JPH03170487A - 免疫刺激性の６―アリール―５，６―ジヒドロイミダゾ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許３，２７４．２０９中には、駆虫剤としての６
−アリールー２．３．５．６−テトラヒド口イミダゾ［
２．１−ｂ］チアゾール誘導体類が記載されている。新
生物性疾病の退行を助けるための２．３，５．６−テト
ラヒド口−６−フエニルイミダゾ［２．１−ｂｌチアゾ
ールの使用が米国特許４，５８４，３０５中に記載され
ている。一般的にレヴアミゾールとして知られている（
Ｓ）−（−）−２．３．５．６−テトラヒドロ−６−フ
エニルイミダゾ［２．１−ｂ］チアゾールは、イミュノ
ファーマコロジー（ＩｍＬＩｌｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏ
１ｏｇｙ）、上、２４５−２５４（１９７９）、クリニ
カル・エクスペリメンタル・イミュノロジイ（Ｃｌｉｎ
．　ｅｘｐ．　Ｉｍｍｕｎｏｌｏ．）、２２、４８６−
４９２（１９７５）およびそこに引用されている参考文
献中に記載されている。５，６−ジヒドロ−３．５．６
−｝リフエニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール化合
物はガゼツチア・シミカ・イタリアナ（Ｇａｚｚ．　Ｃ
ｈｉｍ．　Ｉｔａｌ．）、上上１、２０１−２０４（１
９８４）［ケミカル・アブストラクツ（ＣＡ）、１０１
：２１１０２７ｆ］中に記載されており、そして５，６
−ジヒドロ−６−フエニルイミダゾ［２．１−ｂｌチア
ゾール−３＝酢酸エチルエステルニ塩酸塩化合物はジャ
ーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリイ（Ｊ
．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ，　Ｃｈｅｗ，）、１９、３
４３−３４８（１９８２）中に記載されている。いずれ
の化合物も有用な薬学的性質または他の性質は有してい
ない。

本発明の化合物は先行技術の化合物と、２．３一結合が
不飽和である点並びに２および／または３一位置が置換
されている点で、異なっている。

さらに、本化合物は先行技術の化合物であるレヴアミソ
ールより予期されなかったほどはるかに有効な免疫刺激
薬剤（ｉｍｏ＋ｕｎｏｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ
）である。

本発明は、式 ［式中、 Ａｒは任意にハロ、ヒドロキシ、ＣＩ−６アルキルオキ
シ、メルカブト、ＣＩ−６アルキルチオ、ｃ＋−８アル
キル、ニトロ、アミノ、モノーおよびジ（Ｃ＋−ｓアル
キル）アミノ、ＣＩ−６アルキルカルポニルアミノ、ア
リールカルポニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル
アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニ
ル、モノーおよびジ（Ｃ＋−ａアルキル）アミノカルボ
ニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ
力ルポニル、カルボキシアルデヒドおよびヒドロキシメ
チルからそれぞれ独立して選択される１−３個の置換基
で置換されていてもよいフエニル；ピリジル：チェニル
；フラニルまたはＣ１−６アルキルもしくはハロで置換
されたフラニルであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立
してＣＩ−２０アルキル、（Ｃｓ−ｔシクロアルキル）
Ｃ＋−ｓアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール
または（アリール）Ｃ＋−ｅアルキルであり、そしてＲ
ｌおよびＲ２の一方は水素であってもよく、或いはＲｌ
およびＲ２が一緒になってＣ　３−８アルカン：５ノ＋
Ｌｊｔえ耶一ψヱ▼シナ、弔占各アリールは独立して任
意にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１１アルキルオキシ、ｃＩ−
６アルキル、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルまた
はシアノからそれぞれ独立して選択される１−３個の置
換基で置換されていてもよいフエニルである］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
たはそれの立体化学的異性体形に関するものである。

本発明を要約すれば、免疫系が損傷もしくは抑制されて
いる障害または疾病に罹っている人間および温血動物の
治療のために有用な免疫刺激性を有する新規な６−アリ
ールー５．６−ジヒドロイミダゾ［２．１−ｂ］チアゾ
ール誘導体類、該新規化合物の製造方法および活性成分
としてそれを含有している組成物である。

前記の定義において、Ｃ１−６アルキルは炭素数が１−
６の直鎖および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、プロビル、１−メチルエチルーブチル−１
−メチルプロピル−２−メチルプロビル、１．１−ジメ
チルエチル、ペンチル、ヘキシルなどを定義しており、
ｃ＋−ｇｏアルキルはＣ１−６アルキル並びにそれより
高級の炭素数が７−２０のそれらの同族体、例えばヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘブタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エ
イコシルおよびそれらの分枝鎖状異性体類を定義してお
り、Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロビル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロ
ヘプチルを定義しており、ｃ３−６アルカンジイルは炭
素数が３−６の二価の直鎖および分枝鎖状の炭化水素基
、例えば１．３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイ
ル、１．５−ペンタジイル、１，６−ヘキサンジイルな
どを定義しており、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモお
よびアイオドを定義している。

上記で定義されている式（Ｉ）の化合物内の特別な副群
は、Ｒ２が水素であるものである。

他の特別な副群は、Ｒ２が水素以外であるものである。

上記で定義されている副群内の興味ある式（Ｉ）の化合
物は、Ａｒが任意にハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ，−
．アルキルオキシ、ｃｌ−ｆｉアルキル、Ｃ，−６７ル
キルカルボニルアミノまたはアリールカルボニルアミノ
から独立して選択される１−２個の置換基で置換されて
いてもよいフエニル：チェニル；フラニルまたはピリジ
ルであるものである。

特に興味ある化合物は、ＲｌがＣ　４−１０アルキルで
ありそしてＡｒが任意に１個のハロ、ニトロ、メトキシ
またはメチルで置換されていてもよいフ工二ルである上
記の興味ある化合物である。

最も興味ある化合物は、６−（４−プロモフェニル）−
２−へキシル−５．６−ジヒドロイミダゾ［２．１−ｂ
ｌチアゾール、６−（４−プロモフェニル）−２−ペン
チルー５，６−ジヒドロイミダゾ［２．１−ｂｌチアゾ
ール、５．６−ジヒドロ−２−ペンチルー６−フェニル
イミダゾ［２．１−ｂｌチアゾール、２−へキシル−５
．６−ジヒドロ−６ーフェニルイミダゾ［２．１−ｂｌ
チアゾール、２−へプチル−５，６−ジヒドロ−６−フ
ェニルイミダゾ［２．１−ｂ］チアゾール、および５，
６−ジヒドロ−２−オクチル−６−フエニルイミダゾ［
２，１−ｂ］チアゾール、それの薬学的に許容可能な酸
付加塩並びにそれの立体異性体形である。

好適な化合物は、２−へキシル−５，６−ジヒドロ−６
−フェニルイミダゾ［２．１−ｂ］チアゾール、（Ｓ）
−（−）−２−ヘキシル−５．６−ジヒドロ−６−フェ
ニルイミダゾ［２．１−ｂ］チアゾール、（Ｒ）−（＋
）−２−へキシル−５，６−ジヒドロ−６−フェニルイ
ミダゾ［２．１−ｂ］チアゾール、後者のエナンチオマ
ー形の全ての混合物、並びにそれの薬学的に許容可能な
酸付加塩である。

