JPH03173822A - セファロスポリン系薬物を含有する注射用組成物 - Google Patents
セファロスポリン系薬物を含有する注射用組成物Info
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- JPH03173822A JPH03173822A JP2257401A JP25740190A JPH03173822A JP H03173822 A JPH03173822 A JP H03173822A JP 2257401 A JP2257401 A JP 2257401A JP 25740190 A JP25740190 A JP 25740190A JP H03173822 A JPH03173822 A JP H03173822A
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野］
本発明はセファロスポリン系注射用組成物に関するもの
で、医薬の分野において有効に利用されるものである。
で、医薬の分野において有効に利用されるものである。
［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］
式（１）
によって示されるセファロスポリン、即ち、７β−［２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチル
メチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル］−３−
セフェムー４−カルボキシレート及びその非毒性塩は５
グラム陽性菌からダラム陰性菌、嫌気性菌まで広い抗菌
スペクトルを有し、特に耐性ブドウ球菌、緑膿菌に対し
て強い抗菌力を示す有用性の高いセフェム系抗生剤で、
注射剤としての使用が期待される（特開平１−１５６９
８４号）。
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチル
メチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル］−３−
セフェムー４−カルボキシレート及びその非毒性塩は５
グラム陽性菌からダラム陰性菌、嫌気性菌まで広い抗菌
スペクトルを有し、特に耐性ブドウ球菌、緑膿菌に対し
て強い抗菌力を示す有用性の高いセフェム系抗生剤で、
注射剤としての使用が期待される（特開平１−１５６９
８４号）。
しかし、本物質は不安定であり、加温・加湿条件下で分
解し、含量の低下をきたすとともに１着色変化も起こす
という欠点を有している。
解し、含量の低下をきたすとともに１着色変化も起こす
という欠点を有している。
従来、セファロスポリン誘導体の安定化方法としては、
乳糖、グルコース、ショ糖またはガラクトースさらにグ
リシンを添加して、凍結乾燥を行なう方法が開示され（
特開平１−２１６９９６） 、また半合成セファロスポ
リン誘導体であるセフタシダイムと炭酸ナトリウム及び
無定形乳糖から成る医薬製剤が開示されている（特開昭
６ｌ−３７７２８）が、いずれも本物質を安定化するに
は十分ではなかった。
乳糖、グルコース、ショ糖またはガラクトースさらにグ
リシンを添加して、凍結乾燥を行なう方法が開示され（
特開平１−２１６９９６） 、また半合成セファロスポ
リン誘導体であるセフタシダイムと炭酸ナトリウム及び
無定形乳糖から成る医薬製剤が開示されている（特開昭
６ｌ−３７７２８）が、いずれも本物質を安定化するに
は十分ではなかった。
［課題を解決するための手段］
本発明者らは、前記式ＣＩ）で示されるセファロスポリ
ン誘導体を安定な注射用製剤とすべく鋭意検討を行なっ
た。その結果、前記式（Ｉ）で示されるセファロスポリ
ン誘導体若しくはその非毒性塩に乳糖、クエン酸若しく
はそのナトリウム塩およびアルギニン若しくはその塩酸
塩を、又は式（Ｉ）若しくはその非毒性塩に乳糖、クエ
ン酸若しくはそのナトリウム塩および塩化ナトリウムを
配合して注射用組成物とすることにより、前記式（Ｉ）
で示されるセファロスポリン誘導体は安定化され、加温
・加湿条件でも含量の低下および着色変化を起こさない
製剤にできることを見出し、本発明を完成した。したが
って、本発明の目的は安定化された前記式（Ｉ）で示さ
れるセファロスポリン誘導体含有の注射用製剤を提供す
ることにある。
ン誘導体を安定な注射用製剤とすべく鋭意検討を行なっ
た。その結果、前記式（Ｉ）で示されるセファロスポリ
ン誘導体若しくはその非毒性塩に乳糖、クエン酸若しく
はそのナトリウム塩およびアルギニン若しくはその塩酸
塩を、又は式（Ｉ）若しくはその非毒性塩に乳糖、クエ
ン酸若しくはそのナトリウム塩および塩化ナトリウムを
配合して注射用組成物とすることにより、前記式（Ｉ）
