JPH08503208A - 新規な３，３−ジフェニルプロピルアミン類、その使用および製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は水素またはメチルを表し、Ｒ²およびＲ³は独立して、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンを表し、Ｘは式（ＩＩ）（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は非芳香族炭化水素基を表し、それらは同じでも異なっていてもよく、あわせて少なくとも３個の炭素原子を含み、Ｒ⁴およびＲ⁵がアミン窒素原子とともに環を形成してもよい。）の第三アミノ基を表す。］の３，３−ジフェニルプロピルアミン類、生理学的に許容されうる酸との塩ならびに該化合物が光学異性体となりうる場合はラセミ混合物および個々のエナンチオマーに関する。本発明はまた、該化合物の製造法、該新規化合物を含む薬剤組成物および薬物を製造するための該化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な３，３−ジフェニルプロピルアミン類、 その使用および製造法 本発明は、治療活性を有する新規化合物、その製造法、新規化合物を含む薬剤 組成物および薬物を製造するための該化合物の使用に関する。 ＷＯ８９／０６６４４は、抗コリン活性を有する３，３−ジフェニルプロピル アミン類を開示している。本発明によれば、治療活性を有する新規化合物が現在 見出されており、そのうちのいくつかは、上記ＷＯ公開に開示された３，３−ジ フェニルプロピルアミン類で哺乳類を処理すると、代謝産物として生成する。こ れらの代謝産物は、少なくとも親化合物と同様に好ましい抗コリン作用特性を有 し、従ってアセチルコリンが介在する排尿などの事象の調節に使用することがで きる。 本発明の新規化合物は、一般式Ｉ： ［式中、Ｒ¹は水素またはメチルを表し、Ｒ²およびＲ³は独立して、水素、メチ ル、メトキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンを表 し、Ｘは式ＩＩ： （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は非芳香族炭化水素基を表し、それらは同じでも異なって いてもよく、あわせて少なくとも３個、好ましくは少なくとも４個、特に好まし くは少なくとも５個の炭素原子を含み、Ｒ⁴およびＲ⁵がアミンの窒素原子ととも に環を形成してもよく、該環は好ましくはアミン窒素以外の他のヘテロ原子を含 まない。）の第三アミノ基を表す。］で表される。 式Ｉの化合物は、生理学的に許容されうる酸（有機酸および無機酸）と塩を形 成することができ、本発明は遊離の塩基およびその塩を含む。そのような酸付加 塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩などが挙げられる。 該新規化合物が光学異性体である場合、本発明は、個々の異性体とともにラセ ミ混合物を含む。 式Ｉの化合物において、Ｒ²は好ましくは水素であり、Ｒ³は好ましくは水素ま たはヒドロキシ基である。 Ｒ²は好ましくは３−、４−または５−位にある。 Ｒ³は好ましくはプロピルアミン基に関して２−位にある。 ＨＯＣＨ₂基は、好ましくは５−位にある。 好ましくは、Ｒ⁴およびＲ⁵の各々が独立してＣ₁〜Ｃ₈アルキル、特にＣ₁〜Ｃ₆ アルキルであるか、アダマンチルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵はあわせて少なくとも３ 個、好ましくは少なくとも４個の炭素原子を含む。Ｒ⁴およびＲ⁵は１個以上のヒ ドロキシ基を含んでいてもよく、アミン窒素原子とともに環を形成してもよい。 式Ｉ中の好ましい第三アミノ基Ｘとしては、下記ａ）〜ｈ）の基が挙げられる 。 好ましくは、Ｒ⁴およびＲ⁵が共にイソプロピルである。 式Ｉの好ましい特定の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロ キシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンである。 式Ｉの化合物は、本発明によれば、そのものは常法である方法により合成する ことができ、特に、 ａ）式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りであり、Ｒ⁶は水素またはＲ⁷Ｏ （Ｒ⁷は水素、（好ましくは低級の）アルキル、アルケニル、アルキニルまたは アリール（フェニルなど）である。）であり、どのヒドロキシ基もメチル化また はベンジル化などにより保護されていてもよい。］の３，３−ジフェニルプロピ ルアミンのＲ⁶ＣＯの基を還元するか、 ｂ）式ＩＶ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³は上記で定義した通りであり、どのヒドロキシ基も保護されて いてもよく、Ｙは脱離基、好ましくはハロゲンまたはアルキルもしくはアリール スルホニルオキシ基である。］の反応性エステル化した（reactively esterifie d）３，３−ジフェニルプロパノールを式Ｖ： Ｈ−Ｘ Ｖ ［式中、Ｘは上記で定義した通りである。］のアミンと反応させるか、 ｃ）式ＶＩ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りであり、どのヒドロキシ基も保 護されていてもよい。］の３，３−ジフェニルプロピオンアミドを、好ましくは 複合金属水素化物を使用して還元するか、 ｄ）式ＶＩＩ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りであり、どのヒドロキシ基も保 護されていてもよく、ＺはＲ⁴およびＲ⁵とメチルを除いて同じであり、好ましく は少なくとも３個の炭素原子を含む炭化水素基である。