種々の置換基の性質により、式（Ｉ）の化合物は数個の
非対称性炭素原子を有することができる。

断らない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体
化学的異性体形の混合物を示しており、該化合物は基本
的分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチ
オマー相を含有している。各偏光中心の絶対的配置は立
体化学的記号ＲおよびＳにより示すことができる。式（
Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は明らかに本発明の
範囲内に包括される。

式（Ｉ）の化合物は塩基性を有しており、従ってそれら
を適当な酸類、例えば無機酸類、例えば塩酸、臭化水素
酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸類、例え
ば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ
プロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、
プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテ
ンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロ
キシブタンシオン酸、２．３−ジヒドロキシブタンジオ
ン酸、２−ヒドロキシ−１．２．３−プロパントリカル
ボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、４−メチルーベンゼンスルホン酸、シク
ロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、
４−アミノー２−ヒドロキシ安息香酸なと、を用いる処
理によりそれらの′Ｓ学的に活性な非毒性酸付加塩形に
転化させることができる。逆に、塩形をアルカリを用い
る処理により遊離塩基形に転化させることもできる。

薬学的に許容可能な酸付加塩類という語は式（Ｉ）の化
合物が形成できる溶媒和化合物も包含しており、そして
該溶媒和化合物も本発明の範囲内に包括されるものであ
る。そのような溶媒和化合物の例は、水和物、アルコレ
ートなどである。

式（Ｉ）の化合物は、式（ｎ）の中間生成物を適当な活
性化試薬の存在下で任意に適当な反応一不活性溶媒中で
環化させることにより、簡便に製造できる。

（ｎ） （ＩＩＩ） 適当な活性化試薬には、ヒドロキシ基を反応性遊離基Ｗ
に転化させることのできる試薬、例えば無機および有機
酸類、例えば塩酸、硫酸、燐酸、ポリ燐酸、ポリ燐酸エ
チルエステル、酢酸および同様の酸類、ハロゲン化試薬
、例えば塩化チオニル、三塩化燐、塩化ホスホリル、塩
化亜鉛および同様のハロゲン化試薬、スルホニル化試薬
、例えばメタンスルホニルクロライド、メチルベンゼン
スルホニルクロライドなど、アシル化試薬、例えば酢酸
、プロパン酸および無水安息香酸、塩化アセチル、プロ
ビオニルおよびベンゾイル、脱水化試薬、例えばジシク
ロへキジル力ルポジイミドなどが包含される。中間生成
物（■）中の該ｉ！ｌＭ基Ｗは例えば、ヒドロキソニウ
ム、ハロ、例えばクロロもしくはブロモ、アシル基、例
えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど、または
スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、
メチルベンゼンスルホニルオキシおよび同様の基である
。適当な反応一不活性溶媒は例えば、芳香族炭化水素類
、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン
など、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメ
タン、トリクロロメタン、テトラクロロメタンなど、エ
ーテル類、例えばテトラヒトロフラン、１．１’−オキ
シビスエタン、１，４−ジオキサンなど、無水酢酸など
、または該溶媒類の混合物である。ある場合には、中間
生戊物（ＩＩＩ）の環化を塩基、例えばアルカリもしく
はアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど、或いは有機塩基、例
えばターシャリーアミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタ
ナミン、Ｎ，Ｎ−ジ（１−メチルエチル）エタナミンな
ど、の存在下で実施することが適している。該環化反応
は簡便には室温で実施することができるが、特別な場合
には反応混合物を加熱することが有利である。

式（Ｉ）の化合物は、式（ｒＶ）のイミダゾリンまたは
それの同等な互変異性体チオール形を式Ｒｌ−ＣＨ（Ｗ
’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２　　　　（Ｖ）の試薬と反応さ
せることによっても、製造できる。

（ＩＶ） （Ｖ） 式（Ｖ）および以下において、Ｗ１は反応性遊離基、例
えばハロ、例えばクロロもしくはブロモ、スルホニルオ
キシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスル
ホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシな
ど、を表わす。該環化反応は、反応物類を反応一不活性
溶媒中で任意に適当な塩基の存在下で撹拌しそして希望
により加熱することにより、実施できる。適当な溶媒は
例えば、アルカノール類、例えばメタノール、エタノー
ルなど、ケトン類、例えば２−プロパノン、４−メチル
−２−ベンタノンなど、カルボン酸類、例えば酢酸、プ
ロパン酸および同様な酸類、芳香族炭化水素類、例えば
ベンゼン、メチルベンゼンなど、ハロゲン化された炭化
水素類、例えばジクロ口メタン、トリクロロメタン、テ
トラクロ口メタンなど、エーテル類、例えば１，１′−
オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサンなど、双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ピリジンなど、または該溶媒類の混合物である。適
当な塩基は例えば、無機塩基類、例えばアルカリもしく
はアルカリ土類金属炭酸塩類、炭酸水素塩類、酸化物類
または水酸化物類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなど、水素化ナトリウム、或いは有機塩基類、例
えばアルカリ金属アルコキシド類、例えばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリ
一一ブトキシドなど、アミン類、例えばＮ−（１−メチ
ルエチル）−２−プロパンアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルー
エタンアミン、１．８−ジアザビシクロ［５．４；０］
ウンデセ−７−ンおよび同様の塩基類である。反応速度
を速めるためには、反応混合物を加熱することが、特に
反応混合物を還流温度に加熱することが、有利である。

ある場合には、イミダゾリン（ＩＶ）を式（Ｖ）の試薬
の保護された誘導体、特にアセタール（■）、例えばジ
メチル、ジエチル、エタンジイルまたはプロパンジイル
アセタールと反応させて、式（ＶＩ）の中間生成物を生
成することが簡便である。

（ＩＶ） （■） （ＶＩ） 次に該中間生威物（Ｖｌ）を上記の工程で定義されてい
る如く適当な反応不活性溶媒中で適当な酸、例えば塩酸
、硫酸など、カルボン酸、例えば酢酸、プロパン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸および同様な酸類を用
いて処理することにより、環化することができる。

前記の中間生成物および出発物質の一部は公知でありそ
して当技術で公知のそれらのまたは同様な中間生成物お
よび出発物質の製造方法に従い製造することができ、そ
して多数の中間生成物は新規である。多くのそのような
製造方法を以下でさらに詳細に記載する。

式（ＩＩ）の中間生威物は新規であり、そして一般的に
は式（■）の中間生成物であるケトン類から還元により
製造することができる。

（■）　　　　　　　　　　　　（■）該還元は、中間
生成物であるケトン（■）を適当な反応一不活性溶媒中
で還元剤、例えばアルカリ金属ホウ水素化物、例えばホ
ウ水素化リチウム、カリウムまたは好適にはナトリウム
、シアノホウ水素化ナトリウム、トリ（１−メチルブロ
ビル）ホウ水素化ナトリウム、トリエチルホウ水素化ナ
トリウム、トリメトキシホウ水素化ナトリウム、水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
、水素化アルミニウムリチウム、リチウムトリアルコキ
シアランおよび同様の還元用試薬、を用いて処理するこ
とにより、簡便に実施することができる。適当な溶媒は
例えば、水、アルカノール類、例えばメタノール、エタ
ノール、１−ブロパノール、２−プロパノールなど、エ
ーテル類、例えば１．１′−オキシビスエタン、テトラ
ヒド口フラン、１．４−ジオキサン、２−メトキシエタ
ノール、２．２′−オキシビスプロパン、１．２一ジメ
トキシエタン、１，１′−オキシビス（２−メトキシエ
タン）など、芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、メチ
ルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、または該溶媒類の
混合物である。

