JPH03181461A - 抗不整脈剤 - Google Patents
抗不整脈剤Info
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- JPH03181461A JPH03181461A JP2326194A JP32619490A JPH03181461A JP H03181461 A JPH03181461 A JP H03181461A JP 2326194 A JP2326194 A JP 2326194A JP 32619490 A JP32619490 A JP 32619490A JP H03181461 A JPH03181461 A JP H03181461A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は構造式
の型の新規な化合物又は医薬的に許容されるその塩に関
し、式中Ａｒは芳香環であり、ＢはＡｒに縮合した５〜
７員環部分であり、Ｘ及びＹはアルケンの様な架橋基で
あり、Ｑはピペリジン又はピペラジンの様な窒素原子を
含む５〜７員の複素環であり、Ｒ１はアリール基である
。これらの化合物は不整脈の治療に有用である。
し、式中Ａｒは芳香環であり、ＢはＡｒに縮合した５〜
７員環部分であり、Ｘ及びＹはアルケンの様な架橋基で
あり、Ｑはピペリジン又はピペラジンの様な窒素原子を
含む５〜７員の複素環であり、Ｒ１はアリール基である
。これらの化合物は不整脈の治療に有用である。
本発明は、また、新規化合物の新規な製法、及び活性抗
不整脈剤として、単独で又は他の心臓脈管剤、例えばβ
−遮断剤、又は他の抗不整脈剤との組合わせのどちらか
でｌ又はそれ以上の新規化合物を含む医薬組成物、さら
には治療を必要とする患者に新規化合物の一つ又はその
組成物を投与することによる不整脈の治療法に関する。
不整脈剤として、単独で又は他の心臓脈管剤、例えばβ
−遮断剤、又は他の抗不整脈剤との組合わせのどちらか
でｌ又はそれ以上の新規化合物を含む医薬組成物、さら
には治療を必要とする患者に新規化合物の一つ又はその
組成物を投与することによる不整脈の治療法に関する。
不整脈は心筋梗塞及び心不全の様な心臓疾病の合併症と
してしばしば起こる。重篤な場合には、不整脈は心室細
動を上昇させ、突然死を引き起こしうる。
してしばしば起こる。重篤な場合には、不整脈は心室細
動を上昇させ、突然死を引き起こしうる。
種々な抗不整脈剤が現在市場で用いられているが、満足
できる効果及び高い安全性の双方を有する薬剤はまだ得
られていない。例えば活動電位の最大立上り速度（Ｖ
ｍａｘ ）の選択的な阻害を引き起こすボーンーウィリ
アムズ（Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉ ｌｌｉａｍｓ）の分類
によるクラスＩの抗不整脈剤は心室細動の予防に対して
不適切である。さらに、これらの抗不整脈剤は安全性に
関する問題、すなわち、刺激伝達を阻害することにより
心筋の収縮性を低下させ、且つ不整脈を導く傾向を有し
ている。
できる効果及び高い安全性の双方を有する薬剤はまだ得
られていない。例えば活動電位の最大立上り速度（Ｖ
ｍａｘ ）の選択的な阻害を引き起こすボーンーウィリ
アムズ（Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉ ｌｌｉａｍｓ）の分類
によるクラスＩの抗不整脈剤は心室細動の予防に対して
不適切である。さらに、これらの抗不整脈剤は安全性に
関する問題、すなわち、刺激伝達を阻害することにより
心筋の収縮性を低下させ、且つ不整脈を導く傾向を有し
ている。
夫々クラス■及び■に属するβ−アドレノ受容体遮断剤
及びカルシウム拮抗剤は、それらの効果かある種の不整
脈に限定されるかあるいは心臓脈管疾病を伴う患者にお
いてその心臓機能の低下性から禁忌を示させるかどちら
かの欠点を有している。しかし、これらの薬剤の安全性
はクラスＩの抗不整脈剤よりも高い。
及びカルシウム拮抗剤は、それらの効果かある種の不整
脈に限定されるかあるいは心臓脈管疾病を伴う患者にお
いてその心臓機能の低下性から禁忌を示させるかどちら
かの欠点を有している。しかし、これらの薬剤の安全性
はクラスＩの抗不整脈剤よりも高い。
クラス■の抗不整脈剤はＶｍａｘの重大な低下を起こさ
ず活動電位の持続を選択的に延長させる薬剤である。こ
の分類は薬剤は限定される。ソタロール（Ｓｏｔａｌｏ
ｌ）及びアミオダロン（Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）の様な
例はクラス■特性を有することが知られている。ソタロ
ールは心臓機能低下及び感受性の高い患者において禁忌
を示させるというクラス■の作用も有する。アミオダロ
ンもまた副作用によりその使用が厳密に限定される。こ
の分類の薬剤は心室細動の予防に効果的であることが予
想される。
ず活動電位の持続を選択的に延長させる薬剤である。こ
の分類は薬剤は限定される。ソタロール（Ｓｏｔａｌｏ
ｌ）及びアミオダロン（Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）の様な
例はクラス■特性を有することが知られている。ソタロ
ールは心臓機能低下及び感受性の高い患者において禁忌
を示させるというクラス■の作用も有する。アミオダロ
ンもまた副作用によりその使用が厳密に限定される。こ
の分類の薬剤は心室細動の予防に効果的であることが予
想される。
定義によって純粋なりラス■の薬剤は、クラスＩ抗不整
脈剤に見られる様な活動電位伝達阻害による心筋機能低
下あるいは不整脈の誘発を引き起こさないものと考えら
れる。
脈剤に見られる様な活動電位伝達阻害による心筋機能低
下あるいは不整脈の誘発を引き起こさないものと考えら
れる。
いくつかの抗不整脈剤が文献上報告されており、例えば
以下の文献に開示されている： （１）欧州特許第３９
７，１２１−Ａ号、（２）欧州特許第３００．９０８−
Ａ号、（３）欧州特許第３０７．１２１号、（４）米国
特許第４．６２９．７３９号、（５）米国特許第４．５
４４．６５４号、（６）米国特許第４．７８８．１９６
号、（７）欧州特許出願第８８３０２５９７．５号、（
８）欧州特許出願第８８３０２５９８．３号、（９）欧
州特許出願第８８３０２２７０．９号、（ｌＯ）欧州特
許出願第８８３０２６００．７号、（１１）欧州特許出
願第８８３０２５９９．１号、（１２）欧州特許出願第
８８３００９６２．３号、（１３）欧州特許出願第２３
５，７５２号、（１４）独特許第３６３３９７７−ＡＩ
号、（１５）米国特許第４．８０４．６６２号、（Ｈ６
）米国特許第４．７９７．４０１号、（１７）米国特許
第４．８０６．５５５号、（１８）米国特許第４．８０
６．５３６号、本発明の新規化合物は構造式： を有し、かつその医薬的に許容される塩を包含する。
以下の文献に開示されている： （１）欧州特許第３９
７，１２１−Ａ号、（２）欧州特許第３００．９０８−
Ａ号、（３）欧州特許第３０７．１２１号、（４）米国
特許第４．６２９．７３９号、（５）米国特許第４．５
４４．６５４号、（６）米国特許第４．７８８．１９６
号、（７）欧州特許出願第８８３０２５９７．５号、（
８）欧州特許出願第８８３０２５９８．３号、（９）欧
州特許出願第８８３０２２７０．９号、（ｌＯ）欧州特
許出願第８８３０２６００．７号、（１１）欧州特許出
願第８８３０２５９９．１号、（１２）欧州特許出願第
８８３００９６２．３号、（１３）欧州特許出願第２３
５，７５２号、（１４）独特許第３６３３９７７−ＡＩ
号、（１５）米国特許第４．８０４．６６２号、（Ｈ６
）米国特許第４．７９７．４０１号、（１７）米国特許
第４．８０６．５５５号、（１８）米国特許第４．８０
６．５３６号、本発明の新規化合物は構造式： を有し、かつその医薬的に許容される塩を包含する。
（式中、Ａｒは１）ベンゾ、２）チェノ、 ３）フロ
、及び４）ピロロから選択される芳香環であり；Ｂはベ
ンゾまたは１）Ｓ−（０）、、（式中ｐは０、１、また
は２である） ２） Ｃ（Ｒ）、、（式中Ｒ基は同一ま
たは異なる基であり水素または０１〜Ｃ６のアルキル基
で表わされる基である。）、３）Ｃ＝０．４）ＣＨＯＲ
１５）−〇−及び６）ＮＲから独立して選択される３個
までの異った員を有する、芳香環（Ａｒ）に縮合した５
〜７員の他の炭化水素環または複素環であり、 Ｑはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾリ
ジン、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン
及びイミダゾールの様な１個又は２個の窒素原子を有す
る５〜７員の複素環であり；Ｘは−ＣＯＣＯＮＲ（ＣＲ
ｚ）ｆｆｉ−３０□又は−（ＣＲ，）□−であり；Ｙは
−（ＣＲｚ）−０−であり（式中ｍは０．１．２又は３
である）；Ｒ１はＱがイミダゾリルの時は水素、又はＱ
がイミダゾリル以外の時は、Ｒ′はピリジル、ベンズイ
ミダゾリル、ピリミジニル、フェニル、ナフチル、チエ
ニル、チアゾリル、ピラジニル、キノリニル、キノキサ
リニル、インドリル又はベンゾフラニルであり、各々非
置換あるいはｌ又はそれ以上のＲ′、Ｒ３及び／又はＲ
５で置換されているかのどちらかであり、 （式中、Ｒ’ハ１ ） −Ｎ（Ｒ）ＳＯｔＣ＋ 〜Ｃｓ
７／Ｌ４Ｊｔｚ、２）−Ｎ（Ｒ）３０２（ＣＨ，）、Ｃ
Ｏ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３）−Ｎｏ、、４ ） Ｎ
（Ｒ）ＣＯＣ＋−Ｃｓアルキル、５） −Ｎ（Ｒ）３０
゜Ｃ１１Ｈ４Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ）ＣＯＣ，Ｈ４Ｒ１？）
Ｃｔ〜Ｃ６アルカノイル、８） Ｃ０Ｎ（Ｒ）ｔ
、９） −ＣＮ、 ｔ ｏ） −ＣＯ，Ｃ，〜Ｃ６ア
ルキル、１１）、非置換あるいは０１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、クロル、ブロム、フッ素、又は
ヨードの様なハロ、又はヒドロキシで置換されているか
のどちらかであるベンゾイルであり、ｔ ２ ） −Ｎ
ＲＣＯＯ（ＣＩ−ＣＩデアルル）、１３）、非置換ある
いはＣ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ１ｌアルコキシ、ヒ
ドロキシ又はクロル、ブロム、フッ素、又はヨードの様
なハロで置換されているかのどちらかである一ＮＲＣＯ
Ｏフェニルであり、１４）−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）！、ｌ
５ ） Ｓ （０）−Ｃ＋〜Ｃ６アルキル（式中ｐは
０、ｌ又は２である。）１６）、非置換あるいはＣ９〜
Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ又は
フッ素、クロル、ブロム又はヨードの様なハロで置換さ
れているかのどちらかであるーＳ （０）、フェニルで
あり、１７）、非置換あるいはＣ３〜Ｃ６アルキル、０
１〜Ｃ６アルコキシ、クロル、ブロム、フッ素又はヨー
ドの様なハロ又はヒドロキシで置換されているかのどち
らかであるフェニルであり、１８）イミダゾリル又は１
９）−３Ｏ！Ｎ（Ｒ）！である。）； Ｒ１及びＲ３は独立して以下から選択され、ｌ）水素、
２）非置換あるいはａ） Ｎ（Ｒ）ｘ 、 ｂ）−Ｃ
ＯＮ（Ｒ）＝ 、ｃ） Ｃｏ （Ｃ＋〜Ｃ６アルキル
）、ｄ）−〇（ＣＩ〜Ｃ６アルキル）、ｅ）−ＯＨ又は
ｆ ）−３（０）Ｐ（Ｃ＋〜Ｃ６アルキル）で置換され
ているかどちらかのＣ１〜Ｃ，アルキル基であり、３）
Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、４ ） −Ｎ（Ｒ）ｔ 、５
’）クロル、ブロム、フッ素又はヨードの様なハロ又は
６）ＣＦ、であり、但しＲＩがＲ１１以外の置換基を有
するフェニルである時、る。〕 本発明の新規化合物の１実施態様は、Ｑが複素５〜７員
環である化合物であり、下位の従属構造（式中、Ｚは一
〇Ｋ又は−Ｎぐである。）を有している。特にＱはピペ
ラジン又はピペリジンを表わす。
、及び４）ピロロから選択される芳香環であり；Ｂはベ
ンゾまたは１）Ｓ−（０）、、（式中ｐは０、１、また
は２である） ２） Ｃ（Ｒ）、、（式中Ｒ基は同一ま
たは異なる基であり水素または０１〜Ｃ６のアルキル基
で表わされる基である。）、３）Ｃ＝０．４）ＣＨＯＲ
１５）−〇−及び６）ＮＲから独立して選択される３個
までの異った員を有する、芳香環（Ａｒ）に縮合した５
〜７員の他の炭化水素環または複素環であり、 Ｑはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾリ
ジン、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン
及びイミダゾールの様な１個又は２個の窒素原子を有す
る５〜７員の複素環であり；Ｘは−ＣＯＣＯＮＲ（ＣＲ
ｚ）ｆｆｉ−３０□又は−（ＣＲ，）□−であり；Ｙは
−（ＣＲｚ）−０−であり（式中ｍは０．１．２又は３
である）；Ｒ１はＱがイミダゾリルの時は水素、又はＱ
がイミダゾリル以外の時は、Ｒ′はピリジル、ベンズイ
ミダゾリル、ピリミジニル、フェニル、ナフチル、チエ
ニル、チアゾリル、ピラジニル、キノリニル、キノキサ
リニル、インドリル又はベンゾフラニルであり、各々非
置換あるいはｌ又はそれ以上のＲ′、Ｒ３及び／又はＲ
５で置換されているかのどちらかであり、 （式中、Ｒ’ハ１ ） −Ｎ（Ｒ）ＳＯｔＣ＋ 〜Ｃｓ
７／Ｌ４Ｊｔｚ、２）−Ｎ（Ｒ）３０２（ＣＨ，）、Ｃ
Ｏ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３）−Ｎｏ、、４ ） Ｎ
（Ｒ）ＣＯＣ＋−Ｃｓアルキル、５） −Ｎ（Ｒ）３０
゜Ｃ１１Ｈ４Ｒ１６）−Ｎ（Ｒ）ＣＯＣ，Ｈ４Ｒ１？）
Ｃｔ〜Ｃ６アルカノイル、８） Ｃ０Ｎ（Ｒ）ｔ
、９） −ＣＮ、 ｔ ｏ） −ＣＯ，Ｃ，〜Ｃ６ア
ルキル、１１）、非置換あるいは０１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、クロル、ブロム、フッ素、又は
ヨードの様なハロ、又はヒドロキシで置換されているか
のどちらかであるベンゾイルであり、ｔ ２ ） −Ｎ
ＲＣＯＯ（ＣＩ−ＣＩデアルル）、１３）、非置換ある
いはＣ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ１ｌアルコキシ、ヒ
ドロキシ又はクロル、ブロム、フッ素、又はヨードの様
なハロで置換されているかのどちらかである一ＮＲＣＯ
Ｏフェニルであり、１４）−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）！、ｌ
５ ） Ｓ （０）−Ｃ＋〜Ｃ６アルキル（式中ｐは
０、ｌ又は２である。）１６）、非置換あるいはＣ９〜
Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ又は
フッ素、クロル、ブロム又はヨードの様なハロで置換さ
れているかのどちらかであるーＳ （０）、フェニルで
あり、１７）、非置換あるいはＣ３〜Ｃ６アルキル、０
１〜Ｃ６アルコキシ、クロル、ブロム、フッ素又はヨー
ドの様なハロ又はヒドロキシで置換されているかのどち
らかであるフェニルであり、１８）イミダゾリル又は１
９）−３Ｏ！Ｎ（Ｒ）！である。）； Ｒ１及びＲ３は独立して以下から選択され、ｌ）水素、
２）非置換あるいはａ） Ｎ（Ｒ）ｘ 、 ｂ）−Ｃ
ＯＮ（Ｒ）＝ 、ｃ） Ｃｏ （Ｃ＋〜Ｃ６アルキル
）、ｄ）−〇（ＣＩ〜Ｃ６アルキル）、ｅ）−ＯＨ又は
ｆ ）−３（０）Ｐ（Ｃ＋〜Ｃ６アルキル）で置換され
ているかどちらかのＣ１〜Ｃ，アルキル基であり、３）
Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、４ ） −Ｎ（Ｒ）ｔ 、５
’）クロル、ブロム、フッ素又はヨードの様なハロ又は
６）ＣＦ、であり、但しＲＩがＲ１１以外の置換基を有
するフェニルである時、る。〕 本発明の新規化合物の１実施態様は、Ｑが複素５〜７員
環である化合物であり、下位の従属構造（式中、Ｚは一
〇Ｋ又は−Ｎぐである。）を有している。特にＱはピペ
ラジン又はピペリジンを表わす。
Ａｒとしてはベンゾ又はチェノが好ましく、またＢ構造
式 （０） （式中、ＷはＣ＝Ｏ１ＣＬ又はＣＨＯＨである。）を有
するのが好ましい。
式 （０） （式中、ＷはＣ＝Ｏ１ＣＬ又はＣＨＯＨである。）を有
するのが好ましい。
さらにより好ましいＢは次の構造を有する。
（ｃｏ。
好ましいＲＩはピリジル、ベンズイミダゾリル、ピリミ
ジニル又はフェニルであり、各々非置換あるいはＲ才、
Ｒ１及び／又はＲ５で置換されているかのどちらかであ
り、特に２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、又
は４−メタンスルホンアミドフェニルが好ましい。
ジニル又はフェニルであり、各々非置換あるいはＲ才、
Ｒ１及び／又はＲ５で置換されているかのどちらかであ
り、特に２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、又
は４−メタンスルホンアミドフェニルが好ましい。
「アルキル」という語は、炭素数を特定しないときは、
Ｃ３〜Ｃ，アルキル及び直鎖、分枝鎖及びシクロアルキ
ルを含む３又はそれ以上の炭素原子の「アルキル」を意
味する。
Ｃ３〜Ｃ，アルキル及び直鎖、分枝鎖及びシクロアルキ
ルを含む３又はそれ以上の炭素原子の「アルキル」を意
味する。
また、無毒の医薬的に許容される新規化合物の塩も本発
明の範囲内に含まれる。酸付加塩は化合物溶液を塩酸、
フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒
石酸、リン酸等の様な医薬的に許容される無毒の酸溶液
を混合することにより形成される。
明の範囲内に含まれる。酸付加塩は化合物溶液を塩酸、
フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒
石酸、リン酸等の様な医薬的に許容される無毒の酸溶液
を混合することにより形成される。
本発明の範囲内に含まれるものとしては、また新規化合
物のジアステレオマー及びエナンチオマー及びそれらの
混合物がある。
物のジアステレオマー及びエナンチオマー及びそれらの
混合物がある。
本発明の新規な製法を以下の反応図により例示する。
第１図の製法は、還流温度で約１０〜２０時間、１〜２
部の酢酸ナトリウム又はカリウムの存在下、メタノール
又はエタノールの様な水性低級アルコール中、１部のピ
ペリジン化合物と約１〜２部のビニル化合物との混合物
を加熱することによりビニル基の反対側にピペリジンを
付加することから成る。
部の酢酸ナトリウム又はカリウムの存在下、メタノール
又はエタノールの様な水性低級アルコール中、１部のピ
ペリジン化合物と約１〜２部のビニル化合物との混合物
を加熱することによりビニル基の反対側にピペリジンを
付加することから成る。
反応図第■図は、微かに過剰なフェニルアルキルアルキ
ル化試薬を用いたピペリジン分子のＮ−アルキル化から
成る。脱離基はブロムを例示しであるが、当価な脱離基
としては、クロル、メシル、トシル等がある。適切な溶
媒中、好ましくは試薬が溶解する溶媒中で、この場合に
は低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール又
はプロパ］−ルのような溶媒中で重炭酸又は炭酸ナトリ
ウム又はカリウム、有機アミン又は適切なイオン交換樹
脂の様な酸捕捉剤の存在下で約４５〜９６時間約還流温
度で二つの試薬を加熱する。
ル化試薬を用いたピペリジン分子のＮ−アルキル化から
成る。脱離基はブロムを例示しであるが、当価な脱離基
としては、クロル、メシル、トシル等がある。適切な溶
媒中、好ましくは試薬が溶解する溶媒中で、この場合に
は低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール又
はプロパ］−ルのような溶媒中で重炭酸又は炭酸ナトリ
ウム又はカリウム、有機アミン又は適切なイオン交換樹
脂の様な酸捕捉剤の存在下で約４５〜９６時間約還流温
度で二つの試薬を加熱する。
第■図の製法は、より適切な溶媒がアセトン、アセトニ
トリル又はメタノールである以外は第■図の製法と類似
している。
トリル又はメタノールである以外は第■図の製法と類似
している。
第■図は置換基交替を示しており、例えば塩化スズ、又
は三塩化チタンの様なこの分野において公知な標準還元
剤を用いて、芳香環のニトロ基をアミノ基へ還元し、続
いて標準法によりアルカンスルホニルクロライドを用い
てスルホニル化する方法である。
は三塩化チタンの様なこの分野において公知な標準還元
剤を用いて、芳香環のニトロ基をアミノ基へ還元し、続
いて標準法によりアルカンスルホニルクロライドを用い
てスルホニル化する方法である。
類似な反応間第Ｖ図はメタノール中での水素化ホウ素リ
チウム又はナトリウム又はＴＨＦ中での水素化アルミニ
ウムリチウムの様な水素化錯体を用いたテトラロンカル
ボニル基の還元である。
チウム又はナトリウム又はＴＨＦ中での水素化アルミニ
ウムリチウムの様な水素化錯体を用いたテトラロンカル
ボニル基の還元である。
本発明の化合物はクラス■の抗不整脈剤に必要な薬理特
性を有しており、すなわち麻酔穴に於てＶｍａｘの重大
な低下を起こさせず及びＱ−Ｔ。間隔を延長して試験管
内での心筋の活動電位の延長を示す。さらに、多くの新
規化合物の効果は対照薬剤、ソタロールよりはるかに強
力である。
性を有しており、すなわち麻酔穴に於てＶｍａｘの重大
な低下を起こさせず及びＱ−Ｔ。間隔を延長して試験管
内での心筋の活動電位の延長を示す。さらに、多くの新
規化合物の効果は対照薬剤、ソタロールよりはるかに強
力である。
本発明の化合物は心室及び心房（上室性）の不整脈を含
むすべての型の不整脈の治療及び予防に効果的である。
むすべての型の不整脈の治療及び予防に効果的である。
本発明の化合物は特に再不整脈の制御に有用でありさら
に心室細動による突然死を予防する。
に心室細動による突然死を予防する。
不整脈を治療する本発明の新規な方法において、新規化
合物又は医薬的に許容されるその塩は、■日に体重１ｋ
ｇ当り約ｏ、 ｏ ｏ ｏ ｉ〜２０■、好ましくは約
０．００１〜ｌＯ■の範囲の量で単回又は２〜４回に分
割して投与される。
合物又は医薬的に許容されるその塩は、■日に体重１ｋ
ｇ当り約ｏ、 ｏ ｏ ｏ ｉ〜２０■、好ましくは約
０．００１〜ｌＯ■の範囲の量で単回又は２〜４回に分
割して投与される。
本発明の新規化合物は単一な活性成分として又は他の抗
不整脈剤又は他の心臓脈管剤との組合せとして投与され
うる。
不整脈剤又は他の心臓脈管剤との組合せとして投与され
うる。
上述の投薬量で、本発明の化合物又は医薬的に許容され
るその塩は経口、腹腔内、皮下、筋肉、経皮、舌下又は
静脈内で投与される。さらに当技術分野において公知の
方法により例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エ
リキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、オブラート、チュ
ーインガム等に調製され、経口的に投与されるのが好ま
しい。
るその塩は経口、腹腔内、皮下、筋肉、経皮、舌下又は
静脈内で投与される。さらに当技術分野において公知の
方法により例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エ
リキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、オブラート、チュ
ーインガム等に調製され、経口的に投与されるのが好ま
しい。
上記の治療的に使用される組成物又は調製剤における活
性化合物の量は適切投薬量が得られるような量である。
性化合物の量は適切投薬量が得られるような量である。
実施例Ｉ
水浴で冷却した２、７３ｇ（０，０１１９モル）の２−
（ｌ−メチル−４−ピペリジル）−１−インダノンの１
００ｄｌ、２、−ジクロロエタン溶液に１．７２ｇ （
０，０１２モル）のα−クロロ−エチルクロロホーメー
トを滴下した。この溶液を室温まで温め２時間還流した
。ＴＬＣは反応の未終了を示した。付加的な０．８６ｇ
（０，００６モル）のα−クロロエチルクロロホーメー
トをこの冷却溶液に添加し、その後２時間還流した。ｌ
、 ２−ジクロロエタンを減圧下留去し、残炎を酢酸
エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけた。溶出液を蒸発させ、１．９０ ｇの透明
油状物質を与えた。この油状物質を５０ｒｎｌのメタノ
ールに溶解させ１０時間還流した。メタノールを蒸発さ
せ２−（４−ピペリジル）−１−インダノン塩酸塩１．
６０ ｇを得た。
（ｌ−メチル−４−ピペリジル）−１−インダノンの１
００ｄｌ、２、−ジクロロエタン溶液に１．７２ｇ （
０，０１２モル）のα−クロロ−エチルクロロホーメー
トを滴下した。この溶液を室温まで温め２時間還流した
。ＴＬＣは反応の未終了を示した。付加的な０．８６ｇ
（０，００６モル）のα−クロロエチルクロロホーメー
トをこの冷却溶液に添加し、その後２時間還流した。ｌ
、 ２−ジクロロエタンを減圧下留去し、残炎を酢酸
エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけた。溶出液を蒸発させ、１．９０ ｇの透明
油状物質を与えた。この油状物質を５０ｒｎｌのメタノ
ールに溶解させ１０時間還流した。メタノールを蒸発さ
