JPH0694477B2 - 燐含有レニン阻害剤 - Google Patents

燐含有レニン阻害剤

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JPH0694477B2
JPH0694477B2 JP2035074A JP3507490A JPH0694477B2 JP H0694477 B2 JPH0694477 B2 JP H0694477B2 JP 2035074 A JP2035074 A JP 2035074A JP 3507490 A JP3507490 A JP 3507490A JP H0694477 B2 JPH0694477 B2 JP H0694477B2
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ロナルド・スアー・ウエスター
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フアイザー・インコーポレイテツド
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    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は燐含有のレニン阻害剤に関するものである。
約40,000の分子量を有する蛋白質分解酵素レニンは腎臓
で産生されて血液中に分泌される。これは、インビボに
て天然の血漿糖蛋白であるアンギオテンシノーゲンを開
裂する活性を有する。人間のアンギオテンシノーゲンの
場合にあっては： とつながる配列のうち、Ｎ−末端側のロイシン（10番
目）とバリン（11番目）とのアミノ酸残基の間の結合に
て開裂する。レニンの上記開裂作用により生成された、
血中を循環するＮ−末端側のデカペプチド（アンギオテ
ンシンＩ）は、次いでアンギオテンシンIIとして知られ
たオクタペプチドまで人体内で分解される。アンギオテ
ンシンIIは有力な昇圧性物質（すなわち血圧の顕著な上
昇を誘発しうる物質）であることが知られ、血管を収縮
させると共に、ナトリウム吸収を司るホルモンであるア
ルドステロンを副腎から放出することにより作用すると
思われる。したがって、レニン−アンギオテンシノーゲ
ン系は或る種の高血圧症および鬱血性心臓欠陥における
作働因子とされている。
レニン−アンギオテンシノーゲン系の機能の悪作用を軽
減する１つの手段は、レニンのアンギオテンシノーゲン
開裂作用を阻害しうる物質を投与することである。アン
チレニン抗体、ペプスタチンおよび天然の燐脂質化合物
を包含する多くのこの種の物質が知られている。
Dellaria等、［Tetrahedron Lett.2237（1986）］は、
降圧剤としての数種の燐酸エステルの合成を記載してい
る。
ヨーロッパ特許出願第249,445A号公報は、酵素阻害剤と
して作用する一連の燐酸系抗高血圧剤を開示している。
今回、或る種の燐含有ポリペプチドがレニン阻害剤とし
て有用であり、かつ高血圧症および鬱血性心臓欠陥の治
療に用途を有することが突き止められた。
この一連の新規な化合物は、式： ［式中、R1は（CH3O）2PO−，（CH2）3O2PO−もしくは
Ｘ−Ｙ−であり、ここでＸはモルホリノ,N−メチルピペ
ラジノ，ピペリジノ，ピロリジン−１−イル，ピロリ
ル,3−オキソピロリジン−１−イル，イミダゾリル,cis
−４−ヒドロキシシクロヘキシル,trans−４−ヒドロキ
シシクロヘキシル,3〜６個の炭素原子を有するアセチル
アルキル,1〜３個の炭素原子を有するアルキル,4−オキ
ソピペリジノ,4−オキソシクロヘキシル,1〜５個の炭素
原子を有するアルコキシもしくは４−ヒドロキシピペリ
ジノであり、かつＹはCH2C＝Ｏもしくは−Ｃ＝Ｏであ
り;R2は水素もしくはメトキシであり;R3は１〜４個の炭
素原子を有するアルキル，アルキル部分が１〜３個の炭
素原子を有するメトキシアルキル，アルキル部分が１〜
３個の炭素原子を有するメチルチオアルキル，ヒドロキ
シメチル，イミダゾール−４−イルメチル，メチルスル
ホニルメチル，メチルスルフィニルメチルもしくはカル
バミルエチルであり;R4およひばR5は、個々に独立して
いるときはそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル，ベンジル,1〜４個の炭素原子を有するアルコキシ，
ジメチルアミノもしくはヒドロキシであり；さらにR4お
よびR5が一緒になっているときは、４〜６個の炭素原子
を有するアルキレン,3〜４個の炭素原子を有するアルキ
レンジオキシまたは４〜６個の炭素原子を有するモノ−
もしくはジ−メチルアルキレンジオキシである］ のペプチド及びその医薬上許容しうる塩よりなってい
る。
好適な化合物の群は、R1がＸ−Ｙ−であり、ここでＸが
モルホリノであり、ＹがＣ＝Ｏであり、R2が水素であり
かつR3がメチルチオアルキルであって、そのアルキル部
分が１〜３個の炭素原子を有する化合物である。この群
における特に好適なものは、R3がメチルチオメチルであ
りかつR4がメトキシであり、さらにR5がイソプロポキシ
であるもの、またはR4およびR5が一緒になってブチレン
を形成するもの、およびR4およびR5が一緒になってプロ
ピレンジオキシを形成するような化合物である。
第２の好適化合物の群はR1がＸ−Ｙ−であり、ここでＸ
が４−オキソピペリジノであり、ＹがＣ＝Ｏであり、R2
が水素でありかつR3がメチルチオアルキルであり、その
アルキル部分は１〜３個の炭素原子を有する化合物であ
る。この群における特に好適なものは、R3がメチルチオ
メチルでありかつR4およびR5がそれぞれメトキシである
化合物、またはR4およびR5が一緒になってプロピレンジ
オキシを形成する化合物、並びにR4およびR5が一緒にな
ってペンチレンを形成する化合物である。
第３の好適化合物の群はR1はＸ−Ｙ−であり、ここでＸ
がモルホリノであり、ＹがＣ＝Ｏであり、R2が水素であ
りかつR3が１〜４個の炭素原子を有するアルキルである
ような化合物である。この群における特に好適なもの
は、R3がｎ−ブチルでありかつR4およびR5がそれぞれメ
トキシであるような化合物である。
さらに本発明は、高血圧防止効果量の本発明による化合