］の二級３，３−ジフェ ニルプロピルアミンをＮ−メチル化（好ましくは、ホルムアルデヒドまたはギ酸 を使用して行う。）するか、 ｅ）式ＶＩＩＩａの３，３−ジフェニルプロペンアミンまたは式ＶＩＩＩｂの３ ，３−ジフェニルプロピルアミン： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りであり、どのヒドロキシ基も保 護されていてもよく、Ｗはヒドロキシ基またはハロゲン原子を表す。］を、好ま しくは触媒水素添加により還元するか、 ｆ）式ＩＸ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲンであ る。］の３，３−ジフェニルプロピルアミンをホルムアルデヒドまたはホルムア ルデヒド等価物（ｓ−トリオキサンなど）と反応させるか、 ｇ）式Ｘ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りである。］のジフェニルプロピ ルアミンのメチル基を酸化して、 ｉ）必要であれば、得られた化合物のヒドロキシ保護基を、所望により一方また は両方のフェニル環をモノまたはジハロゲン化した後に脱離し、および／または ii）所望により、得られた式Ｉの塩基を生理学的に許容されうる酸によりその塩 に変換するか（逆も可能）、および／または iii）所望により、得られた光学異性体の混合物を個々のエナンチオマーに分割 し、および／または iv）所望により、得られた式Ｉ（Ｒ¹は水素であり、および／またはＲ³はヒドロ キシである。）の化合物のオルト−ヒドロ キシ基をメチル化することにより合成できる。 上記製法ｇ）の酸化は、化学的、電気化学的または酵素的に行うことができる 。化学酸化は、金属の塩または酸化物（硝酸セリウムアンモニウム（ceric ammo nium nitrate）、酸化マンガン、酸化クロム、酸化バナジウム、酢酸コバルト、 酸化アルミニウム、モリブデン酸ビスマスまたはそれらを組み合わせものなど） を使用して行うのが有利である。化学酸化はまた、過酸によって行うこともでき 、この場合、触媒は使用してもしなくてもよく、あるいはハロゲン化物を使用し てもよい。電気化学酸化は、触媒は使用してもしなくても行うことができる。酵 素酸化の場合は、細菌または酵母（例えば、Candida Guilliermondi，Candida T ropicalis）を使用するのが好ましい。 上記ｉ）に係るヒドロキシ保護基の脱離は、例えば、臭化水素酸、三臭化ボロ ンで処理するか、触媒水素添加により行うことができる。 上記ii）に係る光学異性体混合物の個々のエナンチオマーへの分割は、例えば 、キラル酸との塩を分別結晶するか、キラルカラム上でクロマトグラフィーによ り分離することにより行うことができる。 式ＩＩＩおよびＩＸの出発化合物は、下記に述べる合成例に記載するように合 成することができる。製法ｂ）〜ｅ）およびｇ）で使用する出発物質は、本合成 例の開示を十分考慮して、前記ＷＯ８９／０６６４４（参考文献として本明細書 に記載する。）に記載されたように合成することができる。 本発明によれば、式Ｉの化合物（遊離の塩基または生理学的に許容されうる酸 との塩）は、許容される薬剤的方法に従って、適当なガレヌス製剤の形態（経口 用、注射用、鼻腔内噴霧投与用組成物など）にすることができる。本発明にかか るそのような薬剤組成物は、周知のように、混和性のある薬剤的に許容されうる 担体物質または希釈剤とともに有効量の式Ｉの化合物を含む。担体は、経腸的、 経皮的または非経口投与に適する不活性物質（有機または無機）であり、例えば 、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロース、澱粉、澱粉 グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、 タルク、コロイド状二酸化ケイ素などである。そのような組成物はまた、他の薬 剤的に活性な物質および通常の添加剤（安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝 剤など）を含んでもよい。 本発明の組成物は、例えば、経口投与用の固体または液体形状（錠剤、カプセ ル、粉末、シロップ、エリキシルなど）、非経口投与用の滅菌溶液、懸濁液また はエマルジョンの形状にすることができる。 上述したように、本発明の化合物および組成物は、上記ＷＯ８９／０６６４４ の化合物と同様の治療上の適応症、すなわち尿失禁などのアセチルコリンが介在 する障害の治療に使用することができる。特定化合物の用量は、その効力、投与 法、患者の年齢および体重ならびに治療すべき症状の程度に依存して変わる。一 日の用量は、例えば約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重であり、例えば１回に 約０．０５ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で一日に１回または数回投与することがで きる。 本発明を以下の実施例および薬理テストによりさらに説明するが、本発明は、 以下の実施例により限定されない。添付の図を参照するが、唯一の図（図１）は 、各々、本発明化合物および従来の化合物の膀胱圧抑制曲線を示す。 なお、ＮＭＲデータは、Jeol JNM-EX 270フーリエ変換分光計によって得た。 スペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、３０ ℃で記録した。