JPH03176422A - 離脱症候群関連障害治療用医薬製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ベンゾジアゼピン類、特にジアゼパム、コカ
イン、アルコール及び／又はニコチンの中断により引き
起こされる離脱症候群と関連した障害の治療を意図する
医薬製品の製造のための、（ω−［４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニルコアルキル）−ＩＨ−アゾー
ル誘導体並びにそれらの生理学的に許容される塩の使用
に関する。

発明の開示 すべての公知の不安寛解剤は常に離脱症候群の抑制には
無効であると証明されてきたが、全く驚くべきことに、
ある種の（ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニルコアルキル）−１Ｈ−アゾール誘導体が、かか
る症候群と関連した障害の治療に非常に有効であること
が発見された。

本発明の状況で推奨される化合物は、下記一般式■で表
わされるものに相当する。

［ここで、ｎは１〜６の値をとることができる。

Ｒは、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル
基、ヘテロアリール基、スルホ基又はＮ−置換若しくは
Ｎ、　Ｎ−二置換スルファモイル基、ニトロ基、水酸基
、オキソ基、Ｃ１Ｃ４の低級アルコキシ基、シアノ基、
Ｃ１Ｃ４の低級アルキルカルボキシレート基、−ル又は
置換アリール基、或いは式 のアミノ又は置換アミノ基を示す。ここで、Ｒ１及びＲ
２は、同−又は異なって、水素原子、アルキル基、アリ
ール基、アルキルカルボキシ基、アリールカルボキシ基
、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示
し、これらの基のアルキルフラグメントは１〜４個の炭
素原子を含む。コ 本発明によれば、これら一般式Ｉの誘導体は、以下の方
法のいずれかにより、調製することができる。

方法Ａ 一般式■ ［ここで、Ｘは、ハロゲン原子又はトシルオキシ基若し
くはメシルオキシ基から選ばれる脱離基を示す。コで表
わされる化合物と 一般式■ ［ここで、Ｒは、前記の意味を有する。コの化合物との
反応による。

反応は、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アルコール、炭化水素（芳香族又は非芳香族）
等や、ジオキサン又はジフェニルエーテルのようなエー
テル、或いはこれらの溶剤の混合物等の適当な溶剤の存
在下に、行われる。

この反応は、アルカリ金属の水酸化物類、カーボネート
類又はパイカーボネート類のような塩基、或いはこれら
の塩基の混合物の存在下に、有利に行われる。最も適当
な温度は室温及び溶剤の還流温度の間で変化し、又反応
時間は１時間から２４時間の間である。

方法Ｂ 一般式ＩでＲがニトロ基の化合物の還元による。

ニトロ基をアミノ基に還元するために使用できる多くの
還元剤のうち次のものが挙げられる。ニッケル、パラジ
ウム又は白金を触媒として用いる触媒水素化、亜鉛アマ
ルガムと塩酸、アルカリ金属ボロハイドライド等。

反応は、メタノール、エタノール又はプロパツール類若
しくはブタノール類のいずれかのようなアルコール、或
いはアルコールと水との混合物の中で、行われる。最も
適当な温度は一１０°Ｃ及び溶剤の還流温度の間であり
、又反応時間は１時間から２４時間の間である。

方法Ｃ 一般式■でＲがアミノ基の化合物の、酸ハライド又は酸
無水物によるアシル化による。

反応は、無溶剤下又は炭化水素、ケトン若しくはエーテ
ルのような適当な溶剤の存在下、及びピリジン又はトリ
アルキルアミン類のような塩基の存在下に、行われる。

最も適当な温度は一１０°Ｃ及び溶剤の沸点温度の間で
変化し、又反応時間は１時間から２４時間の間である。

方法り 一般式１でＲがニトロ基の化合物の、アルキル化還元に
よる。このアルキル化還元は、塩化ニッケル■の存在下
のアルカリ金属ボロハイドライドとケト又はアルデヒド
基を持つ化合物とにより、行われる。この反応は、アル
コール又はアルコールと水との混合物の中で、 行われる。

