JPH03169840A - メラトニン作用物質及び拮抗物質としての置換２‐アミドテトラリン - Google Patents

メラトニン作用物質及び拮抗物質としての置換２‐アミドテトラリン

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JPH03169840A
JPH03169840A JP2254980A JP25498090A JPH03169840A JP H03169840 A JPH03169840 A JP H03169840A JP 2254980 A JP2254980 A JP 2254980A JP 25498090 A JP25498090 A JP 25498090A JP H03169840 A JPH03169840 A JP H03169840A
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aryl
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hydrogen
alkylaryl
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Alan S Horn
アラン　エス　ホルン
Margarita L Dubocovich
マルガリータ　エル　デュボコヴィッチ
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Northwestern University
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般にメラトニン受容体活性を有する化合物に
関し、特に、置換２−アミドテトラリン誘導体、これら
の化合物を含有する医薬製剤、これらの化合物を治療剤
として使用する方法、及びこれらの化合物を診断試薬と
して使用する方法に関する。
〔従来の技術〕
メラトニン（Ｎ−アセチルー５−メトキシトリプタξン
）は主として松果体によって合成され分泌される、日周
期明暗サイクルの暗期中にもっとも高いレベルで生ずる
ホルモンである。このホルモンは網膜及び腸（　ｇｕｔ
　）中にも見い出される。
メラトニンの構造は である。
メラトニンは光周期情報のトランスダクション（導入、
エネルギー変換）　（　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　）
に関与し、光周期噛乳動物における生殖、体重及び代謝
の調節、及び日周期リズムの制御及び網膜生理機能の調
節をはじめとする脊椎動物における種々の神経及び内分
泌機能を調節すると考えられる。
網膜メラトニンは光受容体外部区域ディスク分界（　ｐ
ｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｏｕｔｅｒ　ｓｅｇｍｅｎ
ｔ　ｄｉｓｃ　ｓｈｅｄｄｉｎｇ　）及び食細胞崩壊、
色素上皮におけるメラノソーム凝集、及び錐体光受容体
網膜モーター運動（　ｃｏｎｅｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ　ｒｅｔｉｎｏｍｏｔｏｒ　ｍｏｖｅｍｅｎｔ　）
に関与してきた。メラトニンが関与する種々の生理プロ
セスの中で、もっともよく実証されているものは性的成
熟、卵巣機能及び時計生物学リズムに対する作用である
。Ａｒｅｎｄｔ．　Ｊ．．　Ｏｘｆｏｒｄ　Ｒｅｖｉｅ
ｗｓ　ｏｆＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ
　（生殖生物学のオックスフォード概説）．８巻，２６
６−３２０　（１９８６）及びデュボコヴ４ンヒ（　Ｄ
ｕｂｏｃｏｖｉｃｈ　），　Ｍ．Ｌ．，ＦＡＳＥＢＪ．
，２：２７６５−２７７３　　（１９８８）参照。
外来性メラトニンの投与がラット中の日周期リズムに同
時性をもたせることが判明した。Ｃａｓｓｏｎｅら、ム
」山住，肋Ｌ匝畦，１：２１９−２２９（１９８６）．
ヒトにおいては、メラトニンの投与は日周期リズムの非
同期化によって引き起こされると考えられるジェット機
疲れ（　ｊｅｔ−ｌａｇ　）関連睡眠障害の治療に用い
られてきた。Ａｒｅｎｄｔら、Ｂｒ，Ｍｅｄ．Ｊ．．２
９２：１１７０　（１９８６）。
古典的には内因性メラトニンの生理作用はメラトニンの
合或を阻害する、光への動物の暴露によって、または松
果体の除去によって拮抗されてきた。
薬理研究によって、ピコモル濃度のメラトニンが受容体
の薬理的及び機能的特性を有する部位を活性化してラビ
ット及びひよこ（　ｃｈｉｃｋｅｎ　）　ｊｆＭ膜から
のドパξンのカルシウム依存性放出を選択的に阻害する
ことが見い出された。デュボコヴイッヒ，Ｍ．　Ｌ，，
　Ｎａｔｕｒｅ，３０６　：　７８２　　７８４　（１
９８３）；デュボコヴイッヒ，　Ｍ．　Ｌ．．　Ｂｕｒ
．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５：１９３−１
９４　　（１９８４）：デュボコヴイソヒ，　Ｍ．　Ｌ
．．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　　Ｅｘ　　Ｔｈｅｒ
２３４　：　３９５−４０１　（１９８５）．脊椎動物
の網膜のメラトニン受容体部位を検出する能力を高める
放射性ヨード化した配位子、２−　（”’Ｉ）ヨードメ
ラトニンを用いて、ひよこ及びラビットＷＩ膜中におけ
る２−（”’Ｉ）ヨードメラトニンによって標識した結
合部位とメラトニンによって調節される機能応答の間の
薬理的相関関係が実証された．デュボコヴイッヒ．　Ｌ
　Ｌ．．ら，　Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’　１．＾ｃａｄ．　
Ｓｃｉ．　ＵＳＡ．　　８　４　：　３　９　１　６　
（１９８７）。
この放射性配位子を用いて、ヒトをはじめとする噛乳動
物の主として交叉上核（　ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔ
ｉｃｎｕｃｌｅｕｓ　）及び下垂体前菜漏斗部（　ｐａ
ｒｓ　ｔｕｂｅｒａｌｉｓ）／正中隆起（　ｍｅｄｉａ
ｎ　ｅｍｉｎｅｎｃｅ　）中でメラトニン結合部位の位
置を突きとめた。Ｒｅｐｐｅｒｔら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．
２４２：７８　　８１　　（１９８Ｂ）及びＤｕｎｃａ
ｎら，　Ｉ！ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．．　１　２　５　：
　１　０　１　１　　１０１Ｂ（１９８９）．このこと
は、交叉上核及び／または正中隆起／下垂体前葉漏斗部
中で位置が突きとめられたメラトニン受容体部位が日周
期リズム及び生殖機能を調節することが示唆されたので
興味深い． 放射性配位子２−（”％Ｉ〕ヨードメラトニンはメラト
ニン受容体の位置決定及び性格付けのための有用なブロ
ーブ（探針）　（　ｐｒｏｂｅ　）であるが、メラトニ
ンの作用のメカニズムをさらに解明するに際しての重要
な問題点は有能かつ選択的なメラトニン受容体作動物質
及び拮抗物質の欠如である。
かかる作動物質／拮抗物質はメラトニン受容体相互作用
の研究だけでなく、メラトニン活性によって影響を受け
る可能性のある症状、例えばうつ病、ジェット機疲れ、
睡眠一覚醒サイクルの障害、高血圧、緑内障、生殖及び
神経内分泌障害の治療に適用できる可能性がある。
一般に、神経伝達物質及び神経ホルモンの作動物質はそ
れらが模倣する伝達物質に構造的に関連性を有するのに
対し、拮抗物質は構造的に関連性を有することなく、全
く異なっていてもよい。ここにおいてメラトニン作動物
質とはメラトニン活性、例えばひよこ網膜及びラビット
網膜の電気刺激によって起こる〔３Ｈ〕　ドバξンのカ
ルシウム依存性放出のメラトニン阻害を模倣する化合物
を包含するよう用いられる。今までのところ既知のメラ
トニン作動物質はすべてメラトニン自身の誘導体、例え
ば２−ヨードメラトニン、６−クロロメラトニン、６，
７−ジクロロ−２−メチルメラトニン及び８−ヒドロキ
シメラトニンであり、すべて必須部分として５−メトキ
シインドール環系を含有する。デュボコヴイッヒら＋　
Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．（ＩＪ
ＳＡ）　．　　８　４　：　３　９　１　６　　３　９
　１　８（１９８７）；デュボコヴイッヒ．　Ｊ．　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．■Ｌユ展ｒ．，２３４：３９５　（
１９８５）参照。
メラトニン拮抗物質については、メラトニン受容体につ
いての以前の構造一活性研究によって５−メトキシ基を
欠くＮ−アセチルトリプタ果ンがメラトニン受容体拮抗
物質である可能性があることが示唆された。Ｈｅｉｗａ
ｒｄら，　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．　，　　１　７　：１１
６７−１１７８　　（１９７５）；デュボコヴイフヒ，
　Ｍ．　Ｌ，，　Ｉ！ｕｒ，　Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．＋　　１　０　５　：１９３　（１９８４）；デュボ
コヴイフヒら，　Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ　　Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ　　　ＬＩＳ＾　，　　１８４：３９１６（１９
８７）．デュボコヴイッヒ，　Ｌ　Ｌ．．ユーＰｈａｒ
ｍａｃｏｌＥｘ　．　Ｔｈｅｒ．　　２　３　４　：　
３　９　５　　（１９８５）。
しかしながら、Ｎ−アセチルトリプタミンは一方でカエ
ル皮膚のα−メラノサイト刺激ホルモン誘起暗色化のメ
ラトニン誘起明色化に拮抗し、またひよこ網膜における
競合的メラトニン受容体拮抗物質であることが報告され
たが、他方ラビット網膜中では部分的なメラトニン作動
物質となることが見い出された。Ｈｅｗａｒｄ．　Ｃ．
　Ｂ．　　ら，　Ｌｉｔｅ　Ｓｃｉ，１７：１１６７　
　（１９７５）；デュボコヴイフヒ，Ｍ．　Ｌ．＋　Ｅ
ｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１　０　５　：
　１　９　３（１９８４）；デュボコヴイッヒ，　Ｉ’
ｌ．Ｌ．，　Ｊ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　　Ｅｘ　．　Ｔ
ｈｅｒ．　，　　２　３　４　：　３　９　５　（１９
８５）．啼乳動吻のメラトニン受容体の競合的拮抗物質
であることが示された最初の化合物はルジンドール（　
ｌｕｚｉｎｄｏｌｅ　）　　（　２−ベンジルーＮ−ア
セチルトリプタミン）であった。デュボコヴイフヒ，Ｍ
．　Ｌ．，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘ　．　
Ｔｈｒ　，　　２　４　６　：　９０２（１　９　８　
８）。ルジンドールは１０ｐＭまでの濃度では〔３Ｈ〕
　ドバミンの自発的流出もカルシウム依存性放出も調節
しないが、〔３Ｈ〕　ドパξン放出を阻害するメラトニ
ンの能力に対して競合的様式で拮抗する。種々の他の化
合物が拮抗活性の可能性を求めて検査されたが、いずれ
もルジンドールについて見られる競合的拮抗を示さなか
った。
これらの既知のメラトニン作動物質及び拮抗物質はいず
れも天然ホルモンメラトニンの５−メラトニンーインド
ール環系を有する。歴史的にみると、天然のホルモンま
たは神経伝達物質に化学的に関係を有さない受容体作動
物質及び拮抗物質の開発が選択的かつ有能な治療剤をも
たらしてきた。
しかしながら、ホルモンメラトニンの生理的役割を調査
研究するため、及び−メラトニン系の障害を伴う障害を
治療するために使用するメラトニン作動物質及び拮抗物
質に対する需要が当分野には絶えず存在する。本発明は
驚くべきことに高いメラトニン作動／拮抗活性を示す非
インドール型の化合物を記述する。
〔発明の簡単な概要〕
本発明の化合物は一般式 １ （式中、 Ｒ１は水素、ハロゲン、アミノ、アミド、Ｃ　Ｉ−４ア
ルキル、アルコキシ、またはアルコキシアリールであり
、 Ｒｔは水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ア逅ノ、アξド
、アリール、七ノーもしくはジー０１−４アルキルアミ
ノ、Ｃ．４アルキルアリール、またはアルコキシアリー
ル、または０１−４アルキル、アルケニル、アルキニル
、アルコキシであり、Ｒｓは水素、アリール、Ｃ　Ｉ　
−　４アルキルアリール、またはＣ，−，アルキル、ア
ルケニル、またはアルキニルであり、 Ｒ４はアリール、Ｃ１−４アルキルアリール、またはＣ
１−４アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキル
