JPH03163094A - 燐含有レニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は燐含有のレニン阻害剤に関するものである。

約４０，０００の分子量を有する蛋白質分解酵素レニン
は腎臓で産生されて血液中に分泌される。これは、イン
ビボにて天然の血漿糖蛋白であるアンギオテンシノーゲ
ンを開裂する活性を有する。人間のアンギオテンシノー
ゲンの場合にあっては：Ａｓｐ−Ａｒｏ−Ｖａ　ｌ　−
Ｔｙｒ−　１　１　ｅ−Ｈ　ｉ　ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
Ｈ　ｉ　ｓ−Ｌｅｕ−Ｖａ　ｌ　−１　　　　２　　　
３　　　４　　　Ｓ　　　６　　　７　　　８　　　９
　　　１０　　　１１１ｌｅ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ
− １２　　　１３　　　１４　　　１５ とつながる配列のうち、Ｎ一末端餌のロイシン（１０番
目）とバリン（１１番目）とのアミノ酸残基の間の結合
にて開裂する。レニンの上記開裂作用により生成された
、血中を循環するＮ一末端側のデカベブチド（アンギオ
テンシン■〉は、次いでアンギオテンシン■として知ら
れたオクタベブチドまで人体内で分解される。アンギオ
テンシン■は有力な昇圧性物質（すなわち血圧の顕著な
上界を誘発しうる物質）であることが知られ、血管を収
縮させると共に、ナトリウム吸収を司るホルモンである
アルドステロンを副腎から放出することにより作用する
と思われる。したがって、レニン−アンギオテンシノー
ゲン系は或る種の高血圧症申 および四血性心臓欠陥における作働因子ざれている。

レニンーアンギオテンシノーゲン系の機能の悪テンシノ
ーゲン開裂作用を阻害しつる物質を投与することである
。アンチレニン抗体、ベプスタチンおよび天然の燐脂質
化合物を包含する多くのこの種の物質が知られている。

Ｄｅｌｌａｒｉａ等、［　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ．２２３７（１９８Ｂ）］は、降圧剤としての数
種の燐酸エステルの合成を記載している。

ヨーロッパ特許出願第２４９，　４４５Ａ号公報は、酵
素阻害剤として作用する一連の燐酸系抗高血圧剤を開示
している。

今回、或る種の燐含有ポリベブチドがレニン阻書剤とし
て有用であり、かつ高血圧症および欝血性心臓欠陥の治
療に用途を有することが突き止められた。

この一連の新規な化合物は、 式： ［式中、Ｒ１は（ＣＨ３０）２　ｐｏ−（ＣＨ２〉３０
２ＰＯ−もしくはＸ−Ｙ−であり、ここでＸはモルホリ
ノ，Ｎ−メチルビベラジノ，ピベリジノ．ピロリジン−
　１−イル，ビロリル．３−オキソビ口リジン−１−イ
ル，イミダゾリル，ｃｉｓ−４−ヒドロキシシク口ヘキ
シル，ｔｒａｎｓ−４−ヒドＯキシシク口ヘキシル，３
〜６Ｉｌ！１の炭素原子を有するアセチルアルキル，１
〜３個の炭素原子を有するアルキル．４−オキソビペリ
ジノ，４−オキソシク口ヘキシル．１〜５個の炭素原子
を有するアルコキシもしくは４−ヒドロキシビベリジノ
であり、かつＹはＣ口２Ｃ＝Ｏもしくは−ｃ−ｏであり
；Ｒ２は水素もしくはメトキシであり：Ｒ３は１〜４醗
の炭素原子を有するアルキル，アルキル部分が１〜３個
の炭素原子を有するメトキシアルキル，アルキル部分が
１〜３個の炭素原子を有するメチルチオアルキル．ヒド
ロキシメチル．イミダゾール−４−イルメチル，メチル
スルホニルメチル．メチルスルフィニルメチルもしくは
カル原子を有するアルキル．ベンジル．１〜４Ｉ１の炭
素原子を有するアルコキシ，ジメチルアミノもしくはヒ
ドロキシであり：さらにＲ４およびＲ５が一緒になって
いるときは、４〜６＠の炭素原子を有するアルキレン．
３〜４個の炭素原子を有するアルキレンジオキシまたは
４〜６個の炭素原子を有するモノーもしくはジーメチル
アルキレンジオキシである】 のべブチド及びその医薬上許容しうる塩よりなっている
。

好適な化合物の群は、Ｒ１がＸ−Ｙ一であり、ここでＸ
がモルホリノであり、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ　が水素で
ありかつＲ３がメチルチオアルキル２ であって、そのアルキル部分が１〜３個の炭素原子を有
する化合物である。この群における特に好適なものは、
Ｒ３がメチルチオメチルでありかつＲ４がメトキシであ
り、ざらにＲ５がイソブロボキシであるもの、またはＲ
４およびＲ５が一緒にような化合物である。

第２の好適化合物の群はＲ１がＸ−Ｙ一であり、ここで
Ｘが４−オキソピペリジノであり、ＹがＣ＝Ｏであり、
Ｒ２が水素でありかつＲ３がメチルチオアルキルであり
、そのアルキル部分％ま１〜３個の炭素原子を有する化
合物である。この君ｆにおける特に好適なものは、Ｒ３
がメチルチオメチルでありかつＲ４およびＲ５がそれぞ
れメトキシである化合物、またはＲ４およびＲ５が一緒
になってプロピレンジオキシを形或する化合物、並びに
Ｒ　およびＲ５が一緒になってベンチレンを４ 形成する化合物である。

第３の好適化合物の群はＲ１がＸ−Ｙ−であり、ここで
Ｘがモルホリノであり、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ　が水素
でありかつＲ３が１〜４個の炭素原子２ を有するアルキルであるような化合物である。この群に
おける特に好適なものは、Ｒ３がｎ−ブチルでありかつ
Ｒ　およびＲ５がそれぞれメトキシ４ であるような化合物である。

さらに本発明は、高血圧防止効果量の本発明による化合
物を噛乳動物に投与することからなる浦乳動物における
高血圧症の処置方法、並びに単位投与形態の本発明によ
る化合物とキャリャとからなる医薬組戒物をも包含する
。

上記したように、本発明は生理活性化合物の医薬上許容
しうる塩をも包含する。この種の塩は、投与量にて無毒
性であるような塩である。本発明による化合物は塩基性
基と酸性基との両者を有しうるので、酸付加塩とアルカ
リ付加塩との両者が可能である。医薬上許容しうる酸付
加塩はたとえば塩酸塩．臭化水″！＃酸塩．沃化水素酸
塩．硫１ａ塩．重硫酸塩．ｖＡ酸塩，酸性燐酸塩．酢酸
塩，乳酸塩．マレイン酸塩．メシル酸塩，フマルＭ塩，
クエン′ｆｌｉ塩，Ｍ性クエン酸塩，酒石酸塩，重酒石
酸塩．コハク酸塩．グノレコン酸塩およびサッカリン酸
塩を包含する。医薬上許容しうるアルカリ付加塩はたと
えばナトリウム塩，カリウム塩．カルシウム塩およびマ
グネシウム塩を包含する。酸付加塩およびアルカリ付加
塩の慣用の生成方法を用いることができる。

簡略化するため、個々のアミノ酸の一般的に承認された
記号が必要に応じ用いられている。たとえば次の記号が
用いられてぃる： Ｐｈｅ：フエニルアラニン ＳＭｅＣｙｓ　：　ｓ−メチルーＬ−システィンＯＭｅ
Ｈｓｅ：Ｏ−メチノレーホモセリンＥｔＱ：Ｌ−エチル
グリシン Ｎｖａ　：　Ｌ−ノルバリン ＯＭｅＴｙｒ：Ｏ−メチル−Ｌ−１０シ：／ＮＡＣＰＰ
：（１−ヒドロキシ−２−アミノー３一シクロへキシル
ブ口ビル〉一ホ スホリル ＨＢＴ　：ヒドロキシベンゾトリアゾールＤＥＣ　：ジ
メチルアミノブロビルエチル力ルポジイミド ＢＯＣ　：　ｔ−ブトキシカルボニル ＯＢＮ：ｏ−ベンジルなど。

本発明の化合物の構造に含まれる全ての天然アミノ酸は
し配置、すなわち特記しない限り天然配置のものである
。

本発明の化合物は、人間を含む噛乳動物においてインビ
ボで高血圧防止活性を示す。この活性の少なくとも相当
な部分は、レニンによるアンギオテンシノーゲンの開裂
を阻害する能力から生ずる。