最も適当な 温度は一１５℃及び溶剤の還流温度の間で変化し、又反
応時間は数分から２４時間の間である。

方法Ｅ 一般弐■ ［ここで、 Ｘ及びｎは前記の意味を有する。

］ の化合物と 一般式■ の化合物との反応による。

以下に続〈実施例により、 本発明の範囲に入る いくつかの誘導体の調製について説明する。また、いく
つかの使用の方法が記載される。

方法Ａ 実施例１ １−　　（４−［４−（２−ピリミジニル）−１＝ピペ
ラジニルコブチル）　−１Ｈ−ピラゾールの調製 １−（２−ピリミジニル）−４−（４−ブロモブチル）
ピペラジン４ｇ（１３，３ミリモル）、ピラゾール１．
０２ｇ　（１５ミリモル）及び炭酸カリウム２．７６ｇ
　（２０ミリモル）の混合物を、５０ｍ１のジメチルホ
ルムアミド中で、１４時間加熱還流した。その混合物を
減圧下に濃縮し、クロロホルムを加えた。有機層を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、
３．５ｇのオイル状である１−＋４−　［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニルコブチル）−１Ｈ−ピ
ラゾールを得た。

実施例１〜９の化合物を同様の方法で得た。それらの同
定のためのデータは、第１表に示した。

方法Ｂ 実施例１０ ４−アミノ−１−（４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニルコブチル）−ＩＨ−ピラゾールの調製 塩化ニッケル■６水塩１０．２ｇ　（４３，２ミリモル
）を、実施例Ｎα７の４−ニトロ−１−（４−［４−（
２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルコブチル）−Ｉ
Ｈ−ピラゾール７．２ｇ　（２１ミリモル）の６０ｍ１
エタノール溶液に、強撹拌下に加えた。混合物を水浴中
で冷却し、ナトリウムボロハイドライド１０．２ｇ　（
８１ミリモル）をゆっくりと加えた。この混合物を１時
間撹拌下に放置し、１時間後室温で水を加えた。その混
合物を減圧下に濃縮し、残渣を濃塩酸で酸性とし、混合
物を濾過し、アンモニア溶液でアルカリ性とし、エチル
エーテルで抽出した。かくして、４．４ｇの４−アミノ
−１−（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニルコブチル）−ＩＨ−ピラゾールを、液体状で得た
。

同定のためのスペクトルデータは、第■表に示した。

方法Ｃ 実施例１１ ４−メチルスルホンアミド−１−（４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニルコブチル）　−ＩＨ−
ピラゾールの調製 メタンスルホニルクロライド１．８ｇ　（１６ミリモル
）を、実施例１０の４−アミノ−１−（４−［４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニルコブチル）−ＩＨ
−ピラゾール４．４ｇ（１４，６ミリモル）の３０ｍ１
ピリジン冷溶液に、ゆっくりと加えた。混合物を１時間
○°Ｃに放置し、４時間室温で放置後、氷冷水に注いだ
。生成物をクロロホルムで抽出し、３．７ｇの４−メチ
ルスルホンアミド−１−（４−［４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニルコブチル）−１Ｈ−ピラゾール
を得た。この化合物は、エチルエーテル中で結晶化でき
、融点は１３２°Ｃであった。

実施例１２及び１３の化合物を同様の方法で得た。それ
らの同定のためのデータは、第■表に示した。

方法り 実施例１４ ４−（２−ブチル）アミノ−１−＋４−　［４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニルコブチル）−１Ｈ−
ピラゾールの調製 二塩化ニッケル６水塩２．８ｇ　（１２ミリモル）を、
実施例７の４−二トロー１−　（４−［４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニルコブチル）　−ＩＨ−ピ
ラゾール２ｇ（６ミリモル）の５０ｍ１エタノールと１
０ｍ１メチルエチルケトン混合液の溶液に加えて、愁眉
液とした。この懸濁液を０℃に冷却し、ナトリウムボロ
ハイドライド０．９ｇ　（２４ミリモル）を加えた。こ
の温度を３０分間維持後、室温まで上昇するに任せ、２
時間撹拌を続けた。その混合物を減圧下に濃縮し、残渣
を酢酸エチルで取り上げた。１．２２ｇの４−（２−ブ
チル）アミノ−１−（４−［４−（２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニルコブチル）−ＩＨ−ピラゾールを、
液体状で得た。

