JPH03169809A - 激痛状態の治療用医薬およびその医薬の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は、ｍ痛，特に腫瘍の痛みおよび手術後の痛みを
伴う状態を治療するための医薬およびその医薬の製造方
法に関する。

［発明の背景］ 欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ−０１７８４３６　（出願番
号８５１１１０１３．０）等において、イブプロフェン
を含むソフトゼラチンカプセルおよびその製造方法が知
られている。これらのソフトゼラチンカプセルは、作用
が迅速に現われ、急な痛みを緩和するために有効である
ことが証明されている。すなわれ、これらは速やかに活
性成分であるイブブロフエンを放出し、そして、これに
より活性物質の良好な生物的有効性が現われるからであ
る。

クーパー（１１：ｏｏｐｅｒ）他は、イブブロフエンと
コデインの組み合わせによる鎮痛活性について研究レ，
コデインはある程度イブプロフェンの鎮痛活性を増加さ
せるが、この増加は非常に小さく、充分な統計的な意義
があるとは考えられなかったと結論してい゛る（Ｐｈａ
ｒ＋ｓａｃｏｔｈｅｒａｐｙ　１９８２；　２：ｌ６２
−１６７参照〉。

アブラハム●サンシャイン（Ａｂｒａｈａｍ　Ｓｕｎｃ
ｈｉｎｅ）他は、大臼歯の除去における痛みの緩和につ
いての研究（Ｇｆｌｅｓ　ａｎｄ　Ｐｆｃｋｖａｎｃｅ
：　Ｆｒａｍｅ他）および会陰切開後の痛みの緩和につ
いての研究（　Ｎｏｒｍａｎ他）を引用している。また
、そこでは、イブプロフェンとコデインの同時投与は、
イブプロフェンの単独投与よりも有効ではあるが、統計
的に意義がある程の差異は認められなかったことが明ら
かとなっている。サンシャイン他の彼ら自身による研究
によると、会陰切開（帝王切開を含む）において、イブ
プロフェンとコデインを高い投与量（４００ｍｇ＋６０
ｍｇ）で使用した場合のみ、イブプロフェン単独の作用
よりも優れた鎮痛作用が示された。この組み合わせを低
い投与量で用いる場合は、イブブロフェンよりも作用が
劣っていた（Ｇｌｉｎ．　Ｐｈａｒａ．　Ｔｈｅｒ．　
１９８７；　４２：　３７４−３８０参照）。

このように、イブプロフェンは優れた許容性がありかつ
優れて有効な鎮痛剤である。しかし、イブブロフェンは
、比較的軽いおよび・または急性の痛みに対してしか使
用されていない。激痛、特に腫瘍の痛みおよび手術後の
痛みを伴う状態を治療するためには、現在でもモルヒネ
またはモルヒネ誘導体を適用する必要がある。モルヒネ
およびモルヒネ誘導体は直ちに中毒症を起すことが知ら
れており、それゆえ、他の全ての鎮痛剤が無効である場
合に限って使用すべきである。

［発明の要旨］ 以上述べたことから、本発明の目的は、激痛、特に腫瘍
の痛みおよび手術後の痛みを伴う状態を治療するための
、モルヒネおよびモルヒネ誘導体を含まない医薬を開発
することである。驚くべきことに、この目的は、３０乃
至５０重量部のイブプロフェンおよび１．５乃至４重量
部のコデインおよび／またはその生理的に適合し得る塩
を、６８．５乃至４６重量部のポリオキシエチレンーボ
リオキシプロピレンージオール中、または３０乃至７６
重量部のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−
ジオールまたはポリエチレングリコールあるいはボリブ
ロビレングリコールおよび７乃至４０徂量部の生理的に
適合し得る界面活性剤を含む混合物中に部分的に溶解お
よび部分的に懸濁した状態で含むソフトゼラチンカプセ
ルからなる医薬により達成された。

［発明の詳細な記述］ 同じ量のイブブロフエンおよびコデインを含む糖衣錠に
ついての比較実験は、クーバー他およびサンシャイン他
により報告された結果を追認し、そのような組み合わせ
は激痛、特に腫瘍の痛みおよび手術後の痛みを伴う状態
を治療するためには不適当であることが示された。これ
と対照的に、本発明に従う医薬は、多くの患者に驚くべ
き優れた効果を示す。この効果には、作用について非常
に迅速な徴候があること、さら．に他方では次の投与を
かなり後に行わねばならない程、作用が比較？長く持続
することが含まれる。よって、非常に多くの症例におい
てモルヒネおよび／またはモルヒネ誘導体の投与を回避
することができ、あるいは、これらを使用しなければな
らない時期がかなり後になることが明らかとなった。

