JPH03176420A - テブフェロンの医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はジーｔｅｒｔ−ブチルフェノール抗炎症化合物
テブフェロン（ｔｅｂｕｌ’ｅｌｏｎｅ）を含有した新
規医薬組成物に関する。更に詳しくは、本発明は経口投
与されて本化合物の優れたバイオアベイラビリティ（ｂ
ｉｏａｖａｉｌａｂｌｌｌｔｙ）を発揮するこのような
組成物に関する。

発明の背景 ある置換ジーｔｅｒｔ−ブチルフェノール誘導体は抗炎
症、鎮痛及び／又は解熱剤として有効であることが知ら
れている。１９８７年１１月２４日付てＬｏｏｍａｎｓ
、Ｍａｔｔｈｅｗｓ　＆　Ｍｊｌｌｅｒに発行された米
国特＋ｉ’ｆ−第４，７０８，％６号明細書で開示され
たテブフェロン、即ち１−３．５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル−５ヘキシン−
１−オンが本発明で特に重要である（本化合物はその明
細書で４−（５−−ヘキシノイル）−２，６−シーｔｅ
ｒｔ−ブチルフェノールと称されている）。関連化合物
は１９８９年７月１１０付でＬｏｏｍａｎｓ、Ｍａｔｔ
ｈｅｗｓ　＆　Ｍｉｌｌｅｒに発行された米国特許第４
，８４７，３０３号明細書及び１９８９年７月１８日付
でＤｏｂｓｏｎ　、　ＬｏｏＩＩａｎｓ　。

Ｍａｔｔｈｅｗｓ　＆Ｍｉｌｌｅｒに発行された米国特
許第４．８４９，４２８号明細書で開示されている。

本発明の目的は、本化合物の優れたバイオアベイラビリ
ティを発Ｆｌｆする上記抗炎症化合物の経口投与用医薬
組成物を提供することである。

発明の要旨 本発明は活性薬物として少なくとも約１５％の７農度で
１−３．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル−５−ヘキシン−１−オン及び残部と
して薬学上許容されるビヒクルから本質的になる組成物
に関する。本組成物は（１）３７℃で均一な液体である
；　　（２）２０℃において０．ＩＮ　ＨＣ１中少なく
とも１ｍｇ／ｍｌのレベルで活性薬物の溶解を示す；及
び（３）人Ｔ腸戚中５分間以内で活性薬物の溶解を示す
；といった性質を有する。

発明の詳細な説明 下記化学構造を有する１−３，５−ビス（１゜１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル５−ヘキシン−
１−オン： が本発明で重要な活性薬物であって、これは以下テブフ
ェロンと称される。テブフェロンの合成方性は前記米国
特許第４，７０８，％６号明細書で開示されているが、
これは参考のため本明細書に組み込まれる。

本発明はヒト及びより下等の動物への経口投与用に考え
られたテブフェロンの医薬組成物に関する。テブフェロ
ンは本質的に非水溶性（１μｇ／ｍｌ以下の溶角を度）
で非常に親油性であることがわかった。テブフェロンの
治療用量はヒトの場合で約１００ｍｇ／日である。胃腸
管からのテブフェロンの吸収性は、活性薬物が錠剤又は
カプセル中粉末のような慣用的固体剤形で投与される場
合非常に低いことがわかった。

胃腸管からのテブフェロンの良好な吸収性は、胃腸液に
おける活性薬物の急速な溶解及び活性薬物の本質的に完
全な溶解を双方とも示す医薬組成物として活性薬物が経
口投与された場合のみ生じることがわかった。本明細書
で用いられる“溶解された″とは、活性薬物が自由に拡
散しつる形で水性媒体中に存在することを意味する。自
由に拡散しうる形とは、胃腸管の吸収膜に沿って存在す
る非攪拌境界層を通過しうるような形である。このよう
な自由に拡散しうる形としては、活性薬物の純粋な水溶
液、活性薬物の水性ミセル溶液（薬物分子は界面活性剤
ミセル中に溶解されている）及び／又は活性薬物のエマ
ルジョン（液層が、水性媒体中に分散された界面活性剤
層で囲まれた活性薬物を含有している）がある。