下記メカニズムの理論に限定するものでないが、本発明
による化合物のレニン阻書活性のメカニズし ムは、レニンに対ク特異的に（アンギオテンシノーゲン
と比較して）結合することによると思われる。本発明の
化合物は、たとえばカテプシンＤのような他の有益な酵
素には作用せず、レニンのみを特異的に阻７性を示す。

その低分子量のため、これらは水性媒体によく溶け、し
たがって経口投与を可能にすると共に、産業上現実的な
コストで合成することができる。本発明の化合物は、ざ
らに四血性心臓欠陥に対しても有用である。

本発明の化合物は、当業者に熟知された方法により製造
することができる。好適化学合或の際の基本的な手法は
、第１のアミノ酸残基の未保護α−アよノ基を、それ自
体のα一窒素は適当に保護された第２のアミノ酸残基の
（アシルｌ名的で）活性化ざれたカルボキシル塁により
アシル化してベブチド結合を形成し、次いで前記保護基
を除去することである。この結合一保護解除の合或法は
、分子構造のＣ一末端から出発してＮ一末端に到るまで
ポリベブチドを構成すべく反復して行なわれる。

或いは、予備生或されたジペブチド部分をポリベブチド
カップリング技術により単一のアミノ酸とカップリング
することもでき、或いは予備生成されたトリベブチドを
公知のアシル化法にょりＲ１でアシル化することもでき
る。本発明の化合物を合成するために用いられるアミノ
酸は、α−ア礼ノ保護型およびα−アミノ未保護型の両
者にて市販されている（遊離濱、塩もしくはエステルな
どとして）。

アミドもしくはエステルは、ジオキサン中で塩化水素に
触れＴると、アミノ部分からｔ−ブトキシ力ルボニル保
［を喪失する。｛ｑられるアミノエステルもしくはアミ
ドのアシル化は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールお
よびカルボジイミドを用いて行なわれる。酢酸一水でイ
ミダゾールにおける保護基を除去すれば、最終生成物が
得られる。

レニンのアンギオテンシノーゲン開裂活性の・ｔ 阻正剤としての本発明による化合物の活性は、（１）イ
ンビト口におけるレニンのアンギオテンシノーゲン開裂
活性を阻害するその活性、および（２）インビボにおけ
る外来レニン誘発の昇圧反応に拮抗するその能力を検討
して決定することができる。

本発明の化合物は経口もしくは非経口投与ルートのいず
れによっても高血圧防止剤として投与することができ、
前者が患者に対する便利および快適の理由で好適である
。一般に、これらの高血圧防止性化合物は、一般に経口
投与する場合には、１日当り体重Ｉ　Ｋｇにつき約０．
５〜約５０■の範囲の投与量、または非経口投与する場
合には１日につき体重Ｉ　Ｋ９当り０．１〜約５■の範
囲の投与出である。この用量は、処置する患者の症状お
よび投与ざれる特定化合物により、必然Ｑ的に影響され
る。典型的には、処置は１日当り少なレ投与量から開始
し、かつ必要に応じてのみ相当臣によって増加される。

これらの化合物は、上記粘路のいずれによっても医薬上
許容しうるキャリャと組合せて投与することができ、か
つこの種の投与は１回および複数回の投与で行ないうろ
ことに注目すべきである。

本発明の新規な化合物は多くの種類の異なる投与形態物
として経口投与することができ、すなわちこれらは各種
の医薬上許容しうる不活性キャリャと共に錠剤，カプセ
ル，ロゼンジ，トローチ，硬質キャンディー．粉末，ス
プレー，水性懸濁液エリキシル，シロップなどとして処
方することができる。この種のキャリャは固体希釈剤も
しくは充填剤，無菌水性媒体および各種の無毒性有機溶
剤などを包含する。さらに、この種の経口医薬組成物は
好適にはこの種の目的で一般的に用いられる各種の薬剤
により甘味処理しかつ／または着香することができる。

一般に、本発明の化合物は、この種の経口投与形態物中
に全組成物に対し約０．５〜約９０重忌％の縫囲の濃度
レベルで存在させ、その量は所望の単位投与量を与える
のに充分な量である。

経口投与の目的には、たとえばクエン酸ナトリウム、炭
酸カノレシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦
形剤を含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは、馬
鈴薯もしくはタビオカ澱粉）、アルギン酸および或る種
のケイ酸複塩と一緒に、またたとえばポリビニルビロリ
ドン，蔗糖．ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と
一緒に用いることができる。さらに、たとえばステアリ
ン酸マグネシウム，ラウリル硫酸ナトリウムおよびタル
クのような滑剤も、しばしば錠剤化の目的に極めて有用
である。同様な種類の固体組或物を、軟質および硬質充
填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることが
できる。この面で好適な物質は乳糖、並びに高分子量ポ
リエチレングリコールを包含する。水性懸濁液および／
またはエリキシルが経口投与に所望される場合、必須活
性成分を各種の甘味料もしくは香料、着色物質または色
素、並びに所望に応じ乳化剤および／または懸濁剤、ざ
らにたとえば水．エタノール，プロビレングリコール，
グリセリンおよび各種のその組合せ物のような希釈剤と
組合せることもできる。

以下、限定はしないが、実施例により本発明をさらに説
明する。

ＮＭＲデータは全て部分スペクトルである。２種のジア
ステレオマーが生成する場合、ＮＭＲデータは主生成物
のみにつき示す。

実施例　１ モノレホリノカノレボニルーＰｈｅＮＩｅ　−　ＨＡＣ
ＰＰ《ＯＣＨ３）２　（Ｒ１−モルホリノカルボニル；
ジメチルホルムアミド０．２５一中の１００■のＢＯＣ
−Ｌ−シクロへキシルアラナールと８６■のジメチルホ
スファイトと　１８３Ｉｒｇの弗化カリウムー水塩とを
含有する溶液を室温にて窒素雰囲気下に２０時間撹拌し
た。この反応混合物を１５ＩＲｌの塩化メチレンで希釈
し、水で洗浄した（３Ｘ５成）。有機相を分離し、硫酸
マグネシウムで脱水しかつ濃縮した。残留物をクロマト
グラフにかけ（酢酸エチルーヘキサン．　３：１　，　
ｖ：ｖ）、１２０■の生成物をヒド０キシル基部分エビ
マの３：１混合物として得た。

Ｎ｝ＩＲ（３００　｝４ＨＺ，ＣＤＣｊ！３）δ１．４
４（ｓ，９Ｈ），　３．７８（ｄ，Ｊ−１０　Ｈｚ，３
Ｈ）　，　３．８１（ｄ，Ｊ−１０　Ｈｚ，３旧および
３．９４（ｍ，２Ｎ）。

ジオキサン中の４Ｎ塩酸２ｄ中の実施例１Ａの生成物（
１００■）の溶液を室温にて４５分間撹痒した。この溶
液を減圧濃縮して、９０■の所望の塩酸塩を得た。

ＮＯＲ（３００　｝ＩＨｚ，ＤＨＳＯ−６６）６３．７
４　（ｄ，Ｊ−１１　｝１ｚ，３１１）および３．７８
（ｄ，Ｊ−１１　ＨＺ，３Ｈ）。

Ｃ．モルホリノ力ルボニルーＰｈｅ ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５００ｄとジオキサン２ｌと
におけるフエニルアラニン１６６ｇの０℃の溶液に、１
５０９の塩化モルホリノカルボニルを５分間かけて添加
した。水酸化ナトリウムを時々添加して、ｐＨを約１１
に維持した。４時間後、混合物を濃縮し、かつ塩化メチ
レンで洗浄した（３ｘ　５００ｄ）。水層を分離し、１
２Ｎ塩酸で酸性化し、かつ塩化メチレンで抽出した（４
Ｘ　５００　ｄ　）　．抽出物を合し、ｌｉｉ９１Ｍ！
マグネシウムで脱水し、かつ濃縮して２３８ｇの所望の
生成物を得た。

ＮＨＲ（３００　｝ＩＨｚ，ＤＨＳＯ−６６）δ３．２
６（ｍ，４８），　３．５２（ａ，４Ｈ），　４．２５
（ｍ，１８３および６．７５（ｄ，Ｊ−８　Ｈｚ，ＩＨ
）。

Ｄ．モルホリノ力ルボニルー　ＰｈｅＮｌｅＯ　−　ａ
ｎ塩化メチレン５０−における３．０９の実施例１Ｃの
生成物および２．９ｇのし一ノルＯイシンペンジルエス
テルの溶液に、１．６ａｅのトリエチルアミンと２．１
９９のＨＢＴと２．３ｇのＤＥＣとを添加し、得られた
溶液を室温にて１８ｖＩ間撹拌した。この混合物を４０
０ｄの酢酸エチルで希釈し、０．，ＩＮ塩酸（１×４０
ｄ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ　４０ｍ　’）
と飽和食塩水（ＩＸ４０κ）とで洗浄した。有機相を分
離し、硫酸マグネシウムで脱水し、かつ濃縮した。