本発明に従うソフトゼラチンカプセルは、通常、部分的
に溶解および部分的に懸濁したイブブロフェンに加えて
、欧州特許公開公報ＥＰ−＾−０１７８４３６（出願番
号８５１１１０１３．０）に従うソフトゼラチンカプセ
ルと同じ溶媒を含む。すなわち、カプセルは、さらに３
瓜量部以下の１，２−プロピレングリコールを含むこと
が好ましい。カプセルは、ポリオキシエチレンーグリセ
ロールートリーヒドロキシステアレート、ポリオキシエ
チレン−Ｃ１２−Ｉ８）一脂肪族アルコール・エーテル
、ポリオキシエチレンーステアレート、ポリオキシエチ
レンーソルビタンーモノ（Ｃ＋■−１８）脂肪酸・エス
テル、ポリオキシエチレンーボリオキシブロビレンージ
オールまたはそれらの混合物を界面活性剤として含むこ
とも好ましい。

本発明に従う医薬の調製も、イブブロフェンを含むソフ
トゼラチンカプセルの調製と同様な方法で実施される。

すなわち、ｌ５乃至３０重量部のイブプロフェンを７０
乃至８５重量部のポリオキシエチレンーボリオキシプロ
ピレンージオール中、または３０乃至７Ｓｆｉ量部のポ
リオキシエチレンーボリオキシブロビレンージオールま
たはポリエチレングリコールあるいはボリブロピレング
リコールおよび７乃至４０重量部の生理的に適合し得る
界面活性剤を含む混合物中に４５℃乃至６５℃の温度で
溶解し、室温に冷却されるまで放置し、冷却後さらに４
０重量部以下のイブプロフェンおよび１．５乃至４重量
部のコデインおよび／またはその生理的に適合し得る塩
を溶液中に懸濁し、そして混合物をそれ自体は公知の方
法でソフトゼラチンカプセルに充填する方法である。

この医薬は、８６乃至９ｏｆｆｉｆｆｉ部のポリオキシ
エチレンーボリオキシブロビレンージオール、８乃至１
２重量部のポリオキシエチレン（４０）−グリセロール
ートリーヒドロキシステアレートおよび１．５乃至２．
５重量部の１．２−プロピレングリコールを含む混合物
中に前もって部分的に溶解および部分的に懸濁しておい
た４０乃至４５重量部のイブプロフェンおよび２．５乃
至３重量部のリン酸コ゛デイン・０．５Ｈ２０を含むこ
とが特に好ましい。

上記の医薬は、最初に、２０乃至２５重量部のイブブロ
フェンを８６乃至９０重量部のポリオキシエチレンーボ
リオキシプロピレンージオール、８乃至１２重量部のポ
リオキシエチレン（４０）−グリセロール−トリ−ヒド
ロキシステアレートおよび１．５乃至２．５重量部の１
．２−プロピレングリコールを含む暖めた混合物中に溶
解し、次いで、得られた混合物を室温に冷却されるまで
放置し，そして、さらに２０乃至２５重量部のイブブロ
フェンおよび２．５乃至３重量部のリン酸コデイン・０
．５８２０をこの混合物中に懸濁し、さらに、得られた
混合物をソフトゼラチンカプセルに充填することにより
調製される。

以上の医薬は、重量およびソフトゼラチンカブセルの容
量単位当り活性成分を非常に多量に含むこと、および、
それにもかかわらず活性物質を迅速かつ高い生物的活性
を伴って放出することから、特に価値があることが証明
されている。従って、摂取すべきカプセルの大きさおよ
びカプセルの数は、可能な限り小さな範囲内となる。