本発明の組成物は少なくとも約１５％の濃度でテブフェ
ロン及び残部として薬学上許容されるビヒクルから本質
的になり、この組成物は下記性質をａする： （１）　　３７℃で均一な液体である；（２）　　２０
℃において０．ＩＮ　　ＨＣＩ中少なくとも１＋ｎｇ／
ｍｌのレベルでテブフェロンの溶解を示す；及び （３）　人工腸液５００　ｍｌｌ中針分間以内テブフェ
ロン２０■の溶解を示す。

本明細書で用いられる分散物の溶解は、実質上すべての
分散物が０．４５μｍフィルターを通過する場急に生じ
ると考えられる。テブフェロンの溶解度が上記要求（２
）に合致するか否かは、テブフェロン１０ｍｇ含有組成
物の量を０，１ＮＨＣ１１０ｍｌに加え、振盪して組成
物を分散させ、実質上すべての分散物が０．４５μｍフ
ィルターを通過するか否かを調べることで決定される。

上記要求（３）に関するテブフェロンの溶解速度はＵＳ
Ｐ溶解試験装置２を用いてａｌｌｌ定される（Ｔｈｅ　
　Ｌｌｎｉｔｅｄ　　５ｔａｔｅｓ　　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｐｉａ、ＸＸｔｈＲｅｖｉｓｉｏｎ（１９７９）、ｐ
、９５９　　参照）。テブフェロン２０ｍｇ含有組成物
の量がコール酸ナトリウム及びデオキシコール酸ナトリ
ウムの５０１５０混合物２％を含有したＵＳＰ　（バン
クレアチンなし）人工腸液５００ｍｌに加えられる。十
分な溶解が生じたか否かは、攪ＰＩ’　５分間後に実質
上すべての分散物が０．４５μｍフィルターを通過する
か否かを調べることで決定される。０．４５μｍフィル
ターを通過した分散物の一部は紫外線スペクトルａｌｌ
ｌ定アッセイでテブフェロンに関して調べられる。

本発明の一面は界面活性剤又は界面活性剤の混合物から
なるビヒクルを有する組成物にも関するが、そのビヒク
ルは下記性質を有する：（ａ）　　３７℃で均一な液体
である；（ｂ）　　約９〜約１３のＨＬＢを有する；及
び（ｃ）　　２０℃において濃度１０％以下で水中安定
な分散液を形成する。

好ましいビヒクルは下記性質もＨする：（ｄ）　　２０
℃において濃度１０％以下でイソプロパノールに可溶性
である； （ｅ）　　２０℃において濃度１％以下で綿実浦に可溶
性である。

本明細書で用いられるＨＬＢとは、Ｇｒｊｒｆ’Ｉｎ、
Ｗ。

Ｃ０，”Ｃ１ａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｒＳｕｒｒ
ａｃｅ−Ａｃｔｉｖｅ　Ａｇｅｎｔｓｂｙ　’ＩＩＬＨ
’”（ＨＬＢによる表面活性剤の分類）。

Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏ（’　ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　
ｏｌ’　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

Ｖｏｌ、１．Ｎｏ、５（１９４９）、ｐＪｌｌで記載さ
れるような分子の親水性／親油性バランスに関する。ビ
ヒクルのＨＬＢは１０〜１２であることが好ましい。

本発明の組成物はテブフェロン少なくとも約１５％、好
ましくはテブフェロン約１５〜約３０？６、更に好まし
くはテブフェロン約１８〜約２５％、特にテブフェロン
約１８〜約２０％を含む。

本発明の組成物で使用可能な界面活性剤の好ましい例と
しては以下がある：デラウエア州つイルミントンのＩＣ
Ｉアメリカズ社（ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ。