物の哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における
高血圧症の処置方法、並びに単位投与形態の本発明によ
る化合物とキャリヤとからなる医薬組成物をも包含す
る。
上記したように、本発明は生理活性化合物の医薬上許容
しうる塩をも包含する。この種の塩は、投与量にて無毒
性であるような塩である。本発明による化合物は塩基性
基と酸性基との両者を有しうるので、酸付加塩とアルカ
リ付加塩との両者が可能である。医薬上許容しうる酸付
加塩はたとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸塩，
硫酸塩，重硫酸塩，燐酸塩，酸性燐酸塩，酢酸塩，乳酸
塩，マレイン酸塩，メシル酸塩，フマル酸塩，クエン酸
塩，酸性クエン酸塩，酒石酸塩，重酒石酸塩，コハク酸
塩，グルコン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。医
薬上許容しうるアルカリ付加塩はたとえばナトリウム
塩，カリウム塩，カルシウム塩およびマグネシウム塩を
包含する。酸付加塩およびアルカリ付加塩の慣用の生成
方法を用いることができる。
簡略化するため、個々のアミノ酸の一般的に承認された
記号が必要に応じ用いられている。たとえば次の記号が
用いられている： Phe:フェニルアラン SMeCys:S−メチル−Ｌ−システイン OMeHse:O−メチル−ホモセリン Etg:L−エチルグリシン Nva:L−ノルバリン OMeTyr:O−メチル−Ｌ−チロシン NACPP:（１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−シクロヘキ
シルプロピル）−ホスホリル HBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール DEC:ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド BOC:t−ブトキシカルボニル OBN:o−ベンジルなど。
本発明の化合物の構造に含まれる全ての天然アミノ酸は
Ｌ配置、すなわち特記しない限り天然配置のものであ
る。
本発明の化合物は、人間を含む哺乳動物においてインビ
ボで高血圧防止活性を示す。この活性の少なくとも相当
な部分は、レニンによるアンギオテンシノーゲンの開裂
を阻害する能力から生ずる。下記メカニズムの理論に限
定するものでないが、本発明による化合物のレニン阻害
活性のメカニズムは、レニンに対し特異的に（アンギオ
テンシノーゲンと比較して）結合することによると思わ
れる。本発明の化合物は、たとえばカテプシンＤのよう
な他の有益な酵素には作用せず、レニンのみを特異的に
阻害する活性を示す。その低分子量のため、これらは水
性媒体によく溶け、したがって経口投与を可能すると共
に、産業上現実的なコストで合成することができる。本
発明の化合物は、さらに鬱血性心臓欠陥に対しても有用
である。
本発明の化合物は、当業者に熟知された方法により製造
することができる。好適化学合成の際の基本的な手法
は、第１のアミノ酸残基の未保護α−アミノ基を、それ
自体のα−窒素は適当に保護された第２のアミノ酸残基
の（アシル化の目的で）活性化されたカルボキシル基に
よりアシル化してペプチド結合を形成し、次いで前記保
護基を除去することである。この結合−保護解除の合成
法は、分子構造のＣ−末端から出発してＮ−末端に到る
までポリペプチドを構成すべく反復して行なわれる。
或いは、予備生成されたジペプチド部分をポリペプチド
カップリング技術により単一のアミノ酸とカップリング
することもでき、或いは予備生成されたトリペプチドを
公知のアシル化法によりR1でアシル化することもでき
る。本発明の化合物を合成するために用いられるアミノ
酸は、α−アミノ保護型およびα−アミノ未保護型の両
者にて市販されている（遊離酸、塩もしくはエステルな
どとして）。
アミドもしくはエステルは、ジオキサン中で塩化水素に
触れると、アミノ部分からｔ−ブトキシカルボニル保護
基を喪失する。得られるアミノエステルもしくはアミド
のアシル化は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよ
びカルボジイミドを用いて行なわれる。酢酸−水でイミ
ダゾールにおける保護基を除去すれば、最終生成物が得
られる。
レニンのアンギオテンシノーゲン開裂活性の阻害剤とし
ての本発明による化合物の活性は、 （１）インビトロにおけるレニンのアンギオテンシノー
ゲン開裂活性を阻害するその活性、および （２）インビボにおける外来レニン誘発の昇圧反応に拮
抗するその能力を検討して決定することができる。
本発明の化合物は経口もしくは非経口投与ルートのいず
れによっても高血圧防止剤として投与することができ、
前者が患者に対する便利および快適の理由で好適であ
る。一般に、これらの高血圧防止性化合物は、一般に経
口投与する場合には、１日当り体重1Kgにつき約0.5〜約
50mgの範囲の投与量、または非経口投与する場合には１
日につき体重1kg当り0.1〜約5mgの範囲の投与量であ
る。この用量は、処理する患者の症状および投与される
特定化合物により、必然的に影響される。典型的には、
処理は１日当り少ない投与量から開始し、かつ必要に応
じてのみ相当医によって増加される。これらの化合物
は、上記径路のいずれかによっても医薬上許容しうるキ
ャリヤと組合せて投与することができ、かつこの種の投
与は１回および複数回の投与で行ないうることに注目す
べきである。
本発明の新規な化合物は多くの種類の異なる投与形態物
として経口投与することができ、すなわちこれらは各種
の医薬上許容しうる不活性キャリヤと共に錠剤，カプセ
ル，ロゼンジ，トローチ，硬質キャンディー，粉末，ス
プレー，水性懸濁液，エリキシル，シロップなどとして
処方することができる。この種のキャリヤは固体希釈剤
もしくは充填剤，無菌水性媒体および各種の無毒性有機
溶剤などを包含する。さらに、この種の経口医薬組成物
は好適にはこの種の目的で一般的に用いられる各種の薬
剤により甘味処理しかつ／または着香することができ
る。一般に、本発明の化合物は、この種の経口投与形態