一方、式（ｎ）の中間生成物は式（ＩＸ）のエポキシド
を式（Ｘ）のチアゾールアミンと反応させることによっ
ても得られる。

該反応は、反応物類を反応一不活性溶媒中で任意に適当
な酸の存在下で撹拌しそして任意に加熱することにより
、簡便に実施することができる。

適当な反応一不活性溶媒は、芳香族炭化水素、例えばベ
ンゼン、メチルベンゼンなど、ハロゲン化された炭化水
素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラ
クロ口メタンなど、エーテル、例えば１．１′−オキシ
ビスエタン、テトラヒド口フラン、１．４−ジオキサン
など、双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリルなど、または該溶
媒類の混合物である。適当な酸類は、４−メチルベンゼ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸類である
。

式（■）の中間生成物は、式（Ｘ）のチアゾールアミン
をＷが前記の如き反応性遊離基である式（ＸＩ）の試薬
を用いてＮ−アルキル化することにより、得られる。

（ＸＩ）　　　　　　　　　（Ｘ） 該Ｎ−アルキル化反応は、反応物類を反応一不活性溶媒
中で撹拌しそして任意に加熱することにより、実施する
ことができる。反応一不活性溶媒の例として挙げられる
ものは、アルカノール類、例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール、１−ブタノールなど、ケトン類
、例えば２−プロバノン、４−メチル−２−ベンタノン
など、芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、メチルベン
ゼンなど、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロ
ロメタン、トリクロロメタン、テトラクロ口メタンなど
、エーテル類、例えば１，１′−オキシビスエタン、テ
トラヒド口フラン、１，４−ジオキサンなど、エステル
類、例えば酢酸エチルなど、双極性の非プロトン性溶媒
、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リルなど、または該溶媒類の混合物である。ある場合に
は、例えばヨウ化カリウムなどの如きアルカリ金属ヨウ
化物の添加が適している。

式（ＩＶ）の中間生成物は、式（Ｘｌ［）のジアミンを
Ｌが適当な遊離基を表わす式 Ｌ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｌ　　　　（Ｘｍ） の試薬と環化させることにより、得られる。

式（ＸＩＩＮ）の試薬の代表例としては、チオ尿素、カ
ルボノチオン酸ジクロライド、二硫化炭素、１．１′一
カルボノチオイルビスー［ＩＨ−イミダゾールコおよび
同様の試薬が挙げられる。該環化反応は、反応物類を反
応一不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、ハロゲン
化された炭化水素、例えばトリクロ口メタン、テトラク
ロロメタン、クロロベンゼンなど、エーテル、例えば１
．１′オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１．４
ージオキサンなど、双極性の非プロトン性溶媒、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、１一メチル−２−ビ
ロリジノン、ピリジン、メチルビリジン、ジメチルビリ
ジン、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドなど
、または該溶媒類の混合物の中で撹拌しそして任意に加
熱することにより、簡便に実施することができる。しか
しながら、ある場合には反応物類を溶媒なしで加熱する
ことが好ましい。さらに、反応混合物に塩基、例えばア
ミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１
−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−メチルモ
ルホリンおよび同様のアミン類を加えることも適してい
る。式（Ｘｌｌｌ）の試薬が二硫化炭素である時には、
反応を水中または例えばメタノール、エタノール、プロ
バノールなどの如きアルカノール中で、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの如き塩基の存在下で簡
便に実施することができる。或いは、後者の反応を例え
ばビリジンなどの如き塩基性溶媒中で例えばジフェニル
亜燐酸の如き亜燐酸の存在下で実施することもできる。

式（ＸＩ）の中間生成物は一般的にアナーレン・デル・
ヘミイ（＾ｎｎ，　Ｃｈｅｗ．）、４９４、１４３（１
９３２）中に記されている工程に従い製造および分割す
ることができ、該文献はここでは参考に記しておく。一
方、式（Ｘ［）のジアミン類は適当に置換されたアルデ
ヒドＡｒ−ＣＨＯをアンモニアまたは例えばアンモニウ
ム塩酸塩の如きそれの酸付加塩形の存在下でアルカリ金
属シアニド、例えばナトリウムまたはカリウムシアニド
などと反応させることによっても得られる。このように
して得られたアミノニトリルを、例えば木炭上のパラジ
ウム、木炭上の白金、ラネーニッケルなどを用いる接触
水素化の如き当技術で公知の還元工程に従い、例えばア
ルカノール、例えばメタノール、エタノール、２−プロ
パノールなど、エーテル、例えば１．１′−オキシビス
エタン、２．２′−オキシビスプロパン、テトラヒドロ
フラン、１．４−ジオキサンなど、芳香族炭化水素、例
えばベンゼン、メチルベンゼンなどの如き適当な溶媒中
で、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸などの如き適当な酸
の存在下で、還元してジアミン（Ｘ［）にすることがで
きる。

式（Ｘ）の中間生成物は、式（Ｖ）の中間生成物をチオ
尿素（ＸＩＶ）と反応させることにより製造することが
できる。

（Ｖ）　　　　　　（ＸＩＶ）　　　　　　　　　（Ｘ
）該反応は、中間生成物（ＩＶ）および（Ｖ）からの式
（Ｉ）の化合物の製造に関して以上に記されている工程
に従い簡便に実施することができる。

一方、式（Ｘ）の中間生成物は中間生成物（■）をチオ
尿素（ＸＩＶ）と反応させそして次にこのようにして製
造された中間生成物（ＸＶ）を中間生成物（ＴＶ）およ
び（■）からの式（Ｉ）の化合物の製造に関して以上に
記されている工程に従い適当な酸と環化させることによ
っても得られる。

（■） （ＸｒＶ） （ＸＶ） 式（Ｉ）の化合物の純粋に立体化学的異性体形は、当技
術で公知の工程の適用により得られる。

ジアステレオ異性体類は物理的分離方法、例えば選択的
結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分布
、液体クロマトグラフィーなどにより分離することがで
き、そしてエナンチオマー類はそれらのジアステレオマ
ー塩類を光学的に活性な酸類を用いてまたは好適にはク
ロマトグラフィー技術により例えば適当に誘導化された
セルロース、例えばトリ（ジメチル力ルバモイル）セル
ロース（キラセルＯｌｌ）の如き偏光静止相を用いる液
体クロマトグラフィーにより、選択的に結晶化させるこ
とにより互いに分離することができる。

反応が立体特異的に起きるなら、純粋な立体化学的異性
体形は適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性
体形から誘導することもできる。

全く予期せぬことに、本化合物は先行技術の化合物であ
る米国特許番号３，２７４．２０９および４，５８４．
３０５中に開示されている（Ｓ）−（−）−２．３．５
．６−テトラヒドロー６−フェニルイミダゾ［２．１−
ｂｌ−チアゾールよりはるかに有効な免疫刺激剤である
。本化合物の優れた免疫刺激性は、マイクロモル量の本
化合物の存在下でコンカナヴアリン八一刺激を受けた鼠
の胸腺細胞中での増加した３Ｈ−チミジン導入を測定す
ることにより、明白に示すことができる。（Ｓ）−（−
）−２．３．５．６−テトラヒド口−６−フエニルイミ
ダゾ［２．１−ｂｌ−チアゾール（レヴアミソール）は
約１００μＭにおいてのみそれの最大の共同刺激効果を
示すが（イミュノファーマコロジー、上、２　４　６（
１９　７　９）　：　ｒ．．．３Ｈ−チミジンの導入は
５０μｇ／ｓｌ（〜２００μＭ）の範囲の濃度において
最大である」）、本化合物は約０．１一約１μＭの濃度
範囲において最大の共同刺激効果を示す。