Ｉｎｃ、、Ｗｉｌｌｌｌｎｇｔｏｎ、Ｄｃｌａｖａｒｅ
）市販ポリソルベート８０　及びポリソルベート８１＊
　；バージニア州本 ホープウェルのゴールドシュミツツ・ケミカル社（ＧＯ
ＩｄＳｅｌＴＩｎｌｄｌ　Ｃ１１０１１１１ｅａｌ　Ｃ
０ｒｐ、＋ＨＯｐｅＶＯＩＩＩＶ［ｒｇｉｎｌａ）市販
ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリル本　；ニューシ
ャーシー州バーシバニーのＢ　Ａ　Ｓ　Ｆ　＞Ｌ　（Ｂ
ＡＳＰ　Ｃｏｒｐ、　、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎｅｖ
　Ｊｅｒｓｅｙ）市販ポロキサマー１８２＊、ポロキサ
マー１８３＊及びボロキサマー１８４＊、ＢＡＳＦ社市
販ポリオキンル３５ヒマシ油＊ネ；並びにそれらの混合
物（’ＣＴＦＡ　Ｃｏ５ｏ＋ｅｔｌｃ　Ｉｎｇｒｅｄｉ
ｅｎｔＤｉｃｔｌｏｎａｒｙ、Ｔｈ１ｒｄ　　Ｅｄｉｔ
ｆｏｎ（１９８４）、Ｎ、Ｐ、Ｅｓｔｒｌｎ、Ｐ。

＾、Ｃｒｏｓｅｌｙ　＆Ｃ，Ｒ，Ｈａｙｎｅｓ、Ｅｄｌ
ｔｏｒｓ、Ｔｈｅ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ。

ＴｏｉｌｅＬｒｙ　ａｎｄ　Ｆｒａｇｒａｎｃｅ　Ａｓ
５ｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｉｎｃ、。

１／ａｓｈｌｎｇＬｏｎ、Ｄ、ｃ、参照；　”Ｔｈｅ　
ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒａ＋ｕｌａｒｙ、１７ｔｈ　Ｅ
ｄｌＬｉｏｎ（１９９０）、Ｔｈｅ　ＵｎｉｔｃｄＳＬ
ａＬｅｓ　Ｐｈａｒｍａｅｏｐｅｉａｌ　　Ｃｏｎｖｅ
ｎｔｉｏｎ、Ｉｎｃ、。

Ｒｏｃｋｖｌ　ｌ　Ｉｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ参照〕。

本発明の組成物中唯一の界面活性剤として好ましく使用
される界面活性剤の例としては、ポリソルベート８１、
ＰＥＧ−２５）リオレイン酸グリセリル、ボロキサマー
１８３及びボロキサマー１８４がある。本発明の組成物
中界面活性剤混合物として好ましく使用される界面活性
剤の例としては下記がある：約２５〜約７５％ポリオキ
シル３５ヒマシ油及び約７５〜約２５％ポロキサマー１
８２、特に約５０％ポリオキシル３５ヒマシ油及び約５
０％ポロキサマー１８２；約１０〜約２５％ポリソルベ
ート８０及び約７５〜約９０％ボロキサマー１８２、特
に約１７％ポリソルベート８０及び約８３％ボロキサマ
ー１８２゜本発明の組成物のビヒクルはテブフェロン用
の親油性溶媒も含んでいてよい。好ましい親油性溶媒は
、炭素原子約６〜約１０の飽和された又は不飽和の直鎖
脂肪鎖を有するトリグリセリド又はトリグリセリド混合
物である。他の好ましい親油性溶媒は、炭素原子約６〜
約１０の飽和直鎖又は炭素原子約１２〜約１８の不飽和
直鎖を有する脂肪酸又は脂肪酸混合物である。本発明の
組成物で有用な好ましい親油性溶媒としては、オハイオ
州コロンバスのキャビトル・シティ・プロダクツ社（Ｃ
ａｐｉｔｏｌ　Ｃ１ｔｙ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏ、、
Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、０ｈｉｏ）市販カプリル酸／カプリ
ン酸トリグリセリド本　〔キャブテックス３００　　（
Ｃａｐｔｅｘ　３００■）〕；オレイン酸；及びリノー
ル酸がある。