物中に全組成物に対し約0.5〜約90重量％の範囲の濃度
レベルで存在させ、その量は所望の単位投与量を与える
のに充分な量である。
経口投与の目的には、たとえばクエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形
剤を含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは、馬鈴
薯もしくはタピオカ澱粉）、アルギン酸および或る種の
ケイ酸複塩と一緒に、またたとえばポリビニルピロリド
ン，蔗糖，ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と一
緒に用いることができる。さらに、たとえばステアリン
酸マグネシウム，ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
のような滑剤も、しばしば錠剤化の目的に際めて有用で
ある。同様な種類の固体組成物を、軟質および硬質充填
ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることがで
きる。この面で好適な物質は乳糖、並びに高分子量ポリ
エチレングリコールを包含する。水性懸濁液および／ま
たはエリキシルが経口投与に所望される場合、必須活性
成分を各種の甘味料もしくは香料、着色物質または色
素、並びに所望に応じ乳化剤および／または懸濁剤、さ
らにたとえば水，メタノール，プロピレングリコール，
グリセリンおよび各種のその組合せ物のような希釈剤と
組合せることもできる。
以下、限定はしないが、実施例により本発明をさらに説
明する。
NMRデータは全て部分スペクトルである。２種のジアス
テレオマーが生成する場合、NMRデータは主生成物のみ
につき示す。
実施例 １ モルホリノカルボニル−PheNle−HACPP−（OCH3）２（R
1＝モルホリノカルボニル;R2＝H;R3＝ｎ−C4H9;かつR4,
R5＝OCH3）A.BocHACPP（OCH3）２ ジメチルホルムアミド0.25ml中の100mgのBoc−Ｌ−シク
ロヘキシルアラナールと86mgのジメチルホスファイト
と、183mgの弗化カリウム一水塩を含有する溶液を室温
にて窒素雰囲気下に20時間攪拌した。この反応混合物を
15mlの塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した（３×5m
l）。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水しかつ
濃縮した。残留物をクロマトグラフかけ（酢酸エチル−
ヘキサン,3:1,v:v）、120mgの生成物をヒドロキシル基
部分エピマの3:1混合物として得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ1.44（s,9H）,3.78（d,J＝10 H
z,3H）,3.81（d,J＝10 Hz,3H）および3.94（m,2H）。
B.HACPP（OCH3）２・HCl ジオキサン中の4N塩酸2ml中の実施例1Aの生成物（100m
g）の溶液を室温にて45分間攪拌した。この溶液を減圧
濃縮して、90mgの所望の塩酸塩を得た。
NMR（300 MHz,DMSO−d6）δ3.74（d,J＝11 Hz,3H）およ
び3.78（d,J＝11 Hz,3H）。
C.モルホリノカルボニル−Phe 2N水酸化ナトリウム溶液500mlとジオキサン２とにお
けるフェニルアラニン166gの０℃の溶液に、150gの塩化
モルホリノカルボニルを５分間かけて添加した。水酸化
ナトリウムを時々添加して、pHを約11に維持した。４時
間後、混合物を濃縮し、かつ塩化メチレンで洗浄した
（３×500ml）。水層を分離し、12N塩酸で酸性化し、か
つ塩化メチレンで抽出した（４×500ml）。抽出物を合
し、硫酸マグネシウムで脱水し、かつ濃縮して238gの所
望の生成物を得た。
NMR（300 MHz,DMSO−d6）δ3.26（m,4H）,3.52（m,4
H）,4.25（m,1H）および6.75（d,J＝8 Hz,1H）。
D.モルホリノカルボニル−PheNleO−Bn 塩化メチレン50mlにおけ3.0gの実施例1Cの生成物および
2.9gのＬ−ノルロイシンベンジルエステルの溶液に、1.
6mlのトリエチルアミンと2.19gのHBTと2.3gのDECとを添
加し、得られた溶液を室温にて16時間攪拌した。この混
合物を400mlの酢酸エチルで希釈し、0.1N塩酸（１×40m
l）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×40ml）と飽和食
塩水（１×40ml）とで洗浄した。有機相を分離し、硫酸
マグネシウムで脱水し、かつ濃縮した。残留物をクロマ
トグラフにかけ（メタノール−塩化メチレン,1:19,v:
v）、4.23gの所望の生成物を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ0.80（t,J＝7 Hz,3H）,4.49
（m,1H）,4.59（m,1H）および5.03（s,2H）。
E.モルホリノカルボニル−PheNle メタノール200mlにおける4.32gの実施例1Dの生成物と1.
05gの10％パラジウム・木炭との混合物を、水素雰囲気
下で50psiの圧力で４時間振とうした。この混合物を
過し、かつ濃縮して3.78gの粗製酸を得た。
NMR（300 MHz,DMSO−d6）δ0.88（br,3H）,4.15（m,1
H）および4.33（m,1H）。
F.モルホリノカルボニル−PheNle−HACPP（OCH3）２ 乾燥塩化エチレン2mlにおける実施例1Eの生成物120mgお
よび実施例1Bの生成物84mgの溶液に、31mgの乾燥トリエ
チルアミンと70mgのHBTと59mgのDECとを添加した。室温
にて１晩攪拌した後、混合物を20mlの塩化メチレンで希
釈し、かつ0.1N塩酸（１×10ml）と0.1N水酸化ナトリウ
ム溶液（１×10ml）とで洗浄した。有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで脱水し、かつ減圧濃縮した。残留物を
クロマトグラフにかけ（メタノール−塩化メチレン,7.