であり、 Ｒ，は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリー
ル、Ｃ１−４アルキルアリール、またはＣＩ−４アルキ
ルであり、 そこにおいて、Ｒｚ　、Ｒ３　、Ｒ４及びＲ，のアリー
ル置換基は任意的にハロゲン、ヒドロキシル、アξノ、
七ノーもしくはジーＣ１−４アルキルアξノ、またはＣ
，−４アルキルまたはアルコキシ置換していてもよく、
また、Ｒ，がメトキシでＲｚｓＲ，及びＲｓが水素であ
る場合、Ｒ４はメチルでないものとする）を有する． 本化合物の好ましい態様において上式は４位に限定され
たＲ，を包含する．もっともよい例示化合物はＲｓ位に
Ｈを有する．もっとも有効な拮抗物質はＲ，位にフェニ
ルを有する． 本発明化合物は少なくとも１つの不整炭素原子、すなわ
ちＣ８を含有し、その結果本化合物の性質はより大かよ
り小の程度にいずれかの立体異性体に帰せられる．かく
して、それらのラセξ混合物のみならず純粋な鏡像体も
本発明の範囲内である．２つの不整炭素原子を有し、従
ってシスもしくはトランス異性体として生ずる化合物に
ついては、本発明は両方の異性体を包含するものである
。
好ましい化合物は８−メトキシー２−プロピオンアミド
ーテトラリン、２−クロロアセタごドーテトラリン、８
−メトキシ−２−ｎ−プチルアミドーテトラリン、８−
メトキシー２−シクロプロパンカルボニルアミドーテト
ラリン、８−メトキシ−２−クロロアセタミドーテトラ
リン、４−フェニルー２−アセタミドーテトラリン、４
−フェニルー２−プロピオンアミドーテトラリン、４−
ベンジルー２−アセタξドーテトラリン、４−フェニル
ー２−クロロアセタミドーテトラリン、及び４−ベンジ
ル−２−プロピオンアミドーテトラリンを包含する。
本発明化合物は強いメラトニン受容体活性を示し、メラ
トニン系の障害された機能から生ずる障害を治療する方
法に有用であると期待される。かくして、本発明によっ
て生物中の異常なメラトニン活性と関連した障害を治療
する方法であって、■ （式中、 Ｒ＋　は水素、ハロゲン、アξノ、アミド、ＣＩ−４ア
ルキル、アルコキシ、またはアルコキシアリールであり
、 Ｒ，は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミド
、アリール、モノーもしくはジーＣＩ−４アルキルアξ
ノ、Ｃ＋−ａアルキルアリール、またはアルコキシアリ
ール、またはＣ１−４アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシであり、Ｒ，は水素、アリール、ＣＩ−
４アルキルアリール、または０１−４アルキル、アルケ
ニル、またはアルキニルであり、 Ｒ４はアリール、Ｃ，−４アルキルアリール、またはＣ
Ｉ−４アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキル
であり、 Ｒｓは水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリー
ル、ｃｔ−ｎアルキルアリール、またはＣ，−４アルキ
ルであり、 そこにおいて、Ｒ，　、Ｒ．　、Ｒ．及びＲＳのアリー
ル置換基は任意的にハロゲン、ヒドロキシル、アξノ、
モノーもしくはジーＣＩ１アルキルアξノ、またはＣ　
１−４アルキルまたはアルコキシ置換していてもよい｝
の化合物を含有する組威物を治療上有効量投与する方法
も提供される。
この方法のために好ましい化合物はＲ，が水素またはア
ルコキシであり、Ｒ，が水素またはアルコキシ（該アル
コキシは好ましくはメチルである）であり、Ｒｓが好ま
しくは水素であり、及びＲ４が好ましくはメチル、シク
ロメチル、エチル、プロビル、シクロプロビル、ｎ−ブ
チル、イソプチル、フェニルまたはベンジルであり、及
び／またはＲ，がフェニルまたはベンジルであるもので
ある。具体的には、好ましい化合物はメラトニン受容体
活性を有するもの、例えば８−メトキシー２−アセタξ
ドーテトラリン、８−メトキシ−２プロピオンアミドー
テトラリン、２−クロロアセタミドーテトラリン、８−
メトキシ−２−ｎ−ブチルアξドーテトラリン、８−メ
トキシ−２−シクロプロパン力ルボニルアξドーテトラ
リン、８−メトキシー２−クロロアセタごドーテトラリ
ン、４−フェニルー２−アセタξドーテトラリン、４ー
フェニルー２−プロビオンアミドーテトラリン、４−ベ
ンジルー２−アセタξドーテトラリン、４ーフェニルー
２−クロロアセタミドーテトラリン及び４−ベンジルー
２−プロビオンアミドーテトラリンである。
メラトニン拮抗物質を投与することによってメラトニン
機能をブロソクする方法に使用するのに現在のところ好
ましい化合物は４−フエニル−２＝アセタミドーテトラ
リン、４−フエニルー２一プロピオンアミドーテトラリ
ン及び４−フエニルー２−クロロアセタξドーテトラリ
ンを包含する，メラトニン作動物質を投与することによ
ってメラトニン機能を模倣する方法に使用するために現
在のところ好ましい化合物は８−メトキシー２−アセタ
ミドーテトラリン、８−メトキシ−２−プロピオンアミ
ドーテトラリン、２−クロロアセタミドーテトラリン、
８−メトキシ−２−ｎ−プチルア竃ドーテトラリン、８
−メトキシ−２−シクロプロバンカルボンアξドーテト
ラリン、８−メトキシー２−クロロアセタξドーテトラ
リン、４ーベンジルー２−アセタミドーテトラリン及び
４一ベンジルー２−プロピオンアミドーテトラリンを包
含する。
不活性医薬担体と組み合わせた医薬的有効量の１以上の
本発明化合物よりなる医薬組成物、及びこれらの医薬組
戒物を投与することによってメラトニン様作用を生じさ
せる方法またはメラトニンの作用をブロックする方法も
本発明によって提供される。一般に、メラトニン機能を
阻害することが望まれる場合にはメラトニン拮抗活性を
有する本発明化合物を投与し、メラトニン機能を模倣す
ることが望まれる場合にはメラトニン作動活性を有する
本化合物を投与する。いくつかの化合物（すなわち部分
的作動物質）は投与時のメラトニン作動系の活性によっ
てのみならず、投与の量及びルートによって作動または
拮抗活性を示す。投与ルートは目的とする効果を生ずる
ものならいずれでもよく、例えば経口、静脈内、筋肉内
及び局所〔例えば経時放出（　ｔｉｍｅ　ｒｅｌｅａｓ
ｅ　）経皮膏薬〕適用を包含する。
本発明の１つの好ましい態様においては、季節的情動障
害（ＳＡＤ）　、睡眠障害、及び睡眠／覚醒サイクルの
障害に関連した嗜眠状態及び疲労（例えばジェット機疲
れ、夜型労働者等）等の症状、等の時計生物障害を治療
するために、または眼内圧を低下させて緑内障を治療す
るために、治療上有効量の１以上の本発明化合物を投与
することができる。変化したメラトニン機能に関連した
、またはメラトニン及び日周期リズムによって影響され
た種々の精神障害、例えば情動障害（繰病及びうつ病〉
、アルコール中毒症、ストレス、老化（アルツハイマー
病等の痴呆症〉、てんかん（　ｅｐｉｌｅｐｓｉｓ　）
　、’ＦＡ彎、不安、特発性バーキンソン症候群によっ
て誘起される振せん、及びＬ−ドパ運動（　ｍｏｖｅｍ
ｅｎｔ　）によって誘起される外因性運動（　ａｄｖｅ
ｎｔｉｔｉｏｕｓ　ｍｏｖｅｍｅｎｔ　）を治療するた
めに、または変化したメラトニン機能に関連したまたは
メラトニン及び生物リズムによって影響された種々の神
経内分泌障害（例えば消化性潰瘍化、乾瘤、ヘアートニ
ック（　ｈａｉｒ　ｔｏｎｉｃ　）及び（本重）、特に
生殖的或熟及び機能の調節に関与したそれらの神経内分
泌障害、例えば特発性遅延青春期、突然乳児死亡（ＳＩ
Ｄ），早期分娩、不妊症、アンチファーティリティ（　
ａｎｔｉｆｅｒｔｉｌｉｔｙ　）　、月経前症候群、及
び性的機能障害（すなわち、不能症及び減少したオルガ
スム活性）を治療するために、治療上有効量の１以上の
本発明化合物を投与できる。さらに、本発明化合物は単
独でまたは組み合わせて、動物において飼育サイクル、
体重、皮色及び産卵を操作するために用いることができ
、また昆虫、鳥及び動物をはじめとする感受性宿主の個
体数を制御するために排卵もしくは精子生産阻害剤とし
て用いることができる。
例えば組織試料中のメラトニン受容体の位置を突きとめ
る方法であって、試料をマーカーで標識した本発明化合
物とインキエベートし、マーカーを検出し、それによっ
て試料中のメラトニン受容体の位置を突きとめる方法も
本発明によって提供される。
本発明の実行のための多くの例示的実施例を含む以下の
詳細な説明を考慮することによって本発明の他の面及び
利点が明らかとなろう。
〔発明の詳しい開示〕
以下の実施例１−２６は本発明を限定するものではなく
、例示するものである．実施例ｌ−２２は本発明化合物
の合戒を記述する．実施例２３−２５は本発明の化合物
の薬理試験から得られた結果を提供する．具体的には、
実施例２３はひよこＭ４ｗｉ！を用いる２　−　（”！
）”Ｊ−Ｆメラ｝二７結合の阻害を測定するアッセイに
おいて本発明化合物を用いて得た結果を提供し、実施例
２４は試験化合物がラビット網膜からの（’Ｈ）（パミ
ンの放出のメラトニン誘起阻害を模倣することを確認す
るアッセイにおいて得られた結果を提供し、実施例２５
はラビット網膜からの（’Ｈ）　ドパミン放出のメラト
ニン誘起阻害中の試験化合物の可能性ある拮抗活性を測
定するアッセイにおいて得られた結果を提供する。
実施例２６は本発明の化合物を含有する医薬製剤、異常
メラトニン活性と関連した障害を治療する治療剤として
これらの化合物を用いる方法、及び診断試薬として本化
合物を用いる方法に関する。
〔本発明化合物の合成〕
本発明化合物は以下の実施例１−２２に記述した如くし
て合成される。第１表は本化合物の合成を記述する実施
例番号、各化合物の参照番号及び名前、及び各化合物に
ついて置換基Ｒ＋　、Ｒｚ、Ｒｓ、Ｒａ及びＲ，を提供
する。合威される本化合物の一般式は下記に示される： 第一一ヨ一一一麦 八Ｉ１（１１９ Ａｌｌ０２０ Ａ＋１０２３ ＡＩ＋０２４ ＡＩＩＯ２５ 八１１０２６ Ａｌｌ０２７ 八１１０　２　８ ＡＩｌ０２９ 王人　　び参ＬａＬユ ２−ベンゾイルアミドーテトラリン ２−ブチルアξドーテトラリン ４−フヱニル−２−アセタミドーテトラリン４−フエニ
ルー２−プロビオンアミドーテトラ４−ベンジルー２−
アセタミドーテトラリン４−フェニルー２−クロロアセ
タミドーテトラ４−ベンジルー２−プロピオンアミドー
テトラ４−ベンジルー２−アセクミドーテトラロン４−
ベンジルー２−クロロアセタミドーテト５〉リン ７リン シリン シリン ＮＩＩＣ（０）フェニル ＮＩＩＣ（０）Ｃ３１１？ ＮＩＩＣ（０）（：Ｉｌｆｆ ＮＩＩＣ（０）Ｃ．ＩＩＳ ＮＩＩＣ（０）Ｃ旧 ＮＩＩＣ（０）ＣＩｌ！Ｃ　Ｉ ＮＩＩＣ（０）Ｃｚｔｌ’ｓ ＮＩＩＣ　（０）　Ｃｌｌ　２ ＮＩＩＣ（０）ＣＩＩ．Ｃ　ｌ １１ １１ フェニル フェニノレ ベンジル フエニノレ ベンジノレ ベンジル ベンジル 本発明化合物の合或に用いられる３つの方法は以下の如
くである。
ｉＬＬ： ｉｌｌに置換した２−テトラロンをペンジルアミンとの
縮合、プラチナ上での接触還元及び引き続いてのパラジ
ウム炭上での脱ベンジル化によって対応２−アミノテト
ラリンに変換する。ついで得られる１級アξンを適当な
塩化アシルまたは酸無水物と反応させて目的とするアξ
ドを生或させる。
Ｈｏｒｎ．　Ａ．Ｓ．ら、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．
，　　２　１　：　　８　２　５（１　９　７　８）。
以下のアξドを示された反応体を用いて合威した： ヱ二Ｌ丘 ＡＨ　　００１ ＡＨ　　００２ ＡＨ　００５ ＡＨ　００６ ＡＨ　００７ Ａｌ＋　　００８ ＡＨ　０１０ ＡＨ　　０１１ Ａ｝ｌ　　０１３ ＡＨ　　０１４ ＡＨ　０１５ ＡＨ　　０１６ ＡＨ　　０１７ ＡＨＯ１８ ＡＨ　　０１９ ＡＨ　０２０ Ａｌｌ　　０２３ Ａ｝ｌ　　０２４ ＡＨ　　０２６ ｉ　２−一　一ロン ８−メトキシー２−テトラロン ８−メトキシ−２−テトラロン ２−テトラロン ２−テトラロン ８−メトキシー２−テトラロン ７−メトキシ−２−テ１・ラロン ２−テトラロン ２−テトラロン ８−メトキシー２−テトラロン ８−メトキシ−２−テトラロン ８−メトキシ−２−テトラロン ８−メトキシ−２−テトラロン ８−メトキシ−２−テトラロン ５−メトキシ−２−テトラロン ２−テトラロン ２−テトラロン ４−フェニル−２−テ１・ラロン ４−フェニルー２−テトラロン ４−フェニルー２−テトラロン 缶７　　声　アシル 無水酢酸 無水プロピオン酸 無水酢酸 無水プロビオン酸 塩化ベンゾイル 無水酢酸 塩化フェニルアセチル 塩化クロロアセチル 無水酪酸 塩化イソブチリル 塩化シクロプロパンカルボニル 塩化フエニルアセチル 塩化クロロアセチル 無水酢酸 塩化ベンゾイル 無水酪酸 無水酢酸 無水プロピオン酸 塩化クロロアセチル Ｌ法　１ ■ 芳』４４： 適当に置換した１−テトラロンをそのオキシムに変換し