で示されるセファロスポリン誘導体は安定化され、加温
・加湿条件でも含量の低下および着色変化を起こさない
製剤にできることを見出し、本発明を完成した。したが
って、本発明の目的は安定化された前記式（Ｉ）で示さ
れるセファロスポリン誘導体含有の注射用製剤を提供す
ることにある。
本発明における前記式（Ｉ）で示されるセファロスポリ
ン誘導体の非毒性塩としては、塩酸塩、硫酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩等の酸付加塩を挙げることができる。
ン誘導体の非毒性塩としては、塩酸塩、硫酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩等の酸付加塩を挙げることができる。
本発明における各成分の比は、一般には前記式（１）で
示されるセファ０スポリン誘導体１重量部に対し、乳糖
０．１−１．３重量部、クエン酸若しくはそのナトリウ
ム塩０．Ｏ１〜０．０６５重量部、アルギニン若しくは
その塩酸塩又は塩化ナトリウム０．１〜０．６５重量部
であるが、好ましくは前記式（Ｉ）で示されるセファロ
スポリン誘導体１重量部に対し乳糖０．２〜１．０重量
部、クエン酸若しくはそのナトリウム塩０．０２〜０．
０５重量部、アルギニン若しくはその塩酸塩又は塩化ナ
トリウム０．２〜０．５重量部、さらに好ましくは前記
式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体１重量部に
対し、乳糖０．３〜０．７重量部、クエン酸若しくはそ
のナトリウム塩０．０２〜０、０３５重量部、アルギニ
ン若しくはその塩酸塩又は塩化ナトリウム０．２〜０．
３５重量部である。
示されるセファ０スポリン誘導体１重量部に対し、乳糖
０．１−１．３重量部、クエン酸若しくはそのナトリウ
ム塩０．Ｏ１〜０．０６５重量部、アルギニン若しくは
その塩酸塩又は塩化ナトリウム０．１〜０．６５重量部
であるが、好ましくは前記式（Ｉ）で示されるセファロ
スポリン誘導体１重量部に対し乳糖０．２〜１．０重量
部、クエン酸若しくはそのナトリウム塩０．０２〜０．
０５重量部、アルギニン若しくはその塩酸塩又は塩化ナ
トリウム０．２〜０．５重量部、さらに好ましくは前記
式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体１重量部に
対し、乳糖０．３〜０．７重量部、クエン酸若しくはそ
のナトリウム塩０．０２〜０、０３５重量部、アルギニ
ン若しくはその塩酸塩又は塩化ナトリウム０．２〜０．
３５重量部である。
本発明においては、クエン酸若しくはそのナトリウム塩
並びにアルギニン若しくはその塩酸塩を配合することが
できるが、その溶液中および凍結乾燥製剤中における存
在形態は、ｐＨおよび共存物質によって種々の形をとり
得ると考えられる。したがって、クエン酸若しくはその
ナトリウム塩又はアルギニン若しくはその塩酸塩は、本
発明による組成物を調整する際に使用される物質を意味
し、溶液中若しくは凍結乾燥製剤中の存在形態は特に限
定されない。
並びにアルギニン若しくはその塩酸塩を配合することが
できるが、その溶液中および凍結乾燥製剤中における存
在形態は、ｐＨおよび共存物質によって種々の形をとり
得ると考えられる。したがって、クエン酸若しくはその
ナトリウム塩又はアルギニン若しくはその塩酸塩は、本
発明による組成物を調整する際に使用される物質を意味
し、溶液中若しくは凍結乾燥製剤中の存在形態は特に限
定されない。
本発明における乳糖、クエン酸若しくはそのナトリウム
塩、アルギニン若しくはその塩酸塩、又は塩化ナトリウ
ムの添加がセファロスポリン誘導体を安定化する機構は
明らかではない。しかし、後述の効果例から明らかなよ
うに、乳糖及び塩化ナトリウム若しくはアルギニンの添
加は、含量の低下防止に効果が大きく。
塩、アルギニン若しくはその塩酸塩、又は塩化ナトリウ
ムの添加がセファロスポリン誘導体を安定化する機構は
明らかではない。しかし、後述の効果例から明らかなよ
うに、乳糖及び塩化ナトリウム若しくはアルギニンの添
加は、含量の低下防止に効果が大きく。
クエン酸の添加は着色及び外観変化の防上に効果が認め
られることから、三者が相乗的に作用し、本発明の効果
を示すものと考えられる７ 本発明において、上記必須成分の他に、医薬品に通常用
いられるｐＨ調整剤、増量剤等は、随意配合することが
できる。ｐＨは４．０〜６．０に調整することが好まし
い。
られることから、三者が相乗的に作用し、本発明の効果
を示すものと考えられる７ 本発明において、上記必須成分の他に、医薬品に通常用
いられるｐＨ調整剤、増量剤等は、随意配合することが
できる。ｐＨは４．０〜６．０に調整することが好まし
い。
本発明による組成物の最終製剤の形態は凍結乾燥注射剤