せ２−（４−ピペリジル）−１−インダノン塩酸塩１．
６０ ｇを得た。
酸塩の製造
２−（４−ピペリジル）−１−インダノン塩酸塩（０，
２５１ｇ、０．０１モル）、２−ビニルピリジン（０，
２１ｇ、０．００２モル）、酢酸ナトリウム・３水和物
（０，２７２ｇ、 ０．００２モル）、水（２−）及び
メタノール（２−）の混合物を攪拌し２０時間還流した
。溶媒を真空下蒸発させ、残炎を酢酸エチルに溶解し硫
酸マグネシウム上で乾燥した。
２５１ｇ、０．０１モル）、２−ビニルピリジン（０，
２１ｇ、０．００２モル）、酢酸ナトリウム・３水和物
（０，２７２ｇ、 ０．００２モル）、水（２−）及び
メタノール（２−）の混合物を攪拌し２０時間還流した
。溶媒を真空下蒸発させ、残炎を酢酸エチルに溶解し硫
酸マグネシウム上で乾燥した。
５％メタノール含有クロロホルムを用いてシリカゲル上
のクロマトグラフを行い、生成物を純粋な形で単離した
。塩酸塩を製造しエタノールからの再結晶により２−
［１−（２−ピリジルエチル）−４−ピペリジルコ−１
−インダノンニ塩酸塩を得た。融点１９５〜１９６℃。
のクロマトグラフを行い、生成物を純粋な形で単離した
。塩酸塩を製造しエタノールからの再結晶により２−
［１−（２−ピリジルエチル）−４−ピペリジルコ−１
−インダノンニ塩酸塩を得た。融点１９５〜１９６℃。
Ｃ！＋Ｈ！、Ｎｔｏ・２ＨＣＩ！・０．４Ｈ！Ｏとして
の元素分析値：計算値（％）Ｃ，６２，９７；Ｈ，６，
７４、Ｎ、 ６．９９実測値（％） Ｃ，６３，０５；
Ｈ，６，６１； Ｎ、 ６．９０実施例２ ２−［１−（４−ニトロフェネチル）−４−ピペリジル
コ−１−インダノンニ塩酸塩 ２−（４−ピペリジル−１−インダノン塩酸塩（０，４
６ｇ、０．００１８３モル）、ｐ−ニトロフェネチルプ
ロミド（０，５７８ｇ１０．００２５１モル）、重炭酸
ナトリウム（０，４２２ｇ、 ０．００５０２モル）及
びエタノール（２０ｍ／）の混合物を攪拌し７２時間還
流した。エタノールを蒸発留去し、残炎を酢酸エチル及
び水に分離させた。酢酸エチル層を水洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過後酢酸エチルを除去した。
の元素分析値：計算値（％）Ｃ，６２，９７；Ｈ，６，
７４、Ｎ、 ６．９９実測値（％） Ｃ，６３，０５；
Ｈ，６，６１； Ｎ、 ６．９０実施例２ ２−［１−（４−ニトロフェネチル）−４−ピペリジル
コ−１−インダノンニ塩酸塩 ２−（４−ピペリジル−１−インダノン塩酸塩（０，４
６ｇ、０．００１８３モル）、ｐ−ニトロフェネチルプ
ロミド（０，５７８ｇ１０．００２５１モル）、重炭酸
ナトリウム（０，４２２ｇ、 ０．００５０２モル）及
びエタノール（２０ｍ／）の混合物を攪拌し７２時間還
流した。エタノールを蒸発留去し、残炎を酢酸エチル及
び水に分離させた。酢酸エチル層を水洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過後酢酸エチルを除去した。
残炎を２．５％メタノール含有クロロホルムを溶離剤と
して用いるシリカゲル上クロマトグラフを行い精製した
。溶出液を蒸発させ、塩酸塩に変換した結晶生成物を与
えた。エタノールからの再結晶により２−［１−（４−
ニトロフェネチル）−４−ピペリジルコ−１−インダノ
ン塩酸塩を得た。融点２５９〜２６１０Ｃ。
して用いるシリカゲル上クロマトグラフを行い精製した
。溶出液を蒸発させ、塩酸塩に変換した結晶生成物を与
えた。エタノールからの再結晶により２−［１−（４−
ニトロフェネチル）−４−ピペリジルコ−１−インダノ
ン塩酸塩を得た。融点２５９〜２６１０Ｃ。
Ｃ！−ＨｔＪｔＯ−・ＨＣＩ・０．２５ＨｔＯとしての
元素分析値：計算値（％’） Ｃ，６５，１８；Ｈ，６
，３４；ｌ’Ｌ ６．９１実測値（％） Ｃ，６５，２
１、Ｈ，６，０６、Ｎ、 ６．７８実施例３ ２− ［１−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）
−４−ピペリジル］−１−インダノン塩酸塩２−（４−
ピペリジル）−１−インダノン塩酸塩（０，５４ｇ、０
．００２２モル）、２−［４−（メタンスルホンアミド
フェニル）］−１−二タノールメタンスルホネー）（０
，７３ｇ、０．００２５モル）、重炭酸ナトリウム（０
，４５ｇ、 ０．００５４モル）及びエタノール（２０
ｍｌ）の混合物を攪拌し１４時間還流した。エタノール
を除去し残炎を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水洗
浄し硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過後溶媒を除去
した。塩酸塩を製造しエタノールから再結晶して２−［
１−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）−４−ピ
ペリジル］−１−インダノン塩酸塩を得た。融点２５８
〜２６１’Ｃ０ ＣｔｘＨｔ−ＮｔＯｓＳ ’ ＨＣｆ・０．２５Ｈ！Ｏ
としての元素分析値： 計算値（％’） Ｃ，６０，９１；Ｈ，６，５６；Ｎ、
６．１８実測値（％） Ｃ，６０，８３； Ｈ，６，
４２、Ｎ、 ６．１６実施例４ ４−（［４−（２−ピリジルエチル）］−］１−ピペラ
ジニルチオクロマン三塩酸塩 塩化チオニル（４−）をチオクロマン−４−オール（０
，５０ｇ、０． ＯＯ３モル）に添加した。反応終了後
、過剰の塩化チオニオをロータリーエバポレーターで留
去した。残炎をアセトン（２０ｍ／）に溶解して、４−
（２−ビリジ°ルエチル）ピペラジン（０，６７ｇ、０
．００３５モル）及び粉末炭酸カリウム（０，５７ｇ、
０．００４１５モル）を添加した。この攪拌混合物を４
６時間還流した。アセトンを蒸発留去して残炎を酢酸エ
チル及び水に分離させて、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過後溶媒を除去して透明油状物質１．０１ ｇを与
えた。
元素分析値：計算値（％’） Ｃ，６５，１８；Ｈ，６
，３４；ｌ’Ｌ ６．９１実測値（％） Ｃ，６５，２
１、Ｈ，６，０６、Ｎ、 ６．７８実施例３ ２− ［１−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）
−４−ピペリジル］−１−インダノン塩酸塩２−（４−
ピペリジル）−１−インダノン塩酸塩（０，５４ｇ、０
．００２２モル）、２−［４−（メタンスルホンアミド
フェニル）］−１−二タノールメタンスルホネー）（０
，７３ｇ、０．００２５モル）、重炭酸ナトリウム（０
，４５ｇ、 ０．００５４モル）及びエタノール（２０
ｍｌ）の混合物を攪拌し１４時間還流した。エタノール
を除去し残炎を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水洗
浄し硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過後溶媒を除去
した。塩酸塩を製造しエタノールから再結晶して２−［
１−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）−４−ピ
ペリジル］−１−インダノン塩酸塩を得た。融点２５８
〜２６１’Ｃ０ ＣｔｘＨｔ−ＮｔＯｓＳ ’ ＨＣｆ・０．２５Ｈ！Ｏ
としての元素分析値： 計算値（％’） Ｃ，６０，９１；Ｈ，６，５６；Ｎ、
６．１８実測値（％） Ｃ，６０，８３； Ｈ，６，
４２、Ｎ、 ６．１６実施例４ ４−（［４−（２−ピリジルエチル）］−］１−ピペラ
ジニルチオクロマン三塩酸塩 塩化チオニル（４−）をチオクロマン−４−オール（０
，５０ｇ、０． ＯＯ３モル）に添加した。反応終了後
、過剰の塩化チオニオをロータリーエバポレーターで留
去した。残炎をアセトン（２０ｍ／）に溶解して、４−
（２−ビリジ°ルエチル）ピペラジン（０，６７ｇ、０
．００３５モル）及び粉末炭酸カリウム（０，５７ｇ、
０．００４１５モル）を添加した。この攪拌混合物を４
６時間還流した。アセトンを蒸発留去して残炎を酢酸エ
チル及び水に分離させて、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過後溶媒を除去して透明油状物質１．０１ ｇを与
えた。
３％メタノール含有クロロホルムを用いたシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフにより４−（［４−（２−
ピリジルエチル）］−］１−ピペラジニルチオクロマン
を得た。塩酸塩を製造しエタノールから再結晶した。融
点１８３〜１８５℃。
のフラッシュクロマトグラフにより４−（［４−（２−
ピリジルエチル）］−］１−ピペラジニルチオクロマン
を得た。塩酸塩を製造しエタノールから再結晶した。融
点１８３〜１８５℃。
Ｃ８゜Ｈｔ ５ＮＩＳ・３ＨＣ１・ＨｚＯとしての元素
分析値：計算値（％） Ｃ，５１，４５；Ｈ，６，４８
；Ｎ、 ９．００実測値（％） Ｃ，５１，４７；Ｈ，
６，５２；Ｎ、 ８．９５実施例５ ４− （［４−（ｐ−ニトロフェネチル）−１−ピペラ
ジニル］）チオクロマン塩酸塩 塩化チオニル（５−）をチオクロマン−４−オール（１
，０ｇ、０．００６モル）に添加した。反応終了後過剰
の塩化チオニオをロータリーエバポレーターで留去した
。残炎へ４−（ｐ−ニトロフェネチル）ピペラジン（１
，６４ｇ、 ｏ、ｏ ０７モル）、粉末炭酸カリウム（
１，１４ｇ、０．００８３モル）及びアセトン（３０ｄ
）を添加した。この混合物を攪拌し４０時間還流した。
分析値：計算値（％） Ｃ，５１，４５；Ｈ，６，４８
；Ｎ、 ９．００実測値（％） Ｃ，５１，４７；Ｈ，
６，５２；Ｎ、 ８．９５実施例５ ４− （［４−（ｐ−ニトロフェネチル）−１−ピペラ
ジニル］）チオクロマン塩酸塩 塩化チオニル（５−）をチオクロマン−４−オール（１
，０ｇ、０．００６モル）に添加した。反応終了後過剰
の塩化チオニオをロータリーエバポレーターで留去した
。残炎へ４−（ｐ−ニトロフェネチル）ピペラジン（１
，６４ｇ、 ｏ、ｏ ０７モル）、粉末炭酸カリウム（
１，１４ｇ、０．００８３モル）及びアセトン（３０ｄ
）を添加した。この混合物を攪拌し４０時間還流した。
アセトンを真空下蒸発留去して残炎を酢酸エチル及び水
に分離させた。
に分離させた。
有機層を水洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過後溶媒を除去した。残炎を３％メタノール含有クロロ
ホルムを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フにより結晶物質０．４７ ｇを与えた。エタノール中
で製造した塩酸塩を水から再結晶して中間体４− （［
４−（ｐ−ニトロフェネチル）−１−ピペラジニル］）
−チオクロマン塩酸塩を得た。融点２１４〜２１５℃。
過後溶媒を除去した。残炎を３％メタノール含有クロロ
ホルムを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フにより結晶物質０．４７ ｇを与えた。エタノール中
で製造した塩酸塩を水から再結晶して中間体４− （［
４−（ｐ−ニトロフェネチル）−１−ピペラジニル］）
−チオクロマン塩酸塩を得た。融点２１４〜２１５℃。
Ｃｔ ＩＨｔｓＮｓＯｔＳ−ＨＣｆ・ｏ、 ５ＨｔＯと
しての元素分析値：計算値（％）Ｃ，５８，８２；Ｈ，
６，３４； Ｎ、 ９．８０実測値（％） Ｃ，５８，
９２、Ｈ，８，２６、Ｎ、 ９．８０実施例６ Ｎ−（４−（４−チオクロマニル）−１−ピペラジニル
］エチルフェニル）メタンスルホンアミド４−［［４−
（ｐ−ニトロフェネチル）−ｌ−ピペラジニル］）チオ
クロマン（１，０ｇ。
しての元素分析値：計算値（％）Ｃ，５８，８２；Ｈ，
６，３４； Ｎ、 ９．８０実測値（％） Ｃ，５８，
９２、Ｈ，８，２６、Ｎ、 ９．８０実施例６ Ｎ−（４−（４−チオクロマニル）−１−ピペラジニル
］エチルフェニル）メタンスルホンアミド４−［［４−
（ｐ−ニトロフェネチル）−ｌ−ピペラジニル］）チオ
クロマン（１，０ｇ。
０、００２６１モル）、酢酸エチル（２５ｒｎｌ）の溶
液へ塩化スズ２水和物（２，５ｇ）を添加した。この混
合物を室温で３０分間攪拌して次に３０分間還流した。
液へ塩化スズ２水和物（２，５ｇ）を添加した。この混
合物を室温で３０分間攪拌して次に３０分間還流した。
付加的な塩化スズ２水和物（２，５ｇ）を添加してこの
混合物をさらに付加的な時間還流した。冷却したこの溶
液に水酸化ナトリウムの２０％水溶液（５０ｍ／）を添
加した。混合物を激しく攪拌して、酢酸エチルをデカン
トした。この混合物を酢酸エチルで再抽出して合せた抽
出液を水洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ，）濾過した。
混合物をさらに付加的な時間還流した。冷却したこの溶
液に水酸化ナトリウムの２０％水溶液（５０ｍ／）を添