残留物をクロマトグラフにかけ（メタノールー塩化メチ
レン，　１：１９，　ｖ：ｖ）、４．２３ｇの所望の生
成物を得た。

ＮＨＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＤ（Ｊ３）δ０．８０（ｔ
，Ｊ＝７　ＨＺ，３｝１）　．４．４９（ｍ，１８），
　４．５９（ＩＩＩ，ＩＨ）および５．０３（ｓ，２Ｈ
）。

Ｅ．モルホリノ力ルボニル−ＰｈｅＮｌｅメタノール２
００−における４．　３２　ｇの実施例１Ｄの生或物と
１．０５ｇの１０％パラジウム・木炭との混合物を、水
素雰囲気下で５０ｐｓｉの圧カで４時間振とうした。こ
の混合物を戸過し、かつ濃縮して３．７８９の粗製酸を
得た。

ＮＨＲ（３００　ＭＨｚ，ＤＨＳＯ−ｄ６）δ０．８８
（ｂｒ，３Ｈ）　，　４．１５（ｍ，ＩＨ）および４．
３３（ｉ，１旧。

Ｆ．モノレホリノカノレボニノレーＰｈｅＮ　Ｉ・ｅ−
乾燥塩化エチレン２ｄにおける実施例１Ｅの生成物　１
２０Ｉｔｇおよび実施例１Ｂの生成物８４■の溶液に、
３１■の乾燥トリエチルアミンと７０■のＨＢＴと５９
■のＤＥＣとを添加した。室温にて１晩撹拌した後、混
合物を２０ａｉ！の塩化メチレンで希釈し、がっ０．Ｉ
Ｎ塩酸（ＩＸ　１０ｍ　）と０．１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（１Ｘ　１０ａｇ　）とで洗浄した。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで脱水し、かつ減圧濃縮した。残
留物をクＯマトグラフにかけ（メタノールー塩化メチレ
ン，　７．５：９２．５，　ｖ：ｖ）、９０■の所望の
生成物をヒドＯキシル基部分エビマの３；１混合物とし
て得た。

ＮＨＲ（３００　｝４ＨＺ，ＣＤＣｊ！３）６３．７５
（ｄ，Ｊ−１０　Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ−１
０　Ｈｚ，３Ｈ），　３．９９（ｍ，ＩＨ）．　４．２
５（ｍ，１｝１），４．３５（ｍ，０１）および４．６
１（ｉ，　ＩＨ）。

実施例　２〜９ 実施例１の手順を用いかつし一ノルロイシンの代りに適
当なジアルキルホスファイトおよびＳ−メチルーＬ−シ
ステインから出発して、次の化合物を製造した： 実施例　１０ ３−オキソビ口リジン−１−イルカルボニルーＰｈｅＳ
｝ｌｅＣＶＳ−　ＨＡＣＰＰ（ＯＣＲ３）　２（Ｒ１−
　３−オキソビ口リジン−　１−イノレカノレボ実施例
１０手順にしたがったがモルホリノ力ルボニルの代りに
３−オキソピ口リジン−　１−イルカルボニルを用いか
つし一ノルロイシンの代りにＳ−メチル−し−システイ
ンを用いて、標記化合物を製造した。

ＭＨＲ（３００　ＨＨＺ，Ｃ（ＩＣ１３）δ２．１４（
ｓ，３８），３．７８（ｄ，Ｊ−１１　Ｈｚ，３Ｈ），
　３．８１（ｄ，Ｊ＝１１０　Ｈｚ，３８）．４．２０
（ｍ，ｔＨ），　４．４３（ｍ，１Ｎ），　４．５４（
ｍ，ＩＮ）および４．８０（ａ，１旧。

実施例　１１ イミダゾール−４−イルカルボニルー ＰｈｅＳＨｅＣｙＳ　−　ＨＡＣＰＰ（ＯＣＨ３　）　
２　　（　Ｒ　１　＝イミダゾール−　４−イルカルボ
ニル： Ｒ２−口；Ｒ３＝ＣＨ３ＳＣ目２　；かつＲ４，Ｒ５−
ＱＣ目．） 実施例１Ｄにおける手順を用い、１．２ｇのＢｏｃ−Ｓ
−メチル−し−システインを１．０９のＨＡＣＰＰ　（
ＱＣ日　）　　・口Ｃ１とＤＥＣ法によ３２ りカツブリングさせた。粗生成物をクロマトグラフにか
け（メタノールー塩化メチレン，　１：１９，Ｖ：Ｖ）
、１．２ｇの生成物をヒドロキシルエビマーの３；１混
合物として得た。

ＮＨＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＤＣｊ！３）６１．４４（
ｓ，９Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），　３．７８（ｄ，
Ｊ−１０　Ｈｚ，３｝１），および３．８９（ｄ，Ｊ−
１０　Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１１Ａの生成物（１．２！ｉＦ　＞をジオキサン
中で室温にて４Ｎ塩酸により２時間処理して、１．１ｇ
の所望の生成物を得た。

ＮＨＲ（３００　ＨＨｚ，ＤＨＳＯ−ｄ６）δ２．１４
（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，ＪＩＯ　ＨＺ，３１１）
．および３．６８（ｄ，Ｊ−１０　ＨＺ，３Ｈ）。

ＢＯＣフエニルアラニン（１．１４ｇ）を、実施例１０
のＤＥＣ法により　１．０ｇの実施例１１Ｂの生或物と
カップリングさせた。粗生成物をクロマトグラフにかけ
（メタノールー塩化メチレン，　１：１９，Ｖ：Ｖ）、
１．０４ｇの純粋物質を得た。

Ｎ｝ＩＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＯｔＪ３）６１．３７（
Ｓ，９Ｈ）．２．１０（ｓ，３Ｎ）．　３．７８（ｄ，
Ｊ−１２　Ｈｚ，６Ｈ），　３．９３（ｄｄ，Ｊ−４１
１Ｈｚ，１Ｈ），　４．１８（ｍ，ＩＨ），　４．３５
（ｍ，１旧および４．５２（ｍ，　ＩＨ）。

１．０４９の実施例１１Ｃの生成物の溶液をジオキサン
中の４Ｎ塩Ｒ１５一中にて室温で３０分間撹拌した。

この反応混合物を濃縮し、かつ残留物を高減圧下で乾燥
して１．０１ｇの粗生成物を得た。

ＮＨＲ（３００　ＭＨｚ，ＯＨＳＯ−ｄ６）６２．　０
６（Ｓ，　３Ｈ）．３．８０（ｍ，１Ｍ），　４．０４
（ｍ，２Ｈ）および４．　５０（ｍ，　１旧。

Ｅ．イミダゾーノレ−４−イノレカノレボニル−イミダ
ゾール−４−カノレボン酸く３４η〉を、実施例１０に
記載したようにジメチルホルムアミドにおける標準ＤＥ
Ｃ法を用いて　１６６■の実施例１１０の生成物とカッ
プリングさせた。粗製物質をクロマトグラフにかけ（メ
タノールー塩化メチレン，１：９　，　ｖ：ｖ）、７９
■の生成物をヒドロキルエビマーの混合物として得た。

ＮＯＲ（３００　ＭＨｚ，Ｃ（ｌｃｊ！３）６２．０６
（Ｓ，３Ｈ）．３．７７（ｄ，Ｊ−１０　Ｈｚ，３Ｈ）
，　３．８５（ｄ，Ｊ−１０　｝１ｚ，３Ｈ）．３．９
７（ｂｒ　ｄ，Ｊ−１３　Ｈｚ，１Ｍ）　，　４．３６
（ｍ，１Ｎ）．４．５２（ｍ，ＩＨ）．　４．６０（ｍ
，ＩＨ）および４．８０（ｍ，　１Ｎ）。

実施例　１１〜１６ 実施例１１Ｅの手順を用いかつ適当な酸と実施例１１Ｄ
の生成物とから出発し、次の化合物を製造した： ３．６０（ｌｍ，ＩＨ）．　４．１０（ｍ，ＩＨ）．４
．４４（ａ，ＩＨ），　　４．８４（ｍ，１Ｎ）．２　
　？ ＣＦ｛３Ｃ　（ＣＨ２）　３Ｃ− （ＣＤｆＪ！３　）　２．００（ｓ，３｝１），２．０
４（Ｓ，３Ｈ）， ４．０６（ｄｄ，Ｊ−３．１１　　Ｈｚ，ＩＨ），４．
３０（ＪＩＨ），４．６４（ｍ，ＩＨ）．４．７２（ｄ
，Ｊ＝１２　　｝１ｚ，３Ｈ）．４．７６（ｄ，Ｊ−１
２　Ｈｚ，３Ｈ），４．８０（Ｉｆ，ＩＨ），　　４。