5:92.5,v:v）、90mgの所望の生成物をヒドロキシル基部
分エピマの3:1混合物として得た。
NMR（300 MHz.CDCl3）δ3.75（d,J＝10 Hz,3H）,3.78
（d,J＝10 Hz,3H）,3.99（m,1H）,4.25（m,1H）,4.35
（m,1H）および4.61（m,1H）。
実施例 ２〜９ 実施例１の手順を用いかつＬ−ノルロイシンの代りに適
当なジアルキルホスファイトおよびＳ−メチル−Ｌ−シ
ステインから出発して、次の化合物を製造した： 実施例 10 ３−オキソピロリジン−１−イルカルボニル−PheSMeCy
s−HACPP（OCH3）２ （R1−３−オキソピロリジン−１−イルカルボニル;R2
＝H;R3＝CH3SCH2;かつR4,R5＝OCH3） 実施例１の手順にしたがったがモルホリノカルボニルの
代りに３−オキソピロリジン−１−イルカルボニルを用
いかつＬ−ノルロイシンの代りにＳ−メチル−Ｌ−シス
テインを用いて、標記化合物を製造した。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ2.14（s,3H）,3.78（d,J＝11 H
z,3H）,3.81（d,J＝10 Hz,3H）,4.20（m,1H）,4.43（m,
1H）,4.54（m,1H）および4.80（m,1H）。
実施例 11 イミダゾール−４−イルカルボニル−PheSMeCys−HACPP
（OCH3）２（R1＝イミダゾール−４−イルカルボニル； R2＝H;R3＝CH3SCH2;かつR4,R5＝OCH3） A.BocSMeCys−HACPP（OCH3）２ 実施例1Dにおける手順を用い、1.2gのBoc−Ｓ−メチル
−Ｌ−システインを1.0gのHACPP（OCH3）２・HClとDEC
法によりカツプリングさせた。粗生成物をクロマトグラ
フにかけ（メタノール−塩化メチレン,1:19,v:v）、1.2
gの生成物をヒドロキシルエピマーの3:1混合物として得
た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ1.44（s,9H）,2.15（s,3H）,3.
78（d,J＝10 Hz,3H），および3.89（d,J＝10 Hz,3H）。
B.SMeCys−HACPP（OCH3）２・HCl 実施例11Aの生成物（1.2g）をジオキサン中で室温にて4
N塩酸により２時間処理して、1.1gの所望の生成物を得
た。
NMR（300 MHz,DMSO−d6）δ2.14（s,3H）,3.63（d,J＝1
0 Hz,3H），および3.68（d,J＝10 Hz,3H）。
C.BocPheSMeCys−HACPP（OCH3）２ Bocフェニルアラニン（1.14g）を、実施例1DのDEC法に
より1.0gの実施例11Bの生成物とカップリングさせた。
粗生成物をクロマトグラフにかけ（メタノール−塩化メ
チレン,1:19,v:v）、104gの純粋物質を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ1.37（s,9H）,2.10（s,3H）,3.
78（d,J＝12 Hz,6H）,3.93（dd,J＝4,11Hz,1H）,4.18
（m,1H）,4.35（m,1H）および4.52（m,1H）。
D.PheSMeCys−HACPP（OCH3）２・HCl 1.04gの実施例11Cの生成物の溶液をジオキサン中の4N塩
酸15ml中にて室温で30分間攪拌した。この反応混合物を
濃縮し、かつ残留物を高減圧下で乾燥して1.01gの粗生
成物を得た。
NMR（300 MHz,DMSO−d6）δ2.06（s,3H）,3.80（m,1
H）,4.04（m,2H）および4.50（m,1H）。
E.イミダゾール−４−イルカルボニル−PheSMeCys−HAC
PP（OCH3）２ イミダゾール−４−カルボン酸（34mg）を、実施例1Dに
記載したようにジメチルホルムアミドにおける標準DEC
法を用いて166mgの実施例11Dの生成物とカップリングさ
せた。粗製物質をクロマトグラフにかけ（メタノール−
塩化メチレン,1:9,v:v）、79mgの生成物をヒドロキルエ
ピマーの混合物として得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ2.06（s,3H）,3.77（d,J＝10 H
z,3H）,3.85（d,J＝10 Hz,3H）,3.97（br d,J＝13 Hz,1
H）,4.36（m,1H）,4.52（m,1H）,4.60（m,1H）および4.
80（m,1H）。
実施例 11〜16 実施例11Eの手順を用いかつ適当な酸と実施例11Dの生成
物とから出発し、次の化合物を製造した： 実施例 17−18 実施例11の手順を用いかつHACPP（OCH3）２の代りにHAC
PP（OC2H5）２用い、さらに所要の酸から出発して、次
の同族体を製造した： 実施例 19 モルホリノカルボニル−PheSer−HACPP（OCH3）２ （R1＝モルホリノカルボニル;R2＝H;R3＝HOCH2−;and R
4,R5＝OCH3） A.BocSer−HACPP（OCH3）２ 実施例1DのDECカップリング法を用い、210mgのBocSerOH
を278mgのHACPP（OCH3）２・HClと反応させて、クロマ
トグラフにかけた後（メタノール−塩化メチレン,1:19,
v:v）,165mgの所望の生成物を極性の低い生成物として
得ると共に41mgのヒドロキシルエピマーを得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:1.41（s,9H）,3.70（d,J＝10
Hz,3H）および3.82（d,J＝10 Hz,3H）． B.Ser−HACPP（OCH3）２・HCl 実施例19Aの生成物（159mg）を実施例1Bの方法にしたが
い塩酸で保護解除して、79mgの生成物を得た。
NMR（300 MHz,DMSO−d6）δ： 3.61（d,J＝10 Hz,3H）および3.65（d,J＝10 Hz,3H）． C.モルホリノカルボニル−PheSer− HACPP（OCH3）２ モルホリノカルボニル−Phe（61mg）を実施例1DのDEC法
により74mgのSer−HACPP（OCH3）２・HClとカップリン
グさせて、クロマトグラフにかけた後（メタノール−塩
化メチレン,1:9,v:v）,47mgの所望の生成物を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:3.62（d,J＝10 Hz,3H）,3.83
（d,J＝10 Hz,3H）および4.20（m,3H）． 実施例 20 モルホリノカルボニル−PheHis−HACPP（OCH3）２（R1
＝モルホリノカルボニル;R2＝H;R3＝イミダゾール−４
−イルメチル；かつR4,R5＝OCH3） 実施例19の手順にしたがいかつBocSerの代りにBocHisを
用いて、標記化合物を製造した。