加した。混合物を激しく攪拌して、酢酸エチルをデカン
トした。この混合物を酢酸エチルで再抽出して合せた抽
出液を水洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ，）濾過した。
溶媒を蒸発させ透明油状物質ｏ、ｓｓｇ（収率７４％）
を与えた。この油状物質をメチレンクロリド（３−）に
溶解させてメタンスルホニルクロリド（０，２５ｇ、０
１００２１２モル）で処理した。室温で４時間攪拌後、
溶媒を蒸発して残炎を塩酸塩に変換した。メタノールか
らの再結晶により標記化合物をえた。融点２１３〜２１
５℃。
を与えた。この油状物質をメチレンクロリド（３−）に
溶解させてメタンスルホニルクロリド（０，２５ｇ、０
１００２１２モル）で処理した。室温で４時間攪拌後、
溶媒を蒸発して残炎を塩酸塩に変換した。メタノールか
らの再結晶により標記化合物をえた。融点２１３〜２１
５℃。
ＣｔｔＨ−−ＮｓＯｔＳｔ・２ＨＣ１としての元素分析
値：計算値（％） Ｃ，５２，３Ｔ、Ｈ，６，１９；Ｎ
、 ８．３３実測値（％） Ｃ，５２，３９；ｆ（、６
，２５； Ｎ、 ８．２８実施例７ ２−［４−（４−ニトロフェネチル）−ピペラジン−１
−イル］−１−テトラロン １１Ａ： １−（ｐ−ニトロフェネチル）ピペラジン
（４，７ｇ、 ０１） ０２モル）、トリエチルアミン
（０，２５ｇ、０．００２５モル）、アセトン（１０ｍ
／）の溶液へ２−ブロモ−α−テトラロン（０，４５ｇ
、０．００２モル）を添加した。この溶液を窒素雰囲気
下室温で１６時間攪拌した。この混合物を濾過した。固
体を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液で処理しＣＨｔＣｚｔで抽
出した。 ＣＨＩＣＥ、溶液をＮａｚＳＯｉ上で乾燥し
て濾過後、濃縮した。固体残置をＣＨｔＣｌ ＝ ／Ｃ
ＨｓＯＨに溶解させてエタノール性塩酸で酸性にした。
値：計算値（％） Ｃ，５２，３Ｔ、Ｈ，６，１９；Ｎ
、 ８．３３実測値（％） Ｃ，５２，３９；ｆ（、６
，２５； Ｎ、 ８．２８実施例７ ２−［４−（４−ニトロフェネチル）−ピペラジン−１
−イル］−１−テトラロン １１Ａ： １−（ｐ−ニトロフェネチル）ピペラジン
（４，７ｇ、 ０１） ０２モル）、トリエチルアミン
（０，２５ｇ、０．００２５モル）、アセトン（１０ｍ
／）の溶液へ２−ブロモ−α−テトラロン（０，４５ｇ
、０．００２モル）を添加した。この溶液を窒素雰囲気
下室温で１６時間攪拌した。この混合物を濾過した。固
体を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液で処理しＣＨｔＣｚｔで抽
出した。 ＣＨＩＣＥ、溶液をＮａｚＳＯｉ上で乾燥し
て濾過後、濃縮した。固体残置をＣＨｔＣｌ ＝ ／Ｃ
ＨｓＯＨに溶解させてエタノール性塩酸で酸性にした。
溶媒を真空下で留去し、得られた固体残置を沸騰エタノ
ールで処理した。２塩酸塩を濾取し乾燥して０．０９５
ｇ（収率１Ｏ６５％）得た。融点２２２〜２２３℃。
ールで処理した。２塩酸塩を濾取し乾燥して０．０９５
ｇ（収率１Ｏ６５％）得た。融点２２２〜２２３℃。
Ｃｚ ｔＨ□Ｎ、０３・２ＨＣｌ・３／４Ｈ２０として
の元素分析値： 計算値（％） Ｃ，５６，７１； Ｈ，６，１７、Ｎ、
９．０２実測値（％） Ｃ，ｓａ、１３ｆｉ；Ｉ（、
６，１２、Ｎ、 ９．０６製法Ｂ： ２−ブロモ−α−
テトラロン（２，２５ｇ、０．０１モル）、１−（ｐ−
ニトロフェネチル）−ピペラジン（２，３５ｇ、 ０．
０１モル）、アセトン（１５７７！７りの溶液を攪拌し
て６時間還流した。
の元素分析値： 計算値（％） Ｃ，５６，７１； Ｈ，６，１７、Ｎ、
９．０２実測値（％） Ｃ，ｓａ、１３ｆｉ；Ｉ（、
６，１２、Ｎ、 ９．０６製法Ｂ： ２−ブロモ−α−
テトラロン（２，２５ｇ、０．０１モル）、１−（ｐ−
ニトロフェネチル）−ピペラジン（２，３５ｇ、 ０．
０１モル）、アセトン（１５７７！７りの溶液を攪拌し
て６時間還流した。
この混合物を濾過し、製法Ａと同様処理して遊離塩基１
．０６ｇ（収率２８％）を得た。
．０６ｇ（収率２８％）を得た。
２−ブロモ−α−テトラロン及び１−（ｐ−二トロフェ
ネチル）−ピペラジンの代わりに第■表のテトロン及び
ピペラジンを用いて、実質的に実施例７で記載した製法
に従って以下の反応式により第１図に示したピペラジニ
ルテトラロンを製造した。
ネチル）−ピペラジンの代わりに第■表のテトロン及び
ピペラジンを用いて、実質的に実施例７で記載した製法
に従って以下の反応式により第１図に示したピペラジニ
ルテトラロンを製造した。
（１）出発原料として必要な２−ブロモ−６−及び７−
ニトロ−メタンスルホンアミド化合物は後述の様に２−
ブロモ−７−ニトロ−１−テトラロン及び２−ブロモ−
７−メタンスルホンアミド−α−テトラロンに対して製
造される。
ニトロ−メタンスルホンアミド化合物は後述の様に２−
ブロモ−７−ニトロ−１−テトラロン及び２−ブロモ−
７−メタンスルホンアミド−α−テトラロンに対して製
造される。
７−アミノ−１−テトラロン：
７−ニトロ−１−テトラロン（２ｇ、 ０．０１０５モ
ル）、エタノール（１２０ｄ）の溶液を触媒としてラネ
ーＮｉを用い５プサイＨ２圧力以下で水素添加した。こ
の溶液をスーパーゲルで濾過して減圧下濃縮させ、７−
アミノ−ｌ−テトラロンを得た。
ル）、エタノール（１２０ｄ）の溶液を触媒としてラネ
ーＮｉを用い５プサイＨ２圧力以下で水素添加した。こ
の溶液をスーパーゲルで濾過して減圧下濃縮させ、７−
アミノ−ｌ−テトラロンを得た。
７−メタンスルホンアミド−１−テトラロン：７−アミ
ノ−１−テトラロンのＣＨ２Ｃｊ７．（３０ｄ）の溶液
ヘビリジン（１，０３ｇ、０．０１３モル）及びメタン
スルホニルクロリド（１，３３ｇ、０．０１１６モル）
を添加した。この溶液を室温で３時間攪拌して飽和Ｎａ
ＨＣＯａ水溶液を添加した。ＣＨ２Ｃｌ、溶液を分離し
て水洗浄した。得られた溶液を無水ＮａｚＳＯａ上で乾
燥して濾過後真空下濃縮して無水エタノールからの再結
晶により７−メタンスルホンアミド−Ｉ−テトラロン１
．４５ｇ（収率５８％）を得た。
ノ−１−テトラロンのＣＨ２Ｃｊ７．（３０ｄ）の溶液
ヘビリジン（１，０３ｇ、０．０１３モル）及びメタン
スルホニルクロリド（１，３３ｇ、０．０１１６モル）
を添加した。この溶液を室温で３時間攪拌して飽和Ｎａ
ＨＣＯａ水溶液を添加した。ＣＨ２Ｃｌ、溶液を分離し
て水洗浄した。得られた溶液を無水ＮａｚＳＯａ上で乾
燥して濾過後真空下濃縮して無水エタノールからの再結
晶により７−メタンスルホンアミド−Ｉ−テトラロン１
．４５ｇ（収率５８％）を得た。
２−ブロモ−７−ニトロ−ｌ−テトラロン：７−二トロ
ーｌ−テトラロン（９，５６ｇ、 ０．０５モル）、エ
ーテル（２５０ｉ）の懸濁液へ臭素を滴下した。反応の
進行はＴＬＣ（液体、シリカゲル／ＣＨ，ＣＩｌ 、
）により追跡した。すべての出発物質が消費した時、こ
の混合物を濃縮してシクロヘキサンを添加した。白色固
体を濾取して２−ブロモ−７−ニトロ−！−テトラロン
２．２５ ｇを得た。
ーｌ−テトラロン（９，５６ｇ、 ０．０５モル）、エ
ーテル（２５０ｉ）の懸濁液へ臭素を滴下した。反応の
進行はＴＬＣ（液体、シリカゲル／ＣＨ，ＣＩｌ 、
）により追跡した。すべての出発物質が消費した時、こ
の混合物を濃縮してシクロヘキサンを添加した。白色固
体を濾取して２−ブロモ−７−ニトロ−！−テトラロン
２．２５ ｇを得た。
融点９４〜９６℃。
２−ブロモ−７−メタンスルホンアミド−１−テトラロ
ン： ７−メタンスルホンアミドテトラロン（１，４ｇ、０、
００５８５モル）、メチレンクロリド（２０−）の溶液
へ臭素（０，９４ｇ、０．００５９モル）、メチレンク
ロリド（５−）の溶液を滴下した。反応の進行はＴＬＣ
（液体、シリカゲル／ＣＨＩＣＩ！、 ’）により追跡
した。少量の付加的な臭素溶液を出発物質が完全に消費
されるまで添加した。溶液を蒸発乾固して２−ブロモ−
７−メタンスルホンアミド−１−テトラロンロン２．０
ｇを得た。融点８７〜９２℃。
ン： ７−メタンスルホンアミドテトラロン（１，４ｇ、０、
００５８５モル）、メチレンクロリド（２０−）の溶液
へ臭素（０，９４ｇ、０．００５９モル）、メチレンク
ロリド（５−）の溶液を滴下した。反応の進行はＴＬＣ
（液体、シリカゲル／ＣＨＩＣＩ！、 ’）により追跡
した。少量の付加的な臭素溶液を出発物質が完全に消費
されるまで添加した。溶液を蒸発乾固して２−ブロモ−
７−メタンスルホンアミド−１−テトラロンロン２．０
ｇを得た。融点８７〜９２℃。
実施例１６
１−ヒドロキシ−２−［４−（４−ニトロフェネチル）
ピペラジン−ｌ−イル］−テトラリン２−［４−（４−
ニトロフェネチル）−ピペラジン−１−イルコー１−テ
トラロン（０，１３ｇ、０、０００３４モル）、 ＣＨ
，ＯＨ（３０ｒｎｌ）の溶液へ水素化ホウ素ナトリウム
（０，０８１ｇ、０．００２１４モル）を少量ずつ添加
した。この溶液を室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧
下で留去した。残置に水を添加した。粗固体生成物を濾
取して酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により生
成物３０■を得た。この物質のＮＭＲ及びＴＬＣは２つ
の異性体の混合物を示した。ＨＰＬＣは５０〜４８の異
性体比を示した。この混合物をその２塩酸塩へ変換した
。融点１５５〜１５９℃。
ピペラジン−ｌ−イル］−テトラリン２−［４−（４−
ニトロフェネチル）−ピペラジン−１−イルコー１−テ
トラロン（０，１３ｇ、０、０００３４モル）、 ＣＨ
，ＯＨ（３０ｒｎｌ）の溶液へ水素化ホウ素ナトリウム
（０，０８１ｇ、０．００２１４モル）を少量ずつ添加
した。この溶液を室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧
下で留去した。残置に水を添加した。粗固体生成物を濾
取して酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により生
成物３０■を得た。この物質のＮＭＲ及びＴＬＣは２つ
の異性体の混合物を示した。ＨＰＬＣは５０〜４８の異
性体比を示した。この混合物をその２塩酸塩へ変換した
。融点１５５〜１５９℃。
Ｃ２ｚＨｔ−Ｎ＊０１２ＨＣＩ！としての元素分析値：
計算値（％） Ｃ，５７，１４；Ｈ，６，３２； Ｎ、
９．０９実測値（％） Ｃ，５７，３９； Ｈ，６，
４７； Ｎ、 ８．９４実質的に実施例１６で記載した
製法を用いて製造した。融点２２０〜２２３℃（異性体
比５２：４５） 実施例１８ ５．６−ジヒドロ−５− ［４”−（２−（２−ピリジ
ル）エチル）ピペラジン−ｌ′−イルコメチルチェノ［
２，３−ｂｌチオピラン−４−オン三塩酸塩手水和物 工程Ａ：５．６−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−メチ
ルチェノ［２，３−ｂｌチオピラン−４−オン塩酸塩の
製法 ５．６−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４
−オン（１２，５ｇ、０．０７４モル）、パラホルムア
ルデヒド（７，５ｇ、０．２５モル）、ジメチルアミン
塩酸塩（４０ｇ、０．４９モル）及び酢酸（２−）の混
合物を１００℃で１時間攪拌下加熱した。室温まで冷却
後、固体をエタノールで粉砕し、固体を濾取して標記化
合物１６．３ｇ（収率８３％）を得た。分析用サンプル
は９５％エタノールから結晶化させてノリットーデュッ
コースーパーセル（ｎｏｒｉｔｅ−ｄｕｃｃｏ−ｓｕｐ
ｅｒｃｅｌ）のパッドを通す濾過により調製した。
計算値（％） Ｃ，５７，１４；Ｈ，６，３２； Ｎ、
９．０９実測値（％） Ｃ，５７，３９； Ｈ，６，
４７； Ｎ、 ８．９４実質的に実施例１６で記載した
製法を用いて製造した。融点２２０〜２２３℃（異性体
比５２：４５） 実施例１８ ５．６−ジヒドロ−５− ［４”−（２−（２−ピリジ
ル）エチル）ピペラジン−ｌ′−イルコメチルチェノ［
２，３−ｂｌチオピラン−４−オン三塩酸塩手水和物 工程Ａ：５．６−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−メチ
ルチェノ［２，３−ｂｌチオピラン−４−オン塩酸塩の
製法 ５．６−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４
−オン（１２，５ｇ、０．０７４モル）、パラホルムア
ルデヒド（７，５ｇ、０．２５モル）、ジメチルアミン
塩酸塩（４０ｇ、０．４９モル）及び酢酸（２−）の混
合物を１００℃で１時間攪拌下加熱した。室温まで冷却
後、固体をエタノールで粉砕し、固体を濾取して標記化
合物１６．３ｇ（収率８３％）を得た。分析用サンプル
は９５％エタノールから結晶化させてノリットーデュッ