とすることが最も好ましく、その製造方法は一般に用い
られる方法によることができる０例えば１式（１）で表
わされる物質と乳糖、クエン酸、食塩を注射用蒸留水に
溶解しアルカリ水溶液でｐＨを調整した後、無菌濾過し
、一定量をバイアルビン又はアンプルに分注して常法に
より凍結乾燥製剤とすることができる。また、無菌濾過
後、凍結乾燥して粉末とし、一定量をバイアルビン又は
アンプルに粉末充填してもよい。
とすることが最も好ましく、その製造方法は一般に用い
られる方法によることができる０例えば１式（１）で表
わされる物質と乳糖、クエン酸、食塩を注射用蒸留水に
溶解しアルカリ水溶液でｐＨを調整した後、無菌濾過し
、一定量をバイアルビン又はアンプルに分注して常法に
より凍結乾燥製剤とすることができる。また、無菌濾過
後、凍結乾燥して粉末とし、一定量をバイアルビン又は
アンプルに粉末充填してもよい。
［本発明の効果］
本発明の効果を確認するために、式（Ｉ）で示されるセ
ファロスポリン誘導体を凍結乾燥注射剤とした場合にお
ける外観、安定性及び溶解後の溶液の着色度を測定した
。
ファロスポリン誘導体を凍結乾燥注射剤とした場合にお
ける外観、安定性及び溶解後の溶液の着色度を測定した
。
実験例
表１に示す量の成分を溶解した溶液５ｍｌを凍結乾燥し
て試料とし、４５℃において、含量測定用試料は１力月
、着色度測定用試料は３力月保存した。含量及び着色度
の測定は試料を注射用蒸留水５ｍｌに溶解し、含量はＨ
ＰＬＣ，＠色度は波長４５０ｎｍにおける比色定量のよ
って行なつた。外観は凍結乾燥直後に目視により行なっ
た。
て試料とし、４５℃において、含量測定用試料は１力月
、着色度測定用試料は３力月保存した。含量及び着色度
の測定は試料を注射用蒸留水５ｍｌに溶解し、含量はＨ
ＰＬＣ，＠色度は波長４５０ｎｍにおける比色定量のよ
って行なつた。外観は凍結乾燥直後に目視により行なっ
た。
なお、含量は一２０℃に保存した試料に対する比（百分
率）によって示した。結果を表２に示した。
率）によって示した。結果を表２に示した。
表１
■バイアル中の配合量
（ｇｌ
表２
外観、
含量、
着色度
外観の（＋）は黄色、（±）
（−）は白色を表わす。
は若干黄色。
以上の結果より、本発明による組成物（実験例８〜１３
）は式（ｒ）で示されるセファロスポリン誘導体の含量
低下が小さく、着色度および外観変化にも優れているこ
とが明らかである。
）は式（ｒ）で示されるセファロスポリン誘導体の含量
低下が小さく、着色度および外観変化にも優れているこ
とが明らかである。
［実施例］
以下に本発明の具体的な実施例を示し、本発明を更に詳
細に説明するが、本発明がこれらの例に限定されるもの
ではない。
細に説明するが、本発明がこれらの例に限定されるもの
ではない。
実施例１
式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体５ｇ、塩化
ナトリウム１．２５ｇ、乳糖２．５ｇ！３よびクエン酸
３００ｍｇに注射用蒸留水４０ｎ＋１を加えて溶解し、
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを４．５に調整し
た後、全量を５０ｍ１とした。この液を無菌濾過したあ
と、ＩＱｍｌのバイアルビンに５ｍ１分注し、凍結乾燥
し密栓した。
ナトリウム１．２５ｇ、乳糖２．５ｇ！３よびクエン酸
３００ｍｇに注射用蒸留水４０ｎ＋１を加えて溶解し、
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを４．５に調整し
た後、全量を５０ｍ１とした。この液を無菌濾過したあ
と、ＩＱｍｌのバイアルビンに５ｍ１分注し、凍結乾燥
し密栓した。
実施例２
式（１）で示されるセファロスポリン誘導体５ｇ、Ｌ−
アルギニン塩酸塩２．５ｇ、乳糖２．５ｇｊ１５よびク
エン酸１５０ｍｇに注射用蒸留水４０ｍ１を加えて溶解
し、 ０．Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを５．０
に調整した後、全量を５０ｍ１とした。この液を無菌濾
過したあと、１０ｍ１のバイアルビンに５ｍ１分注し、
凍結乾燥し密栓した。
アルギニン塩酸塩２．５ｇ、乳糖２．５ｇｊ１５よびク
エン酸１５０ｍｇに注射用蒸留水４０ｍ１を加えて溶解
し、 ０．Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを５．０
に調整した後、全量を５０ｍ１とした。この液を無菌濾
過したあと、１０ｍ１のバイアルビンに５ｍ１分注し、
凍結乾燥し密栓した。
実施例３
式（１）で示されるセファロスポリン誘導体２００ｇ、
塩化ナトリウム６０ｇ、乳Ｆ１００ｇおよびクエン酸６
ｇに注射用蒸留水１６００ｍ１を加えて溶解し。
塩化ナトリウム６０ｇ、乳Ｆ１００ｇおよびクエン酸６