親油性溶媒及び界面活性剤の混合物であるビヒクルをＨ
する本発明の好ましい組成物は、好ましくは親浦性溶媒
約２５〜約８５％及び界面活性剤約１５〜約７５％；更
に好ましくは親油性溶媒約４０〜約７０％及び界面活性
剤約３０〜約６０％から本質的になるビヒクルを有する
。

親油性溶媒及び界面活性剤の混合物であるビヒクルの好
ましい例としては以下がある：約２０〜約５０％ポリソ
ルベート８１及び約５０〜約８０％カプリル酸／カプリ
ン酸トリグリセリド、特に約３３％ポリソルベート８１
及び約６７％カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
約２〜約１０％ポリオキシル３５ヒマシ油、約１５〜約
４０％ポロキサマー１８２及び約５０〜約８３％カプリ
ル酸／カプリン酸トリグリセリド、特に約６％ポリオキ
シル３５ヒマシ油、約２８％ボロキサマー１８２及び約
６６％カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；約１０
〜約２５％ポロキサマー１８２、約１０〜約２５％ポリ
オキシル３５ヒマシ油及び約５０〜約８０％オレイン酸
、特に約１７％ボロキサマー１８２、約１７％ポリオキ
シル３５ヒマシ油及び約６６％オレイン酸。

本発明の特に好ましい組成物は下記の成分組合せから本
質的になる： 約１５〜約２０％テブフェロン、約３５〜約４５％ポリ
オキシル３５ヒマシ油及び約３５〜約４５％ポロキサマ
ー１８２；約１５〜約２０％テブフェ、ロン、約１２〜
約１６％ポリソルベート８０及び約６４〜約７３％ボロ
キサマー１８２； 約１５〜約２０％テブフェロン、約２５〜約３０％ポリ
ソルベート８１及び約５０〜約６０％カプリル酸／カプ
リン酸トリグリセリド； 約１５〜約２０％テブフェロン、約４〜約６％ポリオキ
シル３５ヒマシ油、約２０〜約２５％ポロキサマー１８
２及び約５０〜約６０％カプリル酸／カプリン酸トリグ
リセリド； 約１５〜約２０％テブフェロン、約１２〜約１６％ボロ
キサマー１８２、約１２〜約１６％ポリオキシル３５ヒ
マシ油及び約５０〜約６０％オレイン酸。

本発明のもう一面はポリエチレングリコールで（ａ） （ｃ） （ｄ） （ｂ） （ｅ） エステル交換されたトリグリセリドからなるビヒクルを
有した組成物に関する。これらの物質は３７℃で液体で
あり、約３〜約７、好ましくは５〜７の範囲内のＨＬＢ
を有する。

このような物質の好ましい例は、天然植物油の部分的ア
ルコール分解で得られる糖分解エトキシル化グリセリド
、例えばニューヨーク州エルムスフオードのガツテフオ
ツセ社（ＧａＬｔｅｆ’ｏｓｓｅ　Ｃｏｒｐ、。

ＥＩＩＩｓｌ’ｏｒｄ、ＮＹ）から商品名ラブラフイル
（Ｌａｂｒａｌ’ｌ　Ｉ■）として市販のものである。

このような物質の好ましい例は、ポリエチレングリコー
ル４００によるコーン油の部分的アルコール分解で得ら
れる糖分解エトキシル化グリセリドのラブラフイル２６
０９　（Ｌａｂｒａｆ’ｉｌ　２８０９■）である。

本発明の好ましい組成物は、好ましくは前記量のテブフ
ェロン及び残部として糖分解エトキシル化グリセリドか
ら本質的になる。約１５〜約２０％テブフェロン及び約
８０〜約８５％糖分解エトキシル化グリセリドから本質
的になる組成物が特に好ましい。

例 以下は本発明の組成物の非限定例である。本組成物は各
々下記のようにして製造される：（１）　界面活性剤又
は脂質溶媒成分が室温で固体である場合には、それを溶
融するまで加熱する； （２）　すべての成分をテブフェロンが本組成物中に溶
解されるまで十分にミックスする。