コースーパーセル（ｎｏｒｉｔｅ−ｄｕｃｃｏ−ｓｕｐ
ｅｒｃｅｌ）のパッドを通す濾過により調製した。
融点１５５〜１５７℃。
Ｃ１゜Ｈ１ＮＯ５１ＨＣＩとしての元素分析値：計算値
（％） 実測°値（％） Ｎ ５．３１ Ｎ ５．４２Ｃ４１，
５３Ｃ４５，１２ Ｈ５，３５、Ｈ５，３７ エ程Ｃ：５，６−ジヒドロ−５−［４’（２−（２−ピ
リジル）エチル）ピペ ラジン−１′−イルコメチルチエノー ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン 三塩酸塩半水和物の製造 窒素雰囲気下、工程Ｂからの生成物（０，２６ｇ、０、
００１４モル）、１−（２−（２−ピリジル）エチル）
ピペラジン（０，３５ｇ、０．００１８モル）ｌｆ ｔ
’ｓ （０，３５ｇ） 、ベンゼン（１０ｍＺ）の混
合物を室温で攪拌した。１８時間後、混合物を濾過して
濾液を濃縮乾固した。残置をシリカゲル（ステイル（Ｓ
ｔｉｌｌ）カラム、５０Ｍ）上のクロマトグラフにかけ
、５％メタノール／クロロホルムで溶出させ生成物を遊
離塩基として６０■（収率９％）得た。化合物はエタノ
ールから塩酸塩として結晶化した。収率４％； 融点１６５℃。
（％） 実測°値（％） Ｎ ５．３１ Ｎ ５．４２Ｃ４１，
５３Ｃ４５，１２ Ｈ５，３５、Ｈ５，３７ エ程Ｃ：５，６−ジヒドロ−５−［４’（２−（２−ピ
リジル）エチル）ピペ ラジン−１′−イルコメチルチエノー ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン 三塩酸塩半水和物の製造 窒素雰囲気下、工程Ｂからの生成物（０，２６ｇ、０、
００１４モル）、１−（２−（２−ピリジル）エチル）
ピペラジン（０，３５ｇ、０．００１８モル）ｌｆ ｔ
’ｓ （０，３５ｇ） 、ベンゼン（１０ｍＺ）の混
合物を室温で攪拌した。１８時間後、混合物を濾過して
濾液を濃縮乾固した。残置をシリカゲル（ステイル（Ｓ
ｔｉｌｌ）カラム、５０Ｍ）上のクロマトグラフにかけ
、５％メタノール／クロロホルムで溶出させ生成物を遊
離塩基として６０■（収率９％）得た。化合物はエタノ
ールから塩酸塩として結晶化した。収率４％； 融点１６５℃。
Ｃ＋Ｊ−−ＮｓＯ３−・３ＨＣＩ！・％ＩｂＯとしての
元素分析値： 計算値（％） 実測値（％） Ｎ ８．３９ Ｎ ８．５４Ｃ４６，
２５Ｃ４６，３８ Ｈ５，６０Ｈ５，５３ 実施例１９ ５．６−ジヒドロ−５−［Ｎ−２−メチルイミダゾイル
コメチルチエノー［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン 窒素雰囲気下、５．６−ジヒドロ−５−メチレンチエノ
ー［２，３−ｂ］チオピラン（０，５５ｇ。
元素分析値： 計算値（％） 実測値（％） Ｎ ８．３９ Ｎ ８．５４Ｃ４６，
２５Ｃ４６，３８ Ｈ５，６０Ｈ５，５３ 実施例１９ ５．６−ジヒドロ−５−［Ｎ−２−メチルイミダゾイル
コメチルチエノー［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン 窒素雰囲気下、５．６−ジヒドロ−５−メチレンチエノ
ー［２，３−ｂ］チオピラン（０，５５ｇ。
０、００３モル）、２−メチルイミダゾール（０，２５
ｇ、０．００６モル）、活性Ａｆ ！０３ ＩＩＩ （
０，７ｇ）、ベンゼン（１５ｍ／）の混合物を室温で攪
拌した。
ｇ、０．００６モル）、活性Ａｆ ！０３ ＩＩＩ （
０，７ｇ）、ベンゼン（１５ｍ／）の混合物を室温で攪
拌した。
４時間後、反応液を濾過して固体を酢酸エチルで洗浄し
た。有機濾液を水洗浄して、乾燥し、濾過後濃縮乾固し
た。残置をシリカゲル（ステイルカラム５０印）上のク
ロマトグラフにかけた。生成物を２．５％ＣＩ（ｓＯＨ
−ＣＨＣＩ１３．０．２５％ＮＨ，水で溶出させた。生
成物をＣＨ，Ｃ１ｔ −ｎ−ブチルクロリドから再結晶
して生成物を０．１’９ｇ（収率２４％）得た。融点１
３５〜１３６℃。
た。有機濾液を水洗浄して、乾燥し、濾過後濃縮乾固し
た。残置をシリカゲル（ステイルカラム５０印）上のク
ロマトグラフにかけた。生成物を２．５％ＣＩ（ｓＯＨ
−ＣＨＣＩ１３．０．２５％ＮＨ，水で溶出させた。生
成物をＣＨ，Ｃ１ｔ −ｎ−ブチルクロリドから再結晶
して生成物を０．１’９ｇ（収率２４％）得た。融点１
３５〜１３６℃。
Ｃ１ｔＨ１−ＮｔＯ５−としての元素分析値：計算値（
％） 実測値（％） Ｎ １０．６ Ｎ ｔｏ、４９Ｃ５４，５
２Ｃ５４，１２ ８４，５８Ｈ４，４９ 実施例２０ ２−（Ｎ−２−メチルイミダゾイル）メチル−６−ノド
キシテトラルーｌ−オン 工程Ａ： ２−ジメチルアミノメチル−６−メドキシテ
トラルー１−オンの製造 窒素雰囲気下、６−ノドキシテトラルーｌ−オン（０，
４５ｇ、 ０．ＯＱ ２８モル）、パラホルムアルデヒ
ド （０，２８ｇ、０．００９５モル）、ジメチルアミ
ン塩酸塩（１，５ｇ、０．０１８モル）、及び酢酸（０
，８ｄ）の混合物を１００℃で加熱した。
％） 実測値（％） Ｎ １０．６ Ｎ ｔｏ、４９Ｃ５４，５
２Ｃ５４，１２ ８４，５８Ｈ４，４９ 実施例２０ ２−（Ｎ−２−メチルイミダゾイル）メチル−６−ノド
キシテトラルーｌ−オン 工程Ａ： ２−ジメチルアミノメチル−６−メドキシテ
トラルー１−オンの製造 窒素雰囲気下、６−ノドキシテトラルーｌ−オン（０，
４５ｇ、 ０．ＯＱ ２８モル）、パラホルムアルデヒ
ド （０，２８ｇ、０．００９５モル）、ジメチルアミ
ン塩酸塩（１，５ｇ、０．０１８モル）、及び酢酸（０
，８ｄ）の混合物を１００℃で加熱した。
１．５時間後、反応液を室温まで冷却して固体をエタノ
ールで粉砕させ、濾取によ“り固体生成物０．５ｇ（収
率７７％）を得た。
ールで粉砕させ、濾取によ“り固体生成物０．５ｇ（収
率７７％）を得た。
工程Ｂ： ２−メチレン−６−メドキシテトラルー１−
オンの製造 窒素雰囲気下、工程Ａからの生成物（０，２１ｇ、０、
０００９モル） 、ＤＭＦ （２５Ｊ）の混合物を１０
０℃で加熱した。１時間後反応液を室温まで冷却して水
中に注ぎ、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を水
、飽和食塩水で洗浄して乾燥させ、濾過後濃縮乾固する
ことにより生成物を１７０■（収率１００％）得た。
オンの製造 窒素雰囲気下、工程Ａからの生成物（０，２１ｇ、０、
０００９モル） 、ＤＭＦ （２５Ｊ）の混合物を１０
０℃で加熱した。１時間後反応液を室温まで冷却して水
中に注ぎ、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を水
、飽和食塩水で洗浄して乾燥させ、濾過後濃縮乾固する
ことにより生成物を１７０■（収率１００％）得た。
工程Ｃ： ２−（Ｎ−２−メチルイミダゾイル）メチ
ル−６−ノドキシテトラルーｌ−オンの製造 工程Ｂからの生成物（１７０■、ｏ、 ｏ ｏ ｉモル
）２−メチルイミダゾール（０，０８ｇ、０．００１モ
ル）、活性Ａｉ’ ｔ’ｓ ＩＩＩ （０，２５ｇ）
、ベンゼン（５−）の混合物を室温で攪拌した。２時間
後、２−メチル−イミダゾール（０，０８ｇ）を添加し
て反応液を室温で攪拌した。１８時間後、反応液をスー
パーセルで濾過してフィルターパッドを酢酸エチルで洗
浄した。有機層を水洗浄して乾燥し、濾過後濃縮乾固し
た。残置をシリカゲル（ステイルカラム、２０ｍｍ）上
のクロマトグラフにかけ生成物を５％ＣＨｓＯＨ−ＣＨ
Ｃｌ−で溶出した。固体をＣＨｚＣＩ！ｔ−ｎ−ブチル
クロリドから結晶化させて生成物を０．１３ｇ（収率４
８％）得た。
ル−６−ノドキシテトラルーｌ−オンの製造 工程Ｂからの生成物（１７０■、ｏ、 ｏ ｏ ｉモル
）２−メチルイミダゾール（０，０８ｇ、０．００１モ
ル）、活性Ａｉ’ ｔ’ｓ ＩＩＩ （０，２５ｇ）
、ベンゼン（５−）の混合物を室温で攪拌した。２時間
後、２−メチル−イミダゾール（０，０８ｇ）を添加し
て反応液を室温で攪拌した。１８時間後、反応液をスー
パーセルで濾過してフィルターパッドを酢酸エチルで洗
浄した。有機層を水洗浄して乾燥し、濾過後濃縮乾固し
た。残置をシリカゲル（ステイルカラム、２０ｍｍ）上
のクロマトグラフにかけ生成物を５％ＣＨｓＯＨ−ＣＨ
Ｃｌ−で溶出した。固体をＣＨｚＣＩ！ｔ−ｎ−ブチル
クロリドから結晶化させて生成物を０．１３ｇ（収率４
８％）得た。
融点、１６３〜１６５℃。
Ｃ＋５Ｈ１ＮｔＯｔとしての元素分析値：計算値（％）
実測値（％） Ｎ １０．３６ Ｎ １０．１６Ｃ７１，
０９Ｃ７０，７９ Ｈ６，７１Ｈ６，４９ 実施例２１ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−５−［（２
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］チ
ェノ［２，３−ｂ］チオピラン（α−異性体、及びβ−
異性体） 水素化ホウ素ナトリウム（０，２２ｇ、 ０．００５７
モル）を５，６−ジヒドロ−５−［（２−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）メチル］チェノ［２，３−
ｂ］チオピラン−４−オン（１，１４ｇ、０．００４３
モル）、無水エタノール（４５ｄ）の攪拌溶液へ添加し
た。２．５時間還流後、混合物を水酸化ナトリウムの５
％水溶液（ｌｏｎｅ）で処理して真空下でエタノールを
濃縮留去した。残置を酢酸エチル（５０ｄ）及び水（５
０ｄ）に分配させて水層を分離して酢酸エチル（２Ｘ３
５−）で抽出した。集めた抽出液を水で２回洗浄して硫
酸ナトリウム上で乾燥させ真空下の濃縮によりα及びβ
−異性体の混合物を不定形の黄褐色固体としてｏ、ｓａ
ｇ（収率７２％）得た。混合物をシリカゲル６０（イー
、メルク（Ｂ、Ｍｅｒｃｋ）２３０〜４００メツシュ）
を用いた５０ｍｍ直径のフラッシュカラムのクロマトグ
ラフにかけ、アンモニアで飽和した１％メタノール／Ｃ
ＨＣｆ、を用いて溶出させた。エタノールからの再結晶
後α−異性体の重量はｏ、 ｔ ｓ ｇであり、融点は
２４０〜２４１．５℃である。Ｃ１ｔＨ１，ＮｔＯ３ｔ
としての元素分析値：計算値（％） Ｃ，５４，１１，
Ｈ，ｓ、ａｏ； Ｎ、 １０．５２実測値（％） Ｃ
，５３，８９，Ｈ，５，１１，Ｎ、 １０．３７エタノ
ールー水からの再結晶後β−異性体の重量は０．３０
ｇであり融点は１５５．５〜１５７．５℃である。Ｃ＋
Ｊ、ＮｔＯ３ｔとしての元素分析値二計算値（％） Ｃ
，５４，１１； Ｈ，５，３０，Ｎ、 １０．５２実
測値（％） Ｃ，５３，８７，Ｈ，ｓ、ｉｓ； Ｎ、
１０．３８ＰＭＲ測定に基づくと、α−異性体はシス
体、及びβ−異性体はトランス体である。
実測値（％） Ｎ １０．３６ Ｎ １０．１６Ｃ７１，
０９Ｃ７０，７９ Ｈ６，７１Ｈ６，４９ 実施例２１ ５．６−ジヒドロ−４Ｈ−４−ヒドロキシ−５−［（２
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］チ
ェノ［２，３−ｂ］チオピラン（α−異性体、及びβ−
異性体） 水素化ホウ素ナトリウム（０，２２ｇ、 ０．００５７
モル）を５，６−ジヒドロ−５−［（２−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）メチル］チェノ［２，３−
ｂ］チオピラン−４−オン（１，１４ｇ、０．００４３
モル）、無水エタノール（４５ｄ）の攪拌溶液へ添加し
た。２．５時間還流後、混合物を水酸化ナトリウムの５
％水溶液（ｌｏｎｅ）で処理して真空下でエタノールを
濃縮留去した。残置を酢酸エチル（５０ｄ）及び水（５
０ｄ）に分配させて水層を分離して酢酸エチル（２Ｘ３
５−）で抽出した。集めた抽出液を水で２回洗浄して硫
酸ナトリウム上で乾燥させ真空下の濃縮によりα及びβ
−異性体の混合物を不定形の黄褐色固体としてｏ、ｓａ
ｇ（収率７２％）得た。混合物をシリカゲル６０（イー
、メルク（Ｂ、Ｍｅｒｃｋ）２３０〜４００メツシュ）
を用いた５０ｍｍ直径のフラッシュカラムのクロマトグ
ラフにかけ、アンモニアで飽和した１％メタノール／Ｃ
ＨＣｆ、を用いて溶出させた。エタノールからの再結晶
後α−異性体の重量はｏ、 ｔ ｓ ｇであり、融点は
２４０〜２４１．５℃である。Ｃ１ｔＨ１，ＮｔＯ３ｔ
としての元素分析値：計算値（％） Ｃ，５４，１１，
Ｈ，ｓ、ａｏ； Ｎ、 １０．５２実測値（％） Ｃ
，５３，８９，Ｈ，５，１１，Ｎ、 １０．３７エタノ
ールー水からの再結晶後β−異性体の重量は０．３０
ｇであり融点は１５５．５〜１５７．５℃である。Ｃ＋
Ｊ、ＮｔＯ３ｔとしての元素分析値二計算値（％） Ｃ
，５４，１１； Ｈ，５，３０，Ｎ、 １０．５２実
測値（％） Ｃ，５３，８７，Ｈ，ｓ、ｉｓ； Ｎ、
１０．３８ＰＭＲ測定に基づくと、α−異性体はシス
体、及びβ−異性体はトランス体である。
実施例２２
６−メタンスルホンアミド−２−（１−［２−ピリジル
エチル］−４−ピペリジル）インダン−ｌ−オンニ塩酸
塩 工程Ａ： ６−ニトロ−２−（ｌ−メチル−４〜ピペリ