本化合物は従って先行技術の化合物のものより１００＝
１０００倍にわたる濃度範囲において活性であることが
見いだされた。

同様に、式（ｎ）および（■）の中間生成物も上記の試
験工程により示されている如き免疫刺激性を有する。

それらの改良された免疫刺激性に関して述べると、式（
Ｉ）の化合物並びに式（ＩＩ）および（■）の中間生成
物は免疫系が損傷もしくは抑制されている障害および／
または疾病に罹っている人間および温血動物の治療で有
用であることが教示されている。そのような障害および
／または疾病の代表例には、バクテリア感染症、ウィル
ス感染症、例えばイボ、単純庖疹、ウィルス性肝炎、エ
イズなど、結核、リュウマチ疾病などが包含される。

本化合物の特に興味ある用途には、抗新生物療法におけ
る佐薬としてのそれらの使用が包含される。

そのような使用は、患者を抗新生物療法と同時に式（Ｉ
）の化合物または式（ｎ）もしくは（■）の中間生成物
で治療すること並びに抗新生物療法を受けさせた後の疾
病再発の危険がある患者の治療からなっている。抗新生
物療法という語は、悪性疾病に罹っている患者を治療す
るために一般的に使用されている例えば手術、放射線療
法および特定の化学療法の如き方法を定義している。

それらの有用な薬学的性質に関して述べると、当該化合
物および中間生成物を投与目的用の種々の薬学的形に調
合することができる。本発明の薬学的組或物を製造する
には、活性成分としての有効量の酸付加塩もしくは塩基
形の特定化合物または中間生成物を、投与用に望まれる
調合形に依存して種々の形態をとることのできる薬学的
に許容可能な担体と、一緒に密に混合する。これらの薬
学的組威物は望ましくは経口的、直腸内、皮下、または
非経口的注射による投与に適している単位投与量形であ
る。例えば、経口的投与形の組或物の製造においては、
一般的薬学的媒体の一種、例えば懸濁液、シロップ、エ
リキシルおよび溶液の如き経口的な液体調合物の場合に
は水、グリコール類、油類、アルコール類など、または
粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には例えば澱粉
、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの如き
固体の担体、を使用することができる。投与の容易さの
理由から錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単
位形であり、この場合にはもちろん固体の薬学的担体が
使用される。非経口的組威物用の担体は一般的には少な
くとも大部分が殺菌水であるが、例えば溶解を助けるた
めの他の成分類を含むこともできる。例えば、担体が食
塩水溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶
液の混合物であるような注射溶液を製造できる。

注射可能な懸濁液も製造でき、この場合には適当な液体
担体、懸濁剤などを使用することができる。

皮下投与に適している組威物では、担体が任意に浸透促
進剤および／または適当な湿潤剤を、任意に皮膚に意義
ある悪影響を与えないような少量のいずれかの性質の適
当な添加剤と一緒に、含有することもできる。該添加剤
は皮膚に対する投与を促進させることができおよび／ま
たは希望する組成物の製造を助けることもできる。これ
らの組成物は種々の方法で、例えば皮膚バッチ状で、滴
下状で、または軟膏状で、投与することができる。

（Ｉ）並びに（ｎ）および（■）の中間生成物の酸付加
塩類は、対応する塩基形より水溶解度が大きいため、水
性組成物の製造において明らかに適している。

投与の容易さおよび投与量の均一性のためには、上記の
薬学的組威物を投与量単位形に調合することが特に有利
である。本明細書および特許請求の範囲中で使用されて
いる投与量単位形とは、それぞれの単位が希望する治療
効果を生じると計算されているあらかじめ決められてい
る量の活性成分を必要な薬学的担体と一緒に含有してい
るような単位投与に適している物理的に分離している単
位を称する。そのような投与単位形の例は、錠剤（刻み
目付きまたはコーティングされた錠剤も含む）、カプセ
ル、丸薬、粉末包装品、ウェファ一、注射溶液もしくは
懸濁液、小匙１杯分、大匙１杯分、など、並びにそれら
の分離された複数分である。

投与単位当たりの活性成分の量は０．１−５００ｍｇの
、特に０．５−１００ｍｇの、そして好適には２−４０
ｍｇの、範囲であることができる。

当該化合物および中間生成物の免疫刺激剤としての有用
性に関して述べると、本発明は免疫系が損傷されている
障害および／または疾病に罹っている人間および温血動
物の治疹官辻ｔ１棉批すスｔ１のであり、該方法は該人
間または温血動物に免疫刺激有効量の式（Ｉ）の化合物
または式（ｎ）もしくは（■）の中間生成物、それらの
薬学的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体形
を薬学的担体と混合して投与することからなっている。

免疫系が損傷されている障害および／または疾病に罹っ
ている患者の治療の専門家は、以下に記されている試験
結果から式（Ｉ）の化合物並びに中間生成物（ＩＩ）お
よび（■）の免疫刺激有効量を容易に決めることができ
る。一般的には、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）も
しくは（■）の中間生成物の１日の有効投与量は０．０
　１ｍｇ／ｋ　ｇ　−５ｍｇ／ｋｇの体重、好適には０
．０４ｍｇ／ｋｇ−２．５ｍｇ／ｋｇの体重である。必
要な投与量を１日に１回の投与量で投与することまたは
適当な間隔をおいて２回、３回、４回もしくはそれ以上
の分割投与量に分けて投与することが適している。該分
割投与量を単位投与量形に調合することができる。その
ような１日の有効投与量は、症状、治療しようとする患
者の反応、障害および／または疾病の重さ、並びに本発
明の化合物を処方する医師の判断に依存していること、
並びに該有効量は従って増減できることが明らかである
。

従って上記の有効量範囲は単なる指標であり、そして本
発明の範囲を限定したりまたは本発明の用途を限定しよ
うとするものではない。

本発明に従う方法の別の面では、新生物性疾病に罹って
いる患者の治療方法も提唱されており、該方法は例えば
手術、放射線療法、および特に化学療法の如き抗新生物
療法と同時に免疫刺激有効量の式（Ｉ）の化合物または
式（ＩＩ）もし《は（■）の中間生成物を投与すること
からなっている。本方法に従い化学療法で使用できる抗
新生物薬の例としては、アンシタビン（シクロキシチジ
ン）、アザチオプリン、プレオマイシン類、ブスルファ
ン、カルステロン、カルボクオン、カルムスチン、クロ
ルアンブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、サ
イタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ドクソ
ルビシン（アドリアマイシン）、ドロモスタノロンプ口
ピオネート、エピトスタノール（エビチオアドロスタノ
ール）、エヌトラムスチンホスフエート、エトボシド、
フルオロウラシル、ジエチルスチルベストロールジホス
フエート、ヒドロキシウレア、ロムスチン、メレンゲス
トロール、メルファラン、６−メルカプトプリン、メト
トレキセート、ミトブロニトール、ミトマイシンＣ１　
ミトボドジド、ミトタン、マイコフェノール酸、ニムス
チン、ビポブロマン、ピポスルファン、プレドニムスチ
ン、プロ力ルバジン、ラゾキサン、テガフル、テニポシ
ド、テストラクトン、トリエチレンチオホスフォルアミ
ド、チオグアニン、トリアゼクオン、トロホスファミド
、ウラムスチン、ゲインブラスチン、ヴインクリステン
、ヴインデシンおよび同様な抗新生物薬が挙げられる。