赤外線スペ クトルは、Perkin Elmer 599B装置により記録した。未補正の融点は、Koeffler 装置によって得た。ガスクロマトグラフィーは、１０ｍ ＨＰ−１カラムを使用 してＨＰ５９４０装置により行い、オーブンは直線温度勾配モードで加熱した。実施例１ （＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチ ルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（＋）マンデル酸塩および（−）− Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニ ル）−３−フェニルプロピルアミン（−）マンデル酸塩 ａ）６−ブロモ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−クマリン ｐ−ブロモフェノール（１３８ｇ，０．８モル）、桂皮酸（１４８ｇ，１．０ モル）、酢酸（２００ｇ）および濃硫酸の溶液を２時間還流した。揮発性物質を 減圧下で蒸留した。残留シロップを冷却し、冷水とともに磨砕すると、半結晶性 の塊が得られた。これを水、飽和炭酸ナトリウム水溶液および最後に再び水で十 分洗浄した。この物質を焼結ガラス漏斗で濾過した後、同重量のエタノールと混 合した。スラリーを室温で１時間攪拌した後、濾過した。得られた生成物をエタ ノール、次いで ジイソプロピルエーテルで簡単に洗浄した。乾燥した後、１３５ｇ（５５．７％ ）の標記化合物が白色結晶として単離された。融点：１１７℃ ｂ）３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン 酸メチル ６−ブロモ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−クマリン（２９０ｇ，０．９ ６モル）をメタノール（１１）およびアセトン（１１）の混合物に溶解した。上 記溶液に炭酸カリウム（１６０ｇ，１．１６モル）、α−クロロトルエン（１４ ０ｇ，１．１モル）およびヨウ化ナトリウム（３０ｇ，０．４７モル）を添加し 、混合物を還流下で３時間攪拌した。溶液を蒸留により濃縮し、残留物を水で処 理して、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を水、飽和炭酸ナトリウム水 溶液および水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、 蒸発させると、４２０ｇ（約１００％）の標記化合物が淡黄色の油状物として得 られた。 ｃ）３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパノ ール ３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フ ェニルプロパン酸メチル（１１２ｇ，０．２６モル）をテトラヒドロフラン（２ ５０ｍｌ）に溶解し、これを、水素化アルミニウムリチウム（５．９ｇ，０．１ ６モル）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）における懸濁物に窒素雰囲気下で 滴下した。混合物を窒素雰囲気下で一夜攪拌した。少量のＨＣｌ（２Ｍの水溶液 ）を添加して過剰の水素化物を分解した。その溶液をセラトム（Celatom）パッ ドにより濾過し、固形物をエーテルで完全に洗浄した。エーテル溶液を一緒にし てＨＣｌ（２Ｍ）、水、水酸化ナトリウム（２Ｍ）、次いで再び水で洗浄した。 有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、９８．５ｇ（９５ ％）の標記化合物が無色の油状物として得られた。その油状物の少量をジイソプ ロピルエーテル／石油エーテルから結晶化すると、結晶（融点：７０℃）が得ら れた。 ｄ）３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル −ｐ−トルエンスルホネ−ト ３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパノー ル（１０７ｇ，０．２４モル）のジクロロメタン（３００ｍｌ）およびピリジン （７５ｍｌ）の溶液（０℃）にｐ−トルエンスルホニルクロライド（５７ｇ，０ ．３モル） を添加した。溶液を０℃で一夜攪拌した後、減圧下、温度５０℃以下の浴で蒸発 させた。残留物を水に注入した後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機 層を水、ＨＣｌ（２Ｍ）および水で順次洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥し た。濾過した後、エーテル溶液を温度５０℃未満の浴で蒸発させると、１３７ｇ （約１００％）の３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェ ニルプロピル−ｐ−トルエンスルホネートが淡黄色の油状物として得られた。 ｅ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル ）−３−フェニルプロピルアミン ３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル− ｐ−トルエンスルホネート（１１５ｇ，０．２モル）をアセトニトリル（１５０ ｇ）およびジイソプロピルアミン（２０２ｇ，２．０モル）の混合物に溶解し、 混合物を４日間還流した。溶液を蒸発させ、得られたシロップに水酸化ナトリウ ム（２Ｍ，２００ｍｌ）を添加した。混合物を濃縮し、冷却した後、ジエチルエ ーテルで抽出した。エーテル層を水で十分洗浄した。