ジル）−１−オキソ−２−インダンカルボキサミドの製
造 ２−（ｌ−メチル−４−ピペリジル）−１−オキソ−２
−インダンカルボキサミド塩酸塩（５，５ｇ、０．０１
７８モル）、濃硫酸（２７ｄ）の氷冷溶液へ冷濃硫酸６
．８１ｄに溶解させた９０％硝酸２．２ｇを５分間にわ
たり滴下した。付加反応終了後、この溶液を０℃で２時
間攪拌して氷に注いだ。
エチル］−４−ピペリジル）インダン−ｌ−オンニ塩酸
塩 工程Ａ： ６−ニトロ−２−（ｌ−メチル−４〜ピペリ
ジル）−１−オキソ−２−インダンカルボキサミドの製
造 ２−（ｌ−メチル−４−ピペリジル）−１−オキソ−２
−インダンカルボキサミド塩酸塩（５，５ｇ、０．０１
７８モル）、濃硫酸（２７ｄ）の氷冷溶液へ冷濃硫酸６
．８１ｄに溶解させた９０％硝酸２．２ｇを５分間にわ
たり滴下した。付加反応終了後、この溶液を０℃で２時
間攪拌して氷に注いだ。
この溶液を固体重炭酸ナトリウムの添加により塩基性に
して混合物を１００−のクロロホルムで３回抽出した。
して混合物を１００−のクロロホルムで３回抽出した。
集めたクロロホルム抽出液を水洗浄して硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過後溶媒を減圧下で留去した。残置
を無水エタノールから再結晶して６−ニトロ−２−（ｌ
−メチル−４−ピペリジル）−１−オキソ−２−インダ
ンカルボキサミド４．４２ｇ（収率７８％）を得た。
ム上で乾燥させ、濾過後溶媒を減圧下で留去した。残置
を無水エタノールから再結晶して６−ニトロ−２−（ｌ
−メチル−４−ピペリジル）−１−オキソ−２−インダ
ンカルボキサミド４．４２ｇ（収率７８％）を得た。
融点１８９〜１９０℃。
Ｃ５ａＨ０ＮｘＯ４としての元素分析値：計算値（％）
Ｃ，６０，５５； Ｈ，６，０４； Ｎ、１３．２
４実測値（％）Ｃ，６０，７２； Ｈ，６，０５，Ｎ
、１３．１８工程Ｂ： ６−ニトロ−２−（ｌ−メチル
−４−ピペリジル）−インダン−１−オンの製造６−ニ
トロ−２−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−オキ
ソ−２−インダンカルボキサミド（４，４２ｇ）、６Ｎ
塩酸（６０ｉ）の溶液を攪拌し１時間還流した。この溶
液を水浴中で冷却して水酸化ナトリウムの２０％水溶°
液の添加により塩基性にした。この混合物を１００１ｎ
ｌのエーテルで３回抽出した。集めた抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥して濾過後エーテルを減圧下留去させ
て融点の低い結晶性固体として６−ニトロ−２−（ｌ−
メチル−４−ピペリジル）−インダン−１−オン３．７
ｚｇ（収率９７％）を得た。
Ｃ，６０，５５； Ｈ，６，０４； Ｎ、１３．２
４実測値（％）Ｃ，６０，７２； Ｈ，６，０５，Ｎ
、１３．１８工程Ｂ： ６−ニトロ−２−（ｌ−メチル
−４−ピペリジル）−インダン−１−オンの製造６−ニ
トロ−２−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−オキ
ソ−２−インダンカルボキサミド（４，４２ｇ）、６Ｎ
塩酸（６０ｉ）の溶液を攪拌し１時間還流した。この溶
液を水浴中で冷却して水酸化ナトリウムの２０％水溶°
液の添加により塩基性にした。この混合物を１００１ｎ
ｌのエーテルで３回抽出した。集めた抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥して濾過後エーテルを減圧下留去させ
て融点の低い結晶性固体として６−ニトロ−２−（ｌ−
メチル−４−ピペリジル）−インダン−１−オン３．７
ｚｇ（収率９７％）を得た。
工程Ｃ： ６−ニトロ−２−（４−ピペリジル）イン
ダン−１−オン塩酸塩の製造 ６−ニトロ−２−（１−メチル−４−ピペリジル）イン
ダン−１−オン（０，７１ｇ、 ０．００２５９モル）
、ｌ、２−ジクロロエタン（２０１ｎりの攪拌した水冷
溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０，６７ｇ、０
．００５２モル）、■−クロロエチルクロロホーメート
（０，７４ｇ、０．００５２モル）を添加した。添加終
了後、この溶液を１時間還流した。冷却した溶液を２Ｎ
塩酸、水で２回洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥した
。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残置の油状物質を酢
酸エチルを用いたシリカゲルカラムにかけ濾過すること
により精製した。溶出液を蒸発させて中間体ウレタン０
．９５ｇ（収率 １００％）を得た。このウレタン（２
，０ｇ）、無水メタノール（１００Ｊ）の溶液を攪拌し
て１時間還流した。メタノールを蒸発させて６−ニトロ
−２−（４−ピペリジル）−インダンー■−オン塩酸塩
を得た。この固体をイソプロピルアルコールで粉砕して
濾取により生成物１．２５ｇ（収率８１％）を得た。
ダン−１−オン塩酸塩の製造 ６−ニトロ−２−（１−メチル−４−ピペリジル）イン
ダン−１−オン（０，７１ｇ、 ０．００２５９モル）
、ｌ、２−ジクロロエタン（２０１ｎりの攪拌した水冷
溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０，６７ｇ、０
．００５２モル）、■−クロロエチルクロロホーメート
（０，７４ｇ、０．００５２モル）を添加した。添加終
了後、この溶液を１時間還流した。冷却した溶液を２Ｎ
塩酸、水で２回洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥した
。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残置の油状物質を酢
酸エチルを用いたシリカゲルカラムにかけ濾過すること
により精製した。溶出液を蒸発させて中間体ウレタン０
．９５ｇ（収率 １００％）を得た。このウレタン（２
，０ｇ）、無水メタノール（１００Ｊ）の溶液を攪拌し
て１時間還流した。メタノールを蒸発させて６−ニトロ
−２−（４−ピペリジル）−インダンー■−オン塩酸塩
を得た。この固体をイソプロピルアルコールで粉砕して
濾取により生成物１．２５ｇ（収率８１％）を得た。
工程り二 〇−ニトロー２− （１−［２−ピリジルエ
チル）−４−ピペリジル）インダン−■−オンの製造 工程Ｃからの生成物（０，６ｇ、０．００２モル）、２
−ビニルピリジン（０，２２ｇ、０．００４モル）、酢
酸ナトリウム３永和物（０，２８ｇ、０．００４モル）
、水性メタノール（１：ｌ Ｖ：Ｖ） （８１ｎｌ
）の混合物を攪拌して７時間還流した。付加的な２−ビ
ニルピリジン（０，１０６ｇ）及び酢酸ナトリウム３水
和物（０，１４ｇ）を添加して、混合物を攪拌して９時
間還流した。混合物を蒸発乾固して、残置をクロロホル
ム抽出した。クロロホルム抽出液を蒸発させて５％ＣＨ
！ＯＨ含有クロロホルムを用いたシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフにより精製して油状物質０．７０
ｇを得た。溶出液を蒸発させて６−ニトロ−２−（１−
［２−ピリジルエチルコー４−ピペリジル）インダン−
ｌ−オン０．４０ ｇを得た。
チル）−４−ピペリジル）インダン−■−オンの製造 工程Ｃからの生成物（０，６ｇ、０．００２モル）、２
−ビニルピリジン（０，２２ｇ、０．００４モル）、酢
酸ナトリウム３永和物（０，２８ｇ、０．００４モル）
、水性メタノール（１：ｌ Ｖ：Ｖ） （８１ｎｌ
）の混合物を攪拌して７時間還流した。付加的な２−ビ
ニルピリジン（０，１０６ｇ）及び酢酸ナトリウム３水
和物（０，１４ｇ）を添加して、混合物を攪拌して９時
間還流した。混合物を蒸発乾固して、残置をクロロホル
ム抽出した。クロロホルム抽出液を蒸発させて５％ＣＨ
！ＯＨ含有クロロホルムを用いたシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフにより精製して油状物質０．７０
ｇを得た。溶出液を蒸発させて６−ニトロ−２−（１−
［２−ピリジルエチルコー４−ピペリジル）インダン−
ｌ−オン０．４０ ｇを得た。
工程Ｅ： ６−メタンスルホンアミド−２−（１−［２
−ピリジルエチル］−４−ピペリジル）インダン−１−
オンの製造 工程りからの生成物（０，４０ｇ）、エタノール（２０
ｍｊ）及びＴＨＦ （２０ｄ）の溶液をラネーＮｉ触媒
上ｌＯプサイで水素添加した。２時間後、触媒を濾過除
去して溶媒を減圧留去することにより結晶性の６−アミ
ノ−２−［１−［２−ピリジルエチル］−４−ピペリジ
ル）インダン−１−オン０．３５ ｇを得た。
−ピリジルエチル］−４−ピペリジル）インダン−１−
オンの製造 工程りからの生成物（０，４０ｇ）、エタノール（２０
ｍｊ）及びＴＨＦ （２０ｄ）の溶液をラネーＮｉ触媒
上ｌＯプサイで水素添加した。２時間後、触媒を濾過除
去して溶媒を減圧留去することにより結晶性の６−アミ
ノ−２−［１−［２−ピリジルエチル］−４−ピペリジ
ル）インダン−１−オン０．３５ ｇを得た。
工程Ｆ：
工程Ｅからの生成物（０，３５ｇ、０．００１０４モル
）、ピリジン（５ｍｌ’）の溶液ヘメタンスルホニルク
ロリド（０，１３１ｇ、０．００１１５モル）を添加し
た。１時間室温攪拌後、ピリジンを減圧留去した。残置
に飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０−添加後、酢酸エチ
ルで３回抽出を行った。
）、ピリジン（５ｍｌ’）の溶液ヘメタンスルホニルク
ロリド（０，１３１ｇ、０．００１１５モル）を添加し
た。１時間室温攪拌後、ピリジンを減圧留去した。残置
に飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０−添加後、酢酸エチ
ルで３回抽出を行った。
この抽出液を集めＭｇ５Ｏ，上乾燥させた。溶媒除去に
より生成物を遊離塩基として０．３７４ｇ（収率８７％
）を与えた。塩酸塩を製造してメタノールから再結晶に
より６−メタンスルホンアミド−２−（１−［２−ピリ
ジルエチルコー４−ピペリジル）インダン−１−オン２
塩酸塩・ｏ、５Ｈｔｏを得た。
より生成物を遊離塩基として０．３７４ｇ（収率８７％
）を与えた。塩酸塩を製造してメタノールから再結晶に
より６−メタンスルホンアミド−２−（１−［２−ピリ
ジルエチルコー４−ピペリジル）インダン−１−オン２
塩酸塩・ｏ、５Ｈｔｏを得た。
融点２２４〜２２６℃。
ＣｔｔＨ−−ＨｓＯｓＳ・２Ｈｌ・ｏ、５Ｈ２０として
の元素分析値： 計算値（％） Ｃ，５３，３３； Ｈ，６，１０，Ｎ
、 ８．４８実測値（％’） Ｃ，５３，１１； Ｈ
，５，７６、Ｎ、 ８．４０実施例２３ ６−メタンスルホンアミド−２−（１−［４−メタンス
ルホンアミドフェネチル］−４−ピペリジル）インダン
−１−オン塩酸塩 工程Ａ： ６−メタンスルホンアミド−２−（１−メチ
ル−４−ピペリジル）インダン−１−オンの製造 ６−ニトロ−２−（Ｉ−メチル−４−ピペリジン）イン
ダン−１−オン（１，８６ｇ、 ０．００６８モル）、
無水アルコール（５０ｍ／）及びＴＨＦ（５０ｍ／）の
溶液をラネーＮｉ触媒上ｌＯプサイで水素添加した。２
．５時間後、触媒を濾過除去して溶媒を蒸発させ結晶性
６−アミノ−２−（１−メチル−４−ピペリジン）イン
ダン−ｌ−オン１．１６ｇを与えた。この６−アミノ化
合物（１，０４ｇ５０．００４２６モル）、メチレンク
ロリド（２０ｍ７り及び（ピリジン３．４ｇ）の溶液ヘ
メタンスルホニルクロリド（０，６１ｇ、０． ＯＯ５
モル）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、
その抜水へ注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加す
ることにより塩基性にした。この混合物を真空下で濃縮
乾固して固体残置を５０１ｎｌのメチレンクロリドで２
回抽出した。メチレンクロリドを蒸発させて６−メタン
スルホンアミド−２−（ｌ−メチル−４−ピペリジン）
インダン−２−オンを無色泡状物として１．５６ ｇ得
た。
の元素分析値： 計算値（％） Ｃ，５３，３３； Ｈ，６，１０，Ｎ
、 ８．４８実測値（％’） Ｃ，５３，１１； Ｈ
，５，７６、Ｎ、 ８．４０実施例２３ ６−メタンスルホンアミド−２−（１−［４−メタンス
ルホンアミドフェネチル］−４−ピペリジル）インダン
−１−オン塩酸塩 工程Ａ： ６−メタンスルホンアミド−２−（１−メチ
ル−４−ピペリジル）インダン−１−オンの製造 ６−ニトロ−２−（Ｉ−メチル−４−ピペリジン）イン
ダン−１−オン（１，８６ｇ、 ０．００６８モル）、
無水アルコール（５０ｍ／）及びＴＨＦ（５０ｍ／）の
溶液をラネーＮｉ触媒上ｌＯプサイで水素添加した。２
．５時間後、触媒を濾過除去して溶媒を蒸発させ結晶性