本方法に従うと、抗新生物有効量の抗新生物薬、特に１
種以上の上記で特に挙げられている薬、を治療しようと
する患者に対して免疫刺激有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たは式（ｎ）もしくは（■）の中間生成物と同時に、別
個に、または引き続き投与する。一般的に、抗新生物薬
の有効投与量は普通抗新生物療法において使用されてい
るようなものであると考えられており、そして式（Ｉ）
の化合物または式（ｎ）もしくは（■）の中間生戊物の
免疫刺激有効量は１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ−５ｍ
ｇ／ｋｇの体重、好適には０．０４ｍｇ／ｋｇ−２．５
ｍｇ／ｋｇ，の範囲である。

該方法はさらに、抗新生物療法を受けた後の疾病再発の
危険のある患者を免疫刺激有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たは式（ＩＩ）もしくは（■）の中間生成物で治療する
ことも含んでいる。

下記の実施例は本発明を説明するも．のであり、そして
本発明の範囲を限定しようとするものではない。断らな
い限り、全ての部数は重量によるものである。

実験部分 Ａ．中間生成物の製造 実施例１ ２１部のオクタデカナルの６５部のジクロロメタンおよ
び５０部の１．４−ジオキサン中の撹拌されている溶液
に、３４、１部の臭素を加えた。室温で４時間撹拌した
後に、反応混合物を２５０部の水中に注いだ。生成物を
ジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させて、２８部（９５％）の２−プロモオクタ
デカナル（中間生成物１）を与えた。

ｂ）６．７部のチオ尿素、２８部の中間生成物１および
８０部のエタノールの混合物を還流温度において１時間
撹拌した。反応混合物を蒸発させ、モして残渣をＮａＯ
Ｈ　（水性）で洗浄した。生戊物をジクロロメタンで抽
出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１
１．８部（４５％）のデシルー２−チアゾールアミン（
中間生成物２）を与えた。

実施例２ ６部の５−へプチル−２−チアゾールアミン（中間生成
物２の如くして製造された）、６部の２＝ブロモー１−
フエニルエタノンおよび１２０部のアセトニトリルから
なる混合物を室温で一夜撹拌した。沈澱を濾別し、２．
２′−オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥して、
ＩＯ部の２−（５ーへプチル−２．３−ジヒドロ−２−
イミノー３一チアゾリル）一フェニルエタノン臭化水素
酸塩（中間生成物３）を与えた。

実施例３ １０部の中間生成物３の１２０部のメタノール中の撹拌
されそして冷却された（氷一浴）混合物に、１部のテト
ラヒドロホウ酸ナトリウムを一部分ずつ添加した。室温
で２時間撹拌した後に、反応混合物を１００部の水で希
釈し、そして全体を蒸発させた。残液を水中で粉砕し、
濾別し、そしてトリクロロメタン中に溶解させた。この
溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２−
プロバノールから結晶化させて、５．３部の５−ヘプチ
ル−２．３−ジヒドロ−２−イミノーα−フエニルー３
−チアゾールエタノール、融点１２３．５℃（中間生成
物４）を与えた。

同様な方法で表１および２に挙げられている中間生成物
が製造された。

表 １ （ネ）エタノールをメタノールの代わりに溶媒として使
用した。

表２ 実施例４ ａ）５１部の２−ブロモー１−（２−チェニル）エタノ
ン、２８．５部の５−メチル−２−チアゾールアミンお
よび２４０部のアセトニトリルからなる混合物を水浴上
で加熱しながら１時間撹拌した。

冷却後に、沈澱を濾別し、エタノールで洗浄し、そして
真空中で乾燥して、５４部の２−（２．３−ジヒドロー
２−イミノー５−メチル−３−チアゾリル）−　１−（
３−チェニル）エタノン臭化水素酸塩、融点２０７．５
−２０８℃（中間生成物５６）を与えた。

ｂ）３８部の中間生成物５６、１９部の無水酢酸、１９
部のピリジンおよび３００部のトリクロロメタンからな
る混合物を水蒸気洛中で６時間加熱した。冷却後に、反
応混合物を水酸化アンモニウムで洗浄した。有機層を分
離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をメチ
ルベンゼンから再結晶化させて、２０部のＮ−［２．３
−ジヒドロー３−［２−オキソー２−（２−チェニル）
エチル］一５−メチル−２−チアゾリリデン］アセトア
ミド、融点１８７−１８８．５℃（中間生成物５７）を
与えた。

ｃ）７部の中間生成物５７の１００部のメタノール中の
撹拌されている懸濁液に、０．９５部のテトラホウ酸ナ
トリウムを滴々添加した。室温で１時間撹拌した後に、
溶媒を蒸発させた。残渣を水中に加え、そしてトリクロ
ロメタンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を熱
いメチルベンゼンから再結晶化させて、６頬のＮ　−　
ｒ　９　−　’ａ　−　：）？ドロー３−「９−ヒドロ
キシー２−（２−チェニル）エチル］一５−メチル−２
−チアゾリリデン］アセトアミド、融点１１４−１１５
℃（中間生成物５８）を与えた。

同様な方法で、Ｎ−［２．３−ジヒドロ−３−［２ーヒ
トロキシ−２−（２−チェニル）エチル］−４−メチル
−２−チアゾリリデン］アセトアミド、融点１０５．５
−１０７℃（中間生成物５９）も製造された。

Ｂ．最終的化合物の製造 実施例５ ４部の中間生成物４および３６部の硫酸からなる混合物
をＯ℃において１／２時間そし・て室温で１／２時間撹
拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、そして全体をＮＨ
．ＯＨ　（水性）で塩基性とした。

生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で
エタンジオエート塩に転化させた。

生成物を濾別しそして乾燥して、３部の２−ヘプチル−
５．６−ジヒドロ−６−フェニルイミダゾ［２．１−ｂ
］チアゾールエタンジオエート、融点１０８．７℃（化
合物３４）を与えた。

実施例６ ９．８部の中間生成物６の７５部のトリクロ口メタン中
の撹拌されている溶液に、５部の塩化チオニルを滴々添
加した。５０℃で１時間撹拌した後に、反応混合物を蒸
発させモして残渣を１００部の２Ｎ　ＮａｚＣＯ３（水
性）中に加えた。この溶液を９０℃で１時間撹拌し、冷
却し、そしてトリクロロメタンで抽出した。抽出物を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をメチルベンゼ
ンおよび石油エーテルの混合物から結晶化させて、３．
５部の６−（４−プロモフエニル）−２−エチル−５．
６−ジヒドロイミダゾ［２．１−ｂ］チアゾールエタン
ジオエート、融点７４．８℃（化合物２）を与えた。