この生成物のスペクトルデータは、第ｎ表に示した。

ビー、コスタルら（Ｂ、　Ｃｏ５ｔａｌｌ　ｅｔ　ａｌ
、）により記された四節／暗箱試験［ジャーナル　オブ
　ファーマシューティカル　　ファーマコロ’）−（Ｊ
。

Ｐｈａｒ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、　　１９８８
．４０　：　４９４−５００）］を使用する。マウスを
、一方は明るく照らされた明相、もう一方は薄暗く照ら
された暗箱の二つの区画に分けられた箱の明るい領域に
置く。

１）マウスが５分間に各区画においてうしろ脚で立った
回数をカウントする（下記表のカラム１参照）。

２）各区画における活性は、各区画部分を構成する正方
形を横切る回数をカウントすることにより与えられる（
下記表のカラム２参照）。

３）カウントしている５分間に暗箱に居た時間を測定す
る（下記表のカラム３参照）。

４）初期潜伏、即ちその動物が試験開始時に明相に置か
れてから暗箱に入るまでの経過時間を測定する（下記表
のカラム４参照）。

マウスの不安寛解又は不安行動を種々の処理期間で測定
し、何等処理していない対象動物群と常に比較する。

処理及び実験計画 １）７日又は１４日間連日投与の形態における特定の投
与（ジアゼパム、コカイン、アルコール又はニコチン）
の依存を与える。この投与は、不安寛解応答を引き起こ
す（明相における活動及びそこに居た時間が増加する）
。

投与量 ジアゼパムニア日間、毎日２回、１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内
投与。

コカイン　：１４日間、１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与。

アルコール＝１４日間、飲料水中８ｗ／ｖ％の濃度で投
与。

ニコチン　：１４日間、毎日２回、Ｏ，１ｍｇ／ｋｇ腹
腔内投与。

２）投与を中断し、２４時間のうちに不安応答として現
われる離脱症候群の惹起（暗箱における活動及びその中
での時間の増加）を観察する。

３）種々の他の投与群は、ジアゼパム、コカイン、アル
コール又はニコチンとともに、本発明に係る化合物を投
与し、また、比較のためにブスピロン又はイブサビオン
を投与した。また、ジアゼパム、コカイン、アルコール
又はニコチンの投与をこれらの群から中断し、更に２４
時間後の応答を観察する。

用いた化合物及びその投与量： ４−クロロ−１−（４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニルコブチル）　−１Ｈ−ピラゾール（実
施例４）二毎日２回、０．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与。

１−　（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニルコブチル）−ＩＨ−ピラゾール（実施例１）：毎
日２回、０．５ｍｇ／に、ｇ腹腔内投与。

４−メチルスルホンアミド−１−（４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニルコブチル）−ＩＨ−ピ
ラゾール（実施例１１）：毎日２回、１ｍｇ／ｋｇ腹腔
内投与（ジアゼパム、アルコール及びニコチンに対して
）、毎日２回、０．５　　ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与（コカ
インに対して）。

観察の結果を下記表に示す。

本発明に係る化合物により得られた応答は、次の通りで
ある。

実施例１及び４の誘導体は、ジアゼパム、コカイン、ア
ルコール及びニコチンにより誘発する不安応答として現
われる離脱症候群を抑制し、その上ジアゼパム、コカイ
ン、アルコール及びニコチンの投与を中断したときに不
安寛解応答を有意に持続させる。

実施例１１の誘導体は、ジアゼパム、アルコール及びニ
コチンにより誘発する不安応答として現われる離脱症候
群を抑制し、その上ジアゼパム及びアルコール投与を中
断したときに不安寛解応答を有意に持続させる。

バスピロンは、ジアゼパム及びコカインにより誘発する
不安応答として現われる離脱症候群を持続させる。しか
しながら、アルコール及びニコチンの投与を中断すると
、離脱症候群、即ち不安（ａｎｘｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）
はもはや持続しない。バスピロンは、アルコール投与の
中断後、不安応答の２．３の因子のみを有意に抑制する
。

イブサビロンは、ジアゼパム、コカイン及びニコチンに
より誘発する不安応答として現われる離脱症候群を持続
させる。イブサビロンは、アルコールが誘発する不安応
答の形態において現われる離脱症候群を抑制する。

一般式Ｉの本発明による誘導体は、ジアゼパムのような
ベンゾジアゼピン類、又はコカインの長期投与、或いは
アルコール及び／又はニコチンの長期摂取の突然の中断
により特に不安応答の形態として誘発する離脱症候群と
関連した障害の治療を意図する医薬製品の活性物質とし
て、このゆえに有用である。