６−アミノ−２−（１−メチル−４−ピペリジン）イン
ダン−ｌ−オン１．１６ｇを与えた。この６−アミノ化
合物（１，０４ｇ５０．００４２６モル）、メチレンク
ロリド（２０ｍ７り及び（ピリジン３．４ｇ）の溶液ヘ
メタンスルホニルクロリド（０，６１ｇ、０． ＯＯ５
モル）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、
その抜水へ注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加す
ることにより塩基性にした。この混合物を真空下で濃縮
乾固して固体残置を５０１ｎｌのメチレンクロリドで２
回抽出した。メチレンクロリドを蒸発させて６−メタン
スルホンアミド−２−（ｌ−メチル−４−ピペリジン）
インダン−２−オンを無色泡状物として１．５６ ｇ得
た。
工程Ｂ： ６−メタンスルホンアミ、ドー２−（４−ピ
ペリジル）インダン−１−オン塩酸塩の製造 ６−メタンスルホンアミド−２−（１−メチル−４−ピ
ペリジル）インダン−１−オン（１，３５ｇ、０．００
４１９モル）、ｌ、 ２−ジクロロエタン（４６ｍＺ
）の溶液に１． ８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレ
ン（１，３５ｇ、０．００６３モル）を添加した。この
溶液を水浴中で冷却してｌ−クロロエチルクロロホーメ
ート（１，８０ｇ、 ０．０１２６モル）を５分間にわ
たり滴下した。この混合物を室温まで温ため次に５時間
還流した。冷却した混合物をメチレンクロリドを用いた
シリカゲルの小カラムに通し濾過した。溶出液を真空下
蒸発させた。残置の濃い油状物質１．３５ ｇをｌＯ−
のメタノールに溶解させてこの溶液を２４時間還流した
。
ペリジル）インダン−１−オン塩酸塩の製造 ６−メタンスルホンアミド−２−（１−メチル−４−ピ
ペリジル）インダン−１−オン（１，３５ｇ、０．００
４１９モル）、ｌ、 ２−ジクロロエタン（４６ｍＺ
）の溶液に１． ８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレ
ン（１，３５ｇ、０．００６３モル）を添加した。この
溶液を水浴中で冷却してｌ−クロロエチルクロロホーメ
ート（１，８０ｇ、 ０．０１２６モル）を５分間にわ
たり滴下した。この混合物を室温まで温ため次に５時間
還流した。冷却した混合物をメチレンクロリドを用いた
シリカゲルの小カラムに通し濾過した。溶出液を真空下
蒸発させた。残置の濃い油状物質１．３５ ｇをｌＯ−
のメタノールに溶解させてこの溶液を２４時間還流した
。
メタノールを蒸発させ、残置をメタノールから結晶化さ
せて６−メタンスルホンアミド−２−（４−ピペリジル
）インダン−１−オン塩酸塩を半メタノール溶媒和物と
して得た。融点２５４〜２５６℃（分解）。Ｃ＋５Ｈ−
０ＮｔＯｓＳ ’ ＨＣｌ・０．５ＣＨ，ＯＨとしての
元素分析値： 計算値（％） Ｃ，りｔ、り８； ｌ（、６，４２，
Ｎ、 ７．７６実測値（％） Ｃ，５１，６９； Ｈ
，６，３６，Ｎ、 ８．００工程Ｃ： ６−メタンスル
ホンアミド−２−（ｌ−［４−メタンスルホンアミドフ
ェネチル］−４−ピペリジル）インダン−ｌ−オン塩酸
塩メタノール溶媒和物の製造 ６−メタンスルホンアミド−２−（４−ピペリジル）イ
ンダン−１−オン塩酸塩（０，１ｇ、０、０００２９モ
ル）、重炭酸ナトリウム（０，０７３ｇ、０．０００８
７モル）、４−メタンスルホンアミドフェネチルアルコ
ールメシレー）（０，１２８ｇ、０．０００４４モル）
、ヨウ化カリウム（１５■）、アセトニトリル（ｌｏ！
ｎｌ）の混合物を攪拌して３２時間還流した。冷却した
この溶液を酢酸エチル（２５ｍ／）を用いて分液ロート
へ移し、水、次に食塩水で洗浄した。有機層を４ｍＡ’
のＩ ＮＨＣｌ！で３回抽出した。合せた酸性抽出液
を固体重炭酸ナトリウムの添加により塩基性にし、そし
てこの塩基層を３０１ｎｌの酢酸エチルで３回抽出した
。合せた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させて
濾過後溶媒を減圧下留去して生成物０．１２５ ｇ（収
率８６％）を得た。塩酸塩をメタノール中で製造した。
せて６−メタンスルホンアミド−２−（４−ピペリジル
）インダン−１−オン塩酸塩を半メタノール溶媒和物と
して得た。融点２５４〜２５６℃（分解）。Ｃ＋５Ｈ−
０ＮｔＯｓＳ ’ ＨＣｌ・０．５ＣＨ，ＯＨとしての
元素分析値： 計算値（％） Ｃ，りｔ、り８； ｌ（、６，４２，
Ｎ、 ７．７６実測値（％） Ｃ，５１，６９； Ｈ
，６，３６，Ｎ、 ８．００工程Ｃ： ６−メタンスル
ホンアミド−２−（ｌ−［４−メタンスルホンアミドフ
ェネチル］−４−ピペリジル）インダン−ｌ−オン塩酸
塩メタノール溶媒和物の製造 ６−メタンスルホンアミド−２−（４−ピペリジル）イ
ンダン−１−オン塩酸塩（０，１ｇ、０、０００２９モ
ル）、重炭酸ナトリウム（０，０７３ｇ、０．０００８
７モル）、４−メタンスルホンアミドフェネチルアルコ
ールメシレー）（０，１２８ｇ、０．０００４４モル）
、ヨウ化カリウム（１５■）、アセトニトリル（ｌｏ！
ｎｌ）の混合物を攪拌して３２時間還流した。冷却した
この溶液を酢酸エチル（２５ｍ／）を用いて分液ロート
へ移し、水、次に食塩水で洗浄した。有機層を４ｍＡ’
のＩ ＮＨＣｌ！で３回抽出した。合せた酸性抽出液
を固体重炭酸ナトリウムの添加により塩基性にし、そし
てこの塩基層を３０１ｎｌの酢酸エチルで３回抽出した
。合せた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させて
濾過後溶媒を減圧下留去して生成物０．１２５ ｇ（収
率８６％）を得た。塩酸塩をメタノール中で製造した。
融点１３０〜１３５℃（泡状）。
Ｃｚ４Ｈ−１ＮｓＯｓＳｚ ” ＨＣＩ・ＣＨ，ＯＨと
しての元素分析値： 計算値（％’） Ｃ，５２，２９； Ｈ，６，３２，
Ｎ、 ７．３２実測値（％） Ｃ，５２，６４，Ｈ，６
，４３，Ｎ、 ７．０３実施例２４ １−（インドール−５−カルボニル）−４−フェネチル
ピペラジン インドール−５−カルボン酸（５７■、０．３５ミリモ
ル）をＴＨＦ （２ｒＩＴｌ）及びＤＭＦ （１滴）に
溶解させ、そしてオキザリルクロリド（３７μｌ、５４
■、０．４２ ミリモル）を添加した。この混合物を室
温で３時間攪拌して、溶媒を減圧下蒸発させた。残置を
ＤＭＦ （２１ｎｌ）に溶解させ、この溶液を１−フェ
ネチルピペラジン（６６■、０．３５ミリモル） ジイソプロピルエチルアミン（９１μ１１６８■、０．
５２ミリモル）、ジクロロメタン（ｌ ｍｌ＞の攪拌溶
液に添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、そ
して溶媒を減圧下蒸発させた。残置をＣＨ，ＣＩ ！
／ＣＨ！ＯＨ／ＮＨ３； ９５ ： ５ ： ０．５で
シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフにより
純粋化してＢｔｏＡｃ ／ヘキサンから結晶化させると
微結晶としてピペラジンを得た（３２■、収率２７％）
。融点１０５〜１０８℃。
しての元素分析値： 計算値（％’） Ｃ，５２，２９； Ｈ，６，３２，
Ｎ、 ７．３２実測値（％） Ｃ，５２，６４，Ｈ，６
，４３，Ｎ、 ７．０３実施例２４ １−（インドール−５−カルボニル）−４−フェネチル
ピペラジン インドール−５−カルボン酸（５７■、０．３５ミリモ
ル）をＴＨＦ （２ｒＩＴｌ）及びＤＭＦ （１滴）に
溶解させ、そしてオキザリルクロリド（３７μｌ、５４
■、０．４２ ミリモル）を添加した。この混合物を室
温で３時間攪拌して、溶媒を減圧下蒸発させた。残置を
ＤＭＦ （２１ｎｌ）に溶解させ、この溶液を１−フェ
ネチルピペラジン（６６■、０．３５ミリモル） ジイソプロピルエチルアミン（９１μ１１６８■、０．
５２ミリモル）、ジクロロメタン（ｌ ｍｌ＞の攪拌溶
液に添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、そ
して溶媒を減圧下蒸発させた。残置をＣＨ，ＣＩ ！
／ＣＨ！ＯＨ／ＮＨ３； ９５ ： ５ ： ０．５で
シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフにより
純粋化してＢｔｏＡｃ ／ヘキサンから結晶化させると
微結晶としてピペラジンを得た（３２■、収率２７％）
。融点１０５〜１０８℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１’ ｓ） ：δＨ８，４７（ＩＨ，ｂ
ｒｓ） 、７．７３（ＩＨ，ｓ）、７．３８ （ＩＨ，
ｄ、 Ｊ＝８．４Ｈ２） 、７．３２−７．１９（７Ｈ
，ｍ） 、６．５６ （ＩＨ，ｂｒ ｓ） 、３．７
（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．８１ （２Ｈ，ｍ）、２．６
５ （２Ｈ，ｍ）、２．６ （４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ｒｓ） 、７．７３（ＩＨ，ｓ）、７．３８ （ＩＨ，
ｄ、 Ｊ＝８．４Ｈ２） 、７．３２−７．１９（７Ｈ
，ｍ） 、６．５６ （ＩＨ，ｂｒ ｓ） 、３．７
（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．８１ （２Ｈ，ｍ）、２．６
５ （２Ｈ，ｍ）、２．６ （４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＣｆＩＨｌｆｆＮ、０ ・ｏ、 ４［（２ｏとしての元
素分析値二計算値（％）Ｃ，７４，０５： Ｈ，７，
０４： Ｎ、 １２．３４実測値（％） Ｃ，７４，
１２； Ｈ，６，７８； Ｎ、 １２．３６実施例
２５ １−（インドール−５−カルボニル）−４−［２−（４
−メタンスルホンアミドフェニル）エチルコピペラジン 実施例２４と同様な方法により、インドール−５−カル
ボン酸（１００ｍｇ、０．６２ミリモル）及びｌ−［２
−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチルコピペ
ラジン（１８０■、０．６４ミリモル）を用いて、ＣＨ
ｚＣｎ ｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨｓ ： ９５ ：５：０
．５でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ
フによる精製化後、ヘキサン／ＥｔｏＡｃで粉砕してピ
ペラジン（６８■、収率２６％）を得た。融点９４〜９
７°Ｃ０ＣｔｚＨ２ｓＮ４０ｓＳ−０，５ＨｚＯとして
の元素分析値： 計算値（％） Ｃ，６０，６６； Ｈ，６，２６；
Ｎ、 １２．８６実測値（％’） Ｃ，６１，０２；
Ｈ，６，１９； Ｎ、 １２．５１実施例２６ １−（インドール−５−カルボニル）−４−［２−（４
−ニトロフェニル）エチル］−ピペラジン 実施例２４と同様な方法により、インドール−５−カル
ボン酸（１００■、０．６２ミリモル）及びｌ−［２−
（４−ニトロフェニル）エチルコピペラジン（１５１■
、０．６４°ミリモル）を用いて、ＣＨｚＣｆ −／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨｓ ； ９５ ： ５ ： ０．５を用
いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフに
よる精製後、ヘキサン／ＢｔｏＡｃで粉砕して、ピペラ
ジン（３８■１．収率１６％）を得た。融点２０４〜２
０６℃。 Ｃ＝１ＨｔｚＮａＯｓ ・ｏ、 ５ＨｔＯ
としての元素分析値： 計算値（％）Ｃ，６５，０９； Ｈ，６，００；
Ｎ、 １４．４６実測値（％）Ｃ，６５，１４，Ｈ，５
，７７、Ｎ、 １４．３８実施例２７ １−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ［２゜３−ｂ］
チオピラン−４−オキソ−６−カルボニル）−４−（４
−ニトロフェネチル）ピペラジン５．６−ジヒドロ−４
Ｈ−チェノ ［２，３−ｂ］−チオピラン−４−オキソ
−６−カルボン酸（８５０■、３６９ミリモル”） 、
ＤＭＦ （５ｍＡ’）の溶液を固体カルボニルジイミダ
ゾール（７７２■、４、７６ ミリモル）で室温にて処
理した。この反応液をすべての固体が溶解するまで室温
で攪拌しモして４−ニトロフェニルエチルピペラジン（
１，０５ｇ４．フロミリモル）を−度に添加してこの反
応液を室温で一晩攪拌した。
素分析値二計算値（％）Ｃ，７４，０５： Ｈ，７，
０４： Ｎ、 １２．３４実測値（％） Ｃ，７４，
１２； Ｈ，６，７８； Ｎ、 １２．３６実施例
２５ １−（インドール−５−カルボニル）−４−［２−（４