NMR（300 MHz,アセトン−d6）δ： 3.72（d,J＝13 Hz,3H）,3.76（d,J＝13 Hz,3H）,3.87
（dd,J＝5,10 Hz,1H）,4.27（m,1H）,4.38（m,1H）およ
び4.54（m,1H）． 実施例 21 ４−オキソピペリジノカルボニル−PheSMeCys−HACPP
（OCH3）２（R1＝４−オキソピペリジノカルボニル;R2
＝H;R3＝CH2SCH3;かつR4,R5＝OCH3） A.4−オキソピペリジノカルボニル−PheOBnエチレング
リコールケタール ０℃の塩化メチレン20mlにおけるPheOBn−イソシアネー
ト（450mg）の溶液に、215μの４−オキソピペリジン
のエチレングリコールケタールを添加し、かつ得られた
反応混合物を室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を
酢酸エチル（200ml）で希釈し、20mlの0.1N水酸化ナト
リウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱
水しかつ減圧濃縮して、クロマトグラフにかけた後（メ
タノール−塩化メチレン,1:19,v:v）,490mgの純生成物
を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:3.94（s,4H）,3.84（m,2H）お
よび5.12（AB,2H）． B.4−オキソピペリジノカルボニル−PheOHエチレングリ
コールケタール 実施例21Aからの480mgのベンジルエステル生成物と500m
gの10％パラジウム・木炭とのメタノール30mlにおける
混合物を、水素雰囲気下で50psiの初期圧力にて３時間
振とうした。触媒を過し、かつ液を減圧濃縮して40
0mgの生成物を得た。
NMR（300 MHz,DMSO−d6）δ:3.87（s,4H），および4.18
（m,2H）． C.4−オキソピペリジノカルボニル−PheSMeCys−HACPP
（OCH3）２エチレングリコールケタール 実施例21Bの生成物（251mg）を、実施例1DのDEC法によ
り実施例11Bの200mgの生成物とカップリングした。粗生
成物をクロマトグラフにかけ（メタノール−塩化メチレ
ン,1:19,v:v）,147mgの所望の物質をヒドロキシルエピ
マーの3:1混合物として得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.14（s,3H）,3.82（d,J＝10
Hz,3H）,3.83（d,J＝10 Hz,3H）および3.96（s,4H）． D.4−オキソピペリジノカルボニル−PheSMeCys−HACPP
（OCH3）２ テトラヒドロフラン5mlと10％塩酸5mlとにおける実施例
21Cのケタールの溶液を室温にて６時間撹拌した。この
混合物を200mlの酢酸エチルで処理し、かつ有機相を飽
和重炭酸ナトリウム溶液（２×20ml）で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウムで脱水し、かつ減圧濃縮した。残
留物は、クロマトグラフ（メタノール−塩化メチルン,
1:19,v:v）の後、100mgの所望の物質をヒドロキシルエ
ピマーの3:1混合物として与えた。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.10（s,3H）,3.76（d,J＝11
Hz,3H）,3.79（d,J＝11 Hz,3H）,4.20（m,1H）,4.5（m,
3H）および4.72（m,1H）． 実施例 22〜27 実施例21の手順を用いかつBoc−SMeCysの代りに適当なB
oc保護されたアミノ酸を用いて、次の化合物を製造し
た： 実施例 28〜32 実施例21の手順を用い、かつ所要のフェニルアラニン誘
導体を用いて、次の化合物を製造した： 実施例 33 ３−オキソピロリジノアセチル−PheSMeCys−HACPP（OC
H3）２（R1＝３−オキソピロリジノアセチル;R2＝H;R3
＝CH2SCH3;およびR4,R5＝OCH3） A.クロルアセチル−PheOBn ０℃の塩化メチレン40mlにおける2.0gのフェニルアラニ
ンベンジルエステル塩酸塩と2.0mlトリエチルアミンと
の撹拌溶液に、塩化メチレン10mlにおける0.53mlの塩化
クロルアセチルの溶液を滴下し、かつこの溶液を室温に
て３時間撹拌した。混合物を200mlの水に注ぎ込み、酢
酸エチル（２×200ml）で抽出した。これら抽出物を合
し、0.1N塩酸（２×40ml）と0.1N水酸化ナトリウム溶液
（２×40ml）とで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し
た。溶剤を減圧除去し、残留物をヘキサンでトリチル化
して1.97gの生成物を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:3.16（d,J＝6 Hz,2H）,4.03
（s,2H）および4.91（m,1H）． B.3−ヒドロキシピロリジノアセチル−PheOBn テトラヒドロフラン15mlにおける510mgの実施例33Aの生
成物と300mgの３−ヒドロキシピロリジンとの混合物
を、55℃まで16時間加熱した。この混合物を100mlの水
に注ぎ込み、かつ酢酸エチル（２×100ml）で抽出し
た。抽出物を合して水洗し、硫酸マグネシウムで脱水し
かつ濃縮した。粗生成物をクロマトグラフにかけ（メタ
ノール−塩化メチレン,1:9,v:v）、500mgの純生成物を
ヒドロキシルエピマーの混合物として得た。
C.3−オキソピロリジノアセチル−PheOBn −60℃の塩化メチレン3mlにおける0.2mlのジメチルスル
ホキシドの溶液に0.14mlの塩化オキサリルを添加し、か
つ得られた溶液を−60℃にて20分間撹拌した。塩化メチ
レン10mlにおけ0.49gの実施例33Bの生成物の溶液を滴下
すると、溶液は−30℃まで昇温した。この混合物を−78
℃まで冷却し、かつ0.89mlのトリエチルアミンを添加し
た。反応混合物を室温まで１時間で昇温させ、次いで10
0mlの水に注ぎ込んだ。反応停止した物質を酢酸エチル
（２×200ml）で抽出し、さらに抽出物を合して飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
した。粗生成物をクロマトグラフにかけ（メタノール−
塩化メチレン,1:9,v:v）,460mgの純粋物質を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.34（t,J＝7 Hz,2H）,4.92
（m,1H）および5.17（AB,2H）． D.3−オキソピロリジノアセチル−Phe 460mgの実施例33Cの生成物と460mgの10％パラジウム・
木炭との混合物を、水素雰囲気下で50psiの初期圧力に
