
   わし、Ｒ＿２及びＲ＿４は水素を表わし、Ｒ＿３は水素
   またはヒドロキシを表わすかまたはＲ＿３及びＲ＿５は
   一緒になって−ＣＨ＿２基を表わし隣接炭素原子ととも
   にシクロプロパン環を形成する）の請求項１７に記載の
   化合物、その医薬として許容されうる塩。 １９、次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ａはメチレン、オキシまたはチオを表わし、ｎは
   ０または１を表わし、ｑは０、１または２を表わしさら
   にＲ＿ａは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
   ロゲンまたは−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、低級アル
   ケニレン、低級アルキレン、チオ−低級アルキレンもし
   くはオキシ−低級アルキレンを表わし、さらにＺはシア
   ノ、カルボキシ、医薬として許容されうるエステルの形
   で誘導されたカルボキシまたは医薬として許容されうる
   アミドの形で誘導されたカルボキシを表わす）を表わし
   、さらにＲ＿２′は水素または低級アルキルを表わす）
   の請求項１に記載の化合物、１種またはそれ以上の遊離
   ヒドロキシ基が医薬として許容されうるエステルの形で
   エステル化されているその医薬として許容されうるプロ
   ドラッグエステル誘導体、及びその医薬として許容され
   うる塩。 ２０、式III（式中ｎは整数１を表わし、ｑは０であり
   、Ａは直接結合、メチレンオキシまたはチオを表わし、
   Ｒ＿ａは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
   キシ、ハロゲンまたは−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキレン、チオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿３アル
   キレンまたはオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキレンを表わ
   し、さらにＺはシアノ、カルボキシ、低級アルコキシカ
   ルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−
   ジ−低級アルキルカルバモイルを表わす）を表わし、Ｒ
   ＿２′は水素を表わす）の請求項１９に記載の化合物、
   １種またはそれ以上の遊離ヒドロキシ基が医薬として許
   容されうるエステルの形でエステル化されているその医
   薬として許容されうるプロドラッグエステル誘導体、及
   びその医薬として許容されうる塩。 ２１、式II（式中Ｒ＿１はシクロヘキシルを表わし、Ｒ
   ＿２及びＲ＿４は水素であり、Ｒ＿３は水素またはＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキルを表わす）の請求項１４に記載の化
   合物、またはその医薬として許容されうる塩。 ２２、請求項１に記載の２−（２−シクロヘキシルエチ
   ルアミノ）−アデノシン、またはその医薬として許容さ
   れうる塩。 ２３、請求項１に記載の２−（２−ヒドロオキシ−２−
   フェネチルアミノ）−アデノシン、またはその医薬とし
   て許容されうる塩。 ２４、請求項１に記載の２−（２−ヒドロオキシ−２−
   メチル−２−フェネチルアミノ）−アデノシン、または
   その医薬として許容されうる塩。 ２５、請求項１に記載の２−（ｐ−エトキシカルボニル
   メチル−２−フェネチルアミノ）−アデノシン、または
   その医薬として許容されうる塩。 ２６、１種またはそれ以上の医薬として適当な担体と混
   合してまたは一緒になって、請求項１〜２５のいずれか
   １項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。 ２７、１種またはそれ以上の医薬として適当な担体と混
   合してまたは一緒になって、請求項２に記載の化合物を
   含んでなる医薬組成物。 ２８、人及び動物の治療方法において使用するための請
   求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。 ２９、アデノシン−２−レセプタ作動薬としての請求項
   １〜２５のいずれか１項に記載の化合物。 ３０、アタローム硬化症に対する薬剤としての請求項１
   〜２５のいずれか１項に記載の化合物。 ３１、抗高血圧薬としての請求項１〜２５のいずれか１
   項に記載の化合物。 ３２、医薬組成物の製造に対する請求項１〜２５のいず
   れか１項に記載の化合物の使用。３３、高血圧またはア
   タローム硬化症の治療に対する医薬組成物の製造に対す
   る請求項１〜２５のいずれか１項の化合物の使用。 ３４、高血圧またはアテローム硬化症の治療に対する医
   薬組成物の製造に対する、２−（２−フェニルエチルア
   ミノ）−アデノシン、またはその医薬として許容されう
   る塩の使用。 ３５、請求項１〜２５のいずれか１項の化合物を医薬担
   体とともに処理する、医薬組成物の製造方法。 ３６、請求項１に記載の式 I の化合物の製造方法であ
   って、次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｙは脱離基を表わす） で表わされる化合物を次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は請求項１
   に記載した意味と同じである） で表わされるアミンと縮合させるか、または次式VIａ： Ｒ＿ｂ−（ＣＨ＿２）＿ｔ−ＮＨＲ＿２（VIａ）（式中
   、Ｒ＿ｂ、ｔ及びＲ＿２は請求項１で定義した意味と同
   じである） で表わされるアミンと縮合させるか、または次式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ａ、ｎ、ｑ、Ｒ＿ａ及びＲ＿２′は請求項１で
   定義した意味と同じである） で表わされるアミンと縮合させるか、または次式VIｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIｂ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
   請求項１で定義した意味と同じである） で表わされるアミンと縮合させ、ついで、所望により、
   出発物質中の妨害反応基を一時的に保護し、ひきつづき
   保護基を除去し式 I の化合物を得、さらに所望により
   得られた式 I の化合物を本発明の他の化合物に変換し
   、さらに所望により得られた遊離化合物を塩に変換する
   かまたは得られた塩を遊離化合物もしくは他の塩に変換
   し、さらに所望により得られたジアステレオマー混合物
   をここの異性体に単離することを含んでなる、前記方法
   。