JPH07196512A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JPH07196512A JPH07196512A JP6307534A JP30753494A JPH07196512A JP H07196512 A JPH07196512 A JP H07196512A JP 6307534 A JP6307534 A JP 6307534A JP 30753494 A JP30753494 A JP 30753494A JP H07196512 A JPH07196512 A JP H07196512A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬組成分を提供する。
【構成】 医薬組成物は、例えばＣ18〜Ｃ18飽和脂肪酸
とグリセロールのエステルおよび該飽和脂肪酸とポリエ
チレングリコールのエステルの混合物の如き飽和ポリア
ルキレングリコールグリセリドに溶解又は分散したスタ
ウロスポリン（staurosporine)活性成分の溶液又は分散
体を含んでなる。この組成物は、カプセル内で又は水性
媒質中の分散体として投与され得る。
とグリセロールのエステルおよび該飽和脂肪酸とポリエ
チレングリコールのエステルの混合物の如き飽和ポリア
ルキレングリコールグリセリドに溶解又は分散したスタ
ウロスポリン（staurosporine)活性成分の溶液又は分散
体を含んでなる。この組成物は、カプセル内で又は水性
媒質中の分散体として投与され得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬組成物、特に活性
成分としてスタウロスポリン（staurosporine)を含んで
なる医薬組成物に関する。
成分としてスタウロスポリン（staurosporine)を含んで
なる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第５０９３３３０号は、腫瘍抑
制および炎症抑制において使用するため、抗菌性使用の
ため、および動脈硬化症、心臓血管系および中枢神経系
の疾患を治療するために使用する医薬としてのスタウロ
スポリンおよびそのＮ−置換誘導体を記載する。
制および炎症抑制において使用するため、抗菌性使用の
ため、および動脈硬化症、心臓血管系および中枢神経系
の疾患を治療するために使用する医薬としてのスタウロ
スポリンおよびそのＮ−置換誘導体を記載する。
【０００３】多くのスタウロスポリンは、水中に低い溶
解性を有する。例えば、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリ
ン（特に好ましい化合物）は、０．１mg／ｌ未満の溶解
性を有する。スタウロスポリンは、低いかまたは無視で
きる生物適合性を有することが見出された。
解性を有する。例えば、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリ
ン（特に好ましい化合物）は、０．１mg／ｌ未満の溶解
性を有する。スタウロスポリンは、低いかまたは無視で
きる生物適合性を有することが見出された。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】経口投与可能な調製品
の製剤は、問題があることが判明した；何故なら、スタ
ウロスポリンが可溶性である物質を含めて、生物適合性
を改良するために慣習的に用いられる物質を有する製剤
は、生物適合性に関して無視できるか又は効果を有しな
いからである。
の製剤は、問題があることが判明した；何故なら、スタ
ウロスポリンが可溶性である物質を含めて、生物適合性
を改良するために慣習的に用いられる物質を有する製剤
は、生物適合性に関して無視できるか又は効果を有しな
いからである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】今や以下の内容が見出さ
れた；すなわち、飽和ポリグリコライズド（polyglycol
ysed) グリセリド、すなわちポリアルキレングリコール
−変性飽和脂肪酸グリセリド中にスタウロスポリン活性
成分を分散させることにより、生物適合性が相当に増加
できそして経口投与可能な製剤を製造できる。
れた；すなわち、飽和ポリグリコライズド（polyglycol
ysed) グリセリド、すなわちポリアルキレングリコール
−変性飽和脂肪酸グリセリド中にスタウロスポリン活性
成分を分散させることにより、生物適合性が相当に増加
できそして経口投与可能な製剤を製造できる。
【０００６】従って、本発明は飽和ポリアルキレングリ
コールグリセリドに溶解又は分散したスタウロスポリン
（staurosporine)活性成分の溶液又は分散体を含んでな