以下の各例において、好ましい処方による調製および本
発明に従うソフトゼラチンカプセルと同量の活性成分を
含む糖衣錠を用いる比較実験について説明する。

数１男 ポリオキシエチレンーボリオキシブロビレンージオール
１　９　０　０　（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ■Ｌ３５　、Ｗｙ
ａｎｄｏｔｔｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏｒｐ）　１　
９　６　．　６　５　ｇ　，ポリオキシエチレン（４０
）一グリセロールトリヒドロキシステアレート（　Ｃｒ
ｅｔｘｏｐｈｏｒ■ＲＨ４０、ＢＡＳＦ）および１．２
−プロピレングリコールからなる混合物を６０℃乃至７
０℃で攪拌しながら調製する。得られた混合物を５０℃
まで冷却し、イブブロフユン９０．００ｇを攪拌しなが
ら徐々に加える。得られた溶液中に，１５℃乃至２０ｔ
で、良く粉砕した別のイブプロフェン９０．ＯＯｇおよ
びリン酸コデイン・０．５８２０１　１．２５ｇを懸濁
する。このように得られた透濁液を適当な大きさのソフ
トゼラチンカプセルに充填する。懸濁液０．９２０ｇは
、イブブロフェン４００ｍｇとリン酸コディン−０．５
８２０２５ｍｇを含む。

第５し倒 第１例に従い調製したソフトゼラチンカプセルを、腫瘍
の痛み等の、痛みを伴う状態にある総計で２０名の患者
による比較調査により検査した。

すなわち、同量の活性物質を含むイブブロフェンーコデ
イ・ン糖衣錠と比較した。

診断したものには、乳癌、骨転移を伴う細気管支および
肺基底癌、リンパ転移を伴う食道および舌基底癌、肝転
移を伴う結腸癌、圧迫破損を伴う形質＊Ｊｆ！腫、Ｓ状
結腸癌、その他が含まれる。

暦の日付で治療の第１日、第２日および第３日から、検
査の第２日および第３日後の治療の持続期間（日）をあ
るプログラムを用いて計算した。

そして、別のプログラムを用いて、ブースター量（投与
のくり返し）を投与した時の期間を、検査の同じ日にお
ける最初の投与と比較した時間として計算した。

基本統計値は、患者と検査を記述する基準となるバラメ
ーターとして決定した。さらにＪそれは、作用の最小時
間、作用の持続期間、２段階の痛みのパラメーター（強
い痛みおよびその軽減）、作用の最新の徴候および作用
の最新の減少の程度、および有効性と適合性の評価とし
ても決定した。

フィシャ−（Ｆｉｓｈｅｒ）の方法に従う４領域検査（
Ｓｔａｔｉｓｔｉｓｃｈｅ　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｆ（ｌ
ｒ　ｄｉｅ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ，Ｌｏｎｄｏｎ
：　Ｏｌｉｖｅｒ−Ｂｏｙｄ；　１９５６参照）を、患
者および規定に従う適用において生じる副作用を記述す
る生物的パラメーターとして採用した。基準となる患者
を記述しかつ検査を記述するバラメーターに関する各群
の比較は、マンーワイトニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅ
ｙ）の方法に従うＵ検査（Ａｎｎ．　Ｍａｔｈ．　Ｓｔ
ａｔ．＋９４７；　１８：　５０−６０）により実施し
た。３日間の検査における２群の患者の任意抽出による
厳密な比較のため、アルファ調節を伴う同時Ｕ検査（Ｂ
ｕｃｋ，　ＥＤＶ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｚｉｎ　ｕｎｄ　Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｅ　１９７６，　Ｚ；６５−７５参照）を
、投与量の割合、痛みの強さ、痛みの軽減、作用の最新
の徴候および作用の最新の減少の程度、および検査した
内科医による有効性と適合性の評価について適用した。

２群の患者の間で決定した有効性の相違は、統計的に意
義があった。結果は、第１図から第５図までのグラフに
まとめて示されている。

並１３ 第１例に従い調製したソフトゼラチンカプセルを、重い
手術後の痛みを伴う状態にある２６名の患者について、
有効性の公開研究により検査した。外科における適応症
は、以下のとおりであった。

膝関節炎、くるぶし関節破損後の足における壊死、くる
ぶし関節からの金属除去、体内人工器官・膝内の人工器
官、つち状足指、外骨の剥離、半月板切除、膝関節にお
ける関節固定手術、繞骨骨折、膝関節滑液摘出および尺
骨関節変化。