例１ 成　　分 ポリオキシル３５ヒマシ油 ポロキサマー１８２ テブフェロン ｗｔ％ ４ｔ、０ ４１、Ｏ １８，０ 例２ 或　　分 ポリオキシル３５ヒマシ油 ポロキサマー１８２ オレイン酸 テブフェロン νｔ％ １３．７ １３．７ ５４．８ １８．０ 例３ 成　　分 ポリソルベート８０ ポロキサマー１８２ テブフェロン 例４ 成　　分 ポリソルベート８０ ポロキサマー１８２ キャブテックス３００ テブフェロン 例５ 成　　分 ポリオキシル３５ヒマシ油 ポロキサマー１８２ キャブテックス３００ テブフェロン ｙｔ％ １３．７ ６８．３ １８．０ ｗｔ％ ４．６ ２２．８ ５４．６ １８．０ ｗｔ％ ４．６ ２２．８ ５４．６ １８．０ 例６ 成　　分 ラブラフイル２６０９ テプフエロン ｗｔ％ ８２．０ １８．０ 例７ 成分 ポリソルベート８１ キャブテックス３００ テブフェロン ｗｔ％ ２７．４ ４６６ １８．０ 本発明のもう一面は前記本発明の組成物の単位投薬形で
ある。室温で固体である組成物は、固体粒子を形成させ
るためグラインディング、カッティングもしくはチョッ
ピングによるか又は液体組成物のスプレーを冷却するよ
うな慣用的手段で粒子形に形成することができる。この
ような粒子固体は慣用的手段で硬ゼラチンカプセル殻に
充填しうる。加えて、かかる組成物は加熱液体として硬
ゼラチンカプセル殻に充填し、しかる後内容物を冷却し
て固化させてもよい。

本発明の好ましい単位投薬形は、前記のような本発明の
液体又は固化組成物を含有した軟ゼラチンカプセル又は
密封硬ゼラチンカプセルである。

秋ゼラチンカプセルは、本発明の液体組成物を軟ゼラチ
ンカプセル殻に充填することで慣用的手段により製造さ
れる。これは室温で組成物が液体である場合にはそのま
まで又は液体にするため組成物をその溶融温度以上に加
熱してかかる液体を軟ゼラチンカプセル殻に充填するこ
とで行える。同様の方法で、本発明の液体又は固化組成
物を含ａした密封硬ゼラチンカプセルも慣用的手段で製
造することができる。