実施例７ １６部の量の塩化チオニルの撹拌されそして冷却されて
いる（０℃）溶液に、温度を１０℃以下に保ちながら、
５．５部の中間生或物５８を一部分ずつ添加した。室温
で２時間撹拌した後に、５０部の無水酢酸を２０℃以下
の温度で加えた。生威した塩化アセチルを蒸留し（１３
６℃）、モして残渣を蒸発させた。残留油を水および塩
酸の混合物中に溶解させた。濾過後に、この溶液をＮＨ
４０Ｈで塩基性とし、そしてメチルベンゼンで抽出した
。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
２−プロパノール中でエタンジオエート塩に転化させた
。塩を濾別し、２−プロバノンで洗浄し、そして乾燥し
て、１．５部の（±）−５．６−ジヒドロー２−メチル
−６−（２−チェニル）イミダゾ［２．１−ｂｌチアゾ
ールエタンジオエート、融点１７０−１７１．５°Ｃ（
化合物５６）を与えた。

実施例８ ５．３部の（Ｓ）−（＋）−２−メルカブト−４−フェ
ニルー２−イミダゾリン（米国特許３，２７４．２０９
）の６３部の酢酸中溶液に６．２部の２−プロモーオク
タアルデヒドを加えた。還流温度においてκ時間撹拌し
た後に、溶媒を蒸発させた。残渣を水中に加え、そして
全体をＮ｝Ｉ．ＯＨで塩基性とした。遊離塩基をメチル
ベンゼンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣を２−プロバノール中でエタンジオエー
ト塩に転化させた。塩を濾別し、そして乾燥して、３．
１部（２７．４％）の生成物、融点１３２．７℃を与え
た。母液を蒸発させ、そして残渣をＮＨ４０Ｈで処理し
た。生或物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ＣＨ２ＣＡ’２／ＣＨｓＯＨ（
ＮＨｓ）９７．５　：　２．５）により精製した。希望
する留分の溶離液を蒸発させ、そして残渣を前記の如く
してエタンジオエート塩に転化させて、１，６部（１４
．２％）の生或物、融点１３６．３℃を与えた。合計収
量＝４．７部（４１．６％）の（Ｓ）−（−）−２−へ
キシル−５，６一ジヒドロ−６−フェニルーイミダゾ［
２．１−ｂコチアゾールエタンジオエート（１　：　１
）　（化合物５０）。

［α耳０（留分２）＝−３２．４０° （ａ度＝１％．ＣＨ．ＯＨ中）。

同様な方法で、酢酸の代わりにメタノールを溶媒として
使用しそしてκ時間の代わりに１５時間還流させると、
化合物５１が製造された。

同様にして、最初にメタノール中で１７時間還流させ、
次に溶媒を酢酸に代え、そして１５時間還流を続けると
、化合物５２が製造された。

実施例９ １．７８部の２−メルカプト−４−フエニルー２ーイミ
ダゾリン、４４．５部のテトラヒドロフランおよび０．
９２部の水素化ナトリウムの鉱油中（５０％）分散液か
らなる混合物を室温で４５分間撹拌した。１．５部の２
−クロロシクロヘキサンを加え、そして撹拌を２時間続
けた。反応混合物を水で希釈し、そして次に蒸発させた
。残渣を２ＮＨＣＩ中で１５分間撹拌し、そして次に全
体をＮＨ４０Ｈで塩基性とした。生或物をジクロロメタ
ンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、Ｃ　
Ｈ２ＣＡ’２／Ｃ　ＨｓＯ　Ｈ　９　５　：　５、ＣＨ
．ＣＩ，／ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ．ＯＨ（ＮＨ．）９７　：
２：１）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸発
させ、モして残渣をテトラヒド口フラン中でエタンジオ
エート塩に転化させた。塩を濾別しそして乾燥させて、
１．６部（４６．２％）の２．３，５．　６．　７．　
８−へキサヒドロ−２−フェニルーイミダゾ［２．１−
ｂｌベンゾチアゾールエタンジオエート（１　：　１）
、融点１４６．２℃（化合物５３）を与えた。

実施例１０ ３．８部の化合物３３を調整用カラムクロマトグラフィ
ー（キラセルＯＤ＠、ヘキサノール／２一Ｃ３ＨｔＯＨ
９０　：　１０）によりＲおよびＳ異性体に分離した。

（Ｒ）−（＋）留分を蒸発させ、モして残渣を２−プロ
パノール中でエタンジオエート塩に転化させた。生成物
を濾別しそして乾燥させると、１．２部（２４．０％）
の（Ｒ）−（＋）−２−へキシル−５．６−ジヒドロ−
６−フェニルイミダゾ［２．１−ｂｌチアゾールエタン
ジオエート（１：１）、融点１　４　２．．　２℃、［
α］エＯ＝−３２．４０°（濃度＝１％、ＣＨ．ＯＨ中
）（化合物５０）を与えた。

表３および表４に挙げられている他の全ての化合物が、
実施例番号の項に示されている実施例の工程に従い製造
された。

Ｃ．薬学的実施例 本化合物の免疫刺激性は下記の試験工程で示すことがで
きる。

実施例１１ コンカナヴアリンＡにより刺激された鼠の胸腺細胞中で
の３Ｈ−チミジン導入に関する共同刺激性効果（インタ
ーナショナル・ジャーナル・オブ・イミュノファーマコ
ロジー（Ｉｎｔ，　Ｊ，　Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ，　
）、１、２３３−２３７（１９７９）中に記載されてい
る） 培養媒体は、１　０　０　Ｕ／ｍｌのペニシリン、１０
０μｇ／一のストレプトマイシンおよび２ｍＭのＬ−グ
ルタミン（Ｇ　Ｉ　ＢＣＯ，ニューヨーク州グランドア
イランド）が補充されているエール最少必須媒体（ＭＥ
Ｍ）および５％の胎牛血清（ＦＣＳ）からなっていた。

培養工程 鼠の胸腺を殺菌的に取り出し、冷たい培養媒体中で鉗子
を用いて訊き裂き、そしてナイロンガーゼｔ，ス１　デ
噛ξｘ＋　　Ｊｗ　　　ｋｌ−蜘杓丈ｈ甘ル１１９開廷
福ｊた。細胞計測および生育性試験をノイバイエル血球
計中で行った。培養は１６ｘ２５ｍｍのゆるくふたがさ
れているプラスチック管（ファルコンｎｏ．３０３３）
中で３回行われた。培養物は合計１　，　Ｑ　ｍｌ中に
１０６個の生育性胸腺細胞、ＣｏｎＡ（２μｇ）および
試験化合物を含有していた。管を５％Ｃ　Ｏ　２雰囲気
中で３７℃において培養させた。

６４時間の培養後に、１μＣｉの３Ｈ−チミジンを加え
ることにより細胞を４時間にわたり脈動させた。この時
間後に、２ｍｌの０．９％ＮａＣｌで１回そして１ｍｌ
の５％トリクロロ酢酸で２回洗浄することにより、培養
物を処理した。生成した沈澱をＱ，３ｍｌの０．５Ｎ水
酸化ナイロン中に溶解させ、計測瓶に移し、そして１０
ｍ／のインスタゲルを加えた。バッカード・トリーカー
ブ液体シンチレーシタン分光計を用いて導入を測定した
。

試験した化合物の共同刺激効果は下記の如くして測定さ
れた。

異なる濃度の式（Ｉ）の試験化合物に関して、コソｆ＋
＋ｆｆ．＋Ｉ’ｙＡ（’）ｈａ／ｗＩ）松士γト酋馳イ
ｔ−＝ｂの存在下におけるｃｐｍ数／培養物とコンカナ
ヴアリンＡ（２μｇ／ｍｌ’）だけの存在下におけるｃ
ｐｍ数／培養物との間の比を計算した。表５はｓＨ一チ
ミジン導入に関する最大の共同刺激効果（すなわち最大
の計算比）が観察された試験化合物の濃度（μＭ）を示
している。