る医薬組成物を提供する。スタウロスポリン活性成分
は、米国特許第５０９３３３０号に記載された如何なる
ものであってよい。好ましい化合物は、Ｎ−ベンゾイル
スタウロスポリン、Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）スタ
ウロスポリン、Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）スタウ
ロスポリン、Ｎ−トリフルオロアセチルスタウロスポリ
ン、Ｎ−フェニルカルバモイルスタウロスポリン、Ｎ−
（３−カルボキシプロピル）スタウロスポリン、Ｎ−メ
チルアミノチオカルボニルスタウロスポリン、Ｎ−第三
ブトキシカルボニルスタウロスポリン、Ｎ−（４−カル
ボキシベンゾイル）スタウロスポリン、Ｎ−（３，５−
ジントロベンゾイル）スタウロスポリン、Ｎ−（２−ア
ミノアセチル）スタウロスポリン、Ｎ−アラニルスタウ
ロスポリンを含むＮ−アセチルスタウロスポリンおよび
それらの医薬として許容され得る塩である。
コールグリセリドに溶解又は分散したスタウロスポリン
（staurosporine)活性成分の溶液又は分散体を含んでな
る医薬組成物を提供する。スタウロスポリン活性成分
は、米国特許第５０９３３３０号に記載された如何なる
ものであってよい。好ましい化合物は、Ｎ−ベンゾイル
スタウロスポリン、Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）スタ
ウロスポリン、Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）スタウ
ロスポリン、Ｎ−トリフルオロアセチルスタウロスポリ
ン、Ｎ−フェニルカルバモイルスタウロスポリン、Ｎ−
（３−カルボキシプロピル）スタウロスポリン、Ｎ−メ
チルアミノチオカルボニルスタウロスポリン、Ｎ−第三
ブトキシカルボニルスタウロスポリン、Ｎ−（４−カル
ボキシベンゾイル）スタウロスポリン、Ｎ−（３，５−
ジントロベンゾイル）スタウロスポリン、Ｎ−（２−ア
ミノアセチル）スタウロスポリン、Ｎ−アラニルスタウ
ロスポリンを含むＮ−アセチルスタウロスポリンおよび
それらの医薬として許容され得る塩である。
【０００７】飽和ポリアルキレングリコールグリセリド
は、１種又はそれ以上の長鎖飽和脂肪酸、通常はＣ8 〜
Ｃ18飽和脂肪酸のグリセリルおよびポリエチレングリコ
ールエステル混合物である。このようなエステルの酸成
分は、例えばカプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、
ステアリン酸又はそれらの２種又はそれ以上の混合物で
ある。そのようなエステルのポリエチレングリコール成
分は、一般に分子量２００〜２０００、好ましくは１０
００〜１８００、特に１４００〜１６００を有する。グ
リセリド、すなわちグリコール変性グリセリドは、通常
モノ、ジおよびトリグリセリドとポリエチレングリコー
ルモノ、およびジエステルの混合物である。
は、１種又はそれ以上の長鎖飽和脂肪酸、通常はＣ8 〜
Ｃ18飽和脂肪酸のグリセリルおよびポリエチレングリコ
ールエステル混合物である。このようなエステルの酸成
分は、例えばカプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、
ステアリン酸又はそれらの２種又はそれ以上の混合物で
ある。そのようなエステルのポリエチレングリコール成
分は、一般に分子量２００〜２０００、好ましくは１０
００〜１８００、特に１４００〜１６００を有する。グ
リセリド、すなわちグリコール変性グリセリドは、通常
モノ、ジおよびトリグリセリドとポリエチレングリコー
ルモノ、およびジエステルの混合物である。
【０００８】好ましいポリエチレングリコールグリセリ
ドは、高親水親油バランス（ＨＬＢ）価を有するグリセ
リドである。更に、１種又はそれ以上のＣ8 〜Ｃ18飽和
脂肪酸とグリセロールおよび分子量１０００〜２００
０、好ましくは１２００〜１８００、特に１４００〜１
６００を有するポリエチレングリコールとのエステルの
混合であるグリセリドが好ましい。特に好ましい物質
は、ゲルシレ（Gelucire)４４／１４としてガッチフォ
ッセ（Gattefosse′）から商業的に入手可能な物質が特
に好ましく；これはＣ8 〜Ｃ18飽和脂肪酸とグリセロー
ルのエステルおよびＣ8 〜Ｃ18飽和脂肪酸と分子量約１
５００を有するポリエチレングリコールの混合物であ
り、脂肪酸成分の組成物に対する規格は、４〜１０％の
カプリル酸、３〜９％のカプリン酸、４０〜５０％のラ
ウリン酸、１４〜２４％のミリスチン酸、４〜１４％の
パルミチン酸および５〜１５％のステアリン酸である。
ドは、高親水親油バランス（ＨＬＢ）価を有するグリセ
リドである。更に、１種又はそれ以上のＣ8 〜Ｃ18飽和