本発明の具体的な態様が記載されてきたが、本発明の様
々な変更及び修正が本発明の精神及び範囲から逸脱する
ことなく行いうろことは当業者にとって明らかであろう
。本発明の範囲内に属するすべてのかかる修正を請求の
範囲内に包含していると考えられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性薬物として少なくとも１５％の濃度で１−３，
   ５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
   フェニル−５−ヘキシン−１−オン及び残部として薬学
   上許容されるビヒクルから本質的になる組成物であって
   、 上記組成物が下記性質を有する： （１）３７℃で均一な液体である； （２）２０℃において０．１ＮＨＣｌ中少なくとも１ｍ
   ｇ／ｍｌのレベルで活性薬物の溶解を示す；及び （３）人工腸液５００ｍｌ中５分間以内で活性薬物２０
   ｍｇの溶解を示す； ビヒクルが界面活性剤又は界面活性剤の混合物を含み、
   ビヒクルが下記性質を有する： （ａ）３７℃で均一な液体である； （ｂ）９〜１３のＨＬＢを有する； （ｃ）２０℃において濃度１０％以下で水中安定な分散
   液を形成する； ことを特徴とする組成物。 ２、ビヒクルが下記性質を更に有する： （ｄ）２０℃において濃度１０％以下でイソプロパノー
   ルに可溶性である； （ｅ）２０℃において濃度１％以下で綿実油に可溶性で
   ある； 請求項１に記載の組成物。 ３、界面活性剤がポリソルベート８０、ポリソルベート
   ８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロ
   キサマー１８４、ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリ
   ル、ポリオキシル３５ヒマシ油及びそれらの混合物から
   なる群より選択される、請求項１に記載の組成物。 ４、界面活性剤が１００％ポリソルベート ８１、１００％ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリル
   、１００％ポロキサマー１８３、１００％ポロキサマー
   １８４、２５〜７５％ポリオキシル３５ヒマシ油と２５
   〜７５％ポロキサマー１８２、及び１０〜２５％ポリソ
   ルベート８０と７５〜９０％ポロキサマー１８２、から
   なる群より選択される、請求項１に記載の組成物。 ５、ビヒクルが界面活性剤又は界面活性剤の混合物から
   本質的になる、請求項１、２、３又は４に記載の組成物
   。 ６、ビヒクルが炭素原子６〜１０の脂肪鎖を有するトリ
   グリセリド又はトリグリセリド混合物、炭素原子６〜１
   ０を有する直鎖飽和脂肪酸、炭素原子１２〜１８を有す
   る直鎖不飽和脂肪酸及びそれらの混合物からなる群より
   選択される親油性溶媒も含む、請求項１に記載の組成物
   。 ７、界面活性剤がポリソルベート８０、ポリソルベート
   ８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロ
   キサマー１８４、ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリ
   ル、ポリオキシル３５ヒマシ油及びそれらの混合物から
   なる群より選択される、請求項６に記載の組成物。 ８、ビヒクルがカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド
   、オレイン酸及びリノール酸からなる群より選択される
   親油性溶媒２５〜８５％並びに、１００％ポリソルベー
   ト８１、１００％ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリ
   ル、１００％ポロキサマー１８３、１００％ポロキサマ
   ー１８４、２５〜７５％ポリオキシル３５ヒマシ油と２
   ５〜７５％ポロキサマー１８２、及び１０〜２５％ポリ
   ソルベート８０と７５〜９０％ポロキサマー１８２、か
   らなる群より選択される界面活性剤１５〜７５％から本
   質的になる、請求項６に記載の組成物。 ９、１５〜２０％テブフェロン、３５〜４５％ポリオキ
   シル３５ヒマシ油及び３５〜４５％ポロキサマー１８２
   から本質的になる、請求項３に記載の組成物。 １０、１５〜２０％テブフェロン、４〜６％ポリオキシ
   ル３５ヒマシ油、２０〜２５％ポロキサマー１８２及び
   ５０〜６０％カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドか
   ら本質的になる、請求項６に記載の組成物。 １１、活性薬物として少なくとも１５％の濃度で１−３
   ，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
   シフェニル−５−ヘキシン−１−オン及び残部として薬
   学上許容されるビヒクルから本質的になる組成物であっ
   て、 上記組成物が下記性質を有する： （１）３７℃で均一な液体である； （２）２０℃において０．１ＮＨＣｌ中少なくとも１ｍ
   ｇ／ｍｌの活性薬物の溶解を示す；及び （３）人工腸液５００ｍｌ中５分間以内で活性薬物２０
   ｍｇの溶解を示す； ビヒクルがそのＨＬＢが３〜７となるようにポリエチレ
   ングリコールでエステル交換されたトリグリセリドを含
   むことを特徴とする組成物。 １２、ポリエチレングリコールでエステル交換されたト
   リグリセリドが天然植物油の部分的加水分解で得られる
   糖分解エトキシル化グリセリドである、請求項１１に記
   載の組成物。 １３、ポリエチレングリコールでエステル交換されたト
   リグリセリドがポリエチレングリコール４００によるコ
   ーン油の部分的加水分解で得られる糖分解エトキシル化
   グリセリドである、請求項１２に記載の組成物。 １４、ビヒクルがポリエチレングリコールでエステル交
   換されたトリグリセリドから本質的になる、請求項１１
   、１２又は１３に記載の組成物。 １５、軟ゼラチンカプセル殻中に請求項４、８、９、１
   ０又は１３で記載された組成物を含むことを特徴とする
   医薬単位投薬形。 １６、密封された硬ゼラチンカプセル殻中に請求項４、
   ８、９、１０又は１３で記載された組成物を含むことを
   特徴とする医薬単位投薬形。