アミンを過剰の硫酸（１Ｍ ）で抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、水酸化ナトリウム （１１Ｍ）で塩基性にした。次いで、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有 機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、蒸発させると、７８ ．６ｇ（７８％）のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５− ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルアミンが淡黄色の油状物として得られ た。¹ＨＮＭＲスペクトルは、上記構造と一致した。 ｆ）分割 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル） −３−フェニルプロピルアミン（２５５ｇ，０．５３モル）のエタノール（７５ ０ｇ）溶液に、Ｌ−（＋）−酒石酸（８０ｇ，０．５３モル）を添加した。全て の化合物が溶解したら、ジエチルエーテル（９０ｇ）を添加した。すると、結晶 化が始まった。室温で一夜保管した後、生成した塩を濾別し、新しいエタノール −ジエチルエーテル溶液（２：１）で洗浄して乾燥すると、９８ｇの白色結晶が 得られた。融点：１５６℃；〔α〕²²＝１６．３゜（ｃ＝５．１，エタノール） Ｌ−（＋）−酒石酸による沈澱で残った母液を蒸発させた。得られたシロップ を水酸化ナトリウム（２Ｍ）で処理し、ジエ チルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過 した後、蒸発乾固すると、１７０ｇの遊離塩基が得られた。塩基（１７０ｇ，０ ．３５モル）をエタノール（５００ｍｌ）に溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸（５３ ｇ，０．５３モル）を添加した。全部が溶解したら、ジエチルエーテル（５０ｍ ｌ）を添加した。すると、結晶化が始まった。結晶を濾別し、新しいエタノール −ジエチルエーテル溶液で洗浄すると、１０５ｇの結晶が得られた。融点：１５ ４〜１５５℃； 〔α〕²²＝−１６．４゜（ｃ＝５．０，メタノール） 母液を濃縮して塩基性にし、上記のように処理すると、８０ｇの遊離塩基が得 られた。この塩基をエタノールに溶解し、上記のようにＬ−（＋）−酒石酸で処 理すると、右旋形の塩（融点：１５６℃）がさらに２０ｇ得られた。同様にして 、２０ｇの左旋形の塩を得ることができた。 プールした右旋形の塩を水に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）で塩基性にし た。次いで、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥して濾過し、最後に蒸発させると、キラルなアミン（８８ｇ） が無色の油状物として得られた。〔α〕²²＝１６．３゜（ｃ＝５．１， エタノール） 同様にして、左旋形の塩基が得られた（９０ｇ）。〔α〕²²＝−１６．１゜（ ｃ＝４．２，エタノール）。クロマトグラフィーで評価した光学的純度は、＞９ ９％であった。 ｇ１）（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−カル ボキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩 マグネシウム（１２．２ｇ，０．５モル）、臭化エチル（２ｇ）およびヨウ素 （小さい結晶）の脱水ジエチルエーテル（２００ｍｌ）における混合物を温めて 、反応を開始させた。次いで、乾燥ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に溶解した （＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェ ニル）−３−フェニルプロピルアミン（４５．６ｇ，０．０９５モル）および臭 化エチル（３２．７ｇ，０．３モル）を窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１． ５時間還流した後、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、その時、粉末状のドラ イアイス（約１００ｇ）を静かに加えた。必要であればテトラヒドロフランを添 加して、混合物が固化するのを防いだ。反応混合物を０．５時間攪拌して塩化ア ンモニウム（２００ｍｌ， ２０重量％）を加えた。その混合物を激しく攪拌し、２つの透明な層を生成させ た後、セラトムパッドにより濾過した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、 塩酸で酸性にしてｐＨ＝１にした。析出した半結晶性のガム質を水で洗浄した後 、丸底フラスコに移した。生成物を、順次アセトン、ベンゼン、トルエン、ジイ ソプロピルエーテルおよびメタノールと共蒸発させることにより乾燥した。標記 化合物（３５．１ｇ，７７％）が、砕けやすい光沢のあるフレークとして単離さ れ、さらに精製することなく使用した。 ｇ２）（−）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−カル ボキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩 この生成物は、上記と対応する方法で、（−）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３ −（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルアミン から８１％の収率で単離した。 