表５ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　：　ｌｅｖａ
ｍｉｓｏｌｅ　：　１００　ｐ　ＭＤ．組成物実施例 下記の調合物は、本発明に従う温血動物に対する全身的
投与に適している投与量単位形の典型的な薬学的組成物
を例示している。

これらの実施例中で使用されている「活性威分」（Ａ．
　Ｉ．）とは、式（Ｉ）の化合物、それの薬学的に許容
可能な酸付加塩または立体化学的異性体形である。

実施例１２：経口的ドロップ ５００ｇの活性成分を０．５１の２−ヒドロキシプロパ
ン酸およびｌ．！Ｍのポリエチレングリコール中に６０
〜８０℃において溶解させた。３０〜４０℃に冷却した
後に、３５１のポリエチレングリコールを加え、そして
混合物を良く混合した。次に１７５０ｇのナトリウムサ
ッカリンの２．５Ｉｌの精製水中溶液を加え、そして撹
拌しながら２．５１のココア香料および５０１量にする
のに充分なポリエチレングリコールを加えて、１０ｍｇ
／ｓ＋ｌの活性成分を含んでいる経口的ドロップ溶液を
与えた。

実施例１３：経口的溶液 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１ｇの４−
ヒドロキシ安息香酸プロビルを４１の沸騰している精製
水中に溶解させた。３ｌのこの溶液に最初に１０ｇの２
．３−ジヒドロキシブタンジオン酸をそして次に２０ｇ
の活性成分を溶解させた。後者の溶液を残り部分の前者
の溶液と一緒にし、モして１２１の１．２．３−プロパ
ントリオールおよび３ｌの７０％ソルビトール溶液をこ
れに加えた。４０ｇのナトリウムサッカリンを０．５１
の水中に溶解させ、そして２−のラズベリーエッセンス
および２■ｌのグースベリーエッセンスを加えた。後者
の溶液を前者と一緒にし、２０１の量にするのに充分な
水を加えて、小匙１杯分当たり５ｍｇの活性威分を含有
している経口的溶液を与えた。生成した溶液を適当な容
器に充填した。

実施例１４：カプセル ２０ｇの活性成分、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５
６ｇの澱粉、５６ｇの乳糖、０．８ｇのコロイド状二酸
化ケイ素、および１．２ｇのステアリン酸マグネシウム
を一緒に激しく撹拌した。

生成した混合物を次に１０００個の適当な硬質ゼラチン
カプセル中に充填した。

実施例１５：フィルムーコーティングされた錠剤錠剤芯
の製造 １００ｇの活性成分、５７０ｇの乳糖および２００ｇの
澱粉の混合物を良く混合し、そしてその後に５ｇのドデ
シル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリド
ン（コリドンーＫ９０＠）の約２００−の水中溶液を用
いて湿らせた。次に１００ｇの微結晶性セルロース（ア
ヴイセル＠）および１５ｇの水素化された植物油（ステ
ロテックス＠）を加えた。全体を良く混合し、そして錠
剤にするために圧縮して、それぞれが１０ｍｇの活性威
分を含有している１０．０００個の錠剤を与えた。

コーティング １０ｇのメチルセルロース（メトセル６０ＨＧ＠）の７
５−の変性エタノール中溶液に、５ｇのエチルセルロー
ス（エトセル２２ｃｐｓ８）の１５０ｍｌのジクロロメ
タン中溶液を加えた。次に７５一のジクロロメタンおよ
び２．５冨ｌの１．２．３−プロパントリオールを加え
た。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させ、そし
て７５肩ｌのジクロ口メタン中に溶解させた。後者の溶
液を前者に加え、そして次に２．５ｇのオクタデカン酸
マグネシウム、５ｇのポリビニルビロリドンおよび３〇
一の濃縮有色懸濁液（オパスプレーＫ−１−２１０９＠
）を加え、そして全体を均質化した。コーティング装置
中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティ
ングした。

実施例１６：注射溶液 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２
ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロビルを約０．５１の注
射用沸騰水中に溶解させた。約５０℃に冷却した後に、
撹拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリ
コールおよび４ｇの活性成分を加えた。溶液を室温に冷
却し、モして１１の量にするのに充分な水を補充して、
１ｍｌ当たり４ｍｇの活性成分の溶液を与えた。溶液を
濾過（Ｕ，Ｓ．Ｐ．Ｘ■、８１１頁）により殺菌しそし
て殺菌性容器中に充填した。

実施例１７：坐薬 ３ｇの活性成分を３ｇの２．３−ジヒドロキシブタンジ
オン酸の２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中溶
液に溶解させた。１２ｇの表面活性剤（スパン＠）およ
び３００ｇにするのに充分なトリグリセリド（ウィテプ
ゾル５５５＠）を一緒に溶融させた。後者の混合物を前
者の溶液と良く混合した。このようにして得られた混合
物を３７−３８℃の温度の型に注入して、それぞれが３
０ｍｇの活性成分を含有している１００個の坐薬を形成
した。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１）式 ［式中、 Ａｒは任意にハロ、ヒドロキシ、ｃＩ−６アルキルオキ
シ、メルカブト、Ｃ，−．アルキルチオ、ＣＩ−１１ア
ルキル、ニトロ、アミノ、モノーおよびジ（Ｃ＋−ａア
ルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、ＣＩ−１１アルキルスルホ
ニルアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカル
ボニル、モノーおよびジ（Ｃ＋−ａアルキル）アミノカ
ルポニル、ヒドロキシカルボニル、ＣＩ−６アルキルオ
キシ力ルボニル、カルボキシアルデヒドおよびヒドロキ
シメチルからそれぞれ独立して選択される１−３個の置
換基で置換されていてもよいフェニル；ビリジル；チェ
ニル；フラニルまたはＣＩ−６アルキルもしくはハロで
置換されたフラニルであり、ＲｌおよびＲｚはそれぞれ
独立してＣＩ−Ｈｌアルキル、（Ｃ３−７シクロアルキ
ル）Ｃ＋−＠アルキル、Ｃ　＄−７シクロアルキル、ア
リールまたは（了りール）Ｃ＋−ａアルキルであり、モ
してＲｌおよびＲ−の一方は水素であってもよく、或い
はＲｌおよびＲ！が一緒になってＣ３−６アルカンジイ
ル基を形成することもでき、 各アリールは独立して任意にハロ、ヒドロキシ、ＣＩ−
８アルキルオキシ、ＣＩ−１１アルキル、ニトロ、アミ
ノ、トリフルオロメチルまたはシアノからそれぞれ独立
して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよ
いフェニルである］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
たはそれの立体化学的異性体形。

２）Ｒ２が水素である、上記１の化合物。

３）Ａｒが任意にハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６
アルキルオキシ、ＣＩ−１アルキル、Ｃ１−６アルキル
カルポニルアミノまたはアリールカルポニルアミノから
独立して選択される１−２個の置換基で置換されていて
もよいフェニル；チェニル；フラニルまたはビリジルで
ある、上記２の化合物。