人の治療において、投与量は、症状の重度に本来的に依
存する。

通常、投与量としては、約５〜１００ｍｇ／日である。

本発明の誘導体は、例えば、錠剤、液剤、！＠濁剤ある
いはゼラチンカプセルの形態として投与することができ
る。

例として二つの薬学的投薬形態を下記に示す。

錠剤例 化合物１　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ微結晶性セルロ
ース　　　　　　　　２５ｍｇポビドン　　　　　　　
　　　　　　　　５ｍｇ前ゼラチン化スターチ　　　　
　　　　３ｍｇコロイド状シリカ　　　　　　　　　　
　１ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ
錠剤重量　　　　　　１００ｍｇ ゼラチンカプセル例 化合物４　　、　　　　　　　　　　　　１０ｍｇポリ
オキシエチレン化グリセロール１３５ｍｇグリセリルベ
ヘネート　　　　　　　　５ｍｇ賦形剤二ソフトゼラチ
ン十分子ｆｉ１５０ｍｇ（以　上）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ジアゼパムのようなベンゾジアゼピン類、コカイ
   ン、アルコール及び／又はニコチンの中断により引き起
   こされる離脱症候群と関連した障害の治療を意図する医
   薬製品の製造のための、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、ｎは１〜６の値をとることができる。 Ｒは、水素原子、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アル
   キル基、ヘテロアリール基、スルホ基又はＮ−置換若し
   くはＮ，Ｎ−二置換スルファモイル基、ニトロ基、水酸
   基、オキソ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルコキシ基、シ
   アノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキルカルボキシレー
   ト基、アリール又は置換アリール基、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノ又は置換アミノ基を示す。ここで、Ｒ＿１及び
   Ｒ＿２は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、
   アリール基、アルキルカルボキシ基、アリールカルボキ
   シ基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基
   を示し、これらの基のアルキルフラグメントは１〜４個
   の炭素原子を含む。］ で表わされる誘導体並びにそれらの治療上許容される塩
   の使用。
2. （２）一般式 I の誘導体が以下のものから選ばれたも
   のである請求項１に記載の使用： １，１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
   ラジニル］ブチル）−１Ｈ−ピラゾール、 ２，４−メチル−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル
   ）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ３，４−ニトロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル
   ）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ４，４−クロロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル
   ）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ５，４−エトキシカルボニル−１−｛４−［４−（２−
   ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−
   ピラゾール、 ６，４−ブロモ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル
   ）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ７，４−シアノ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル
   ）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ８，４−フルオロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
   ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
   、 ９，４−メトキシ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
   ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
   、 １０，４−アミノ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
   ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
   、 １１，４−メチルスルホンアミド−１−｛４−［４−（
   ２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１
   Ｈ−ピラゾール、 １２，４−ベンザミド−１−｛４−［４−（２−ピリミ
   ジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾ
   ール、 １３，４−アセタミド−１−｛４−［４−（２−ピリミ
   ジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾ
   ール、 １４，４−（２−ブチル）アミノ−１−｛４−［４−（
   ２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１
   Ｈ−ピラゾール、 １５，４−（４−メトキシフェニル）−１−｛４−［４
   −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝
   −１Ｈ−ピラゾール、１６，４−（４−クロロフェニル
   ）−１−｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
   ラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 １７，４−（１−ピロ−リル）−１−｛４−［４−（２
   −ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ
   −ピラゾール、 １８，４−フェニル−１−｛４−［４−（２−ピリミジ
   ニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾー
   ル、 １９，４−フェニルスルホンアミド−１−｛４−［４−
   （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−
   １Ｈ−ピラゾール、 ２０，４−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−１
   −｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
   ル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ２１，４−ブチルスルホンアミド−１−｛４−［４−（
   ２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１
   Ｈ−ピラゾール、 ２２，４−プロピルスルホンアミド−１−｛４−［４−
   （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−
   １Ｈ−ピラゾール、 ２３，４−エチルスルホンアミド−１−｛４−［４−（
   ２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１
   Ｈ−ピラゾール、 ２４，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−
   ｛４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
   ］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール、 ２５，４−スルホ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
   ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
   、 ２６，４−クロロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
   ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
   塩酸塩、 ２７，４−クロロ−１−｛４−［４−（２−ピリミジニ
   ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール
   二塩酸塩。