て振とうした。用済みの触媒を過し、かつ液を濃縮
して、340mgの所望の生成物を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.30（t,J＝6 Hz,2H）,4.42
（m,1H）および7.20（m,5H）． E.3−オキソピロリジノアセチル−PheSMeCys−HACPP（O
CH3）２ 実施例33Dの生成物（100mg）を、実施例1DのDEC法によ
り125mgの実施例11Bの生成物とカップリングさせた。粗
生成物をクロマトグラフにかけ（メタノール−塩化メチ
レン,1:19,v:v）,86mgの生成物をヒドロキシルエピマー
の混合物として得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.14（s,3H）,3.78（d,J＝11
Hz,3H）,3.79（d,J＝11 Hz,3H）,4.00（m,1H）,4.17
（m,1H），および4.57（m,2H）． 実施例 34〜36 実施例33の手順を用いかつ３−ヒドロキシピロリジンの
代りに適当なアミンを用いて、次の生成物を得た： 実施例 37 ４−オキソピペリジノカルボニル−PheSMeCys−HACPP
（OCH2CH2CH2O）（R1＝４−オキソピペリジノカルボニ
ル;R2＝H;R3＝CH2SCH3;かつR4,R5（一緒）＝−OCH2CH2C
H2O−） 実施例21の手順を用いたが、ジメチルホスファイトの代
りにHPO（OCH2CH2CH2O）を用いて標記化合物を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.09（s,3H）,4.10（m,2H）,
4.37（m,2H）,4.46（m,1H）,4.60（m,1H），および4.72
（m,2H）． 実施例 38〜42 実施例21/37の手順を用いかつ４−オキソピペリジノカ
ルボニル−Pheの代りに所望のフェニルアラニン誘導体
を用いて、次の同族体を製造した： 実施例 43〜45 実施例21/37の手順を用いたが、Boc−SMeCysの代りに適
当なBoc保護アミノ酸を用いて、次の化合物を製造し
た： 実施例 46 モルホリノカルボニル−PheSMeCys−HACPP（Ｏ−ｎC
3H7）２ （R1＝モルホリノカルボニル;R2＝H;R3＝CH3SCH2;かつR
4,R5＝OCH2CH2CH3） 実施例19の手順を用いBoc−Serの代りにBoc−SMeCysを
用いかつジメチルホスファイトの代りにジ−ｎ−プロピ
ルホスファイトを用いて、標記化合物を製造した： NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.13（s,3H）,3.58（m,4H）,
3.82（m,1H）および4.02（m,4H）． 実施例 47 ４−オキソピペリジノカルボニル−PheSMeCys−HACPP
（OCH3） （Ｏ−ｉ−C3H7） （R1＝４−オキソピペリジノカルボニル;R2＝H;R3＝CH2
SCH3;R4＝OCH3;かつR5＝Ｏ−ｉ−C3H7） 実施例21の手順を用いたが、ジメチルホスファイトの代
りにメチルイソプロピルホスファイトを用いて、標記化
合物を製造した。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:1.36（d,J＝6 Hz,6H）,2.14
（s,3H）,4.28（m,1H）,4.52（m,3H）および4.75（m,1
H）． 実施例 48 ４−オキソピペリジノカルボニル−OMeTyrSMeCys−HACP
P（OCH3）２ （R1＝４−オキソピペリジノカルボニル;R2＝CH3O;R3＝
CH3SCH2−；かつR4,R5＝OCH3） Ｌ−フェニルアラニンの代りにｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ンを用いかつ実施例21の手順を用いて、標記化合物を製
造した。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.12（s,3H）,3.76（s,3H）,
4.98（dd,J＝4,12 Hz,1H）,4.26（m,1H）および4.50
（m,2H）． 実施例 49 モルホリノカルボニル−OMeTyr−SMeCys−HACPP（OC
H3）２ （R1＝モルホリノカルボニル;R2＝OCH3;R3＝CH2SCH3;か
つR4,R5＝OCH3） ４−オキソピペリジンの代りにモルホリンを用いること
により、実施例21/48の手順にしたがって標記化合物を
製造した。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.09（s,3H）,3.74（s,3H）,
3.98（m,1H）,4.30（m,1H）,4.48（m,1H）および4.55
（m,1H）． 実施例 50 ４−オキソピペリジノカルボニル−OMeTyrSeECys−HACP
P（OCH2CH2CH2O） （R1＝４−オキソピペリジノカルボニル;R2＝CH3O;R3＝
CH2SCH3;かつR4,R5（一緒）＝−Ｏ（CH2）3O−） Ｌ−フェニルアラニンの代りにOMe−Ｌ−チロシンを実
施例21/37の手順で用いることにより、標記化合物を製
造した。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.12（s,3H）,3.78（s,3H）,
4.13（m,1H）,4.26（m,1H）,4.39（m,3H）,4.58（m,1
H）および4.72（m,2H）． 実施例 51 ４−オキソピペリジノカルボニル−PheSO2MeCys−HACPP
（OCH2CH2CH2O） （R1＝４−オキソピペリジノカルボニル;R2＝H;R3＝CH2
SO2CH3;かつR4,R5（一緒）＝−Ｏ（CH2）3O−） クロロホルム15mlにおける実施例37の生成物（50mg）
に、33mgのｍ−クロル過安息香酸を０℃にて添加した。
１時間撹拌した後、混合物を50mlの酢酸エチルで希釈
し、かつ10％亜硫酸ナトリウム溶液（２×50ml）と0.1N
水酸化ナトリウム溶液とで洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濃縮しかつクロマトグラフにかけ
（メタノール−塩化メチレン,8:92,v:v）,18mgの所望の
スルホンを得た。
NMR（300 MHz,CH3 OH−d4）δ:3.06（s,3H）,4.08（m,1
H）,4.49（m,3H）および4.78（m,2H）． 実施例 52 ４−オキソピペリジノカルボニル−PheSOMeCys−HACPP
（OCH2CH2CH2O） （R1＝４−オキソピペリジノカルボニル;R2＝H;R3＝CH2
SOCH3;かつR4,R5（一緒）＝−Ｏ（CH2）3O−） ０℃のクロロホルム5mlにおける実施例37の生成物（50m
g）を16mgのｍ−クロル過安息香酸で処理し、かつ混合