ｇに注射用蒸留水１６００ｍ１を加えて溶解し。
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを５．０に調整した後
、全量を２０００ｍ１とした。この液を無菌濾過したあ
と、ＩＯ＋ｉｌのバイアルビンに５＋＋１分注し、凍結
乾燥し密栓した。
、全量を２０００ｍ１とした。この液を無菌濾過したあ
と、ＩＯ＋ｉｌのバイアルビンに５＋＋１分注し、凍結
乾燥し密栓した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） によって示されるセファロスポリン誘導体、即ち、７β
−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（Ｅ）−３−（カルバモイルメチル
エチルメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル］
−３−セフェム−４−カルボキシレート若しくはその非
毒性塩、乳糖、クエン酸若しくはそのナトリウム塩およ
びアルギニン若しくはその塩酸塩、または式（ I ）で
表わされるセファロスポリン誘導体若しくはその非毒性
塩、乳糖、クエン酸若しくはそのナトリウム塩および塩
化ナトリウムを配合してなるセファロスポリン系薬物を
含有する組成物。 ２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−（カルバモイ
ルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペン−１
−イル］−３−セフェム−４−カルボキシレート若しく
はその非毒性塩、乳糖、クエン酸若しくはそのナトリウ
ム塩および塩化ナトリウムを配合してなるセファロスポ
リン系薬物を含有する組成物。 ３）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−（カルバモイ
ルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペン−１
−イル］−３−セフェム−４−カルボキシレート若しく
はその非毒性塩、乳糖、クエン酸および塩化ナトリウム
を配合してなるセファロスポリン系薬物を含有する組成
物。 ４）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−３−（カルバモイ
ルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペン−１
−イル］−３−セフェム−４−カルボキシレートの非毒
性塩が、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩若しくは酒石酸塩
である請求項（１）〜（３）記載のセファロスポリン系
薬物を含有する組成物。
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|---|---|---|---|
| JP25378289 | 1989-09-30 | ||
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|---|---|---|---|---|
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| IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE68929368T2 (de) * | 1988-03-16 | 2002-08-14 | Eisai Co., Ltd. | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
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- 1990-09-29 KR KR1019900015756A patent/KR950013760B1/ko not_active Expired - Fee Related
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| WO2016035846A1 (ja) * | 2014-09-04 | 2016-03-10 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 |
| CN106687116A (zh) * | 2014-09-04 | 2017-05-17 | 盐野义制药株式会社 | 含有具有儿茶酚基的头孢菌素类的制剂 |
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