９４（ＩＩ，Ｉｌｌ）．（ＣＤ（Ｊ３ ） ２．１０（３．６８）． ４．１０（ｎ，ＩＨ）．　４．３５（ｍ，ＩＨ），４．
７５（ｍ，１Ｎ），　　４．９２（ｌＩ＋，ＩＨ）．５
．４５（Ｉｎ，ＩＨ）． 実！Ｐｉ１Ｉ１γ−１８ 実施例１１の手順を用いかつＨＡＣＰＰ（ＯＣＨ３）２
の代りにＨＡＣＰＰ （ＯＣ２Ｈ５）２用い、さらに所要の酸から出発して、
次の同族体を製造した： ５．　１８（ＩＩ，　ＩＨ）． Ｈ ４．７１（ｍ，１８）． 実施例　１９ モノレホリノ力ルボニルーＰｈｅＳｅｐ−ＨＡＣＰＰ　
（ＯＣＨ３）２ （Ｒ１−モノレホリノカノレボニノレ；Ｒ２−口；実施
例１ＤのＤＥＣカップリング法を用い、２１０Ｉｌ！９
の８ｏｃＳｅｒＯＨを２　７８１１９のＨＡＣＰＰ（Ｏ
ＣＲ３）　２ＨＣ１と反応させて、クロマトグラフにか
けた後（メタノールー塩化メチレン，　１：１９，　ｖ
：ｖ），１６５ＩＲｇの所望の生成物を極性の低い生戒
物として得ると共に４１ｍｇのヒドロキシルエビマーを
得た。

ＮＨＲ（３００　　ＨｔｌＺ，ＣＤＩＪ　３　）　　δ
　二　１．４１（Ｓ，９Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ−１０
　ＨＺ，３Ｈ）１１５よび３．８２（ｄ，Ｊ−１０　｝
ＩＺ，３Ｈ），実施例１９Ａの生成物（１５９ｒ！ｌｇ
’）を実施例１Ｂの方法にしたがい塩酸で保護解除して
、７９ｍｇの生成物を得た。

ＮＨＲ（３００　ＭＨｚ，０８３０−ｄ６）δ：３．６
ｉ（ｄ，Ｊ−１ｏ　Ｈｚ，３Ｈ）および３．６５（ｄ，
Ｊ−１０　ＨＺ，３Ｈ）．Ｃ．モルホリノ力ノレボニノ
レーｐｈｅｓｅｒ−モルホリノ力ルボニル−ｐｈｅ（６
１１１ｒｇ）を実施例１ＤのＤＥＣ法により７４■のＳ
ｅｒ−ＨＡＣＰＰ（ＯＣＨ３）　，２　　　ＨＣＩ　．
！：カツプリンクさせて、クロマトグラフにかけた後（
メタノールー塩化メチレン，１：９，ｖ：ｖ），４７■
の所望の生成物を得た。

ＮＨＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣＪ！３）δ：　３．６
２（ｄ，Ｊ−１０　ＨＺ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ−
１０　ＨＺ．３旧および４．２０（ＩＩ，３Ｈ）．友１
ｆｉｌｑ　　２０ モルホリノ力ノレボニルーＰｈｅＨｉｓ−ＨＡＣＰＰ　
（ＯＣＨ　　）　　　（Ｒ１−モルホリノカ３２ ルボニルＳＲ　　−ＨＥＲ３−イミダゾール−４−２ イルメチル；かつＲ　　．Ｒ５＝ＯＣＨ３）４ 実施例１９の手順にしたがいかつＢｏｃＳｅｒの代りに
Ｂｏｃ｝Ｉｉｓを用いて、標記化合物を製造した。

ＮＨＲ（３０，０　｝ＩＨＺ，アセトンー６６）δ：３
．７２（ｄ，Ｊ＝１３　Ｈｚ，３８），　３．７６（ｄ
，Ｊ−１３　Ｈｚ，３Ｎ），３．８７（ｄｄ，Ｊ・５，
１０　ＨＺ，ＩＨ）　，　４．２７（ｍ，ＩＨ）．４．
３８（ａ＋，１ｔ｛）および４．５４（ｍ，　１ｔ｛）
．実施例　２１ ４−オキソビベリジノカル車二ルー ＰｈｅＳＭｅＣｙＳ−口ＡＣＰＰ（ＯＣＨ３）２（Ｒ１
−　４−オキソビベリジノ力ルボニル；Ｒ２一目：Ｒ３
１−ＣＨ２ＳＣ口３：かつＲ４．０℃の塩化メチレン２
０ｍにおけるＰｈｅＯＢｎ−イソシアネート（４５０ｍ
ｇ）の溶液に、２１５バの４一オキソビベリジンのエチ
レングリコールケタールを添加し、かつ得られた反応混
合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エ
チル（２００Ｉｄ＞で希釈し、２０ＩＩｄｌの０．１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウムで脱水しかつ減圧濃縮して、クロマトグラフにか
けた後〈メ′タノールー塩化メチレン，　１：１９，　
Ｖ　：　Ｖ　）　，　　４９Ｍの純生成物を得た。

ＮＨＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＤＣｊ！３）δ：　３．９
４（ｓ，４８）．３．８４（ｍ，２８）および５．１２
（ＡＢ，２Ｈ）　．実施例２１Ａからの４８０ｍｇのベ
ンジルエステル生戒物と５００■の１０％パラジウム・
木炭とのメタノール３０ｄにおける混合物を、水素雰囲
気下で５０ｐＳｉの初剤圧力にて３時間振とうした。触
媒を戸遇し、かつＰｔ！を減圧濃縮して４００■の生成
物を得た。

ＮＨＲ（３００　｝１１｛ｚ，０１｛ＳＯ−ｄ６）δ：
およヒ４．　１８（Ｊ２Ｈ）． ３．８７（Ｓ，４Ｈ）． 実施例２１Ｂの生或物（２５１１１ｇ＞を、実施例ＦＤ
のＤＥＣ法により実施例１１Ｂの２００ｒＲｇの生成物
とカップリングした。粗生成物をクロマトグラフにかけ
（メタノールー塩化メチレン，　１：１９，　ｖ：ｖ）
，１４７Ｒｇの所望の物質をヒドロキシルエビマーの３
；１混合物として得た。

ＮＨＲ（３００　｝ＩＨＺ，ＣＤＣｊ！３　）δ：　２
．１４（Ｓ，３１１），３．８２（ｄ，Ｊ−１０　Ｈｚ
，３Ｎ）．　３．８３（ｄ，Ｊ−１０　Ｈｚ，３８）お
よび３．　９６（３．　４Ｈ）， （Ｃ）ＣＨ３）２ テトラヒド口フラン５Ｉｄと１０％塩ＦＩｉ５ｄとにお
ける実施例２１Ｃのケクールの溶液を室温にて６ｖｆ間
Ｆ１拌した。この混合物を２００ａｉ！の酢酸エチルで
処理し、かつ有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ
　２０ＩｒＩｌ）で洗浄した。有機相をＶＩＬ駿マグネ
シウムで脱水し．、かつ減圧濃縮した。残留物は、クロ
マトグラフ《メタノールー塩化メチレン，　１：１９，
Ｖ：Ｖ）の後、１００１ＦＩの所望の物質をヒドロキシ
ルエピマーの３：１混合物として与えた。

ＮＨＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＤＣｊ３）δ：　２．１０
（Ｓ，３｝１）．３．７６（ｄ，Ｊ−１１　１｛ｚ，３
Ｎ），　３．７９（ｄ，Ｊ−１１　Ｈｚ，３Ｈ），４．
２０（ｍ，ＩＨ），　４．５（ｍ，３Ｈ）および４．７
２（ｉ，ＩＮ），友裏匙一藍二旦 実施例２１の手順を用いかつＢＯＣ−ＳＨｅＣＶＳの代
りに適当なＢａｒ．保護されたアミノ酸を用いて、次の
化合物を製造した： Ｒ３ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（３ｏｏ ＨＩＩＺ） δ ３．９２（Ｉｌｌ，１Ｍ）， ４．３５（ｍ，２Ｎ）， ４．５４［ｍ，　１８）， （　Ｄ｝ＩＳＯ−ｄ６ ） ４．３２（ＩＩＩ，　ＩＨ）， ４．４５（ＩＩＩ １Ｈ）． ３．７３（ｄ，Ｊ＝１３　ＨＺ，３Ｈ），３．７６（ｄ
，Ｊ−１２　Ｈｚ，３ｔｌ），３．９７（ｄｄ，Ｊ−３
．１２　Ｈｚ，ＩＨ）　，４．２０（ｎ＋，１８），　
４．４２（ｍ，ＩＨ），４．６１（ＩＩｌ，ｉｌ＋）． ３．８０（ｄ，Ｊ−１２　Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｄ
ｄ，Ｊ請３，１１ＨＺ，ＩＨ）　．４．２８（ｍ，１Ｈ
），　４．３９（ｍ，１Ｎ），４．５２（ｎ＋，　１Ｎ
）． ３．８２（ｄ，Ｊ−１２　ＨＺ，３１｛），４．０５（
ｄｄ，Ｊ−４．１２　Ｈｚ，１Ｈ）　．４．３０（＋ａ
，１４１），　４．３８（ｍ，１Ｎ）．４．７０（ＩＩ
Ｉ，ＩＨ）． 実施例 ２８〜３２ 実施例２１の手順を用い、かつ所要のフエニルアラニン
誘導像を月いて、 次の化合物を製造した： Ｎ　Ｍ　Ｒ　（３００ ＭＨｚ） δ ３．７５（ｄ，Ｊ−１０　ＨＺ，３Ｈ），３．７９（ｄ
，Ｊ−１０　ＨＺ，３Ｈ）．３．９８（ｄｄ，Ｊ−２．
１２　Ｈｚ，ＩＨ）　　．４．２０（ｍ，１８），　　
４、５２（ｍ，　ＩＨ），４．６８（１．１８）． ４．２８（＋ａ，ＩＨ）， ４．　５８（Ｉｌｌ，　１８’）　． ４．３８（ｍ，　ＩＨ）． ４．１２（ｍ，１｝１），　４．４０（ｍ，ＩＨ），４
．９０（ｍ，ＩＨ），　　５．０Ｊｍ，ＩＨ），３．９
５（ａ＋，１｝１），　　４．２８（Ｉｌｌ，ＩＨ），
４．３９（ａ＋，０１），　　４．５７（ｍ，１Ｎ），
？ （Ｃ｝！３０３　２Ｐ− （ＣＤＣｊ！３　）　２．０９（ｓ，３｝１）．３．４
８（ｄ，Ｊ−１２　Ｈｚ．，３Ｎ）．３．５２（ｄ，Ｊ
−１２　Ｈｚ，３Ｈ）．３．７６（ｄ，Ｊ−１２　Ｈｚ
，６１｛）．３．９８（ｄｄ，Ｊ−３．１１　　Ｈｚ，
１｝１）　　，４．０３（ｍ，１Ｂ），　　４．２３（
ｍ，１１１）．４．６８（ｍ，　１｝１）， 哀（』と−■ ３−オキソビ口リジノアセチルー ＰｈｅＳＭｅＣｙｓ−ＨＡＣＰＰ　（ＯＣＨ３）（Ｒ１
−　３−オキソピ口リジノアセチノレ；Ｒ２−口：Ｒ３
−ＣＨ，２　ＳＣＨ３：およびＲ４２ Ｏ℃の塩化メチレン４０ｍにおける２．０ｇのフエニル
アラニンベンジルエステノレ塩酸塩と２．０ｄトリエチ
ルアミンとの攪拌？８液に、塩化メチレン１０一におけ
る０．５３ｍの塩化ク０，１レアセチノレの溶液を滴下
し、かつこの溶液を室温にて３時間ｆｆｌ１半した。

混合物を２００−の水に注ぎ込み、酢酸エチノレ（２×
２００ｄ　）で抽出した。これら抽出物を合し、０．１
Ｎ塩酸（２ｘ　４０ｒｔｔｔｔ　）と０．１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液（２Ｘ　４０ｍ　）とで洗浄しＪｌｆｉ！
マグネシウムで脱水した。溶剤を減圧除去し、残留物を
ヘキサンでトリチル化して１．９７９の生成物を得た。

１１｝ＩＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＤＣｊ！３）δ：　３
．１６（ｄ，Ｊ−６　ＨＺ，２８）　，４．０３（ｓ，
２旧および４．９１（Ｉｌｌ，１８）．８．３−ヒドＯ
キシピ口リジノアセチルーＰｈｅＯＢｎ テトラヒド口フラン１５ｄにおける５１０Ｉｔｇの実施
例３３Ａの生或物と３　０　０　ａｙの３−ヒドロキシ
ビ口リジンとの混合物を、５５℃まで１６時間加熱した
。この混合物を１　００ａｆ！の水に注ぎ込み、かつ酢
酸エチル（２Ｘ　１００ｄ）で抽出した。抽出物を合し
て水洗し、硫酸マグネシウムで脱水しかつ濃縮した。粗
生成物をクＯマトグラフにかけ（メタノールー塩化メチ
レン，１：９，ｖ：ｖ）、５００１Ｆｇの純生戒物をヒ
ドロキシルエビマーの混合物として得た。

Ｑ，　　３−オキソビ口リジノアセチルーＰｈｅＯＢｎ 一６０℃の塩化メチレン３ｄにおける０．　２ＩＩｔＲ
のジメチルスルホキシドの溶液に０．１４＆！の塩化オ
キサリルを添加し、かつ得られた溶液を−６０℃にて２
０分間攪拌した．塩化メチレン１０ｄにおけ０．４９９
の実施例３３Ｂの生成物の溶液を滴下すると、溶液は−
３０℃まで昇温した。この混合物を−７８℃まで冷加し
、かつ０．　８９ｍ１のトリエチルアミンを添加した。

反応混合物を室温まで１時間で昇湿させ、次いで１００
ｒｄの水に注ぎ込んだ。反応停止した物質を酢酸エチル
（２ｘ　２００ｍ　）で抽出し、さらに抽出物を合して
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水した。粗生成物をクＯマトグラフにかけ（メタノ
ールー塩化メチレン，　　１：９，ｖ　：　ｖ　）　，
　　４６０Ｍｇの純粋物質を得た。

Ｉｔ｝ＩＲ（３００　１４｝１２，ＣＤＣｊ！３’）δ
：　２．３４（ｔ，Ｊ−７　Ｈｚ，２｝１）４．９２（
ｍ，　１８）および５．１７（ＡＢ，２１１）　．Ｄ．
　　３−オキソビ口リジノアセチル−ｐｈｅ４６０ｑの
実施例３３Ｃの生成物と４６０■の１０％バラジウム・
木炭との混合物を、水素雰囲気下で５ｏｐｓ　＋の初期
圧力にて振とうした。用済みの触媒をＦ１遇し、かつＰ
液を濃縮して、３４０■の所望の生成物を得た。

ＮＯＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｊ！　　　）　　δ
　二　２．３０（ｔ，Ｊ−６　　ＨＺ，２Ｈ）　　，３ ４．　４２（ｎ＋，　ＩＨ）および７．２０（ｅ，５Ｈ
）．Ｅ，　　３−オキソビ口リジノアセチノレーＰｈｅ
ＳＭｅＣｙｓ−口ＡＣＰＰ 実施例３３Ｄの生成物（１００ｙＩ）を、実施例１Ｄの
ＤＥＣ法により　１２５Ｒｇの実施例１１Ｂの生或物と
カップリングさせた。粗生成物をク０マトグラフにかけ
（メタノールー塩化メチレン，　１：１９，ｖ　：　ｖ
　＞　，　８６１１９の生成物をヒドロキシルエビマー
の混合物として得た。

ＨＨＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＤＣＪ３）δ：　２．１４
（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ−１１　Ｈｚ，３Ｈ）
，　３．７９（ｄ，Ｊ−１１　Ｈｚ，３Ｈ），４．００
（ｍ，１８），　４．１７（ａ，ＩＨ）．および４．５
７（ｍ，２旧．Ｌ厘３−」工二廷 実施例３３の手順を用いかつ ３−ヒドロキシピ口 リジンの代りに適当なアミンを用いて、次の生成 物を得た： Ｎ　Ｍ　Ｒ　（３００ ＨＨＺ） δ ３．　９８（ＩＩＩ，　１８）， ４．１８（ｍ １Ｈ）， ４．５７（ｍ，２Ｎ）． ４．６０（ｍ，２Ｈ）， ３．７８（ｄ，Ｊ−１１　　ＨＺ，３Ｈ）．３．９８（
１，ＩＨ），　，４．１７（Ｉｌｌ，１Ｈ），４．５７
（ｅ，２Ｈ）． 衷羞［ ４−オキンビペリジノ力ルボニルーＰｈｅＳＭｅＣｙｓ
−ＨＡＣＰＰ　（ＯＣＨ２ＣＨ２　０Ｈ２０）（Ｒ１−
４−オキソビベリジノ力ルボニル；Ｒ２−Ｈ：Ｒ３−Ｃ
口２　ＳＣＨ３　：かつＲ４．実施例２１の手順を用い
たが、ジメチルホスファイトの代りにＨＰ（ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２０）を用いて標記化合物を得た。