物を１時間撹拌した。固体の亜硫酸ナトリウム（200m
g）を添加し、混合物を濃縮し、かつ残留物をクロマト
グラフにかけ（メタノール−塩化メチレン,8:92,v:v）,
32mgのスルホキシドの1:1混合物を得た。
NMR（300 MHz,CH3 OH−d4）δ:2.74（２×s,3H）,4.08
（m,1H）,4.49（m,4H）および4.75（m,3H）． 実施例 53 モルホリノカルボニル−PheNle−HACPP（OCH3）（ONa） （R1＝モルホリノカルボニル;R2＝H;R3＝CH3（CH2）３
−;R4＝OCH3;およびR5＝ONa） アセトン2mlにおける31mgの実施例１の生成物と8mgの沃
化ナトリウムとの混合物を、18時間にわたり還流させ
た。この混合物を濃縮し、かつ残留物をジエチルエーテ
ルでトリチル化して35mgの所望の塩を得た。
NMR（300 MHz,D2O）δ:3.62（d,3H）,3.70（m,1H）,4.1
8（m,1H）,4.28（m,1H）および4.54（m,1H）． 実施例 54 モルホリノカルボニル−PheSMeCys−HACPP（CH3）２ （R1＝モルホリノカルボニル;R2＝H;R3＝CH2SCH3;かつR
4,R5＝CH3） A.Boc−HACPP（CH3）２ ジメチルホルムアミド10mlにおける3.23gの酸化ジメチ
ルホスフィンと3.52gのBoc−シクロヘキシルアラナール
と4.0gの弗化カリウムとの混合物を、室温にて窒素下に
36時間撹拌した。この混合物を500mlの酢酸エチルで希
釈し、かつ水（５×100ml）で洗浄した。有機層を脱水
し、濃縮し、かつ残留物をクロマトグラフにかけ（メタ
ノール−塩化メチレン,7:93,v:v）,3.28gの所望の中間
体を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:1.46（s,9H）,1.58（d,J＝12
Hz,6H）,3.86（m,1H）および3.98（m,1H）． B.HACPP（CH3）２・HCl 実施例54Aの生成物（230mg）を実施例１におけると同様
にジオキサン中で塩化水素により保護解除して、230mg
の粗生成物を得た。
NMR（300 MHz,DMSO−d6）δ： 1.54（d,J＝13 Hz,3H）,1.58（d,J＝14 Hz,3H）および
3.86（m,1H）． C.Boc−SMeCys−HACPP（CH3）２ 標準的DEC法を用いて197mgのBoc−SMeCysを180mgの実施
例54Bの生成物とカップリングさせた。水性後処理は245
mgの生成物をヒドロキシルエピマーの3:1混合物として
与えた。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:1.46（s,9H）,2.15（s,3H）,
3.90（m,1H）,4.16（m,1H）および4.34（m,1H）． D.SMeCys−HACPP（CH3）２・HCl 実施例54Cの生成物（230mg）を実施例１におけると同様
にジオキサン中で塩化水素により保護解除して、240mg
の粗生成物を得た。
NMR（300 MHz,DMSO−d6）δ： 1.38（d,J＝12 Hz,3H）,1.43（d,J＝13 Hz,3H）2.14
（s,3H）および3.72（m,1H）． E.モルホリノカルボニル−PheSMeCys−HACPP（CH3）２ モルホリノカルボニル−Phe（200mg）を実施例1Dの標準
的DEC法により実施例54Dの生成物230mgとカップリング
させて、クロマトグラフ（メタノール−塩化メチレン,
7.5:92.5,v:v）の後に102mgの所望の生成物を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:1.50（d,J＝12 Hz,3H）,1.52
（d,J＝12 Hz,3H）,2.08（s,3H）,3.79（m,1H）,4.37
（m,1H）および4.48（m,2H）． 実施例 55〜57 実施例54の手順を用いかつ適当なフェニルアラニン誘導
体から出発して、次の同族体を製造した： 実施例 58〜59 所要の酸化ジアルキルホスフィン誘導体とモルホリノカ
ルボニル−PheSMeCysとから出発し、かつ実施例1Fの手
順を用いて、次の化合物を製造した： 実施例 60〜61 実施例54および57におけるHACPP（CH3）２の代りに適当
なジアルキルホスファイト誘導体を用いて、次の化合物
を製造した： 実施例 62 モルホリノカルボニル−PheSMeCys−HACPP［Ｎ（CH3）
２］２ （R1＝モルホリノカルボニル;R2＝H;R3＝CH2SCH3;かつR
4,R5＝Ｎ（CH3）２ A.CBZ−HACPP［Ｎ（CH3）２］２ テトラヒドロフラン10mlにおける734mgのHPO［Ｎ（C
H3）２］２の溶液を、−78℃にて同じ溶剤10mlにおける
1.1当量のリチウムジイソプロピルアミドに添加し、か
つ溶液を−50℃まで３時間かけて昇温させた。同じ溶剤
10mlにおけるCBZ−シクロヘキシルアラナール（740mg）
を反応混合物に滴下し、かつ反応混合物を４時間撹拌し
た。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、かつ20
0mlの水に注ぎ込み、酢酸エチル（２×200ml）で抽出し
た。抽出物を合して硫酸マグネシウムにより脱水し、か
つ濃縮した。残留物をクロマトグラフにかけ（メタノー
ル−塩化メチレン,5:95,v:v）,528mgの所望の中間体を
得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.60（m,12H）,3.91（m,1H）
および4.02（m,1H）． B.HACPP［Ｎ（CH3）２］２ メタノール25mlにおける355mgの実施例62Aの生成物を35
5mgの10％パラジウム・木炭との混合物と水素雰囲気中
で50psiの圧力にて３時間振とうした。用済みの触媒を
過し、かつ液を濃縮して255mgの生成物を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.64（m,12H）,3.06（m,1H）
および3.28（m,1H）． C.モルホリノカルボニル−PheSMeCys−HACPP［Ｎ（C
H3）２］２ 実施例62Bの生成物（255mg）を実施例1Fの一般的手順に
より381mgのモルホリノカルボニル−PheSMeCysとカップ
リングさせて、クロマトグラフ（メタノール−塩化メチ
レン,5:95,v:v）の後に35mgの所望の極性の高い異性体
を得た。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:2.13（s,3H）,2.65（d,J＝13
Hz,6H）,2.68（d,J＝13 Hz,6H）,4.17（m,1H）,4.25