、この化合物をｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理
してＯ−（ｐ　−トルイルスルホニル）オキシムを得る
。この化合物をベンゼン中ナトリウムエトキシドで処理
してネバー（Ｎｅｂｅｒ）転位を経てケトアくンを生戒
させる。このｍＲ体を適当なアシルハライドまたは酸無
水物でアシル化して対応ケトアミドを生戒させる。この
中間体をパラジウム炭上で接触還元して目的最終産物を
生戒させる。■ｏｒｎ，　Ａ．Ｓ．ら，　Ｅｕｒ．　Ｊ
．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，２３：３２５　　（１９８
８）　　；Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ，　Ｊ．　　ら，Ｊ．　
Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．．　　２９　：１６１５　　（１
９８６）。
以下のアミドは特定した反応体を用いて方法２に従って
合威した。
ＡＨ　Ｑ２５ Ａｌｌ　　０２７ ＡＨ　　０２８ ＡＨ　　０２９ ４−ベンジル−１−テトラロン ４−ベンジルー１−テトラロン ４−ベンジルー１−テトラロン ４−ペンジルーｌ−テトラロン 無水酢酸 無水ブロビオン酸 無水酢酸 塩化クロロアセチル ｐ ｌ 種々のＲ３置換基を有する類縁体の合成は下記実施例に
記述した方法の標準的変法を通して、すなわち２つの一
般的方法１または２の１つを用いて達成して適当に置換
した中間体を得、ついでこれを適当なＲ４置換酸クロリ
ドまたは無水物を用いてアシル化する。種々のＲ４置換
基を有する類縁体の合或を一般的方法３に示す。
立法主： 適当に置換した２−テトラロンを対応するＲ，置換アミ
ンで処理する。得られた中面体を還元する。ついで最終
産物を適当な酸クロリドまたは無水物を用いるアシル化
によって得る。ＨａｃｋＳｅｌｌ，Ｕ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ
，Ｃｈｅｍ．，２２：１４６９　　（１９７９）去ＩＯ
牝Ｌ ８−メトキシー２−プロピオンアミドテトラリンＡＨ　
００２の ベンゼン５　０ｍｎ中８−メトキシー２−テトラロン（
５．　３　０　ｇ，　３　０．　１ｍｍｏｌ）の溶液に
ペンジルアミン（４．　３　０　ｇ　１４　０ｍｍｏｌ
）及びｐ一トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加えた。
次いで混合物をディーン・スターク　（Ｄｅａｎ　ａｎ
ｄ　Ｓｔａｒｋ）装置を用いて窒素ガス雰囲気下で１時
間還流した。ベンゼン及び他の揮発性物質を減圧下除去
し、残渣に無水アルコール４５ＩＩｌｌを加えた。バー
ル（Ｐａｒｒ）水素化フラスコに移した後、酸化白金（
５０ｍｇ）を加え、混合物を２気圧の水素圧下で２．５
時間水素化した．混合物の濾過及び減圧下でのエタノー
ルの除去後、褐色油を得た。この油を酢酸エチル（２５
１ＩＩｔ）で希釈し、ついでエーテル／ＨＣＩの溶液を
滴下して８−メトキシー２−ペンジルアミノテトラリン
のＨＣｌ塩（７．２０ｇ，７９％）を得た。この塩３　
ｇ　（　９．　９　ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム溶液で
処理して遊離塩基に変換した。この塩基をエーテル中に
抽出し、ついで乾燥し減圧蒸発して褐色油を生威させた
．これを無水アルコール（６０ｎ＋ｊ！）に熔解し、パ
ールフラスコ中パラジウム炭（１．６ｇ）上で２気圧で
１時間水素化した．上記した手順と同様の単離手順によ
って８−メトキシ−２−アミノテトラリンＨＣＩ！（１
．１７ｇ，５５％）を単離した． ｍ．ｐ．　　２８１−２８２℃、 １．Ｒ．　　（ＫＢｒ）　３１６０　ｃｍ−’　２４２
０　ｃｍ−’　（ＮＨｓ”）２０６０　ｃｍ−’　（Ｎ
Ｈ３”）、 月．Ｓ．（化学的イオン化、ＮＨ３ガス）ｍ／ｅ１７８
　（Ｍ＋１）。
酢酸エチル（１　５ｍＪ）　、水（５ｍ０及び酢酸ナト
リウム（０．６５ｇ）中８−メトキシー２−アξノテト
ラリンＨＣＪ　（０．３　０　ｇ，　１．４　０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、プロピオン酸無水物（１．１５ｍｊ！）
を加え、混合物を６時間十分攪拌した。ついで水（１０
ｍｊ！）を加え、振盪後水及び有機層を分離した。水層
を酢酸エチルで抽出し、合した酢酸エチル層を重炭酸ナ
トリウム及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯａ）、減圧蒸発して白色固体を生或した．
再結晶（メタノール／酢酸エチル）して白色結晶物質０
．１０ｇ（３１％）を得た。
鴎．ｐ．　　１５１−１５２℃、 １．Ｒ．　　（ＫＢｒ）　３３１５　ｃｍ−’　（Ｎｌ
ｌ）　１６４０　ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｏ）、Ｍ．Ｓ．　　
（化学的イオン化、ＮＨ．ガス）ｍ／ｅ２３４　　（Ｍ
＋１）　　。
大施員主 ８−メトキシー２−アセトアミドーテトラリン（ＡＨ　
　００１）の 実施例ｌに記述した手順と同様な手順を用いて、８−メ
トキシー２−アξノーテトラリン０．　３　０　ｇを無
水酢酸で処理して８−メトキシ−２−アセタミドーテト
ラリン０．２３ｇ（６９％）を得た。
ｍ．ｐ．　　１５６−１５７℃、 １．Ｒ．　　（ＫＢｒ）　１６４０　ｃｍ−’　（Ｃ＝
Ｏ）、Ｍ．Ｓ．　　（化学イオン化、ＮＨ．ガス）　ｍ
／　ｅ　２２０（Ｍ＋１）。
去４０生工 ８−メトキシー２−ペンゾイルアミドーテトラリン［Ａ
Ｈ　　００７）の　゛６ 実施例１に記述した手順と同様な手順を用いて、８−メ
トキシー２−アミノーテトラリン０．４０ｇを塩化ヘン
ヅイルで処理して８−メトキシ−２ベンゾイルアミドー
テトラリン０．４４ｇ（８４％）を得た。
信、ｐ．　　１７３−１７５℃、 １．Ｒ．　　（ＫＢｒ）　１６２５　ｃｍ−’　（Ｃ＝
Ｏ）、Ｍ．Ｓ．　　（化学的イオン化、ＮＩ＋３ガス）
ｍ／ｅ２８２　（Ｍａ１）。
失旌斑工 ８−メトキシー２−ｎ−プチルアミドテトラリン（ＡＨ
　　０１３）の゛１ 実施例１に記述したと同様の手順を用いて、８一メトキ
シー２−アξノテトラリン０．　２　２　ｇを無水ｎ一
酪酸で処理して８−メトキシ−２−ｎ−ブチルアξドテ
トラリン０．１６ｇ（６３％）を得た．ｍ．ｐ．　　１
３９　　１４０℃、 ！．Ｒ．　　　（ＫＢｒ）　　３３００　ｃｍ−’　　
（ＮＨ）　　１６３０　ｃｒａ−’　　（Ｃ＝Ｏ）、Ｍ
．Ｓ．　　（化学的イオン化、Ｎｌｈガス）ｍ／ｅ２４
８　（Ｍ＋１）。
大搭銖１ ８−メトキシー２−イソブチルアミドーテトラリンＣＡ
Ｈ　　０　１　４）の　′６ 実施例ｌに記述した手順と同様な手順を用いて、８−メ
トキシー２−アミノーテトラリン０．　２　２　ｇを塩
化イソブチリルで処理して８−メトキシ−２＝イソブチ
ルアミドーテトラリン０．１８ｇ（７１％）を得た。
論．ｐ．　　１６７−１６８℃、 １．Ｒ．　　（ＫＢｒ）　１６３５　ｃｍ−’　（Ｃ＝
Ｏ）、門．Ｓ．（化学的イオン化、ＮＨ．ガス）ｍ／ｅ
２４８　（Ｍ＋１）。
大豊炎１ ８−メトキシー２−シクロブロバンカルポニルアミドー
テトラリン（ＡＨ　　０１５）の　造実施例１に記述し
たと同様な手順を用いて、８−メトキシ−２−アミノー
テトラリン０．　２　０　ｇをシク口プロパン力ルポニ
ルクロリドで処理して８ーメトキシ−２−シクロプロパ
ンーカルポニルアミドーテトラリン０．１９ｇ（８３％
）を得た。
ｍ．ｐ．　　１８５−１８７℃ １．Ｒ．　　（ＫＢｒ）　１６３０　ｃｍ−’　（Ｃ＝
０）門．Ｓ，（化学的イオン化、ＮＨ．ガス）ｍ／ｅ２
４６　（Ｍ＋１）。
失旌斑工 ８−メトキシー２−フエニルアセタミドーテトラリン（
ＡＨ　　０１６）の 実施例１に記述したと同様の手順を用いて、８メトキシ
ー２−アミノーテトラリン０．　２　４　ｇを塩化フヱ
ニルアセチルで処理して８−メトキシ２−フエニルアセ
タミドーテトラリン０．　２　０　ｇ（６１％）を得た
。
ｍ．ｐ．　　１５４−１５６℃、 １．Ｒ．　　（ＫＢｒ）　１６３０　ｃｍ”’　（Ｃ＝
Ｏ）、月．Ｓ．（化学的イオン化、ＮＨ，ガス）ｍ／ｅ
２９６　ＣＭ＋１）。
犬男Ｕ通生 ７−メトキシー２−アセタミドーテトラリン（ＡＨ　　
００８）の″ 実施例１に記述したと同様な手順を用いて、７メトキシ
ー２−アミノーテトラリン０．　４　０　ｇを無水酢酸
で処理して７−メトキシ−２−アセトアミドーテトラリ
ン０．２１ｇ（５１％）を得た。
ｍ．ｐ，　　１０５　　１０８℃、 １．Ｒ．　　（ＫＢｒ）　１６２５　ｃ＋ｙ＋−’　（
Ｃ＝Ｏ）、Ｍ．Ｓ．　　（化学的イオン化、ＮＨ，ガス
）　ｍ　／　ｅ２２０　（Ｍ＋１）。
大路班エ ５−メトキシー２−ア七トアミドーテトラリン（ＡＨ　
　０１８）の゛１ 実施例１に記述したと同様な手順を用いて、５一メトキ
シー２−アごノーテトラリン０．　３　０　ｇを無水酢
酸で処理して５−メトキシ−２−アセタミドテトラリン
０．０６ｇ（２０％）を得た。
ｍ．ｐ．　　測定せず、 １．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　１６２５　ｃｔｎ−’　（
　Ｃ＝０　）、Ｍ，Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ．ガ
ス）　ｍ／　ｅ　２２０（Ｍ＋１）。
大嵐斑上１ ２−アセトアミドーテトラリンＣＡＨ　　００５）の実
施例ｌに記述したと同様な手順を用いて、２ーアミノー
テトラリン１．５０ｇを無水酢酸で処理して２−アセタ
ミドーテトラリン１．０１ｇ（６５％）を得た。
ａ＋．ｐ．　１０９　　１１１　℃、 １．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　１６３０　ｃｍ−’　（　
Ｃ＝Ｏ　）、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ３ガス
）ｍ／ｅｌ９０（Ｍ＋１）。
去鴇池口」一 ２−プロピオンアξドーテトラリン（ＡＨ　　００６）
の 実施例１に記述したと同様な手順を用いて、２一アミノ
ーテトラリン０．　２　６　ｇを無水ブロピオン酸で処
理して２−プロビオンアミドーテトラリン０．２５ｇ（
８６％）を得た。
ｍ．ｐ．　　９９−１０１　　℃、 １．Ｒ．　　（　ＫＢｒ　）　　１６３５　　ａｍ−’
　　（　Ｃ＝０　）　　、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化
、ＮＨ，ガス）ｍ／ｅ２０４（Ｍ＋１）。
大施拠上主 ２−フェニルアセタミドーテトラリン （ＡＨ　　０１０）の゜１ 実施例ｌに記述したと同様な手順を用いて、２アミノー
テトラリン０．　４　５　ｇを塩化フェニルアセチルで
処理して２−フェニルアセタξドーテトラリン０．４７
ｇ（７２％）を得た。
ｓ．ｐ．　１１９−１２１　’Ｃ、 １．Ｒ．　（κＢｒ　）　１６２５　ｃｍ−’　（　Ｃ
＝０　）、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ．ガス）
ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋１）。
実施拠上ユ ２−クロロアセタミドーテトラリン（ＡＨ　　０　１　
１）の 実施例１に記述したと同様な手順を用いて、２一アξノ
ーテトラリン０．　３　８　ｇを塩化クロロアセチルで
処理して２−クロロアセタミドーテトラリン０．２６ｇ
　（５６％）を得た。
ｍ．ｐ．　１３１　　１３３℃、 １．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　１６５０　ａｍ−’　（　
Ｃ＝０　）、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ３ガス
）ｍ／ｅ２２４（Ｍ＋１）。
失施炎上土 ２−ペンゾイルアミドーテトラリン（ＡＨ　　０１９）
の 実施例ｌに記述したと同様な手順を用いて、２ーアミノ
ーテトラリン０．　４　０　ｇを塩化ベンゾイルで処理
して２−ペンゾイルアミドーテトラリン０．　３　８　
ｇ（６９％）を得た。
ｍ．ｐ，　１５４−１５６℃、 １．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　１６２５　ｃｍ−’　（　
Ｃ＝Ｏ　）、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ３ガス
）ｍ／ｅ２５２（Ｍ＋１）． ２東斑土工 ２−プチルアミドーテトラリン（Ａ　　０２０）の製実
施例１に記述したと同様な手順を用いて、２−アミノー
テトラリン０．　２　４　ｇを無水酪酸で処理して２−
プチルアミドーテトラリン０．２３ｇ（８１％）を得た
． ｍ．ｐ．　　７８　　８１℃、 Ｉ．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　１６３０　ｃｍ−’　（　