ＮＯＲ（３００　８１２，ＣＤＣｊ！３）δ：　２．０
９（Ｓ，３８）．４．１０（１．２１），　４．３７（
ｍ，２Ｎ），　４．４６（ＩＩ，Ｉｌｌ）．４．６０（
ｍ，　ＩＨ），および４．７２（ｌｍ，２８）．＃施例 ３８〜４２ 実施例２１／３７の手順を用いかつ４−オキソビペリジ
ノ力ルボニルーＰｈｅの代りに所望のフエニルアラニン
誘導体を用いて、 次の同族体を製造し た： Ｎ　Ｍ　Ｒ　（３００ １４Ｈｚ） δ ４．ａ８（ｍ．ＩＨ）． ４．５３（ｅ，２｝１）．． （ＣＨ３０１　２Ｐ− ３．５２（ｄ，Ｊ−１２ Ｈｚ，６Ｈ）， ４．１２（ｍ，３Ｈ）， ４．４２（ａ＋，２Ｈ）． ４．６９（ｎ＋，３Ｈ）． ４．７６（ｍ，１８）， Ｘ鳳１−」よ二舷 実施例２１／３７の手順を用いたが、 ｓｏｃ−ｓＨｅｃｙｓの 代りに適当なＢｏｃ 保護アミノ酸を用いて、 次の化 合物を製造した： Ｒ３ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（３００ ＭＨｚ） δ ４．７６（ａ＋，２Ｈ）． ４。１３（ｍ，２Ｈ）， ４．８２（ｍ，　ＩＨ）， ４．４０（ｍ，３Ｈ）． ４．６７（ｍ，３Ｈ）， 哀且』Ｌ一赳 モ）Ｉｉ＊ｕ／ｊ３ルボ：−ル−ＰＩ’＋ｅＳＭｅＣ’
ｊＳ−ＨＡＣＰＰ　（０−立Ｃ３Ｈ７）２ （Ｒ１−モルホリノカルボニル：Ｒ２−Ｈ：Ｒ　　−Ｃ
Ｈ　　ＳＣＨ　　：かつＲ．Ｒ５−３　　　　　３　　
　　　２　　　　　　　４実施例１ｃｊの手順を用いＢ
ｏｃ−Ｓｅｒの代りにＢＯＣ−　ＳＨｅＣｙｓを用いか
つジメチルホスファイトの代りにジーｎ−プロビルホス
ファイトを用いて、標記化合物を製造した： ＮＯＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤ（Ｊ３）δ：　２．１３
（ｓ，３Ｈ）．３．５８（ｓ，４Ｈ），　３．８２（ｍ
，ＩＨ３および４．０２（Ｉｆ，４１１）．実施例　４
７ ４−オキソビベリジノカノレボニルー ＰｈｅＳＭｅＣｙｓ−ＨＡＣＰＰ　（ＯＣＨ３）（０−
±一Ｃ３Ｈ７） （Ｒ１−　４−オキソビペリジノ力ルボニル；Ｒ２−Ｈ
：Ｒ．−ＣＨ　　ＳＣＨ　　：Ｒ４＝ＯＣＨ３　：２３ 実施例２１の手順を用いたが、ジメチルホスフ７イトの
代りにメチルイソブロビルホスファイトを用いて、標記
化合物を製造した。

ＮＨＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＤＣｊ！３）δ：　１．３
６（ｄ，Ｊ−６　Ｈｚ，６Ｈ）　，２．１４（ｓ，３ｔ
４），　４．２８（ｍ，ＩＨ），　４．５２（ｍ，３Ｈ
）および４．７５（！１，ＩＨ）， 実施例　４８ ４−オキソビベリジノ力ルボニルーＯＭｅＴｙｒＳＭｅ
Ｃｙｓ−ＨＡＣＰＰ　（ＯＣＨ３）　２（Ｒ−４−オキ
ソピペリジノ力ルボニノレ；Ｒ２１ −ＣＨ３０　：　Ｒ３−ＣＨ３ＳＣＨ，２　−　：かつ
Ｒ４．Ｌ−フエニルアラニンの代りに０−メチル−　し
ーチロシンを用いかつ実施例２１の手順を用いて、標記
化合物を製造した。

Ｎ｝ＩＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｊ！３）δ：　２．
１２（ｓ，３｝１）．３．７６（ｓ，３Ｈ），　　４．
９８（ｄｄ，Ｊ−４．１２　Ｈｚ，ｔＨ）　　，４．２
６（１．１８）および４．５０（ｍ，２Ｈ）．哀ＩＬエ
リ モルホリノ力ノレボニルーＯＭｅＴｙｒ−ＳＭｅＣｙｓ
−ＨＡＣＰＰ　（ＯＣＨ３　）２（Ｒ１−モルホリノカ
ルボニル；Ｒ２　＝ＯＣＨ３　：Ｒ３−ＣＨ２ＳＣＨ３
；かつＲ４．Ｒ５−４−オキソピベリジンの代りにモル
ホリンを用いることにより、実施例２１／４８の手順に
したがって標記化合物を製造した。

ＮＨＲ（３００　ＨＨｘ，ＣＤＩＪａ）δ：　２．０９
（ｓ，３旧．３．７４（ｓ，３Ｈ），　　３．９８（ｍ
，１８），　　４．３０（ｍ，１｝１），４．４８（１
，ＩＨ）（＋５よび４．５５（ｍ，　ＩＨ）．実施例　
５０ ４−オキソビベリジノ力ルボニルー Ｏ　Ｍ　ｅ　Ｔ　ｙ　ｒ　Ｓ　Ｍ　ｅ　Ｃ　ｙ　ｓ　−
　Ｈ　Ａ　Ｃ　Ｐ　Ｐ（ＯＣＨ，，ＣＨ２０口，ｏ） （Ｒ　＝４−オキソビペリジノカノレボニル二Ｒ２１ ＝Ｃ日　ＯＡＲ　　−Ｃ日　ＳＣ口３；かつＲ４，３　
　　　　　３　　　　　　２ Ｒ　（一緒）　−−０　（Ｃ口２）３０−）５ し−フエニルアラニンの代りにＯＨｅ　−　Ｌ−チロシ
ンを実施例２１／３７の手順で用いることにより、標記
化合物を製造した。

Ｎ｝ＩＲ（３００　　Ｈけｚ，ＣＤｔＪ！３　’）　　
δ　：　　２．１２（Ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ
），　４．１３（ｍ，ＩＨ），　４．２６（ｍ，ＩＨ）
，４．３９（ｍ，３Ｈ），　４．５８（ｍ，ＩＨ）およ
び４．７２（ｍ，２Ｈ）．実施例　５１ ４−オキソビペリジノ力ルボニルー ＰｈｅＳＯ２ＭｅＣｙＳ−ＨＡＣＰＰ （ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０） （Ｒ−４−オキソビベリジノカノレボニル：Ｒ２１ 一口ＳＲ　　−ＣＨ　　Ｓｏ　　ＣＨ　　：かつＲ４，
３　　　　　　２　　　　２　　　　３クロロホルム１
５ｍにおける実施例３７の生成物（５０η）に、３３■
のｍ−クロル過安息香液を０℃にて添加した。１時間攪
拌した後、混合物を５０ｄの酢酸エチルで希釈し、かつ
１０％亜硫濱ナトリウム溶液（２Ｘ　５０ａｔｅ　＞と
０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液とで洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮しかつク０マトグラフ
にかけ（メタノールー塩化メチレン，　８：９２，　ｖ
　：　ｖ）　，　１８Ｉｔｇの所望のスルホンを得た。