患者には、１日１カプセルを３回投与した。効果は、３
乃至１０時間（平均５．３５時間）持続した。結果は第
１表、第３表及び第６図に示す。

第１表 第１日における痛みの評価（ｎ＝２６）評価における点
：Ｏ＝なし ！＝軽い ２＝普通 ３＝強い ４＝非常に強い ｍ．ｖ．＝評価不明 評点 ０ ｌ ２ ｍ．ｖ＋ 治療前の痛み 局時間後の痛み １時間後の痛み ２時間後の痛み ３時間後の痛み ４時間後の痛み ０　　０　　　１ ４　　ｌ５　　４ ７　　１４　　２ ８　　ｌ２　　３ ８　　ｌ０　　５ ７　　　１１　　　５ 第２表 第１日における痛みの軽減［軽減度］ 評価における点＝１＝完全 ２＝顕著 ３＝低い ４＝全くなし ｍ．ｖ．＝評価不明 （　ｎ　＝　２６） 評点 １ ２ ３ ４ ｍ．Ｖ． Ａ時間後の軽減 １時間後の軽減 ２時間後の軽減 ３時間後の軽減 ４時間後の軽減 本発明に従い処方した場合、イブブロフエンとコデイン
がどのように作用するか決定するため、さらにヒトに対
する検査を実施した。

パートＡの実験報告から、界面活性剤はいずれも同様に
各活性物質の有効性に変化を与えないことがわかる。本
発明に従うカプセルの投与において、コデインの血漿中
濃度は、約２時間後に初期値の約半分に減少した。これ
に対して、糖衣錠では、同様のことが約４時間後に起き
た。本発明に従うカプセルからのイブブロフェンの血漿
中濃度は同様の経過をとるが、糖衣錠はイブプロフェン
の血漿濃度についてなだらかな曲線を形成する。

すなわち、糖衣錠については、初期値の約半分に減少す
るのは、約４％時間後であった。本発明に従うと２種類
の化合物の血漿中濃度が同調して進行するが、糖衣錠に
おいては、初期に曲線がほとんど一致しないことに注目
すべきである。血漿中濃度曲線および０．８値から明ら
かなように、初期状態におけるイブプロフェンについて
、カプセルからの有効性は、糖衣錠からの有効性よりも
優れ゛ている。一方、ＡＵＣ値から、観察期間中のイブ
プロフェンの生物的活性が、双方の調製時の誤差の範囲
内で等しいことが明らかとなる。コデインについて、決
定した血漿中濃度曲線、さらにＡＵＣおよびｃ．、８値
は、生物的活性についての違いを示さない。糖衣錠のい
くらか高めのコデインのＡＵＣ値は、実際に良好な生物
的活性を示す。しかし、２種類の投与形態におけるＡＵ
Ｃ値の違いは、統計的に意義がある程ではない。

本発明に従うカプセルの場合、糖衣錠と比較してイブプ
ロフェンの吸収が摂取直後の初期の状態において促進さ
れることは事実である。ただし、コディンの生物的有効
性は影習されない。カプセルの場合と比較して、糖衣錠
における血漿中の濃度曲線の低下が遅いことから、有効
性の向上が予想され、さらに、とりわけ、カプセルの場
合と比較して糖衣錠の作用の持続期間が長いことも起こ
り得るように思われる。しかし、驚くべきことに、本発
明に従う第２例の発見は全く異なる結果を生じている。

すなわち、本発明のカプセルの適用後，良好かつ長時間
持続する鎮痛作用が認められる。これらの結果は、本発
明に従うカプセル中のイブプロフェンとコデインの組み
合わせの場合、驚くべき良好な鎮痛効果は，界面活性剤
の添加のみを原因としないことを示している。ここで明
らかなように、活性および不活性物質の間には、いくつ
かの予期できない代謝的かつ共同的な効果が含まれてい
る。