Ｃ＝Ｏ　）、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ，ガス
）ｍ／ｅ２１８（　Ｍ　＋　１　）． 去施■土１ ８−メトキシー２−クロロアセタ稟ドテトラリンＡＨ　
０１７の ジクロロメタン（１０ｎｌ）、水酸化ナトリウム（０．
２ｇ）及び水（２　ｍｊ！）中の８−メトキシ−２一ア
ミノーテートラリンＨＣＩ　　（０．　１　６　ｇ，　
０．７　５ｍｍｏｌ　）の溶液に、塩化クロロアセチル
（２　ｍｊ）を加え、混合物を６時間攪拌した。ついで
反応物を水（２　ｍｊ！）に注ぎ、有機層を分離した。
水層をジクロ口メタンで抽出し、合した有機層を重炭酸
ナトリウム溶液と振盪し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで
蒸発して白色固体を得た。再結晶（アセトン／ヘキサン
）後、８−メトキシー２−クロロアセタミドテ１−ラリ
ン０．１２ｇ（６３％）を得た。
ｍ．ｐ．　１３６　　１３９℃、 ＩＲ．　（　ＫＢｒ　）　３２７０　ａｍ−’　（ＮＨ
　）　１６４０ｃｍ−’　（Ｃ＝０　）Ｍ．Ｓ．　（化
学的イオン化、Ｎｌｈガス）ｍ／ｅ２５４（Ｍ＋１）。
大適斑土工 ４−フエニル−２−アセタミドテトラリンＣＡＨ０２３
〕の ａ　４−フェニル−２−ペンジルアミノテトラリンＨＣ
　ｌ ベンゼン３５ｍＡ中４−フェニル−２−テトラロン（　
Ｆｉｎｅ及びＳｔｅｒｎ，　Ｊ．　Ｏｒ　．　Ｃｈｅｍ
．，　　３　２　：４１３２　（１９６７））４．２０
ｇ　（１９．１　ｍｍｏｌ　）の？容液にペンジノレア
ご７１．９　５　ｇ　　（１　８．３　ｍｍｏｌ　）及
びｐ−トルエンスルホン酸の結晶を加えた。反応混合物
をディーン・スタークトラップで水を連続的に除去しな
がら窒素雰囲気下で１時間還流した。減圧下ですべての
揮発物質を除去して油（５．７５ｇ）を得た。この油を
テトラヒドロフランとメタノール（１　５　：　１）の
混合物５０ｍｊ２に溶解した。ついで乾燥エーテルーＨ
ＣｌでｐＨを４と５の間に調節した。沈殿を濾去し、得
られた溶液にナトリウムボロハイドライド１５５０■加
えた。この混合物を攪拌し、４０℃に昇温し、この温度
に２０時間保った。
時折りのｐＨ澗節が必要であった。この反応の進行はＩ
，Ｒ．スペクトル中１６５０ａｎ−’でのイミンビーク
の消失によって追跡した。
反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムで塩基性にした
。エーテル抽出、硫酸マグネシウム上での乾燥及び炭に
よる脱色後、有機抽出液を減圧蒸発して油（５．０ｇ）
を得た。Ｈ（ｌ塩に変換して４−フェニル−２−ペンジ
ルアミノテトラリンＨＣｊ７２．９１ｇ（４４％）を得
た。再結晶により白色結晶産物を得た。
ｍ．ｐ．　２０４．５−２０６℃、 １．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　２９２０−２３００　ｃｍ
−’　（　ＮＨｔ’　）、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化
、ＮＨ，ガス）　ｍ／　ｅ　３１４（．　Ｍ　＋　　１
　　）。
ｂ　　４　　７　エニル−　２　−　７ミノートー＋７
ＨＣｌ４−フエニル−２−ペンジルアミノテトラリンの
遊離塩基３　８　０ｍｇ　（０．８　２　ｍｍｏｌ　）
をエタノール１０ｒｎｌに溶解し、これにＰｄ／Ｃ（１
０％〉２５０■を加えた。この混合物をパール装置中３
気圧の水素圧下３５℃で３時間、ついで室温でさらに１
８時間振盪した。触媒の除去及び有機溶媒の蒸発後、油
を得た。ＨＣＩ塩に変換して４−フェニル−２−アミノ
テトラリンＨ（１　１　４　０■（４０％）を得た。
ｍ，ｐ．２３７　　２３７．７℃、 Ｉ．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　３１００　　２４００　ｃ
ｍ−’　（　ＮＨｆｆ”　）、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオ
ン化、ＮＨ３ガス）　ｍ／　ｅ　２２４（Ｍ÷１）。
ｃ　４−フェニル−２−アセ　ミ　ート−１ン酢酸エチ
ル３．５ｍｊ！及び水２．０ｍ６中４−フェニルー２−
アミノテトラリンＨＣＩ　１　８　０■（０．８０ｍｍ
ｏ！　）の溶液に酢酸ナトリウム３６０Ｉ］ｖを加えた
。
この混合物に無水酢酸０．６ｎｌを加え、混合物を２４
時間攪拌した。水２ｍｌを加えて２つの層を形威させた
。分離後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有
機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回、飽和塩化ナト
リウム溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後
、有機溶液を減圧蒸発して白色固体（１７０■、７９％
）として４−フェニル２−アセタミドテトラリンを得た
。
ｍ．ｐ．　１７６−１７７．６℃、 １．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　３２７０　ｃｍ−’　（　
ＮＨ　）　１６３０　ａｎｄ　１５５０ａｍ−’　（　
Ｃ＝Ｏ　）、 Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ３ガス）ｍ／ｅ２６
６（　　Ｍ　　＋　１　　）　。
失遣炎上１ ４−フヱニル−２−プロビオンアξドーテトラリン（Ａ
Ｈ　　０２４）の゛６ 実施例１７に記述したのと同様な手順を用いて、４−フ
ェニル−２−アミノーテトラリン１００■を無水ブロピ
オン酸で処理して４−フェニルー２−プロビオンアミド
テトラリン４０■（３２％）を得た。
ｍ．ｐ．　１４４−１４６℃、 １．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　１６４０　ａｍ−’　（　
Ｃ＝０　）、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ．ガス
）　ｍ／　ｅ　２８０（Ｍ＋１）。
失隻炎上主 ４−フェニル−２−クロロアセタミドーテトラリン（Ａ
Ｈ　０２６の 実施例ｌ７に記述したのと同様な手順を用いて、４−フ
ェニル−２−アミノーテトラリン１３０■を塩化クロロ
アセチルで処理して４−フエニルー２ークロロアセタミ
ドーテトラリン１０■（６％）を得た。
ｓ．ｐ．　１８９−１９０℃、 １．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　１６４０　ｃｎ−’　（　
Ｃ＝Ｏ　）、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ３ガス
）　ｍ　／　ｅ　３００（Ｍ＋１）。
亥逓艷ＬＬ■ ４−ベンジル−２−アセタミドテトラリン（ＡＨエタノ
ール５００ＩＩＩ１に溶解した４−ペンジルー１−テト
ラロン（　Ｂｅｙｅｒ，　ＣｈｅＩＩｌ．　Ｂｅｒｉｃ
ｈｔｅ．　　７　０　：１１０１　　（１９３７））６
３．３ｇ　（０．７　ｍｏｌ）にヒドロキシルアルミン
ＨＣ１８　０　ｇ　（１．１　５　ｍｏｌ）及び酢酸ナ
トリウム８　０　ｇ　（０．９　８　ｍｏｌ）を加えた
。
混合物を２．５時間還流し、ついで水１．２１に注いだ
。
濾過後、濾液のｐＨが６−７となるまで氷冷水で白色固
体を洗浄した。生戒物をエタノールから再結晶して５７
．５ｇ（８５％）を得た。
ｍ．ｐ．　１４２．６　　１４３．５℃、Ｉ．Ｒ．　（
　ＫＢｒ　）　３２００　ｅｌｌ−’　（　ＯＨ　）　
、１５９０　ｃｍ−’（　Ｃ＝Ｎ　’）、 Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ，ガス）ｍ／ｅ２５
２（Ｍ＋１）。
ｂ　４−ベンジル−１−テトラロン一〇−（ｐ一トルエ
ンスルホニル）オキシム 上記オキシム（４８．５ｇ、０．　１　９　ｍｏｆ）を
乾燥ピリジンに溶解し、ついで０℃に冷却した。乾燥ピ
リジン２３０＋ｗｊｉ中ｐ一トルエンスルホニルクロリ
ド１　５　０　ｇ　（０．７　８　ｍｏｌ）の溶液を４
５分で滴下し、ついで０℃でさらに１８時間撹拌した。
橙色の反応混合物を氷水！．５１に注ぎ、生じた黄色沈
殿を濾過し、水及び水冷エタノールで洗浄した。生或物
を酢酸エチルから再結晶して６５ｇ（８４％）を得た。
一．ｐ．　　１５９−１６０　　℃、 １．Ｒ．　　（　ＫＢｒ　）　　１５９０　　ａｍ−’
　　（　Ａｒ，　　Ｃ＝Ｎ　）　　、１３７０　ｃＩ１
１−’１１８０　　ａａ−’　　（　ＳＯｘ　）、Ｍ．
Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ．ガス）ｍ／ｅ４０６（
Ｍ＋１）。
Ｃ　２−アミノー４−ベンジルー１−テトラロンＨＣｌ 超乾燥エタノール６０　ＩＩｌに溶解したカリウムｔー
ブトキシド（６．０　８　ｇ，　５　４．２　ｍｍｏｌ
　）の溶液に乾燥トルエン３６０Ｉｌｌ中上記トシロキ
シム２０ｇ（４９．４　＋ｕ＋ｏｌ　）の溶液を窒素下
０℃で４５分かけて滴下した。反応混合物を０−４℃で
２時間ついで１０−１５℃で２時間攪拌した．濾過後、
濾液を３６％塩酸１４ｌＩ１１で酸性にし、室温で１６
時間攪拌した．生産物を濾過し、冷アセトン２５ｍｊｌ
で２回洗浄した。濾液の容量を減じてさらなる生産物画
分を得た．合計収量１２．６５ｇ（８９％〉．ｍ．ｐ．
　　本物質は１８０℃より上で分解した、１．Ｒ．　（
　ＫＢｒ　）　３１８０　ａｍ−’　（　ＮＨ３”　）
　１６８０　ｃｍ−’（　Ｃ＝Ｏ　）、 Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ．ガス＞ｍ／ｅ２５
２（Ｍ＋１）。
ＡＨ　０２８ ｄ　２−アセタミド−４−ベンジルー１−テトラロン 上記ケトアξンＨＣｊ！　８　ｇ　（２　７．８　ｍＩ
ｌｌｏｌ　）を酢酸エチルに溶解した。この溶液に酢酸
ナトリウム２０．７　ｇ　（０．１　５　＋ｗｏｌ）　
、水２５ｍｊ！及び無水酢酸１６．７ｍｊ２を加えた。
この混合物を室温で２時間攪拌した。水５０Ｉｌｌを加
え、３０分攪拌後、有機層を分離し、水５０ＩＩ１！及
び飽和ＮａＣ　ｊ！溶液１００Ｉ１１で洗浄した。減圧
蒸発後、得られた油をトルエン４０ｍｊ！に溶解し、デ
ィーン・スタークトラップを用いて３０分還流した。溶
媒を除去して油を得たが、このものは徐々に結晶化して
白色固体６．５ｇ（８０％）を与えた。エタノールから
再結晶して白色結晶物質として生産物を得た。
ｍ．ｐ．　１４２−１４３℃、 １．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　３３８０　ｃｍ−’　（　
ＮＨ　）　１６９５　ｃｍ−’（　Ｃ＝０　）　　１６
３０　ａｌ−’　　（　Ｃ−０，ア旦ド）、Ｍ．Ｓ．　
（化学的イオン化、ＮＨ３ガス）　ｍ／ｅ　２９４（Ｍ
＋１）。
ｅ　４−ベンジル−２−アセタくドテトラリン上記ケト
アミド２　ｇ　（６．　８　ｍｍｏｌ　）を酢酸３０ｍ
ｌに溶解した。この溶液に７０％ＨＣｌ０４．　１．４
ｍｌ及びｌＯ％Ｐｄ／Ｃ３４０■を加えた。水素化を室
温で水素３気圧下で１６時間行った。濾過後、濾液を蒸
発して油を得た。この油を水１５０ｍｊ！に溶解し、つ
いで重炭酸ナトリウムで中和した。このナ容液をジクロ
ロメタン（１５０ｍＡ）で２回抽出した。ジクロロメタ
ン抽出液をついで飽和塩化ナトリウム溶液と振盪した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去して油を得た。
この油を乾燥エーテルに溶解した。この溶液から白色結
晶産物１．３３ｇ（７０％）を得た。
ｍ．ｐ．　１６８−１６８．５℃ Ｉ．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　３２８０　ａｍ−’　（　
ＮＨ　）　１６２５　ｃｍ−’（　Ｃ＝０　）、 ？Ｉ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ３ガス）ｍ／ｅ２
８０（Ｍ　　＋　１）　。
去鮭述［Ｌ上 ４−ベンジル−２−プロビオンアミドーテトラリン（Ａ
Ｈ　　０２７）の 実施例２０ｄに記述したのと同様な手順を用いて、２−
プロピオンアミド−４−ベンジルー１−テトラロン５０
０■を接触還元して４−ベンジルー２−プロピオンアミ
ドーテトラリン１８０■（３８％）を得た。
ｍ，ｐ．　１４８　　１４９℃ Ｉ．Ｒ．　（　ＫＢｒ　）　１６５０　ｃｒｓ−’　（
　Ｃ＝０　）、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化、ＮＨ３ガ
ス）　ｍ／　ｅ　２９４（Ｍ＋１）　。
大旌班主１ ４−ベンジル−２−クロロアセタごドーテトラリン（Ａ
Ｈ　　０２９）の 実施例２０ｄに記述したと同様の手順を用いて、２−ク
ロロアセタミド−４−ベンジルー１−テトラロン５００
■を接触還元して４−ベンジルー２−クロロアセタごド
ーテトラリン１３０■（２８％）を得た。
ｍ．ｐ．　　１５１−１５２　　℃ １．Ｒ．　　（　ＫＢｒ　）　　１６６５　　ａｍ−’