ｈ１）（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−カル ボメトキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン （＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキ シ−５−カルボキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（３４ｇ，０．０ ７モル）を、硫酸（６ｇ）を含むメタノール（３００ｍｌ）に溶解して６時間還 流した。次いで、その溶液を冷却し、濃縮した。その混合物に、氷水およびわず かに過剰の飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した。次いで、混合物をジエチルエ ーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、 蒸発させると、３０ｇ（９３％）の粗エステルが得られた。ジイソプロピルエー テルから再結晶すると、白色の結晶が得られた。融点：８５〜８６℃。¹ＨＮＭ Ｒスペクトルは上記構造と一致した。 ｈ２）（−）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−カル ボメトキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン 標記化合物は、右旋性の異性体について上述した方法と同様の方法で、（−） −Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−カルボキシフェニ ル）−３−フェニルプロピルアミンから９３％の収率で得た。 ｉ１）（−）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヒド ロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に溶解した（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル −３−（２−ベンジルオキシ−５−カルボメトキシフェニル）−３−フェニルプ ロピルアミン（３０ｇ，０．０６５モル）を窒素下で、水素化アルミニウムリチ ウム（１．９ｇ，０．０５モル）の乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）におけ る懸濁物に滴下した。混合物を室温で一夜攪拌し、過剰の水素化物を水（約５ｇ ）の添加により分解した。混合物を１０分攪拌して、硫酸ナトリウムを添加した 。２０分攪拌した後、混合物を濾過して、蒸発させると、２８．４ｇの標記化合 物が無色油状物として得られた。 ｉ２）（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヒド ロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン 標記化合物は、左旋性の異性体について上述した方法と類似の方法で、（−） −Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−カルボメトキシフ ェニル）−３−フェニルプロピルアミンから得た。 ｊ１）（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキ シメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアンモニウム（＋）マンデル酸塩 （＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヒドロキ シメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン（２８．２ｇ，０．０６５モ ル）をメタノール（３００ｇ）に溶解した。ラネーニッケル（小さじ１杯）を添 加し、理論量の水素が消費されるまでその混合物を大気圧下で水素添加した。反 応の進行をガスクロマトグラフィーでモニターした。次いで、混合物をセラトム パッドで濾過し、溶媒を温度５０℃未満の浴で蒸発除去した。得られた油状物を ジエチルエーテルに溶解し、そのエーテル溶液を水で洗浄して硫酸ナトリウムで 乾燥し、蒸発させると、２２．２ｇの無色油状物が得られた。 〔α〕²²＝１６．７゜（ｃ＝４．９，エタノール） 上記油状物を２−プロパノール（５０ｇ）に溶解し、これにＳ−（＋）−マン デル酸（９．６ｇ，０．０６モル）を２−プロパノール（５０ｇ）に溶かした溶 液を添加した。乾燥ジエチルエーテル（５０ｇ）を添加し、その溶液を数時間放 置した。得られた重い白色結晶を濾別し、２−プロパノールとジエチルエーテル （１：１ ｖ／ｖ）の混合物で洗浄した後、乾燥すると、２５ｇの標記化合物が 得られた。融点：１４８℃； 〔α〕²²＝３８．３゜（ｃ＝５．１，メタノール） ¹ＨＮＭＲは上記構造と一致した。ＨＰＬＣで評価したキラル純度は＞９９％ であった。 元素分析：理論値：Ｃ，７３．０；Ｈ，８．０；Ｎ，２．８；Ｏ，１６．２； 実験値：Ｃ，７２．９；Ｈ，８．１；Ｎ，３．０；Ｏ，１６．５ ｊ２）（−）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキ シメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアンモニウム（−）マンデル酸塩 標記化合物を、上記ｊ１）で記載した方法と同様にして、（−）−Ｎ，Ｎ−ジ イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）− ３−フェニルプロピルアミンから得た。 