バートＢの実験報告は、本発明のカプセルを使用する際
における別の利点を示している。クーバー他（Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，　１９８２，　！．　１６２
−１６７参照）は、イブブロフェン４００ｍｇとコディ
ン６　０　ｍ　ｇの組み合わせが、イブプロフェン４０
０ｍｇ単独で使用した場合よりも良好な鎮痛効果を示す
ことを認めた。ただし、その良好な効果はわずかであり
、統計的な意義は認められない。前述したサンシャイン
他によると、鎮痛作用に開レて、高い投与量でイブプロ
フェン４００ｍｇとコデイン６０ｍｇを使用した場合の
み、イブプロフェン４００ｍｇを単独で投与した場合よ
りも優れている。コデイン（３０ｍｇ）とイブプロフェ
ンを低い投与量で用いる場合は、イブプロフェン単独よ
りも優れた作用を示さなかった。しかし、本発明に従う
カプセルの形態で、活性物質の組み合わせを投与すると
、コデイン２５ｍｇというかなり低い添加量でも、イブ
プロフェン単独で生じる効果と比較して統計的に意義の
ある程良好な鎮痛効果を生じる。この発見が、本発明に
従うカプセルの投与において驚くべき効果が生じている
ことを示していることも明白である。

バートＡ イブプロフェンーコデインカプセルＣ本発明、第１例）
およびイブプロフェンーコディン糖衣錠からの活性物質
の生物的有効性の比較 研究は、非盲験実験として計画された。使用したカプセ
ルまたは糖衣錠は，それぞれイブブロフェン４００ｍｇ
＋リン酸コディン２５ｍｇを含む。計１４名の健康な有
志の男性被検者が研究に参加した（６名は糖衣錠で、８
名はカプセル）。

被検者にそれぞれ、調剤の１つを投与し、一定期間後被
検者から血液を採取し、そして血液サンプル中のイブブ
ロフェンとコデインの含有量を決定した。これらの血漿
分析から得られた平均値を図面に時間当りのグラフとし
て示す。これらの平均値の曲線から、生物的活性の評価
に関するバラメーターが計算された。ＡＵＧは、観察期
間中の生体内に存在する物質量の測定値に相当する血漿
中の濃度曲線の領域であり、そし−Ｃ　Ｃ　ｗａｘは活
性物質の最大血漿中濃度である。計算はコモドール（Ｇ
ｏｍｏｄｏｒｅ）　ｃ　ｂ　ｍ　３　０　３　２を使用
して行い、ＡＵＣは　トラベジウム［トラベゾイド］の
法則で計算した。

カプセル（本発明） イブブロフェン： ＡＵＣ　　＝　　９８．５ ａｌｌ，ａＸ＝　　３５．９ ｈ・　μｇ　／　ｍ　１ μｇ　／　ｍ　Ｉｌ コデイン： ＡＵＧ　　　＝１８０．９　　　ｈ．ｎｇ／ｍＪＺＣ，
，，　　　＝　　　７０．８　　　ｎｇ／ｍＪ２糖衣錠 イブブロフェン： ＡＵＧ　　　＝１０６．５　　　ｈ．μｇ／ｍ旦ｃｓａ
ｘ　　　＝　　　２７．９　　　μｇ　／　ｍ　１コデ
イン： ＡＵＧ　　＝２１７．２　　ｈ．ｎｇ／ｍｊ２ｃ　ＩＩ
１ａｘ　　＝　　６　８　．　　７　　ｎ　ｇ　／　ｍ
　Ｉｔ結果−は第７図にまとめてある。

パートＢ 第１例の本発明に従うイブブロフエンーコディンカプセ
ルの有効性と、ＥＰ−Ａ−１７８４３６　　（　Ｅｘａ
ｍｐＪｅ１９）に従うイブブロフェンカプセルの有効性
の比較 研究は，非盲験実験で、調剤の任意指定による交差実験
として計画された。実験に使用した木発明に従うカプセ
ルは、イブブロフェン４００ｍｇ＋リン酸コディン２５
ｍｇを含む。これに対して、ＥＰ−Ａ−１７８４３６に
従うカプセルは、イブブロフェン４００ｍｇを含む。計
１６名の、それぞれ上腕肩甲動脈周囲炎、腰痛または頚
部脊柱症候群、または手肩症候群の患者が研究に参加し
た。検査の当日、１カプセルが最初に投与され、次いで
作用が徐々に減少後、次の１カプセルが投与された。こ
の方法において、１カプセルが２乃至４回、３乃至６時
間の間隔をおいて１２時間の試験期間内で摂取された。