　　（　Ｃ＝０　）　　、Ｍ．Ｓ．　（化学的イオン化
、ＮＨ３ガス）　ｍ／ｅ　３１４（Ｍ＋１）。
ゑ理亘旦究 メラトニン様活性に特異的な２つのタイプの生体外試験
を合威された化合物の薬理活性を評価するために用いた
が、これらを実施例２３−２５に示す。
実施例２３に記述した第１の試験はひよこ網膜における
メラトニン受容体の薬理的性質を示す部位への２−　（
　”！）ヨードメラトニン結合を阻害する試験化合物の
能力を測定する。化合物がメラトニン結合部位への２−
（”Ｉ）ヨードメラトニンの結合を阻害するのに高い活
性（すなわち、低ＩＣＳ。）を示す場合、これはメラト
ニン結合部位と相互作用する該化合物の能力を実証する
ものである。しかしながら、かかる活性は該試験化合物
が作動物質であるかまたは拮抗物質であるかを確立する
ものではない。実施例２４及び２５はそれぞれ作動物質
または拮抗物質を確立する試験を記述する。
実施例２４アッセイはラビット網膜からの〔３Ｈ〕ドバ
ミンの放出のメラトニン誘起阻害を化合物が模倣するか
どうかを確かめるものである。このアッセイでは、試験
化合物を第２　＃ＪＪの刺激（ｓ２）の前に加え、その
効果をメラトニンのそれと比較する。得られるＩＣ，。
値は〔３Ｈ〕　ドパミンのカルシウム依存放出を５０％
阻害するのに要する試験化合物の濃度である。ＩＣ，。
が低い程、作動活性が大である。
すなわち、その値がメラトニンを用いて得られるＩＣ，
。に近い程、該化合物はメラトニン活性をより近接して
模倣するといえる。
実施例２５はラビット網膜からの〔３Ｈ〕　ドパミンの
放出のメラトニン誘起阻害を試験化合物が拮抗するかど
うかを決定するという修飾を除き同様なアソセイを用い
る。この実施例では、試験化合物は電気的刺激（Ｓ＋　
）の第１期前に加え、本実験の終りまで残存する。この
修飾において、Ｓ，及びＳ，の両方を通して存在する試
験化合物がメラトニンの作用に拮抗する能力を有するか
どうかを確かめるために異なる濃度でのメラトニンを第
２期の刺激の前に加える．これらのアッセイは以下でよ
り詳しく記述する． ひよこ網膜におけるメラトニン受容体の薬理特性を示す
部位に２　　（１２Ｊ）ヨードメラトニンが高い親和性
で結合することが示された。このアッセイにおいて、す
なわちひよこ網膜において、２一（ＩｉＪ）一ヨードメ
ラトニンはメラトニン結合部位を選択的に標識し、α一
及びβ−アドレナリン作動性、セロトニンまたはドパご
ン部位への結合を示さない（このことはこれらの部位に
作用する剤が２一〔目ｓＩ〕−ヨードメラトニン結合と
競合しないのと同様である）．デュボコヴイッヒら、Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　（　Ｕ
ＳＡ　）　、８　４　：　３　９　１　６（１９Ｂ？）
．デュボコヴイ７ヒら、Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔ’　１．Ａ
ｃａｄ．　Ｓｃｉ．　（ＵＳＡ　　，　８４：　３９１
６　（１９８７）に記述された如く、生体外ひよこ網膜
調製物を用いて、試験化合物の可能なメラトニン作動物
質または拮抗物質様活性をアソセイした。
２　　　（１！Ｊ）ヨードメラトニンを０．０１％ウシ
血清アルブξンを含有するトリスーＨＣｌ緩衝液（５０
ｍＭ）で希釈した。試験化合物を０．１％ウシ血清アル
ブミンを含有する１ｍＭＨＣＪに溶解した。
試験化合物もしくは媒体（　ｖｅｈｉｃｌｅ　）、及び
放射性配位子２０μｌを含有する管に既知少量２２０μ
ｅのトリスーＨＣｌ緩衝液に再懸濁した網膜を添加する
ことによって結合を開始した。暗下Ｏ℃５時間のインキ
ュベーション後、試験数２でルーチンに２−（＋！Ｊ）
ヨードメラトニンの結合を測定した。水冷トリスーＨＣ
Ｉ！！ｌ衝液５ｌＩＩ１の添加によって反応を終了させ
、０．５％（　ｖｏｌ／ｖｏｌ　）ボリエチレンイミン
溶液を含浸させたグラスファイバーフィルター（　Ｓｃ
ｈｌｅｉｃｈｅｒ　−Ｓｃｈｕｅｌｌ　　Ｎｌｌ３　０
　）を通して内容物を直ちに濾過した。各フィルターを
冷緩衝液５　ｍｌで２回洗浄した。放射能はガンマカウ
ンターで測定した。代表的実験において、総２−　（　
１２’Ｉ）ヨードメラトニン（６７ｐＭ）結合は２５４
２±３６１ｃｐｓ（ｎ＝３）であり、６−クロロメラト
ニン３μＭを用いて決定した非特異的結合は３５０±３
５ｃｐｓ（ｎ＝３）であった。フィルターに結合した総
放射能は１６６±１　０　ｃｐｓ　（ｎ＝３）であった
。
ＩＣｓ。は（１！Ｉｌｌ）ヨードメラトニンの特異的結
合を５０％餞金的に阻害するに要する化合物の濃度であ
る。第２表の結果は、メラトニン結合部位への２−（”
’Ｉ）ヨードメラトニンの結合を競合的に阻害するのに
いくつかの化合物、特にＡＨ　　００１、ＡＨ　　００
２、ＡＨ　　０１３、及びＡＨ　　０１７、ＡＨ　　０
２３、ＡＨ　　０２４、ＡＨ−０　２５、ＡＨ０２６、
ＡＨ　　０２７、及びＡＨ　　０２９が高い活性（低Ｉ
Ｃｓ。〉を示すことを実証している。２一〔１！ＳＩ〕
ヨードメラトニンを競合的に阻害するこの能力はこれら
の化合物がメラトニン結合部位と相互作用することを実
証している。
第エ」ヒー麦 ひよこ網膜への２−（”’Ｉ）ヨードメラトニン２−ヨ
ードメラトニン ６−クロロメラトニン ２．５ ４．０ メラ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ ＡＨ トニン ００１ ００２ ００５． ００６ ００７ ００８ ０１０ ０１１ ０１３ ０１４ ０１５ ０１６ ０１７ ０１８ ０１９ ０２０ ０２３ ０２４ ０２５ ６．３ ８６０ ６１ ２０，０００ １３．０００ ＞１０，０００ ＞１０．０００ ＞１００．０００ ２０，０００ ２５７ ４．６２０ ２．　９４３ ＞１００．０００ ６８２ １６，０００ ＞１０．０００ ２．９０８ ６３０ ２５０ ４００ ＡＨ　　　０２６ ＡＨ　　　０２７ ＡＨ　　　０２８ ＡＨ　　　０２９ ２５０ ７９０ ２５．０００ ３００ 大旌班主土 ラビット網膜からの〔３Ｈ〕−ドパミン放出のメラトニ
ン誘起阻害を試験化合物が模倣することを確かめるアフ
セイ メラトニン及び関連インドールはひよこ網膜及びラビッ
ト網膜からのカルシウム依存性〔３Ｈ〕−ドバミン放出
を阻害することができる。デュボコヴイッヒ、Ｊ．　Ｐ
ｈａｒｍ．　Ｅｘ　．　Ｔｈｅｒ．＋　　２　３　４　
：　３　９　５　−４０１　　（１９８５）。従って、
試験化合物によるカルシウム依存性〔３Ｈ〕　ドパミン
放出の阻害量は化合物がメラトニン作動物質であるかど
うかの有用な目安となる。換言すれば、その存在が〔３
Ｈ〕　ドパミン放出の阻害に帰結する試験化合物は作動
物質として性格づけられる。
ドバξン放出を阻害する化合物はメラトニン受容体を活
性化するよりむしろＤ−２ドパくン自己受容体（　ａｕ
ｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　）を活性化することによって
その作用を発揮するかも知れない。従って、網膜のドパ
ミン無軸索引細胞中に存在するＤ−２ドパミン自己受容
体をブロックするためにすべての実験をＳ−スルビリド
（　ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ　）　（　０．　１　μＭ）の
存在下に行った。
ＩＣ，。値は〔３Ｈ〕　ドバミンのカルシウム依存性放
出を５０％阻害するに要する試験化合物の濃度である。
かくして、■Ｃ５。低い程、作動活性が大きい。
アフセイはデュボコヴイッヒ．．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．
　Ｅｘ　．Ｔｈｅｒ．　、２３４：３９５　　４０１　
　（１９８５）に記述したようにして行った。網膜組織
は０．ｌμＭ〔３Ｈ〕　ドパミンの存在下３７℃で１０
分インキユベートした。ついで組織をタレブス（　Ｋｒ
ｅｂｓ　’　）　ｉ容液中３７゜Ｃで洗浄し、底に薄い
ナイロン網を有するそれぞれの円筒プラスチック管に移
した。ついでこれらのプラスチック管を白金電極を３０
關離れて有するそれぞれのガラス製注加小室（ｇｒａｓ
ｓ　ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎｃｈａｍｂｅｒｓ　）に移
した。試料にタレブス溶液を時間零から放射能の自発放
出の横ばい状態になる（約６０分）まで注加した．その
６０分の時点でＳ，を加えた。メラトニンまたは試験化
合物はＳ，の２０分後に加えたが、実験の残余期中存在
していた。メラトニンまたは試験化合物の添加２０分後
に第２の刺激（Ｓ２）を与えた。
トリチウム放出、すなわち〔３Ｈ〕−ドバミンの放出は
３Ｈｚ　，２　０ｍＡ，持続２　ｍｓｅｃでの電場刺激
によって引き起こされた。〔３Ｈ〕　ドパくンを用いる
インキュベーションの終了６０分（Ｓ＋　）または１０
０分（ＳＺ）後に電場刺激を各実験で適用した。注加物
試料（　Ｓａｍｐｌｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｕｐｅｒｆ
ｕｓａｔｅｓ　）は刺激期の前、中及び後に収集した。
各実験の終了時に各小室中の網膜組織を可溶化し、網膜
組織に残っているトリチウム含量を液体シンチレーショ
ン計測によって測定した。
３Ｈ−ドパミン メラトニンまたは コントロールでは、２つの期の電場刺激が６０（Ｓ１）
及び１００（Ｓ２）分で与えられた場合、ＳＩ後に放出
されたトリチウム量に対するＳ２後に放出されたトリチ
ウム量の比、すなわちＳｔ／Ｓｔは凡そ工である。すな
わち、同じ放射能累積量が各刺激後に放出される。しか
しながら、薬物、例えばメラトニンが第１の刺激の後（
しかし第２の刺激の前）に加えられる場合には、第２の
刺激後に放出される放射能の量は有意に（　ｓｉｇｎｉ
ｆｉｃａｎｔｌｙ　）減ぜられ、Ｓ２／Ｓｌ比はｌより
小さくなる。代表的には、０．１ｎＭメラトニンを用い
る場合の〔３Ｈ〕　ドパミンの放出の阻害は半分より大
きい。Ｓｔ／Ｓｔを添加メラトニン量のモル濃度の関数
としてプロソトする場合には、４０ｐＭメラトニンが〔
３Ｈ〕　ドバξン放出を５０％阻害するであろう。デュ
ボコヴイ、ツヒ、Ｍ．　Ｌ．，　　Ｊ．　Ｐｈａｒａ＋
ａｃｏｌ．　Ｅｘ　．　Ｔｈｅｒ．．　２　４　６　：
９０２−９０４　（１９８Ｂ）。
〔３Ｈ〕　ドパミン流出の阻害（自発放出レベルを越え
る電場刺激によって放出される総＆ＩＩ織放射能のパー
センテージであってＳｔ　／Ｓ，比で表わされる）を試
験化合物のモル濃度の関数としてプロットする（対数目
盛り〉。これらの濃度一効果曲線（示していない）から
ＩＣ，。値を図上で求めた。これらを第３表に示す。こ
れらの結果は化合物ＡＨ　　００１、ＡＨ　　００２、
ＡＨ　　０１１、ＡＨ　　０１３、ＡＨ０１５、ＡＨ　
　０１？、ＡＨ　　Ｑ２５及びＡＨ０２７がメラトニン
作動物質であることを実証している。Ｓ，前に単独で加
えた場合に３Ｈ−ドパミンのカルシウム依存性放出の阻
害を示さない試験化合物はメラトニン受容体の拮抗物質
としてアッセイした（実施例２５参照）． 第一≦し一表 Ｍｅ１ａｔｏｎｉｎ Ａ｝Ｉ　　００１ Ａｌｌ　００２ Ａｌｌ　　００５ ＡＨ　００６ ＡＨ　００７ ＡＨ　００８ ＡＨ　　００９ ＡＨ　０１０ ＡＨ　０１１ ＡＨ　０１３ ＡＨ　　０１４ ＡＨ　０１５ ＾ｎ　０１６ Ａｌｌ　　０１７ ＡＨ　０１８ ＡＨ　０１９ ０．０４０ １．４ ０，４８２ ５２．２ ８．１３ １０ ＮＤ ＮＤ ＮＤ １．３ １．１８ ７．９４ ２．５１ ＞１．０００ ０．０６３ ＮＯ ＮＤ 第 ３ 表 （，！き） ＡＨ　０２３　　　　　　　　　　ＮＥＡＨ　０２４　
　　　　　　　　　Ｎｌ！ＡＨ　Ｑ２５　　　　　　　
　　４ ＡＨ　０２６　　　　　　　　　　ＮＥＡＨ　０２７　
　　　　　　　　１３ ＡＨ　０２８　　　　　　　　　１６ ＡＨ　０２９　　　　　　　　　１０ ａ）ＩＣｓ。値は３Ｈ−ドバミンの放出を５０％阻害す
るのに要する試験化合物の濃度を表す。
ｂ）　　’Ｈ−ドパごン放出の最大阻害パーセントは１
μＭ濃度の試験化合物を用いて行った。
ＮＤ　　測定せず ＮＥ　　効果なし １隻廻１エ ラビット網膜からの〔３Ｈ〕−ドパミン放出のメラトニ
ン誘起阻害に試験化合物が拮抗することをかめるための
アッセイ メラトニン受容体拮抗物質はラビット網膜からのカルシ
ウム依存性放出のメラトニンによる阻害を阻止すること
が予想される。デュボコヴイッヒ，Ｍ．　Ｌ．．　Ｊ．
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘ　．　Ｔｈｅｒ．＋　２
　４　６　：　９０２（１　９　８　Ｂ）。ひよこ網膜
における２　−　（”’Ｉ）ヨードメラトニン結合に対
する競合を示すが、Ｓ！後に単独で添加した場合に〔３
Ｈ〕−ドバミンのカルシウム依存性放出の阻害を示さな
い化合物をメラトニン受容体拮抗物質としての活性につ
いて試験する．（実施例２４参照）。
化合物が〔３Ｈ〕−ドパミン放出のメラトニン誘起阻害