元素分析：理論値：Ｃ，７３．０；Ｈ，８．０；Ｎ，２．８；Ｏ，１６．２； 実験値：Ｃ，７３．２；Ｈ，８．１；Ｎ，３．０；Ｏ，１６．５ 遊離塩基の旋光度は、〔α〕²²＝−１５．５°（ｃ＝５．０，エタノール）で あった。 １−（−）−マンデル酸の融点は１４７〜１４８℃であり、旋光度は〔α〕²² ＝−３７．９゜（ｃ＝４．７，メタノール） であった。 ＨＰＬＣで評価した光学的純度は＞９９％であった。薬理特性 本発明の化合物の１種および上記ＷＯ８９／０６６４４に開示された３個の公 知化合物を用いて行った薬理テストについて述べる。下記化合物を使用した。 （Ａ）（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフ ェニル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩（ＷＯ８９／０６６４４）； （Ｂ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−ビス−（２−ヒドロキシフェニル）プロピ ルアミン塩酸塩（ＷＯ８９／０６６４４）； （Ｃ）（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフ ェニル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン塩酸塩（ＷＯ８９／ ０６６４４）； （Ｄ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル フェニル）−３−フェニルプロピルアミン（−）マンデル酸塩（上記実施例１） 以下の明細書中で挙げる添数字は、本明細書の最後に列挙する参考文献を示す 。ムスカリン様受容体結合実験 使用した組織標本および一般的方法は、耳下腺¹、膀胱²、心臓³および大脳皮 質³に関して、それぞれ別に詳細に記載されている。雄のモルモット（体重２５ ０〜４００ｇ）の首を一撃して殺し、放血した。脳を氷上に置いて大脳皮質（灰 白質のみ）の解剖を行った。膀胱、心臓および耳下腺は、１ｍＭのフッ化フェニ ルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ，プロテアーゼ阻害剤）を含むクレープス−ヘン ゼライト緩衝液（ｐＨ７．４）中で解剖した。解剖組織を、Polytron ＰＴ−１ ０装置（膀胱、心臓および耳下腺）およびPotter-Elvehjem Teflonホモジェナイ ザー（大脳皮質）を使用して、１ｍＭのＰＭＳＦを含む氷冷したリン酸ナトリウ ム−カリウム緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中でホモジェネートした。最後に 、全部のホモジェネートを氷冷したリン酸塩／ＰＭＳＦ緩衝液で希釈して最終蛋 白質濃度を０．３ｍｇ／ｍｌ以下にし、直ちに受容体結合測定に使用した。蛋白 質の測定は、牛血清アルブミンを標準として、ローリー（Lowry）らの方法（１ ９５１）⁴により行った。 未標識の上記化合物Ａ〜Ｄのムスカリン受容体親和性を、（−）³Ｈ−ＱＮＢ （１−キヌクリジニル〔フェニル−４−³ Ｈ〕ベンジレート、３２．９Ｃｉ／ミリモル）の受容体特異結合を阻害する能 力を前に記載されたようにして^3,5モニターする競合実験により調べた。各試料 は、１０μｌの（−）³Ｈ−ＱＮＢ（最終濃度：２ｎＭ）、１０μｌのテスト化 合物の溶液および１．０ｍｌの組織ホモジェネートを含んでいた。３組の試料を 平衡条件下、すなわち２５℃で各々６０分（膀胱）、８０分（心臓および大脳皮 質）または２１０分（耳下腺）インキュベートした。非特異的結合は、１０μＭ の未標識アトロピンの存在下で測定した。インキュベーションは遠心分離²によ り終結し、ペレットの放射能を液体シンチレーション分光法²で測定した。 ＩＣ₅₀値（受容体に特異的な（−）³Ｈ−ＱＮＢの結合を５０％阻害する未標 識化合物の濃度）は実験濃度−阻害曲線のグラフから求めた。親和力（解離定数 Ｋ_iとして表す）は、ヤコブ（Jacobs）らの方法（１９７５）⁶を使用して、ＩＣ₅₀ を放射リガンドにより生じる平行シフトおよび受容体濃度の相違に対して補正 することにより計算した。これらの計算で使用する（−）³Ｈ−ＱＮＢについて の結合パラメータ（Ｋ_Dおよび受容体密度）は、別の系列の実験^1-3で測定した。 膀胱、心臓、耳下腺および大脳皮質について得られたＫ_i値を各々、下記表 １に示す。ｉｎ ｖｉｔｒｏ機能性実験 雄のモルモット（体重約３００ｇ）の首を一撃して殺し、放血した。膀胱の滑 らかな筋肉片をクレープス−ヘンゼライト緩衝液（ｐＨ７．４）中で解剖した。 その筋肉片の標本を、温度調節した（３７℃）臓器浴（organ baths）（５ｍｌ ）中で２個のフックの間に垂直に取りつけた。一方のフックは調整可能で、力（ force）変換器（ＦＴ０３，Grass Instruments）に連結した。クレープス−ヘン ゼライト溶液にｃａｒｂｏｇｅｎガス（９３．５％のＯ₂／６．５％のＣＯ₂）を 連続的に吹き込んでｐＨを７．４に維持した。同じ大きさの張力を Grassポリ グラフ（モデル７９Ｄ）により記録した。最初に約５ｍＮの静止張力を各筋肉片 にかけて、標本を少なくとも４５分間安定化した。静止張力は繰り返し調整して 、安定化を行っている間、標本を数回洗浄した。 カルバコール（塩化カルバミルコリン）を標準アゴニストとして使用した。各 実験で、最初に、標本の生存可能性およびその収縮反応の再現性を、最大より少 ない濃度（submaximal）（３×１０^-6Ｍ）のカルバコールを逐次３回添加するこ とによりテストした。