各症例について、痛みの状態の質問を、適用の直前、お
よび適用の１時間後と２時間後に行った（第８図参照）
。回答は、以下の基準により評価した。

０＝なし １＝軽い ２＝許通 ３＝強い ４＝非常に強い ＩＩＩ．ｖ．＝評価不明 各患者における個々の評点から、平均値を求めた（痛み
の強さ；第３表参照）。最後に、観察期間中における痛
みの強さの測定値を表わす有効性の累積値（時間当り評
点の曲線の領域）を、トラベジウム（トラベゾイド）の
法則で計算した。有効性の累積値は、コモドールｃｂｍ
３０３２を使用して計算した。イブブロフェンーコデイ
ンカプセルとイブプロフェンカプセルの平均有効性の累
積値（Ｘ）における違いには意義が認められる（Ｗｉｌ
ｃｏｘｏｎ，　ＭａｎｎおよびＷｈｉｔｎｅｙの方法に
従う片面Ｕ検査；第９図参照）。さらに、くり返し数か
ら、イブブロフェンカプセルと比較した場合のイブブロ
フェンーコディンカプセルの作用の延長期間に関する結
論を導くことができる（第３表参照）。

この研究の結果は、本発明に従うイブブロフェンーコデ
インカプセルが、従来知られているＥＰ−Ａ−１７８４
３６に従うイブブロフェンカプセルよりも、痛みの評価
、痛みの強さの影響および作用の持続期間に関して優れ
ていることを明確に示している。

以下余白 第３表〈痛みの評価） （その１） 患者 （頭文字） 本発明に従うイブプロフェンー コデインカプセル 作用の 痛みの強度（平均値）　累積値 直後　　１時間　２時間（時×値） （ＨＭ） （ＴＫ） （ＣＨ） （ＰＡ） （ＮＥ） （ＢＭ） ３　　　　　　１　． ２　　　　　　１　． ２，８０． ３　　　　　　１　． ２　　　　　　０． ３　　　　　　２ ７　　１　　　　　３・ ７　　１　　　　　　３． ７　　０　　　　　　２． ３　　　１，３　　　３． ７　　０　　　　　　ｌ　． ２．２４． ９　　（ＡＮ） １０（ＰＢ） １１（ＡＴ） １２（｝｛Ｓ） １３　（　Ｋ　Ｃ　） ＋４（ＤＡ） １５（ＪＢ） １６（ＡＨ） Ｘ ７ ５ １　．　３ ０．　　７ ０．　７ ０ １ ２ ０．　　３ ０．５ ０．　８ 投与のくり返し数 ３　５ 第３表（痛みの評価） （その２） 患者 （頭文字） （ＥＰ１７８４３６における） イブロフエンカプセル 作用の 痛みの強度（平均値）　累積値 直後　　１時間　２時間（時×値） １　　（ＨＭ） ２　　（ＴＫ） ３　　（ＣＨ） ４　　（ＰＡ） ５　　（ＮＥ） ６　　（ＢＭ） ７　　（ＰＴ） ８　　（ＨＴ） ９　　（ＡＮ） １０（ＰＢ） １１（ＡＴ） １２（ＨＳ） １３（κＣ） １４（ＤＡ） １５（ＪＢ） １６（ＡＨ） Ｘ ３１ ２　　　　　　１　． ２．８２． ３　　　　　　２ ２　　　　　　１　． ３　　　　　　２ ２．５０． ２．５１． ３．４３． ２．５１． ２．６１． ２　　　　　　１　． ２．　３　　２ ３．　７　　３ ２．　３　　２ ２．　５　　１ ２．６１． １　　　　　　３ ３１．３２ ７１．７５ ２　　　　　　４ ５１．３３ １　．　５　　４ ？０．５２ ７　　０、　７３ ２２．７６ ７　　１　　　　　　３ ７　　１　　　　　　３ ７　　１　　　　　　３ ２　　　　　　４ ３　　　　　　６ ０　　　　　　３ ０　　　　　　２ ８１．３３ 投与のくり返し数　　　　　　４１