ＮＨＲ（３００　ＭＨｚ，ｃｏ３０Ｈ−ｄ４’）δ：　
３．０６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，ＩＨ），　４．
４９（ｍ，３Ｈ）および４．　７８（ｍ，　２Ｈ）．哀
遍』Ｌ−■ ４−オキソビベリジノ力ルボニルー ｐｈｅｓｏｒｖ＋ｅｃｙｓ−口ＡＣＰＰ（ＯＣＨ，２　
ＣＨ，２　ＣＨ２０） （Ｒ−４−オキンビペリジノカノレボニノレ；Ｒ２１ −ＨＥＲ　　−ＣＨ　　ＳＯＣＨ　　：かつＲ．Ｒ５３
　　　　　　２　　　　　　　３　　　　　　　４Ｏ℃
のクロロホルム５ｍにおける実施例３１の生成物（５０
Ｉ！！ｇ）を１６■のｍ−クロル過安息香輩で処理し、
かつ混合物を１時間攪拌した。固体の亜硫酸ナトリウム
（２００Ｒｇ）を添加し、混合物をＳ縮し、かつ残留物
をクＯマトグラフにかけ（メタノールー塩化メチレン，
　８：９２，　ｖ：ｖ），　３２■のスルホキシドの１
：１混合物を得た。

ＮＨＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＨ　　ＯＨ−ｄ４）δ：　
２．　７４（２ｘｓ，３Ｈ）．３ ４．０８（ｍ，１Ｎ），　４．４９（ｍ，４Ｎ）および
４．７５（ｍ，３｝１），実施例　５３ モルホリノ力ルボニルーＰｈｅＮ　ｌ　ｅ−ＨＡＣＰＰ
　（ＱＣ日３）（ＯＮａ）（Ｒ１＝モルホリノカルボニ
ル；Ｒ２−Ｈ：Ｒ３−ＣＨ３　（ＣＨ２＞３−；Ｒ４　
＝ＯＣＨ３：アセトン２−における３１■の実施例１の
生成物と ８■の沃化ナトリウムとの混合物を、１８時間にわたり
還流させた。この混合物を濃縮し、かつ残留物をジエチ
ルエーテルでトリチル化して３５Ｒｇの所望の塩を得た
。

Ｎ｝｛Ｒ（３００　｝ＩＨＺ，　Ｄ２０）δ：　３．６
２（ｄ，３Ｈ）．３．７０（ｎ＋，ＩＨ），　４．１８
（ｍ，ＩＨ），　４．２８（ｎ＋，ＩＨ）および４．５
４（ｉ，　ＩＨ）． 友見敷一Ｍ モルホリノ力ルボニルーＰｈｅＳＭｅＣｒ／ｓ−ＨＡＣ
ＰＰ（ＣＨ３）２ （Ｒ１−モノレホリノカノレボニル；Ｒ２−Ｈ；ジメチ
ルホルムアミド１０−における３．２３ｇの酸化ジメチ
ルホスフィンと３．５２ｇのＢｏｃ−シクロへキシルア
ラナールと４．０ｇの弗化カリウムとの混合物を、室温
にて窒素下に３６時間攪拌した。この混合物を５００ｄ
の酢酸エチルで希釈し、かつ水（５Ｘ　１００ｍｌ！）
で洗浄した。有！ａｍを脱水し、濃縮し、かつ残留物を
クロマトグラフにかけ（メタノールー塩化メチレン，　
７：９３，　ｖ　：　ｖ　）　．　３．２８ｇの所望の
中間体を得た。

ＮＨＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＤＣｉ３）δ：　１，４６
（Ｓ，９Ｎ）．１．５８（ｄ，Ｊ−１２　Ｈｚ，６Ｈ）
，　３．８６（ｍ，ＩＨ）および３．９８（＋ａ，　Ｉ
Ｈ）． 実施例５４Ａの生成物（２３０■）を実施例１における
と同様にジオキサン中で塩化水素により保護解除して、
２３０ＩＩｔｇの粗生成物を得た。

ＮＨＲ（３００　ＭＨｚ，Ｄ｝ＩｓＯ−ｄ６）δ：１．
５４（ｄ，Ｊ−１３　Ｈｚ，３Ｈ），　１．５８（ｄ，
Ｊ−１４　ＨＺ，３旧および３．　８６（ｍ，　ＩＨ）
． Ｃ．Ｂｏｃ−ＳＭｅＣｙｓ一口ＡＣＰＰ標準的ＤＥＣ法
を用いて　１９７■のＢＯＣ−ＳＨｅＣｙＳを１８０Ｊ
１ｇの実施例５４Ｂの生成物とカップリングさせた。水
性後処理は２４５Ｒｇの生成物をヒドロキシルエビマー
の３；１混合物として与えた。

ＮＨＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＯＣｊ！３）δ：　１．４
６（Ｓ，９｝１）．２．１５（ｓ，３１｛），　３．９
０（ｎ＋，１Ｍ），　４．１ｆ３（ｍ，ＩＦｌ）および
４．３４（ａ，　ＩＨ）． Ｄ．ＳＭｅＣｙＳ−ＨＡＣＰＰ　（ＣＨ３　）２・口Ｃ
ｌ 実施例５４Ｇの生成物（２３０１３Ｆ　＞を実施例１に
おけると同様にジオキサン中で塩化水素により保護解除
して、２４０ｍｇの粗生成物を得た。

ＮＨＲ（３００　ＨＨＺ，０８３０−ｄ６”）δ：１．
３８（ｄ，Ｊ−１２　Ｈｚ，３Ｈ），　１．４３（ｄ，
Ｊ−１３　Ｈｚ，３Ｈ）２．１４（Ｓ，３Ｎ）および３
．　７２（ｍ，　ＩＨ）．Ｅ．モルホリノ力ルボニルー
ＰｈｅＳＭｅＣｙｓモルホリノ力ルボニルーＰｈｅ　（
２００■）を実施例１Ｄの標準的ＤＥＣ法により実施例
５４Ｄの生成物２３０Ｊｌ９とカップリングさせて、ク
ロマトグラフ（メタノールー塩化メチレン，　７．５：
９２．５，　ｖ　：　ｖ　）の後に　１０２ｒＰｊの所
望の生成物を得た。

ＮＨＲ（３００　８ＨＺ，ＣＤ（Ｊ３）δ：　１．５０
（ｄ，Ｊ−１２　ＨＺ，３Ｈ）．１．５２（ｄ，Ｊ−１
２　Ｈｚ，３Ｈ），　２．０８（ｓ，３Ｈ），　３．７
９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１旧および４．４８（
ｆｆｌ，２｝１）．ｉ亘１士二と 実施例５４の手順を用いかつ適当なフエニルアラニン誘
導体から出発して、次の同族体を製造した：Ｎ　Ｍ　Ｒ
　（３００ ＨＨｚ） δ ２．０１（ｓ，３Ｎ）， ３．８５（ｄｄ，Ｊ−３．６ＨＺ，ＩＨ）　　，６．５
１（ａ＋，ＩＨ），　　６．７３（ｍ，ＩＨ）．（ＣＤ
Ｃｊ！３） １．５１（ｄ，Ｊ−１２ １．９２（ｓ，３Ｈ）． ３．８４（１，ＩＨ）． ４．６０（１，ＩＨ）， Ｈｚ，６８）． ２．　０８（ｓ，　３Ｈ）， ４．３４（ｍ，ＩＨ）． ４．７７（ｍ，ＩＨ）． （ＣＤＣＪ！３） ２．１２（ｓ，３｝１），　３．８０（ｍ，ＩＨ）．４
。３６（ｍ，ｉｌｌ）．　　４．５４（ｍ，２Ｈ）．罠
盟１−」ｌ二鈴 所要の酸化ジアルキルホスフィン誘導体とモルホリノカ
ルボニルーＰｈｅＳＨｅＣｙｓとから出発し、 か つ実施例１ Ｆの手順を用いて、 次の化合物を製造 した： Ｎ　Ｍ　Ｒ　（３００ ＭＨｚ） δ ３．９０（ｍ，．ＩＨ）， ４．４２（Ｉｌｌ，２Ｈ）， ４．　５１　（ｉ，　ＩＨ）． ４．４４（ｍ，ＩＨ）， ４．５２（ｍ，１８）． 友里１−」ｌ二吋 実施例５４および５７におけるＨＡＣＰＰ（Ｃ口。

〉 ２ の 代りに適当なジアルキルホスファイト誘導体を用いて、 次の化合物を製造した： Ｒ１ Ｒ５ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（３００ ＨＨｚ） δ １Ｈ） ４．４７（ｍ，２Ｈ）， ４．　４８（ｉｆ，　２Ｈ）． 実施例　６２ モルホリノ力ノレボニルーＰｈｅＳＭｅＣｙｓ　一口Ａ
ＣＰＰ［Ｎ（ＣＨ３）２］２ （Ｒ１−モルホリノ力ルボニルＳＲ，２−Ｈ：Ｒ３−Ｃ
Ｈ２　ＳＣＨ３：かつＲ４．Ｒ５テトラヒド口フラン１
０Ｉｄにおける７　３　４　ｍｇのＨＰＯ［Ｎ゛（ＣＨ
３）２】２の溶液を、−７８℃にて同じ溶剤１０ｄにお
ける１．１当量のリチウムジイソブ口ビルアミドに添加
し、かつ溶液を−５０℃まで３時間かけて昇温させた。