の拮抗物質であるかどうかを決定するために、Ｓ，前に
試験化合物を加えると、このものは実験の終りまで残存
する。ついでメラトニン（０．ＯＬ０．１，１．０、１
０またはｌ００ｎＭ）を８１後でＳ！前に加える。
代表的には、〔３Ｈ〕−ドパミンを用いるｌＯ分間のラ
ビット網膜組織のプレインキュベーション後に、時間０
でクレプス溶液を加える。時間６０分でＳｌを与える。
Ｓ，後２０分にメラトニンを加える。メラトニン添加２
０分後に８２を与える。この相対時間配列は以下の通り
である：−１０　　０　　　　２０　　　　４０　　　
　６０　　　　８０　　　　１００　　　　１２０時間
（分） コントロールについては、試験化合物を加えず、Ｓ２前
にメラトニンを加える。この場合には〔３Ｈ〕−ドバミ
ンのカルシウム依存性放出が減じられ、Ｓｚ／Ｓ＋比が
１より小さくなる。例えば、この場合の実験において、
０．１ｎＭのメラトニン使用はＳｔ／Ｓ＋比０．５２を
与え、１ｎＭのメラトニンの使用はＳ！／Ｓｌ比０．３
１を与えた。
上述の如く、試験化合物がメラトニン拮抗活性を有する
かどうかを決定するために、該化合物をＳＩ前４０分に
加えると、このものはＳ，及びＳ８中残存する。Ｓ１後
約２０分にメラトニンを加えると、このものはＳ２中残
存する。化合物がメラトニン活性の拮抗物質である場合
には、拮抗物質の不存在下にメラトニンで得られるＳｚ
／ｓ，比を達成するためにはより高い濃度のメラトニン
が必要となる。試験化合物ＡＨＯ２３、ＡＨＯ２４及び
ＡＨＯ２６については、１に近いＳｚ／Ｓ＋比が得られ
た（第４表）。これらの結果はラビット網膜における〔
３Ｈ〕　ドバミン放出のメラトニン誘起阻害にこれらの
化合物が拮抗することを実証している。
比Ｓ．／Ｓｌを用いた試験化合物のモル濃度の関数とし
てプロットできる（対数目盛）。ＡＨＯ２３またはＡＨ
Ｏ２４の０．　１μＭ及びｌμＭの存在下で得られた濃
度一効果曲線（データは示していない）はメラトニン単
独で得られた曲線に比較して右へのシフトを示している
。換言すると、メラトニン単独で得られるＩＣＳ。値は
試験化合物の存在下で得られるより低いモル濃度であり
、すなわち、これらの拮抗化合物の存在下での〔３Ｈ〕
　ドバミンの放出を阻害するにはより多くのメラトニン
が必要とされる。
夷−二舅一麦 ラビント網膜からの 〔１Ｈ〕 一ドバごン放出の メラトニン燻 の Ｓｔ／Ｓ＋ メラトニン’　０．５２±０．０９１）０，３１±０．
０６”（６） ０．３０±０．０３（３＋ ＡＨ　　０２３” ０．０１μ門 ０．６９±０．１１（６１ ０．３０±０．０４（６） ＮＯ ０．１ μ門 ＮＤ ０．７３±０．０４ｃ（６１ ０．３７±０．０６＋６１ ｌ μ門 ■。０２±０．０３’（２１ ０．９２±０．０７’（２１ ０．６９±０．０３’（３１ ＡＨ　　０２４” ０．１ μ門 １．Ｏｌ±０．０７’（３１ ０．７６±０．０１ｃｆ６１ ０．２５±０．０１（３１ １ μ一 ＮＤ ０．９１±０．０６ｃ（３１ ０．６１±０．０１’（３１ ＩＩＩ　　Ｏ２６° ０．１ μ門 ｌ．０６±０　．　０　６　’　（３１０．９１　＋０
．０５ｃ（３） ０．５３±０．０８’（２） ａ）　コントロールと比較した場合、ｐ＜　０．　０　
５（Ｓｔ／Ｓｔ比＝　０．　９　８±０．０５、Ｎ＝１
４）ｂ）　メラトニン０．１ｎＭと比較した場合、ｐ＜
０．０５Ｃ）　メラトニン１ｎＭと比較した場合、ｐ＜
０．０５ｄ）　メラトニン１０ｎＭと比較した場合、ｐ
＜ｏ．ｏｓｅ）示された濃度の試験化合物を３．４０分
後に加えたところ、実験中残存した。メラトニン（示さ
れた如＜０．１ｎＭ、１ｎＭまたは１０ｎＭ）を３１２
０分後に加えた。
ｆ）試験化合物を加えないメラトニンコントローノレ 大鮭犯［ 本発明化合物はメラトニン作動物質／拮抗物質活性を有
し、日周期もしくは季節的リズムに関与した及び／また
は体内の異常なメラトニンレベルに関与した及び／また
はメラトニンによって調節されるプロセスに関与した障
害の治療に有用性を有すると期待される。
光周期中の日々の変化によって指示される種々の神経及
び内分泌プロセスの調節にメラトニンは関与してきたゆ
これらは羊、ハムスター等の光周期啼乳動物における生
殖、体重、代謝及び皮色に対する季節的作用の調節を包
含する（Ｄａｒｒｏｉｖ．　Ｊ．ハ．ら，Ｊ［山江．肋
ヱ山註，，１　：　３９−５４　　（１９８５）；　Ｔ
ａｍａｒｋｉｎ，　　Ｌら．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　　２
　２　７　：　７　１　４　−７２０　（１９８５）；
鳥類及び爬虫類動物における日周期リズムのコントロー
ル（Ｍｅｎａｋｅｒ．　Ｍ．ｔＶｅｒｔｅｂｒａｔｅ　
Ｃｉｒｃａｄｉａｎ　Ｓ　ｓｔｅｍｓ　（脊椎動物日周
期系），（ベルリン：スプリンガー−フエアラーグ（Ｓ
ｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ　）　　１　−　１　１
　　（１　９　８　２）　　；Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，　
Ｈ　．　　ら，　Ｐｈ　ｓｉｏｌ　　Ｂｅｈａｖ．＋　
３　５　：２６７−２７０　（１９８５））、及び網膜
生理機能の調節（Ｉｕｖｏｎｅ，　Ｐ．　Ｍ．，　Ｔｈ
ｅ　ｒｅｔｉｎａ：　Ａ　Ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒＣｅｌｌ
　Ｂｉｏｌｏ　　Ｓｔｕｄｉｅｓ　（網膜：細胞生理機
能研究用モデル），（ロンドン：アカデξツク）２：１
７　２　（１　９　８　６）　　：Ｂｅｓｈａｒｓｅ．
　Ｊ．　Ｃ．．丘ｕ匹鉦ｉｎ　Ｒｅｔｉｎａｌ　Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ　　（網膜研究における進歩）、（オックス
フォード：　Ｐｅｒｇａｒａｏｎ　）　１　：　８　１
　　１２４（１９８２）））。細胞癌或長の光周期及び
メラトニン仲介制御についての証拠もある。Ｓｔａｎｂ
ｅｒｒｙら，　ｆ！ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１　１　３
　：　４６　９　　４　７　５（１９８３）。
さらに、メラトニンがその免疫応答を増加させることが
示された。Ｍａｅｓ　ｔｒｏｎ　ｉ　ら，Ｃｌｉｎ．Ｅ
ｘ．Ｉｍｓｕｎｏｌ．．　　６８　：　３８４−３９１
　（１９８７）　．視床下部一下垂体軸レベルでの作用
の主たる部位についての種々の脳機能及び神経内分泌変
化にもメラトニンは関与してきた。Ｃａｒｄｉｒａｌｉ
，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．　Ｒｅｖ．，　　２　：　３
　２　７　　３　４　６　　（１９８１）及びＭｉｎｎ
ｅｍａｎら，　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．，　１　７　：　１
　１　８　９　−１２００　（１９７５）。ヒトにおけ
る異常な血漿メラトニンレベルは精神病（Ｊｉｍｅｒｓ
ｏｎら，　ＬｉｆｅＳｃｉ．，２０　：１５０１−１５
０８　（１９７７）；Ｓｍｉｔｈ　ら，　Ｊ．　Ｐｈａ
ｒｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．＋　　３　１　：　２　
４　６−２４８　（１９７９）ｉ及び＝Ｆｅｒｒｉｅｒ
ら，　ＣＩｉｎ．Ｉ！ｎｄｏｒｉｎｏｌ．，　　１７　
：　１８１−１８７　（１９８２）　）松果体腫を有す
る患者（Ｗｅｔｔｅｒｂｅｒｇ，　Ｊ．　Ｎｅｕｒａｌ
Ｔｒａｎｓｍ．．１３：２８９　　３１０　（１９７Ｂ
））、及び乳癌（　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　）　
　（Ｔａｍａｒｋｉｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ　．，２１６
　：１００３−１００５（１９８２））に関与してきた
。
メラトニンはヒトをはじめとする噛乳動物中の障害され
た日周期リズムを同時化させるのに有効であり得よう。
Ｒｅｄｍａｎ，　　Ｊ．　　ら，　Ｓｃｉｅｎｃｅ＋　
２１９　：１０８９−１０９１　　（１９８３）　　：
Ｃａｓｓｏｎｅ．　Ｖ．Ｍ．ら，　Ｊ．　Ｂｉｏｌ，　
Ｒｈ　ｔｈｍｓ，　　１　：　２１９　　２２９（１　
９　８　６）　　；Ａｒｅｎｄｔ．　　Ｊ．　　ら＋　
Ｂｒ．　Ｍｅｄ−　Ｊ−＋２９２：１１７０　（１９８
６）。例えば、ジェト機疲れ（いくつかの時間圏を超え
た急速な飛行から生ずる）、夜型仕事等によって引き起
こされる睡眠／覚醒サイクル障害、及び引き続いての日
周期リズムの非同時化は予め定められた時間でのメラト
ニンの投与によって治療され得る。Ａｒｅｎｄｔ，Ｊ．
ら．　Ｂｒ．　Ｍａｄ．　Ｊ．．　２　９　２　：　１
　１　７　０　（１９８６）。
メラトニンレベルの変化は、異なる季節（Ｂｉｒａｕ．
　Ｎ．，　Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ−ｃｕｒｒｅｎｔ　ｓｔ
ａｔｕｓ　ａｎｄｈ■匪虹■鉦（メラトニンー最近の状
態と展望）（オックスフォード：パーガモン）２９７−
３２６（１９８１）；及びＫａｕｐｐｉｌａ．　Ａら＋
　Ｊ，Ｃｌｔｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．　＆　Ｍｅｔ
ａｂ．．　　６　５　：　８　２　３　−　８　２　８
（１９８７））に関しての及びまた年令（Ｉｇｕｃｈｉ
，Ｈ．ら，　Ｊ．　ＣＩｉｎ．　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
．　＆　Ｍｅｔａｂ．＋　５　５　：２７−２９　　（
１９８２）に関しての月経サイクルの異なる段階でも示
されてきた。メラトニンレベルの変化は種々の病的状態
及び種々の治療剤の作用の様式に関連してきた。Ｂｉｒ
ａｕ，　Ｎ，，　Ｍｅｌａｔｏｎｉｎｃｕｒｒｅｎｔ　
ｓｔａｔｕｓ　ａｎｄ　　ｅｒｓ　ｅｃｔｉｖｅｓ＋　
（オックスフォード：パーガソン）　．　　２　９　７
−３　２　６（１９８１）。
性腺機能及び下垂体ホルモン分泌における変化を包含す
る噛乳動物におけるメラトニンの特定の神経内分泌作用
はある程度脳上のメラトニンの作用によって媒介される
ように思われる。
メラトニンの合戒を阻害する、動物の光への暴露、また
は松果体の除去が内因性メラトニンの生理作用に拮抗す
るために用いられる古典的方法である，　Ｄａｒｒｏｗ
ら，　Ｊ　．　Ｂｉｏｌ．　Ｐｈ　ｔｈｍｓ＋　１　：
　３　９　−５４　　（１９８５）；及びＴａｎ＋ａｋ
ｉｎ　ら．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２７：７１４−７２０
　（１９８５）。
最近、時計生物障害、例えばヒトにおける、季節的情動
障害（ＳＡＤ）　、睡眠障害、及び睡眠／覚醒サイクル
における障害と関与した嗜眠状態、疲労等の症状を治療
するためにいくつかのグループの研究者達が明るい光を
用いた。Ｌｅｗｙら，　Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．　Ｅｘ　．
　Ｂｉｏｌ．　Ｍｅｄ．，　　１　８　３　：　１　１
　　１　８（１　９　８　６）　　；Ｌｅｗｙら，　Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，　２　３　５　：　３　５　２３５４　
　（１９８７）；及びＲｏｓｅｎ　ｔｈａ　ｌ　　ら，
八ｒｃｈ．Ｇｅｎ．　Ｐｓｃｈｉａｔｒｉｃ，　　４１
　：　７２　　８０　　（１９８４）。
光の治療効果がメラトニン分泌の抑制に関与している場
合には、メラトニン分泌のパターンにおける変化をはじ
めとする時計生物障害の治療に本発明のメラトニン受容
体拮抗物質が有用であると予想される。
視床下部交叉上核によって主として調節される日周期リ
ズムを別の日周期に同調させ及び同時化するのに予め定
められた時間でのメラトニンの投与が有効である。Ｕｎ
ｄｅｒｗｏｏｄ，　Ｈ　，　　ら，ハ…蝕ムーＢｅｈａ
ｖ．，３５　：　２６７−２７０　　（１９８５）；Ｒ
ｅｄｍａｎ＋　　Ｊ．　　ら，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　　
２　１　９　：　１　０　８　９−１０９１　　（１９
８３）；及びＣａｓｓｏｎｅ，　Ｖ．Ｍ，ら，Ｊ，　Ｂ
ｉｏｌ．　Ｒｈ　ｔｈｍｓ，　　１　：　２１　９　　
２２９　　（１９８６）　．さらに、いくつかの神経内
分泌機能、例えばヒトにおける、睡眠（Ｂｉｒｋｌａｎ
ｄ．　Ａ．　Ｊ．，　Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
３４：１２６−１３１　　（１９８２）），甲状ホルモ
ン分泌（Ｖｒｉｅｎｄ，　Ｊ．，　Ｍｅｄ．　Ｈ　　ｏ
ｔｈｅｓｅｓ，　４　二３７６−３８７　　（１９７８
））、或長ホルモン放出ＣＳｍｙｔｈｅ．　Ｇ．　Ａ．