次いで、カルバコールを臓器浴に累積的に添加した （すなわち、最大収縮反応に達するまでアゴニストの濃度を段階的に増加させた ）後、アゴニストを洗い流して、一定濃度のテスト化合物（拮抗薬）を臓器浴に 添加する前に少なくとも１５分静置し、カルバコールに対する完全な濃度−反応 曲線を得た。拮抗薬とともに６０分インキュベートした後、カルバコールに対す るもう一つの累積濃度−反応曲線を得た。反応は、カルバコールに対する最大反 応の％として表した。拮抗薬が存在しない場合（コントロール）および存在する 場合のカルバコールに対するＥＣ₅₀値はグラフから求め、用量比（ｒ）は計算し た。拮抗薬に対する解離定数Ｋ_Bは、式（１）⁷［式中、〔Ａ〕はテスト化合物の 濃度である。］を使用して計算した。 Ｋ_B＝〔Ａ〕／ｒ−１ （１） 上記化合物Ａ、ＢおよびＤに対して得られたＫ_B値を下記表１に示す。 ｉｎ ｖｉｖｏ機能性実験 ａ）動物標本 成熟したネコにペントバルビタール（４２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して麻酔 した。その動物が眠ると、輸液カニューレを前足の静脈に挿入し、そのネコにα −クロラロースを与えた。実験中、動物は、フィードバック調節される電気パッ ドで暖めた手術台に置いた。ネコの気管を切開した。血圧を記録するために、ポ リエチレンカテーテルを大腿動脈に挿入して、先端は大動脈に達する様にし、三 方コックにより血圧変換器およびＧｒａｓｓポリグラフに連結した。心拍数は、 血圧変換器からの信号を受け取るドライバー増幅器にタコグラフを連結すること により示した。腸間膜中心動脈の血流は、共鳴音伝導血流計、次いで流量を示す ためのＧｒａｓｓポリグラフに連結した動脈の周囲に配置した超音波流量プロー ブにより測定した。テスト物質である化合物ＤおよびＡ（上述）の注入に関して は、ポリエチレンカテーテルを大腿静脈に挿入し、三方コックにより注入ポンプ に取り付けた注射器に連結した（Ｓａｇｅ装置）。 近位尿道の切開により、カテーテルを膀胱に挿入した。各実験を始めるときに 、このカテーテルを、３８℃に調節された生 理食塩水を満たし、動物の上方に置いた、開放容器に連結した。この安定化の間 に膀胱は弛緩し、一定の静水圧下で膀胱に食塩水が満たされた。安定化の後、膀 胱のカテーテルを、膀胱内圧を示すための圧力変換器に連結した。血圧、心拍数 、血流量および膀胱圧は、同時に、かつ、実験の間は連続的に記録した。心臓血 管変数が定常状態に達するように、動物は少なくと４５分間そのままにした後、 実験を開始した。 膀胱圧は、テスト物質の注入終了の８分後に測定した。外科的標本は、０．２ ５μｇ／ｋｇ体重のノルアドレナリンおよび０．５μｇ／ｋｇ体重のアセチルコ リンの静脈内注入によりテストした。 ｂ）投与量 上記化合物Ｄの用量−反応の関係を調べるために、その化合物を０．０００（ 生理食塩水）、０．００３、０．０１０、０．０３０および０．１００ｍｇ／ｋ ｇの用量で、各々２分間の注入を行い、注入体積は１ｍｌ／ｋｇとして投与した 。どのネコも全ての用量について投与を行い、回復のために、０．００３および ０．０１０ｍｇ／ｋｇの間は少なくとも４５分、０．０３０および０．１００ｍ ｇ／ｋｇの間は少なくとも６０分おいた。 ｃ）統計的手法および計算 結果は絶対値で表し、平均値±標準偏差として計算した。 ｄ）結果 （ｉ）血圧 一般に、化合物Ｄの静脈内投与は、０．３ｍｇ／ｋｇの用量以外では、血圧に ほとんど、または全く影響を及ぼさなかった。０．３ｍｇ／ｋｇの用量では、弛 緩期の血圧および収縮期の血圧に対して各々１０％および６％の増加が生じた。 （ii）血流量 化合物Ｄの静脈内投与により、０．００３、０．０１および０．０３ｍｇ／ｋ ｇで上腸間膜動脈の血流量が各々８、１７および２１％増加した。最高用量（０ ．３ｍｇ／ｋｇ）でも、血流量の１０％の増加が認められた。 （iii）心拍数 化合物Ｄの静脈内投与により、最高用量（０．３ｍｇ／ｋｇ）で９％の低下が 生じた。 （ｉｖ）膀胱圧 図１から明らかなように、本発明の化合物Ｄは、用量に依存して、膀胱に対し てアセチルコリンで誘発される作用の阻害を 示した。この効果は、公知化合物Ａよりも約１０倍大きかった。参考文献

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/06 8217−4Ｃ 211/14 9284−4Ｃ 211/16 9284−4Ｃ 295/08 Ｚ 9283−4Ｃ // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 スパーフ，ベンクト・オーチエ スウエーデン国、エス―142 65・トロン クスンド、ドロツトニンクステインゲン・ ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ ［式中、Ｒ¹は水素またはメチルを表し、Ｒ²およびＲ³は独立して、水素、メチ ル、メトキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンを表 し、Ｘは式II： （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は非芳香族炭化水素基を表し、それらは同じでも異なって いてもよく、あわせて少なくとも３個の炭素原子を含み、Ｒ⁴およびＲ⁵が窒素原 子とともに環を形成してもよい。）の第三アミノ基を表す。］で表される３，３ −ジフェニルプロピルアミン類、生理学的に許容されうる酸との塩ならびに該化 合物が光学異性体となりうる場合はラセミ混合物および個々のエナンチオマー。 ２． Ｒ⁴およびＲ⁵の各々が独立して飽和炭化水素基、特に Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、特にＣ₁〜Ｃ₆アルキルなどの飽和脂肪族炭化水素基またはア ダマンチルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵があわせて少なくとも３個、好ましくは少なく とも４個の炭素原子を含むことを特徴とする請求項１に記載の３，３−ジフェニ ルプロピルアミン類。 ３． Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも一方が分岐炭素鎖を含むことを特徴とする請求 項１または２に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン類。 ４． Ｘが下記ａ）〜ｈ）の基のいずれかを表すことを特徴とする請求項１〜３ のいずれか一項に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン類。 ５． ＨＯＣＨ₂基が５位にあり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が水素またはヒドロキ シであって、好ましくは２位にあることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一 項に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン類。 ６． Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル フェニル）−３−フェニルプロピルアミン、その生理学的に許容されうる酸との 塩、ラセミ体およびその個々のエナンチオマーから選択されることを特徴とする 請求項１に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン類。 ７． 薬剤的に活性な物質、特に抗コリン薬剤として使用するための請求項１〜 ６のいずれか一項に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン類。 ８． 請求項１〜６のいずれか一項に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン および好ましくは混和性のある薬剤担体を含む薬剤組成物。 ９． 請求項１〜６のいずれか一項に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン の抗コリン薬剤を作るための使用。 １０． ａ）式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りであり、Ｒ⁶は水素またはＲ⁷Ｏ （Ｒ⁷は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである。）で あり、どのヒドロキシ基もメチル化またはベンジル化などにより保護されていて もよい。］の３，３−ジフェニルプロピルアミンのＲ⁶ＣＯの基を還元するか、 ｂ）式ＩＶ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³は上記で定義した通りであり、どのヒドロキシ基も保護されて いてもよく、Ｙは脱離基である。］の反応性エステル化した３，３−ジフェニル プロパノールを式Ｖ： Ｈ−Ｘ Ｖ ［式中、Ｘは上記で定義した通りである。］のアミンと反応させるか、 ｃ）式ＶＩ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りであり、どのヒドロキシ基も保 護されていてもよい。］の３，３−ジフェニルプロピオンアミドを還元するか、 ｄ）式ＶＩＩ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りであり、どのヒドロキシ基も保 護されていてもよく、ＺはＲ⁴およびＲ⁵とメチルを除いて同じである。］の二級 ３，３−ジフェニルプロピルアミンをＮ−メチル化するか、 ｅ）式ＶＩＩＩａの３，３−ジフェニルプロペンアミンまたは式ＶＩＩＩｂの３ ，３−ジフェニルプロピルアミン： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りであり、どのヒドロキシ基も保 護されていてもよく、Ｗはヒドロキシ基またはハロゲン原子を表す。］を還元す るか、 ｆ）式ＩＸ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲンであ る。］のジフェニルプロピルアミンをホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド 等価物と反応させるか、 ｇ）式Ｘ： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³およびＸは上記で定義した通りである。］のジフェニルプロピ ルアミンのメチル基を酸化して、 ｉ）必要であれば、得られた化合物のヒドロキシ保護基を、所 望により一方または両方のフェニル環をモノまたはジハロゲン化した後に脱離し 、および／または ii）所望により、得られた式Ｉの塩基を生理学的に許容されうる酸によりその塩 に変換するか（逆も可能）、および／または iii）所望により、得られた光学異性体の混合物を個々のエナンチオマーに分割 し、および／または iv）所望により、得られた式Ｉ（Ｒ¹は水素であり、および／またはＲ³はヒドロ キシである。）の化合物のオルト−ヒドロキシ基をメチル化する 工程を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の３，３−ジフェニルプロピル アミンの製造法。