同じ溶剤１０−におけるＣＢＺ−シクロへキシルアラナ
ール（７４０ＩＲｇ＞を反応混合物に滴下し、かつ反応
混合物を４時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム
溶液で停止し、かつ２００ａｌ！の水に注ぎ込み、酢酸
エチル（２×２００ｍｌ！　’）で抽出した。抽出物を
合して硫酸マグネシウムにより脱水し、かつ濃縮した。

残留物をクロマトグラフにかけ（メタノールー塩化メチ
レン，５：９５，　ｖ　：　ｖ　）　，　　５２８埒の
所望の中間体を得た。

ＮＯＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＤＣｊ！３）δ：　２．６
０（ｍ，１２Ｈ）　．３．９１　（ｍ，　１Ｍ）および
４．０２（１，　ＩＨ），メタノール２５ｄにおける３
５５■の実施例６２Ａの生或物を３５５Ｒｇの１０％パ
ラジウム・木炭との混合物と水素雰囲気中で５０ｐｓｉ
の圧力にて３時間振とうした。用済みの触媒をＰ過し、
かつ戸液を濃縮して２５５■の生成物を得た。

ＮＯＲ（３００　ＨＨＺ，ＣＤＣｊ３）　６　：　２．
６４（ｉｌｌ，１２Ｈ）　．３．０６（＋ｅ，１Ｂ）お
よび３．２８（ｍ，　１８），Ｃ．モルホリノ力ルボニ
ルーｐｈｅｓＭｅｃｙｓ実施例６２Ｂの生成物（２５５
４　）を実施例１Ｆの一般的手順により３８１■のモル
ホリノ力ルボニルーＰｈｅＳＭｅＣｙＳとカップリング
させて、クロマトグラフ（メタノールー塩化メチレン，
　５：９５，Ｖ：Ｖ）の後に３５■の所望の極性の高い
異性体を得た。

ＮＨＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤ（Ｊ３　）δ：　２．１
３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ−１３　Ｈｚ，６Ｈ
），　２．６８（ｄ，Ｊ−１３　Ｈｚ，６Ｈ）．４．１
７（ｍ，ＩＨ）．　４．２５（ａ＋，ＩＨ），　４．４
３（ｍ，ＩＨ）および４．５１（ｍ，　１｝１）， 実施例　６３ Ｂｏｃ−ＰｈｅＳＭｅＣｙｓ−ＨＡＣＰＰ（ＱＣ口２０
Ｈ２０口，０） （．Ｒ１−　（ＣＨ３）　３ＣＯＣＯ−　：　Ｒ２一目
：Ｒ　　−ＣＨ　　ＳＣＨ　　；かつＲ４およびＲ５　
（−３　　　３　　　２ 緒）−＝ＯＣＨ２　ＣＨ２ＣＨ２０−）実施例３１にお
ける４−オキソビベリジノ力ルボニルの代りにＢｏｃ−
ｐｈｅを用いて標記化合物を製造した。

ＮＨＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＩＪ３　）δ：　１．３
２（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），　　４．００
（ｍ，２Ｂ），　　４．３０（ｍ，２Ｈ）．４．４５（
＋ａ，ＩＨ），　４．５８１ａ，１Ｎ），　４．７２（
ｍ，ＩＨ）および４．８５（ａ，ＩＨ）， Ｕ ４−オキソピベリジノ力ルボニルーＰｈｅＮ　Ｉ　ｅ−
ＨＡＣＰＰ　（ＯＣ８２Ｃ口，，ＣＨ２０）（Ｒ１−　
４−オキソビベリジノ力ルボニル；Ｒ２−ＨＥＲ　　−
Ｃ口３　（ＣＨ２）３−：かつＲ４お３ 実施例３７におけるｅｏｃ−ｓｏｅｃｙｓの代りにＢｏ
ｃ−Ｎｌｅを用いて標記化合物を製造した。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくはＸ−Ｙであ
   り、こ こでＸはモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ピペリジ
   ノ、ピロリジン−１−イル、ピロリル、３−オキソピロ
   リジン−１−イル、イミダゾリル、ｃｉｓ−４−ヒドロ
   キシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシク
   ロヘキシル、３〜６個の炭素原子を有するアセチルアル
   キル、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、４−オキ
   ソピペリジノ、４−オキソシクロヘキシル、１〜５個の
   炭素原子を有するアルコキシもしくは４−ヒドロキシピ
   ペリジノであり、かつＹは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼であ
   り；Ｒ＿２は水 素もしくはメトキシであり；Ｒ＿３は１〜４個の炭素原
   子を有するアルキル、アルキル部分が１〜３個の炭素原
   子を有するメトキシアルキル、アルキル部分が１〜３個
   の炭素原子を有するメチルチオアルキル、ヒドロキシメ
   チル、イミダゾール−４−イルメチル、メチルスルホニ
   ルメチル、メチルスルフィニルメチルもしくはカルバミ
   ルエチルであり；Ｒ＿４およびＲ＿５は、個々に独立し
   ているときはそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアル
   キル、ベンジル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
   シ、ジメチルアミノもしくはヒドロキシであり；さらに
   Ｒ＿４およびＲ＿５が一緒になっているときは、４〜６
   個の炭素原子を有するアルキレン、３〜４個の炭素原子
   を有するアルキレンジオキシまたは４〜６個の炭素原子
   を有するモノ−もしくはジ−メチルアルキレンジオキシ
   である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
2. （２）Ｒ＿１がＸ−Ｙ−であり、ここでＸがモルホリノ
   であり、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり
   、Ｒ＿３が１〜３個の炭素原子を持ったアルキルを有す
   るメチルチオアルキルであり、かつＲ＿２が水素である
   請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿３がメチルチオメチルであり、Ｒ＿４がメト
   キシであり、かつＲ＿５がイソプロポキシである請求項
   ２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿３がメチルチオメチルであり、かつＲ＿４お
   よびＲ＿５が一緒になってプロピレンジオキシを形成す
   る請求項２記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿３がメチルチオメチルであり、かつＲ＿４お
   よびＲ＿５が一緒になってブチレンを形成する請求項２
   記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿１がＸ−Ｙ−であり、ここでＸが４−オキソ
   ピペリジノであり、Ｙが▲数式、化学式、表等がありま
   す▼であり、Ｒ＿２が水素であり、かつＲ＿３はアルキ
   ルが１〜３個の炭素原子を有するメチルチオアルキルで
   ある請求項１記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿３がメチルチオメチルであり、かつＲ＿４お
   よびＲ＿５がそれぞれメトキシである請求項６記載の化
   合物。
8. （８）Ｒ＿３がメチルチオメチルであり、かつＲ＿４お
   よびＲ＿５が一緒になってプロピレンジオキシを形成す
   る請求項６記載の化合物。
9. （９）Ｒ＿３がメチルチオメチルであり、かつＲ＿４お
   よびＲ＿５が一緒になってペンチレンを形成する請求項
   ６記載の化合物。
10. （１０）Ｒ＿１がＸ−Ｙ−であり、ここでＸがモルホリ
    ノであり、ＹがＣ＝Ｏであり、Ｒ＿２が水素であり、か
    つＲ＿３が１〜４個の炭素原子を有するアルキルである
    請求項１記載の化合物。
11. （１１）Ｒ＿３がｎ−ブチルであり、かつＲ＿４および
    Ｒ＿５がそれぞれメトキシである請求項１０記載の化合
    物。
12. （１２）Ｒ＿１がＸ−Ｙ−であり、ここでＸが４−オキ
    ソピペリジノであり、Ｙが▲数式、化学式、表等があり
    ます▼であり、Ｒ＿２が水素であり、かつＲ＿３が１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルである請求項１記載の
    化合物。
13. （１３）Ｒ＿３がｎ−ブチルであり、かつＲ＿４および
    Ｒ＿５が一緒になつてプロピレンジオキシを形成する請
    求項１２記載の化合物。
14. （１４）高血圧防止効果量の請求項１記載の化合物を哺
    乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における高
    血圧症の処置方法。
15. （１５）高血圧防止効果量の請求項１記載の化合物と医
    薬上許容しうる希釈剤もしくはキャリヤとからなる医薬
    組成物。