【図面の簡単な説明】

第１図〜第９図は、本発明に従うイブブロフェンーコデ
インカプセル、同量の活性成分を含む糖衣錠およびイブ
ブロフェンカプセルの実験結果を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、３０乃至５０重量部のイブプロフェンおよび１．５
   乃至４重量部のコデインおよび／またはその生理的に適
   合し得る塩を、６８．５乃至４６重量部のポリオキシエ
   チレン−ポリオキシプロピレン−ジオール中、または３
   ０乃至７６重量部のポリオキシエチレン−ポリオキシプ
   ロピレン−ジオールまたはポリエチレングリコールある
   いはポリプロピレングリコールおよび７乃至４０重量部
   の生理的に適合し得る界面活性剤を含む混合物中に部分
   的に溶解および部分的に懸濁した状態で含むソフトゼラ
   チンカプセルからなる、激痛、特に腫瘍の痛みおよび手
   術後の痛みを伴う状態を治療するための医薬。 ２、３重量部以下の１，２−プロピレングリコールを含
   むことを特徴とする特許請求の範囲第１項に従う医薬。 ３、ポリオキシエチレン−グリセロール−トリ−ヒドロ
   キシステアレート、ポリオキシエチレン−Ｃ＿１＿２−
   ＿１＿８）−脂肪族アルコール・エーテル、ポリオキシ
   エチレン−ステアレート、ポリオキシエチレン−ソルビ
   タン−モノ（Ｃ＿１＿２−＿１＿８）脂肪酸・エステル
   、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ジオー
   ルまたはそれらの混合物を界面活性剤として含むことを
   特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項に従う医
   薬。 ４、８６乃至９０重量部のポリオキシエチレン−ポリオ
   キシプロピレン−ジオール、８乃至１２重量部のポリオ
   キシエチレン（４０）−グリセロール−トリ−ヒドロキ
   システアレートおよび１．５乃至２．５重量部の１，２
   −プロピレングリコールを含む混合物中に前もって部分
   的に溶解および部分的に懸濁しておいた４０乃至４６重
   量部のイブプロフェンおよび２．５乃至３重量部のリン
   酸コデイン・０．５Ｈ＿２Ｏを含むことを特徴とする特
   許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかの項に従う医
   薬。 ５、１５乃至３０重量部のイブプロフェンを７０乃至８
   ５重量部のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
   −ジオール中、または３０乃至７６重量部のポリオキシ
   エチレン−ポリオキシプロピレン−ジオールまたはポリ
   エチレングリコールあるいはポリプロピレングリコール
   および７乃至４０重量部の生理的に適合し得る界面活性
   剤を含む混合物中に４５℃乃至６５℃の温度で溶解し、
   室温に冷却されるまで放置し、冷却後さらに４０重量部
   以下のイブプロフェンおよび１．５乃至４重量部のコデ
   インおよび／またはその生理的に適合し得る塩を溶液中
   に懸濁し、そして混合物をそれ自体は公知の方法でソフ
   トゼラチンカプセルに充填することを特徴とする、激痛
   、特に腫瘍の痛みおよび手術後の痛みを伴う状態を治療
   するための医薬の製造方法。 ６、３重量部以下の１，２−プロピレングリコールを溶
   媒に添加することを特徴とする特許請求の範囲第５項に
   従う方法。 ７、ポリオキシエチレン−グリセロール−トリ−ヒドロ
   キシステアレート、ポリオキシエチレン−Ｃ＿１＿２−
   ＿１＿８）−脂肪族アルコール・エーテル、ポリオキシ
   エチレン−ステアレート、ポリオキシエチレン−ソルビ
   タン−モノ（Ｃ＿１＿２−＿１＿８）脂肪酸・エステル
   、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ジオー
   ルまたはそれらの混合物を界面活性剤として使用するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第５項または第６項に従
   う方法。 ８、最初に、２０乃至２５重量部のイブプロフェンを８
   ６乃至９０重量部のポリオキシエチレン−ポリオキシプ
   ロピレン−ジオール、８乃至１２重量部のポリオキシエ
   チレン（４０）−グリセロール−トリ−ヒドロキシステ
   アレートおよび１．５乃至２．５重量部の１，２−プロ
   ピレングリコールを含む暖めた混合物中に溶解し、次い
   で、得られた混合物を室温に冷却されるまで放置し、そ
   して、さらに２０乃至２５重量部のイブプロフェンおよ
   び２．５乃至３重量部のリン酸コデイン・０．５Ｈ＿２
   Ｏをこの混合物中に懸濁し、さらに、得られた混合物を
   ソフトゼラチンカプセルに充填することを特徴とする特
   許請求の範囲第５項乃至第７項のいずれかの項に従う方
   法。