脂肪酸とグリセロールおよび分子量１０００〜２００
０、好ましくは１２００〜１８００、特に１４００〜１
６００を有するポリエチレングリコールとのエステルの
混合であるグリセリドが好ましい。特に好ましい物質
は、ゲルシレ（Gelucire)４４／１４としてガッチフォ
ッセ（Gattefosse′）から商業的に入手可能な物質が特
に好ましく；これはＣ8 〜Ｃ18飽和脂肪酸とグリセロー
ルのエステルおよびＣ8 〜Ｃ18飽和脂肪酸と分子量約１
５００を有するポリエチレングリコールの混合物であ
り、脂肪酸成分の組成物に対する規格は、４〜１０％の
カプリル酸、３〜９％のカプリン酸、４０〜５０％のラ
ウリン酸、１４〜２４％のミリスチン酸、４〜１４％の
パルミチン酸および５〜１５％のステアリン酸である。
【０００９】飽和ポリアルキレングリコールグリセリド
は、商業的に入手できるか又は公知方法で製造してもよ
い。例えば、それらのグリセリドはポリアルキレングリ
コールを用い水素化植物油の部分加水分解により、又は
グリセロールおよびポリアルキレングリコールを用い、
飽和脂肪酸又はそのような酸の混合物のエステル化によ
って得ることができる。
は、商業的に入手できるか又は公知方法で製造してもよ
い。例えば、それらのグリセリドはポリアルキレングリ
コールを用い水素化植物油の部分加水分解により、又は
グリセロールおよびポリアルキレングリコールを用い、
飽和脂肪酸又はそのような酸の混合物のエステル化によ
って得ることができる。
【００１０】本発明の組成物中に、スタウロスポリン活
性成分は組成分中に１〜３０重量％、好ましくは５〜２
５重量％、特に１０〜２０重量％の量で一般に存在す
る。本発明の組成物は、米国特許第５０９３３３０号に
記載される如き担体又は補助薬又は他の通常の賦形薬を
また含有してもよい。経口投与に対しては、組成物はカ
プセル中に、通常はゼラチンから造られた硬カプセル又
はゼラチンから造られた軟カプセル中にグリセロール又
はソルビトールの如き可塑剤と混合して含有せしめられ
るか、又は所望により防腐剤、例えば通常の防腐剤例え
ばベンゾエート、特にｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステ
ル例えばそのメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル又はベンゾイルエステル又は該エステルのナトリウム
塩並びに他の賦形薬例えば分散剤および沈殿防止剤と共
に、水性媒質、例えば水、食塩溶液又は水と他のものと
の混合物、水混和性の医薬として許容し得る溶剤中、例
えば０．５〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％の
量の分散体として使用してもよい。
性成分は組成分中に１〜３０重量％、好ましくは５〜２
５重量％、特に１０〜２０重量％の量で一般に存在す
る。本発明の組成物は、米国特許第５０９３３３０号に
記載される如き担体又は補助薬又は他の通常の賦形薬を
また含有してもよい。経口投与に対しては、組成物はカ
プセル中に、通常はゼラチンから造られた硬カプセル又
はゼラチンから造られた軟カプセル中にグリセロール又
はソルビトールの如き可塑剤と混合して含有せしめられ
るか、又は所望により防腐剤、例えば通常の防腐剤例え
ばベンゾエート、特にｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステ
ル例えばそのメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル又はベンゾイルエステル又は該エステルのナトリウム
塩並びに他の賦形薬例えば分散剤および沈殿防止剤と共
に、水性媒質、例えば水、食塩溶液又は水と他のものと
の混合物、水混和性の医薬として許容し得る溶剤中、例
えば０．５〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％の
量の分散体として使用してもよい。
【００１１】本発明は又、先に説明した医薬組成物の製
造方法を提供し、この方法は、飽和ポリアルキレングリ
コールグリセリドを溶融し、スタウロスポリン活性成分
を溶融グリセリドと混合し次いで得られた混合物を固化
せしめることを含んでなる。グリセリドは、粉末として
スタウロスポリン活性成分の添加前にその融点の１０〜
２０℃を超える温度に加熱することによって好都合に溶
融される。所望の賦形薬を溶融混合物に添加してもよ
い。
造方法を提供し、この方法は、飽和ポリアルキレングリ
コールグリセリドを溶融し、スタウロスポリン活性成分
を溶融グリセリドと混合し次いで得られた混合物を固化
せしめることを含んでなる。グリセリドは、粉末として
スタウロスポリン活性成分の添加前にその融点の１０〜