　　ら，　Ｎａｔｕｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ），　２　４
　４　：２３０−２３１　　（１９７３））及び眼内圧
（ＫｒａｕｓｓＧ．ら，　Ｉｎｖ．　Ｏ　ｈｔｈａｌｍ
．　Ｖｊｓ．　Ｓｃｉ．，　　２　６巻、アブストラク
ト４９（１９８８））を松果体メラトニンが調節すると
考えられる。標的組織中のメラトニン受容体をブロック
することによるメラトニン受容体拮抗物質は光の効果を
模倣し、内因性メラトニンが松果体外のＭｉ織によって
も分泌されるのでこのホルモンの作用に拮抗するのに松
果体切除より有効であると予想される。Ｃａｒｄｉｎａ
ｌｔ，　Ｄ．Ｐ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．　Ｒｅｖ．
．　　２　：　３　２　７　−　３　４　６　　（１９
８１）。
本発明化合物は変化したメラトニン機能に関与したまた
はメラトニン及び日周期リズムによって影響された種々
の精神障害、例えば情動障害（繰病及びうつ病）、アル
コール中毒症、ストレス、てんかん、ｉｔ、不安、特発
性パーキンソン症候群によって誘起された振せん、及び
Ｌ−ドバ運動によって誘起された外因性運動（　ａｄｙ
６ｎｔｉｔｉｏｕｓｍｏｖｅｍｅｎｔｓ　ｉｎｄｕｃｅ
ｄ　ｂｙ　Ｌ−ｄｏｐａ　ｍｏｖｅｍｅｎｔ　）の治療
に、及び変化したメラトニン機能に関与したまたはメラ
トニン及び生物リズムによって影響された種々の神経内
分泌障害（例えば、消化性潰瘍化、乾衡、髪の生長、及
び体重）、特に生殖的戒熟及び機能の調節に関する上記
障害、例えば特発性遅延青春期、突然乳児死（ＳＩＤ）
、早期分娩、不妊症、アンチファーティリテ４　−　（
ａｎｔｉｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）月経前症候群、及び性機
能障害（すなわち不能症及び減退したオルガスムス活性
）の治療に有用であると予想される。本発明化合物はま
た動物における飼育サイクル、体重、皮色及び産卵を操
作するために用い得ると予想される。
さらに、本発明化合物はメラトニン受容体の位置を突き
とめるの利用価値があると予想される。
例えば、本発明化合物は適当に標識して（例えば蛍光基
または放射性もしくは非放射性同位元素で）例えばメラ
トニン受容体の組織分布の生体外及び生体内分析のマー
カーとして役立たせることができる。
上記例示的実施例はメラトニン受容体作動／拮抗活性を
有する新規化合物、特に置換２−アミドテトラリン誘導
体、及びかかる化合物を含有する医薬製剤、及びこれら
の化合物を治療及び診断試薬として用いる方法に関する
。本発明を具体的化合物、組戒物及び方法について説明
したが、本発明の考慮によって変更及び修飾が当業者に
生ずるものと理解される。
例えば、種々の他の置換２−アミドーテトラリン誘導体
も本発明に有効であろうと予想される。
好ましい化合物は８−メトキシ−２−アセタミドーテト
ラリン、８−メトキシ−２−プロピオンアξドーテトラ
リン、２−クロロアセタミドーテトラリン、８−メトキ
シ−２−ｎ−ブチルアごドーテトラリン、８−メトキシ
ー２−シクロプロパン力ルポニルアミドーテトラリン、
８−メトキシ−２−クロロアセタミドーテトラリン、４
−フェニル−２−アセタミドーテトラリン、４−フェニ
ルー２−プロビオンアくドーテトラリン、４−ベンジル
ー２−アセタミドーテトラリン、及び４一フエニルー２
−クロロアセタミドーテトラリン、及び４−ベンジルー
２−プロピオンアミドーテトラリンであるが、他のもの
、例えばａ）８−メトキシー４−フェニルー２−アセタ
竃ドーテトラリン、ｂ）８−メトキシ−４−フエニルー
２−プロピオンア業ドーテトラリン、ｃ）８−メトキシ
ー４−ベンジルー２−アセタξドーテトラリン、及びｄ
）８−メトキシー４−ベンジルー２−プロビオンアξド
ーテトラリン（これらは構造一活性相関に基づいて非常
に有能なメラトニン受容体拮抗物質（ａ，ｂ）または有
能なメラトニン受容体作動物質（ｃ，ｄ）であると予想
される）、または本発明範囲に包含される他の有効な置
換２−アξドーテトラリンアミド誘導体を除外するもの
ではない． 上記の例示的実施例に記述された如き本発明の多くの修
飾及び変更が当業者に生ずるものと予想され、従って特
許請求の範囲に示された制限がその上に課せられる。
従って、特許請求の範囲に入るすべての同等な変化は本
発明範囲内のものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１は水素、ハロゲン、アミノ、アミド、Ｃ＿１＿−
    ＿４アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアリール
    であり、 Ｒ＿２は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミ
    ド、アリール、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アル
    キルアミノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、または
    アルコキシアリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、
    アルケニル、アルキニル、アルコキシであり、 Ｒ＿３は水素、アリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリ
    ール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、アルケニル、ま
    たはアルキニルであり、 Ｒ＿４はアリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、
    またはＣ＿１＿−＿４アルキル、ハロアルキル、または
    シクロアルキルであり、 Ｒ＿５は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリ
    ール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、またはＣ＿１
    ＿−＿４アルキルであり、 そこにおいて、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５のア
    リール置換基は任意的にハロゲン、ヒドロキシル、アミ
    ノ、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ
    、またはＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアルコキシ置換
    していてもよく、またＲ＿１がメトキシでＲ＿２、Ｒ＿
    ３及びＲ＿５が水素である場合、Ｒ＿４はメチルでない
    ものとする） の化合物。 ２、アルコキシがメトキシである請求項１の化合物。 ３、Ｒ＿１がアルコキシである場合、Ｒ＿２はアルコキ
    シでない請求項１の化合物。 ４、Ｒ＿４がメチル、クロロメチル、エチル、プロピル
    、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、フェニル
    またはベンジルである請求項１の化合物。 ５、Ｒ＿５がフェニルまたはベンジルである請求項１の
    化合物。 ６、請求項１の化合物としての ８−メトキシ−２−プロピオンアミド−テトラリン、 ２−クロロアセタミド−テトラリン、 ８−メトキシ−２−ｎ−ブチリルアミド−テトラリン、 ８−メトキシ−２−シクロプロパンカルボニルアミド−
    テトラリン、 ８−メトキシ−２−クロロアセタミド−テトラリン、 ４−フェニル−２−アセタミド−テトラリン、４−フェ
    ニル−２−プロピオンアミド−テトラリン、 ４−ベンジル−２−アセタミド−テトラリン、４−フェ
    ニル−２−クロロアセタミド−テトラリン、及び ４−ベンジル−２−プロピオンアミド−テトラリン。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１は水素、ハロゲン、アミノ、アミド、Ｃ＿１＿−
    ＿４アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアリール
    であり、 Ｒ＿２は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミ
    ド、アリール、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アル
    キルアミノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、または
    アルコキシアリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、
    アルケニル、アルキニル、またはアルコキシであり、 Ｒ＿３は水素、アリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリ
    ール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、アルケニル、ま
    たはアルキニルであり、 Ｒ＿４はアリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、
    またはＣ＿１＿−＿４アルキル、ハロアルキル、または
    シクロアルキルであり、 Ｒ＿５は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリ
    ール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、またはＣ＿１
    ＿−＿４アルキルであり、 そこにおいて、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５のア
    リール置換基は任意的にハロゲン、ヒドロキシル、アミ
    ノ、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ
    、またはＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアルコキシ置換
    されていてもよく、またＲ＿１がメトキシでＲ＿２、Ｒ
    ＿３及びＲ＿５が水素である場合、Ｒ＿４はメチルでな
    いものとする） の化合物。 ８、Ｒ＿５が水素である請求項７の化合物。 ９、Ｒ＿５がフェニルである請求項７の化合物。 １０、生物における異常メラトニン活性に関与する障害
    を治療する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１は水素、ハロゲン、アミノ、アミド、Ｃ＿１＿−
    ＿４アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアリール
    であり、 Ｒ＿２は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミ
    ド、アリール、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アル
    キルアミノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、または
    アルコキシアリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、
    アルケニル、アルキニル、アルコキシであり、 Ｒ＿３は水素、アリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリ
    ール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、アルケニル、ま
    たはアルキニルであり、 Ｒ＿４はアリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、
    またはＣ＿１＿−＿４アルキル、ハロアルキル、または
    シクロアルキルであり、 Ｒ＿５は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリ
    ール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、またはＣ＿１
    ＿−＿４アルキルであり、 そこにおいて、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５のア
    リール置換基は任意的にハロゲン、ヒドロキシル、アミ