（m,1H）,4.43（m,1H）および4.51（m,1H）． 実施例 63 Boc−PheSMeCys−HACPP（OCH2CH2CH2O） （R1＝（CH3）3COCO−;R2＝H;R3＝CH3SCH2;かつR4およ
びR5（一緒）＝−OCH2CH2CH2O−） 実施例37における４−オキソピペリジノカルボニルの代
りにBoc−Pheを用いて標記化合物を製造した。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:1.32（s,9H）,2.05（s,3H）,
4.00（m,2H）,4.30（m,2H）,4.45（m,1H）,4.58（m,1
H）,4.72（m,1H）および4.85（m,1H）． 実施例 64 ４−オキソピペリジノカルボニル−PheNle−HACPP（OCH
2CH2CH2O） （R1＝４−オキソピペリジノカルボニル;R2＝H;R3＝CH3
（CH2）３−；かつR4およびR5（一緒）＝−OCH2CH2CH2O
−） 実施例37におけるBoc−SMeCysの代りにBoc−Nleを用い
て標記化合物を製造した。
NMR（300 MHz,CDCl3）δ:3.54（m,4H）,4.08（m,2H）,
4.32（m,2H）,4.47（m,1H）および4.67（3H）．

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1は もしくはＸ−Ｙであり、ここでＸはモルホリノ,N−メチ
    ルピペラジノ，ピペリジノ，ピロリジン−１−イル，ピ
    ロリル,3−オキソピロリジン−１−イル，イミダゾリ
    ル,cis−４−ヒドロキシシクロヘキシル,trans−４−ヒ
    ドロキシシクロヘキシル、３〜６個の炭素原子を有する
    アセチルアルキル,1〜３個の炭素原子を有するアルキ
    ル,4−オキソピペリジノ,4−オキソシクロヘキシル,1〜
    ５個の炭素原子を有するアルコキシもしくは４−ヒドロ
    ピペリジノであり、かつＹは であり;R2は水素もしくはメトキシであり;R3は１〜４個
    の炭素原子を有するアルキル，アルキル部分が１〜３個
    の炭素原子を有するメトキシアルキル，アルキル部分が
    １〜３個の炭素原子を有するメチルチオアルキル，ヒド
    ロキシメチル，イミダゾール−４−イルメチル，メチル
    スルホニルメチル，メチルスルフィニルメチルもしくは
    カルバミルエチルであり;R4およびR5は、個々に独立し
    ているときはそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアル
    キル，ベンジル,1〜４個の炭素原子を有するアルコキ
    シ，ジメチルアミノもしくはヒドロキシであり；さらに
    R4およびR5が一緒になっているときは、４〜６個の炭素
    原子を有するアルキレン,3〜４個の炭素原子を有するア
    ルキレンジオキシまたは４〜６個の炭素原子を有するモ
    ノ−もしくはジ−メチルアルキレンジオキシであるが、
    但しR2が水素であり、R3が１〜４個の炭素原子を有する
    アルキル，アルキル部分が１〜３個の炭素原子を有する
    メトキシアルキル,1〜３個の炭素原子を有するメチルチ
    オアルキル，ヒドロキシメチルまたはイミダゾール−４
    −イルメチルであり、R4およびR5が、個々に独立してい
    てそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキル，ベン
    ジル,1〜４個の炭素原子を有するアルコキシもしくはヒ
    ドロキシであり、そしてR1がＸ−Ｙ−［ここでＹは＞Ｃ
    ＝Ｏである］である場合には、Ｘはピロリジン−１−イ
    ル，イミダゾリル，モルホリノ,N−メチルピペラジノも
    しくはｔ−ブトキシではない］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R1がＸ−Ｙ−であり、ここでＸがモルホリ
    ノであり、Ｙが であり、R3が１〜３個の炭素原子を持ったアルキルを有
    するメチルチオアルキルであり、かつR2が水素である請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3がメチルチオメチルであり、かつR4およ
    びR5が一緒になってプロピレンジオキシを形成する請求
    項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3がメチルチオメチルであり、かつR4およ
    びR5が一緒になってブチレンを形成する請求項２記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】R1がＸ−Ｙ−であり、ここでＸが４−オキ
    ソピペリジノであり、Ｙが であり、R2が水素であり、かつR3はアルキルが１〜３個
    の炭素原子を有するメチルチオアルキルである請求項１
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3がメチルチオメチルであり、かつR4およ
    びR5がぞれぞれメトキシである請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3がメチルチオメチルであり、かつR4およ
    びR5が一緒になってプロピレンジオキシを形成する請求
    項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】R3がメチルチオメチルであり、かつR4およ
    びR5が一緒になってペンチレンを形成する請求項５記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】R1がＸ−Ｙ−であり、ここでＸがモルホリ
    ノであり、ＹがＣ＝Ｏであり、R2が水素であり、かつR3
    が１〜４個の炭素原子を有するアルキルである請求項１
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1がＸ−Ｙ−であり、ここでＸが４−オ
    キソピペリジノであり、Ｙが であり、R2が水素であり、かつR3が１〜４個の炭素原子
    を有するアルキルである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R3がｎ−ブチルであり、かつR4およびR5
    が一緒になってプロピレンジオキシを形成する請求項10
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】請求項１記載の化合物と医薬上許容しう
    る希釈剤もしくはキャリヤとからなる高血圧防止医薬組
    成物。
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