２０℃を超える温度に加熱することによって好都合に溶
融される。所望の賦形薬を溶融混合物に添加してもよ
い。
【００１２】本発明の組成物を、例えば経口的にカプセ
ル内で投与すべきで場合には、スタウロスポリン活性成
分とグリセリドとの液体混合物を、硬カプセルに注入す
るか又は軟カプセルに注加し次いでその中で固化せしめ
る。択一的には、スタウロスポリン活性成分およびグリ
セリドから成る液体混合物を冷却して得られた固溶体又
は固体分散体は、カプセル内に導入するため再溶融され
得る。カプセルは、例えば１mg〜２５０mgのスタウロス
ポリン活性成分を含有できる。
ル内で投与すべきで場合には、スタウロスポリン活性成
分とグリセリドとの液体混合物を、硬カプセルに注入す
るか又は軟カプセルに注加し次いでその中で固化せしめ
る。択一的には、スタウロスポリン活性成分およびグリ
セリドから成る液体混合物を冷却して得られた固溶体又
は固体分散体は、カプセル内に導入するため再溶融され
得る。カプセルは、例えば１mg〜２５０mgのスタウロス
ポリン活性成分を含有できる。
【００１３】本発明の組成物は水性媒質、例えば水、生
理的食塩水又は水を水混和性の製薬的に許容され得る溶
剤との混合物中に分散体として投与されるべき場合に
は、液体混合物を冷却して得られる固溶体又は固体分散
体は好都合に解けそして攪拌又は超音波処理により水性
媒質中に分散される。本発明の組成物は、前記した症状
の治療において使用できる。
理的食塩水又は水を水混和性の製薬的に許容され得る溶
剤との混合物中に分散体として投与されるべき場合に
は、液体混合物を冷却して得られる固溶体又は固体分散
体は好都合に解けそして攪拌又は超音波処理により水性
媒質中に分散される。本発明の組成物は、前記した症状
の治療において使用できる。
【００１４】本発明の組成物は、予防的にまたは治療的
に有効な量で投与できる。例えば、１〜１０００mgの活
性成分の日用量を含有する組成物は、約７０kgの体重を
有する温血動物に投与できる。組成物は、癌の治療にお
いて特に有用である。本発明は次の実施例により説明さ
れ、実施例は部は重量部である。
に有効な量で投与できる。例えば、１〜１０００mgの活
性成分の日用量を含有する組成物は、約７０kgの体重を
有する温血動物に投与できる。組成物は、癌の治療にお
いて特に有用である。本発明は次の実施例により説明さ
れ、実施例は部は重量部である。
【００１５】
【実施例】例１ ゲルシレ（Gelucire) ４４／１２（８２部）を、６０℃
に加熱することにより溶融する。粉末Ｎ−ベンゾイルス
タウロスポリン（１８部）を溶融物質に添加する。得ら
れた混合物を均質化し次いで得られた分散体を異なる大
きさの硬ゼラチンカプセルに導入し、その結果幾つかの
カプセルは２５mg用量を有しそしてその他のカプセルス
タウロスポリンの７５mg用量を有する。得られたカプセ
ルは経口投与に適している。
に加熱することにより溶融する。粉末Ｎ−ベンゾイルス
タウロスポリン（１８部）を溶融物質に添加する。得ら
れた混合物を均質化し次いで得られた分散体を異なる大
きさの硬ゼラチンカプセルに導入し、その結果幾つかの
カプセルは２５mg用量を有しそしてその他のカプセルス
タウロスポリンの７５mg用量を有する。得られたカプセ
ルは経口投与に適している。
【００１６】例２ ゲルシレ（Gelucire) ４４／１２（８６部）を、６０℃
に加熱することにより溶融する。粉末Ｎ−ベンゾイルス
タウロスポリン（１４部）を溶融物質に添加する。得ら
れた混合物を均質化し次いで得られた分散体を異なる大
きさの硬ゼラチンカプセルに導入し、その結果幾つかの
カプセルは２５mg用量を有しそしてその他のカプセルス
タウロスポリンの７５mg用量を有する。得られたカプセ
ルは経口投与に適している。
に加熱することにより溶融する。粉末Ｎ−ベンゾイルス
タウロスポリン（１４部）を溶融物質に添加する。得ら
れた混合物を均質化し次いで得られた分散体を異なる大
きさの硬ゼラチンカプセルに導入し、その結果幾つかの
カプセルは２５mg用量を有しそしてその他のカプセルス
タウロスポリンの７５mg用量を有する。得られたカプセ
ルは経口投与に適している。
【００１７】例３ ゲルシレ（Gelucire) ４４／１４に分散したＮ−ベンゾ
イルスタウロスポリンの生物適合性を次のように試験す
る：５００mgのゲルシシレ４４／１４に分散させた１０
０mgのＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの用量を、体重
１０〜１５kgの健康の任意の育ちの血統の雄のピーグル
犬に大きさ０のゼラチンカプセルで経口投与する。
イルスタウロスポリンの生物適合性を次のように試験す
る：５００mgのゲルシシレ４４／１４に分散させた１０
０mgのＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの用量を、体重
１０〜１５kgの健康の任意の育ちの血統の雄のピーグル
犬に大きさ０のゼラチンカプセルで経口投与する。
【００１８】投与前および投与後種々の時間間隔で血液
サンプル（４ml) を各犬から集める。各サンプルを直ち
に遠心分離しそして分離した血漿を光から保護し、凍結
しそして分析するまで−２０℃で暗所に保存する。各血
漿サンプル内のＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの濃度
をＵＶ検出を用い高性能液体クロマトグラフィーにより
測定する。結果は次の通りである。
サンプル（４ml) を各犬から集める。各サンプルを直ち
に遠心分離しそして分離した血漿を光から保護し、凍結
しそして分析するまで−２０℃で暗所に保存する。各血
漿サンプル内のＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの濃度
をＵＶ検出を用い高性能液体クロマトグラフィーにより
測定する。結果は次の通りである。
【００１９】時間（時） 血漿中Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの濃度（μmol ／ｌ） 犬１ 犬２ ０ ０ ０ １ ０．２７ ０．２３ ２ ０．３８ ０．３０ ３ ０．３６ ０．４５ ４ ０．３１ ０．４１ ６ ０．２７ ０．４０ ８ ０．２４ ０．２８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｇ Ｈ 47/34 Ｇ Ｈ //(Ａ６１Ｋ 47/14 47:34） (72)発明者 グラハム ポール マシューズ イギリス国，ウエスト サセックス アー ルエイチ12 ２キューエル，ホーシャム, トラファルガー ロード 101
Claims (12)
- 【請求項１】 飽和ポリアルキレングリコールグリセリ
ドに溶解又は分散したスタウロスポリン（staurosporin
e)活性成分の溶液又は分散体を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項２】 スタウロスポリン活性成分が、Ｎ−ベン
ゾイルスタウロスポリンである、請求項１記載の組成
物。 - 【請求項３】 グリコールグリセリドが、１種又はそれ
以上のＣ8 〜Ｃ18飽和脂肪酸のグリセリルエステルおよ
びポリエチレングリコールエステルとの混合物である、
請求項１又は２記載の組成物。 - 【請求項４】 グリコールグリセリドが、１種又はそれ
以上のＣ8 〜Ｃ18飽和脂肪酸とグリセロールのエステル
およびその飽和脂肪酸と分子量１０００〜２０００を有
するポリエチレングリコールとのエステルの混合物であ
る請求項３記載の組成物。 - 【請求項５】 ポリエチレングリコールが分子量１４０
０〜１６００を有する、請求項４記載の組成物。 - 【請求項６】 スタウロスポリン活性成分が組成物の１
〜３０重量％の量で存在する、請求項１〜４のいずれか
１項に記載の組成物。 - 【請求項７】 スタウロスポリン活性成分が、組成物の
１０〜２０重量％の量で存在する、請求項６記載の組成
物。 - 【請求項８】 カプセル内に含有せしめられている、請
求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項９】 水性媒質中に分散体としての請求項１〜
７のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項１０】 分散体が組成物の０．５〜７０重量％
を含有する、請求項９記載の組成物。 - 【請求項１１】 医薬組成物の製造方法であって、請求
項３〜５のいずれか１項に記載した如き飽和ポリアルキ
レングリコールグリセリドを溶融し、請求項１又は２に
記載した如きスタウロスポリン活性成分を溶融グリセリ
ドを混合し次いで得られた混合物を固化せしめることを
含んでなる、前記製造方法。 - 【請求項１２】 スタウロスポリン活性成分を、請求項
６又は７に記載した如き量で用いる、請求項１１記載の
製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9325395:3 | 1993-12-11 | ||
| GB939325395A GB9325395D0 (en) | 1993-12-11 | 1993-12-11 | Compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196512A true JPH07196512A (ja) | 1995-08-01 |
Family
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