    ノ、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ
    、またはＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアルコキシ置換
    していてもよい）の化合物を含有する組成物を治療上有
    効量投与する工程よりなる方法。 １１、該化合物が ８−メトキシ−２−プロピオンアミド−テトラリン、 ２−クロロアセタミド−テトラリン、 ８−メトキシ−２−ｎ−ブチリルアミド−テトラリン、 ８−メトキシ−２−シクロプロパンカルボニルアミド−
    テトラリン、 ８−メトキシ−２−クロロアセタミド−テトラリン、 ４−フェニル−２−アセタミド−テトラリン、４−フェ
    ニル−２−プロピオンアミド−テトラリン、 ４−ベンジル−２−アセタミド−テトラリン、４−フェ
    ニル−２−クロロアセタミド−テトラリン、及び ４−ベンジル−２−プロピオンアミド−テトラリン よりなる群から選ばれた化合物である請求項１０の方法
    。 １２、生物における異常メラトニン活性と関連した障害
    の治療に使用する医薬組成物であって、医薬上許容され
    る溶媒、希釈剤、補助剤もしくは担体と活性成分として
    の刻生物の体重ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００
    ｍｇ式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１は水素、ハロゲン、アミノ、アミド、Ｃ＿１＿−
    ＿４アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアリール
    であり、 Ｒ＿２は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミ
    ド、アリール、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アル
    キルアミノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、または
    アルコキシアリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、
    アルケニル、アルキニル、アルコキシであり、 Ｒ＿３は水素、アリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリ
    ール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、アルケニル、ま
    たはアルキニルであり、 Ｒ＿４はアリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、
    またはＣ＿１＿−＿４アルキル、ハロアルキル、または
    シクロアルキルであり、 Ｒ＿５は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリ
    ール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、またはＣ＿１
    ＿−＿４アルキルであり、 そこにおいて、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５のア
    リール置換基は任意的にハロゲン、ヒドロキシル、アミ
    ノ、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ
    、またはＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアルコキシ置換
    していてもよい）の化合物よりなる医薬組成物。 １３、生物における異常メラトニン活性に関与する障害
    を治療する方法であって、請求項１２の医薬組成物を投
    与する工程よりなる方法。 １４、メラトニン拮抗物質を投与することによってメラ
    トニンを阻害する方法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１は水素、ハロゲン、アミノ、アミド、Ｃ＿１＿−
    ＿４アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアリール
    であり、 Ｒ＿２は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミ
    ド、アリール、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アル
    キルアミノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、または
    アルコキシアリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、
    アルケニル、アルキニル、アルコキシであり、 Ｒ＿３は水素、アリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリ
    ール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、アルケニル、ま
    たはアルキニルであり、 Ｒ＿４はアリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、
    またはＣ＿１＿−＿４アルキル、ハロアルキル、または
    シクロアルキルであり、 Ｒ＿５は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリ
    ール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、またはＣ＿１
    ＿−＿４アルキルであり、 そこにおいて、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５のア
    リール置換基は任意的にハロゲン、ヒドロキシル、アミ
    ノ、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ
    、またはＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアルコキシ置換
    していてもよい）化合物を有効量投与する工程よりなる
    その改良。 １５、該化合物が ４−フェニル−２−アセタミド−テトラリン、４−フェ
    ニル−２−プロピオンアミド−テトラリン、及び ４−フェニル−２−クロロアセタミド−テトラリン よりなる群から選ばれる請求項１４の方法。 １６、メラトニン作動物質を投与することによってメラ
    トニン機能を模倣する方法において、式▲数式、化学式
    、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１は水素、ハロゲン、アミノ、アミド、Ｃ＿１＿−
    ＿４アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアリール
    であり、 Ｒ＿２は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミ
    ド、アリール、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アル
    キルアミノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、または
    アルコキシアリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、
    アルケニル、アルキニル、アルコキシであり、 Ｒ＿３は水素、アリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリ
    ール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、アルケニル、ま
    たはアルキルであり、 Ｒ＿４はアリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、
    またはＣ＿１＿−＿４アルキル、ハロアルキル、または
    シクロアルキルであり、 Ｒ＿５は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリ
    ール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、またはＣ＿１
    ＿−＿４アルキルであり、 そこにおいて、Ｒ＿３、Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＲ＿５のア
    リール置換基は任意的にハロゲン、ヒドロキシル、アミ
    ノ、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ
    、またはＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアルコキシ置換
    していてもよい）化合物を有効量投与する工程よりなる
    改良。 １７、該化合物が ８−メトキシ−２−プロピオンアミド−テトラリン、 ２−クロロアセタミド−テトラリン、 ８−メトキシ−２−ｎ−ブチリルアミド−テトラリン、 ８−メトキシ−２−シクロプロパンカルボニルアミド−
    テトラリン、 ８−メトキシ−２−クロロアセタミド−テトラリン、 ４−ベンジル−２−アセタミド−テトラリン、及び ４−ベンジル−２−プロピオンアミド−テトラリン、 よりなる群から選ばれる請求項１６の方法。 １８、試料中のメラトニン受容体の位置を突きとめる方
    法であって、 該試料を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１は水素、ハロゲン、アミノ、アミド、Ｃ＿１＿−
    ＿４アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアリール
    であり、 Ｒ＿２は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミ
    ド、アリール、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アル
    キルアミノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、または
    アルコキシアリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、
    アルケニル、アルキニル、アルコキシであり、 Ｒ＿３は水素、アリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリ
    ール、またはＣ＿１＿−＿４アルキル、アルケニル、ま
    たはアルキニルであり、 Ｒ＿４はアリール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、
    またはＣ＿１＿−＿４アルキル、ハロアルキル、または
    シクロアルキルであり、 Ｒ＿５は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリ
    ール、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアリール、またはＣ＿１
    ＿−＿４アルキルであり、 そこにおいて、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５のア
    リール置換基は任意的にハロゲン、ヒドロキシル、アミ
    ノ、モノ−もしくはジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ
    、またはＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアルコキシ置換
    していてもよい）の化合物であってマーカーで標識した
    化合物とインキュベートし、該マーカーを検出し、つい
    で 試料中のメラトニン受容体の位置を突きとめる ことよりなる方法。 １９、生物における異常メラトニン活性に関与する障害
    の治療に使用する医薬組成物であって、活性成分として
    メラトニン活性を有する置換２−アミドテトラリン誘導
    体を含有する医薬組成物。
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