４）Ｒ１がＣ４−１０アルキルでありそしてＡｒが任意
に１個のハロ、ニトロ、メトキシまたはメチルで置換さ
れていてもよいフェニルである、上記３の化合物。

５）化合物が６−（４−プロモフエニル）−２−ヘキシ
ル−５．６−ジヒドロイミダゾ［２．１−ｂｌチアゾー
ル、６−（４−プロモフェニル）−２−ベンチルー５．
６−ジヒドロイミダゾ［２．１−ｂｌチアゾール、５．
６−ジヒドロ−２−ペンチルー６一フェニルイミダゾ［
２．１−ｂ］チアゾール、２一へキシル−５．６−ジヒ
ドロ−６−フェニルイミダゾ［２．１−ｂｌチアゾール
、２−へプチル−５．６−ジヒドロ−６−フェニルイミ
ダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、および５．６−ジヒド
ロ−２−オクチル−６−フエニルイミダゾ［２．１−ｂ
ｌチアゾール、それの薬学的に許容可能な酸付加塩また
はそれの立体異性体形である、上記４の化合物。

６）化合物が２−へキシル−５．６−ジヒドロ＝６−フ
ェニルイミダゾ［２．１−ｂ］チアゾール、（Ｓ）−（
−）−２−へキシル−５．６−ジヒドロ−６−フェニル
イミダゾ［２．１−ｂｌチアゾール、（Ｒ）−（＋）−
２−ヘキシノレ−５，６−ジヒドロ−６−フェニルイミ
ダゾ［２．１−ｂｌチアゾール、該エナンチオマー形・
の混合物またはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩であ
る、上記５の化合物。

７）式 Ｈ ［式中、 Ａｒ，Ｒ’およびＲ２は上記１で定義されている如くで
ある］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
たはそれの立体化学的異性体形。

８）式 ■ ［式中、 Ａｒ，Ｒ’およびＲ２は上記１で定義されている如くで
ある］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
たはそれの立体化学的異性体形。

９）不活性担体および活性成分としての免疫刺激有効量
の上記１−６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を含
んでいる、免疫刺激性紐成物。

１０）免疫系が損傷されている障害または疾病に罹って
いる人間および温血動物に免疫刺激有効量の上記１−６
のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を全身的に投与す
ることからなる、該障害または疾病に罹っている人間お
よび温血動物の治療方法。

１１）ａ）式 Ｈ ［式中、 Ｒｌ、Ｒ１およびＡｒは式（！）で定義されている如く
である］ の中間生成物を活性化試薬の存在下で任意に反応一不活
性溶媒中で環化させるか、 ｂ）式 ［式中、 Ａｒは式（Ｉ）で定義されている如くである］のイミダ
ゾリンを反応一不活性溶媒中で任意に塩基の存在下で式 Ｒｌ−ＣＨ（Ｗｌ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”　　　（Ｖ）［
式中、 ＲｌおよびＲ２は式（Ｉ）で定義されている如くであり
、モしてＷ１は反応性遊離基である〕の試幕と環化させ
るか、 Ｃ）式（ｒＶ）のイミダゾリンを式 ＯＲ １ ［式中、 ＲｌおよびＲ２は式（Ｉ）で定義されている如くであり
、Ｗｌは反応性遊離基であり、モしてＲはメチルもしく
はエチルであるかまたは２個のＲ基が一緒になってエタ
ンジイルもしくはプロパンジイル基を形成する］ のアセタールと反応させ、そして次にこのようにして得
られた式 の中間生戒物を適当な酸を用いる処理により環化させ、 ｄ）ラセミ混合物の溶液を偏光静止相上で溶離すること
により式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形を分離し、
そしてさらに希望するなら、式（Ｉ）の化合物を薬学的
に許容可能な酸を用いる処理により塩に転化させるか、
または逆に塩形をアルカリを用いる処理により遊離塩基
形に転化させ、および／またはそれの立体化学的異性体
形を製造すことにより特徴づけられている、 上記１−６のい ずれかに記載の式（Ｉ） の化合物の製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ａｒは任意にハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
   ルオキシ、メルカプト、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ、
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ニトロ、アミノ、モノ−およ
   びジ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミノ、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミ
   ノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニルアミノ、トリフ
   ルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−およ
   びジ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミノカルボニル、ヒ
   ドロキシカルボニル、 Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシカルボニル、カルボキシ
   アルデヒドおよびヒドロキシメチルからそれぞれ独立し
   て選択される１＿−＿３個の置換基で置換されていても
   よいフェニル；ピリジル；チエニル；フラニルまたはＣ
   ＿１＿−＿６アルキルもしくはハロで置換されたフラニ
   ルであり、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立してＣ＿１＿−＿２
   ＿０アルキル、（Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル）Ｃ＿
   １＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、
   アリールまたは（アリール）Ｃ＿１＿−＿６アルキルで
   あり、そしてＲ＾１およびＲ＾２の一方は水素であって
   もよく、或いはＲ＾１およびＲ＾２が一緒になってＣ＿
   ３＿−＿６アルカンジイル基を形成することもでき、 各アリールは独立して任意にハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキルオキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ニ
   トロ、アミノ、トリフルオロメチルまたはシアノからそ
   れぞれ独立して選択される１−３個の置換基で置換され
   ていてもよいフェニルである］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
   たはそれの立体化学的異性体形。２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ａｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は特許請求の範囲第１項で定
   義されている如くである］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
   たはそれの立体化学的異性体形。３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、 Ａｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は特許請求の範囲第１項で定
   義されている如くである］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
   たはそれの立体化学的異性体形。４）不活性担体および
   活性成分としての免疫刺激有効量の特許請求の範囲第１
   項記載の式（ I ）の化合物を含んでいる、免疫刺激性
   組成物。 ５）免疫系が損傷されている障害または疾病に罹ってい
   る人間および温血動物に免疫刺激有効量の特許請求の範
   囲第１項記載の式（ I ）の化合物を全身的に投与する
   ことからなる、該障害または疾病に罹っている人間およ
   び温血動物の治療方法。 ６）ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡｒは式（ I ）で定義されてい
   る如くである］ の中間生成物を活性化試薬の存在下で任意に反応−不活
   性溶媒中で環化させるか、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 Ａｒは式（ I ）で定義されている如くである］のイミ
   ダゾリンを反応−不活性溶媒中で任意に塩基の存在下で
   式 Ｒ＾１−ＣＨ（Ｗ＾１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＾２（Ｖ）［
   式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）で定義されている如く
   であり、そしてＷ＾１は反応性脱離基である］の試薬と
   環化させるか、 ｃ）式（IV）のイミダゾリンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）で定義されている如く
   であり、Ｗ＾１は反応性脱離基であり、そしてＲはメチ
   ルもしくはエチルであるかまたは２個のＲ基が一緒にな
   ってエタンジイルもしくはプロパンジイル基を形成する
   ］ のアセタールと反応させ、そして次にこのようにして得
   られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の中間生成物を適当な酸を用いる処理により環化させ、 ｄ）ラセミ混合物の溶液を偏光静止相上で溶離すること
   により式（ I ）の化合物のエナンチオマー形を分離し
   、そしてさらに希望するなら、式（ I ）の化合物を薬
   学的に許容可能な酸を用いる処理により塩に転化させる
   か、または逆に塩形をアルカリを用いる処理により遊離
   塩基形に転化させ、および／またはそれの立体化学的異
   性体形を製造する ことにより特徴づけられている、特許請求の範囲第１項
   記載の式（ I ）の化合物の製造方法。