−メタンスルホンアミドフェニル）エチルコピペラジン 実施例２４と同様な方法により、インドール−５−カル
ボン酸（１００ｍｇ、０．６２ミリモル）及びｌ−［２
−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチルコピペ
ラジン（１８０■、０．６４ミリモル）を用いて、ＣＨ
ｚＣｎ ｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨｓ ： ９５ ：５：０
．５でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラ
フによる精製化後、ヘキサン／ＥｔｏＡｃで粉砕してピ
ペラジン（６８■、収率２６％）を得た。融点９４〜９
７°Ｃ０ＣｔｚＨ２ｓＮ４０ｓＳ−０，５ＨｚＯとして
の元素分析値： 計算値（％） Ｃ，６０，６６； Ｈ，６，２６；
Ｎ、 １２．８６実測値（％’） Ｃ，６１，０２；
Ｈ，６，１９； Ｎ、 １２．５１実施例２６ １−（インドール−５−カルボニル）−４−［２−（４
−ニトロフェニル）エチル］−ピペラジン 実施例２４と同様な方法により、インドール−５−カル
ボン酸（１００■、０．６２ミリモル）及びｌ−［２−
（４−ニトロフェニル）エチルコピペラジン（１５１■
、０．６４°ミリモル）を用いて、ＣＨｚＣｆ −／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨｓ ； ９５ ： ５ ： ０．５を用
いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフに
よる精製後、ヘキサン／ＢｔｏＡｃで粉砕して、ピペラ
ジン（３８■１．収率１６％）を得た。融点２０４〜２
０６℃。 Ｃ＝１ＨｔｚＮａＯｓ ・ｏ、 ５ＨｔＯ
としての元素分析値： 計算値（％）Ｃ，６５，０９； Ｈ，６，００；
Ｎ、 １４．４６実測値（％）Ｃ，６５，１４，Ｈ，５
，７７、Ｎ、 １４．３８実施例２７ １−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ［２゜３−ｂ］
チオピラン−４−オキソ−６−カルボニル）−４−（４
−ニトロフェネチル）ピペラジン５．６−ジヒドロ−４
Ｈ−チェノ ［２，３−ｂ］−チオピラン−４−オキソ
−６−カルボン酸（８５０■、３６９ミリモル”） 、
ＤＭＦ （５ｍＡ’）の溶液を固体カルボニルジイミダ
ゾール（７７２■、４、７６ ミリモル）で室温にて処
理した。この反応液をすべての固体が溶解するまで室温
で攪拌しモして４−ニトロフェニルエチルピペラジン（
１，０５ｇ４．フロミリモル）を−度に添加してこの反
応液を室温で一晩攪拌した。
この反応液を１００−の水に注ぎ酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル溶液をＭｇ５Ｏ＋上で乾燥して濾過後真空
下濃縮した。残置を１０％ＭｅＯＨ／クロロホルムでシ
リカゲル上のクロマトグラフにかけ生成物７５０■を得
、これは放置により固化した。
。酢酸エチル溶液をＭｇ５Ｏ＋上で乾燥して濾過後真空
下濃縮した。残置を１０％ＭｅＯＨ／クロロホルムでシ
リカゲル上のクロマトグラフにかけ生成物７５０■を得
、これは放置により固化した。
この生成物をＣＨｔｅｌ、 ／エタノールから再結晶し
て６４０■の生成物を得た。
て６４０■の生成物を得た。
融点１７６℃。Ｃ＝ｏＨ２ＧＮ３０４３−としての元素
分桁値： 計算値（％） Ｃ，５５，７９； Ｈ，４，６８；
Ｎ、 ９．７６実測値（％） Ｃ，５５，７８；
Ｈ，ｓ、ｏａ； Ｎ、 ９．７６以下の実施例２８及
び２９の化合物は実施例２７と類似の方法により合成し
た。
分桁値： 計算値（％） Ｃ，５５，７９； Ｈ，４，６８；
Ｎ、 ９．７６実測値（％） Ｃ，５５，７８；
Ｈ，ｓ、ｏａ； Ｎ、 ９．７６以下の実施例２８及
び２９の化合物は実施例２７と類似の方法により合成し
た。
実施例２８
１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ［２゜３−ｂ］
チオピラン−４−オキソ−６−カルボニル） −４−（
２−（２−ピリジニル）エチル）ピペラジンニ塩酸塩 融点２１０℃。Ｃ１゜Ｈｌ。Ｎ、Ｏ□Ｓ、・２ＨＣｊ７
・ＶａＨｚＯとしての元素分析値： 計算値（％） Ｃ，４９，１８，Ｈ，４，８８，Ｎ、
９．０５実測値（％） Ｃ，４９，２８，Ｈ，５，０２
，Ｎ、 ９．１３実施例２９ １−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ［２゜３−ｂ］
チオピラン−４−オキソ−６−カルボニル）−４−（４
−ニトロベンジル）ピペラジン融点１８２℃。Ｃ０Ｈ＋
５ＮｓＯ＊Ｓ−・’ＡＨ＊０としての元素分析値： 計算値（％） Ｃ，５４，２０，Ｈ，４，４２； Ｎ
、 ９．９８実測値（％） Ｃ，５４，４０； Ｈ
，４，４９； Ｎ、 １０．０２実施例３０ ５−メタンスルホンアミド−３−（１−［２−ピリジル
エチル］−４−ピペリジニル−カルボニル）ベンゾチオ
フエンハイドロゲンオキザレート５−ニトロベンゾチオ
フェン（ボルドウェル（Ｂｏｒｄｗｅｌｌ） 、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソシャイエティ−
（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、）、第
７７巻、第５９３９ページ（１９５５年））（５，０ｇ
、０．０２８モル）、エタノール（１７５ｍ／）の溶液
をｌＯ％Ｐｄ／ｃ （０，５ｇ）上５０プサイで１．５
時間水素添加させた。触媒を濾過除去して溶媒を減圧留
去した。残置４．３９ ｇをピリジン（８，４ｇ）及び
メチレンクロリド（５０ｒｎｌ）の混合液に溶解した。
チオピラン−４−オキソ−６−カルボニル） −４−（
２−（２−ピリジニル）エチル）ピペラジンニ塩酸塩 融点２１０℃。Ｃ１゜Ｈｌ。Ｎ、Ｏ□Ｓ、・２ＨＣｊ７
・ＶａＨｚＯとしての元素分析値： 計算値（％） Ｃ，４９，１８，Ｈ，４，８８，Ｎ、
９．０５実測値（％） Ｃ，４９，２８，Ｈ，５，０２
，Ｎ、 ９．１３実施例２９ １−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ［２゜３−ｂ］
チオピラン−４−オキソ−６−カルボニル）−４−（４
−ニトロベンジル）ピペラジン融点１８２℃。Ｃ０Ｈ＋
５ＮｓＯ＊Ｓ−・’ＡＨ＊０としての元素分析値： 計算値（％） Ｃ，５４，２０，Ｈ，４，４２； Ｎ
、 ９．９８実測値（％） Ｃ，５４，４０； Ｈ
，４，４９； Ｎ、 １０．０２実施例３０ ５−メタンスルホンアミド−３−（１−［２−ピリジル
エチル］−４−ピペリジニル−カルボニル）ベンゾチオ
フエンハイドロゲンオキザレート５−ニトロベンゾチオ
フェン（ボルドウェル（Ｂｏｒｄｗｅｌｌ） 、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソシャイエティ−
（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、）、第
７７巻、第５９３９ページ（１９５５年））（５，０ｇ
、０．０２８モル）、エタノール（１７５ｍ／）の溶液
をｌＯ％Ｐｄ／ｃ （０，５ｇ）上５０プサイで１．５
時間水素添加させた。触媒を濾過除去して溶媒を減圧留
去した。残置４．３９ ｇをピリジン（８，４ｇ）及び
メチレンクロリド（５０ｒｎｌ）の混合液に溶解した。
この溶液をメタンスルホニルクロリド（３，４５ｇ、０
．０３モル）で処理して室温で一晩攪拌した。この溶液
を水洗浄し、Ｍｇ５ｏ、上で乾燥させて濾過後溶媒を減
圧留去して結晶性５−メタンスルホンアミドベンゾチオ
フェン１．７４ｇを得た。
．０３モル）で処理して室温で一晩攪拌した。この溶液
を水洗浄し、Ｍｇ５ｏ、上で乾燥させて濾過後溶媒を減
圧留去して結晶性５−メタンスルホンアミドベンゾチオ
フェン１．７４ｇを得た。
無水塩化アルミニウム（３，８６ｇ、０．０２９モル）
、メチレンクロリド（７ｒｎｌ）の懸濁液へ５−メタン
スルホンアミドベンゾチオフェン（１，７４ｇ、０．０
０７８モル）を添加し、次に１−ペンゾイルーイソニペ
コチック酸の酸クロリドの溶液（この溶液はｌ−ペンゾ
イルイソニペコチック酸（１，８１ｇ）とチオニルクロ
リド（３ｒｎｌ）及びＤＭＦ （３滴）とを１８時間攪
拌し、溶媒を蒸発させ、残置を１０−のＣＨＩＣｆ、に
溶解させることにより製造した。）を注意深く添加した
。塩化アルミニウムの反応混合物を還流で２時間激しく
攪拌させて、そして冷却して２５ｇの氷に注いだ。沈殿
した油状物質を酢酸エチルへ抽出した。酢酸エチルを蒸
発させて黄色発泡物２．３４ ｇを得た。この物質を攪
拌してメタノール（３０ｄ）及び６Ｎ塩酸（４５−）と
８時間還流した。溶媒を蒸発させて残置を熱無水エタノ
ールで粉砕して５−メタンスルホンアミド−３−（［４
−ピペリジニル］−カルボニル）ベンゾチオフェン塩酸
塩０．８０ ｇを得た。融点２５９〜２６１℃。
、メチレンクロリド（７ｒｎｌ）の懸濁液へ５−メタン
スルホンアミドベンゾチオフェン（１，７４ｇ、０．０
０７８モル）を添加し、次に１−ペンゾイルーイソニペ
コチック酸の酸クロリドの溶液（この溶液はｌ−ペンゾ
イルイソニペコチック酸（１，８１ｇ）とチオニルクロ
リド（３ｒｎｌ）及びＤＭＦ （３滴）とを１８時間攪
拌し、溶媒を蒸発させ、残置を１０−のＣＨＩＣｆ、に
溶解させることにより製造した。）を注意深く添加した
。塩化アルミニウムの反応混合物を還流で２時間激しく
攪拌させて、そして冷却して２５ｇの氷に注いだ。沈殿
した油状物質を酢酸エチルへ抽出した。酢酸エチルを蒸
発させて黄色発泡物２．３４ ｇを得た。この物質を攪
拌してメタノール（３０ｄ）及び６Ｎ塩酸（４５−）と
８時間還流した。溶媒を蒸発させて残置を熱無水エタノ
ールで粉砕して５−メタンスルホンアミド−３−（［４
−ピペリジニル］−カルボニル）ベンゾチオフェン塩酸
塩０．８０ ｇを得た。融点２５９〜２６１℃。
このピペリジン誘導体（０，８０ｇ、０．００２１３モ
ル）、２−ビニルピリジン（０，４５ｇ、０．００４２
７モル）、酢酸ナトリウム３水和物（０，４３５ｇ、０
、００３２モル）、水（２−）及びメタノール（２ｍｌ
）の混合物を攪拌して１５時間還流した。
ル）、２−ビニルピリジン（０，４５ｇ、０．００４２
７モル）、酢酸ナトリウム３水和物（０，４３５ｇ、０
、００３２モル）、水（２−）及びメタノール（２ｍｌ
）の混合物を攪拌して１５時間還流した。
この溶液を蒸発乾固して残置を５％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨＣ
ｌ 、／ＮＨ，を用いたシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフにより精製した。クロマトグラフ的に均一な
フラクションを集めた。オキザレート塩は、イソプロピ
ルアルコール−エタノール中で製造して水からの再結晶
により標記化合物を得た。
ｌ 、／ＮＨ，を用いたシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフにより精製した。クロマトグラフ的に均一な
フラクションを集めた。オキザレート塩は、イソプロピ
ルアルコール−エタノール中で製造して水からの再結晶
により標記化合物を得た。
融点２０６〜２０８℃。Ｃ！！Ｈ□Ｎ５ＯｓＳ＝・２Ｃ
，Ｈ２Ｏ，としての元素分析値： 計算値（％）Ｃ，５０，０？、 Ｈ，４，６９，Ｎ、
６．７４実測値（％） Ｃ，５０，０５； Ｈ，４
，６１； Ｎ、 ６．７６実施例３１ ６−メタンスルホンアミド−２−（１−［４−メタンス
ルホンアミドフェノキシエチル］−４−ピペリジル）イ
ンダン−１−オンオキザレート水和物 適切な出発物質を用いる以外は実施例２３、工程Ｃと実
質的に同様な手順により標記化合物を得た。
，Ｈ２Ｏ，としての元素分析値： 計算値（％）Ｃ，５０，０？、 Ｈ，４，６９，Ｎ、
６．７４実測値（％） Ｃ，５０，０５； Ｈ，４
，６１； Ｎ、 ６．７６実施例３１ ６−メタンスルホンアミド−２−（１−［４−メタンス
ルホンアミドフェノキシエチル］−４−ピペリジル）イ
ンダン−１−オンオキザレート水和物 適切な出発物質を用いる以外は実施例２３、工程Ｃと実
質的に同様な手順により標記化合物を得た。
融点１３０〜１３５℃。Ｃ＊−Ｈｓ＋Ｎ５ＯｅＳ１（Ｃ
ＯＪ）ｚ・Ｈ，０としての元素分析値：計算値（％’）
Ｃ，４９，５９，Ｈ，５，６０； Ｎ、 ６．６７
実測値（％）Ｃ，４９，６１； Ｈ，５，２７；
Ｎ、 ６．５６実施例３２ クラス■抗不整脈活性に対する試験管内試験目的： 試
験管内検定において°は、分離した乳頭筋における有効
不応期（ＥＲＰ）を延長させる化合物の作用に基づく化
合物のカリウムチャンネル遮断活性の可能性を評価する
ことである。
ＯＪ）ｚ・Ｈ，０としての元素分析値：計算値（％’）
Ｃ，４９，５９，Ｈ，５，６０； Ｎ、 ６．６７
実測値（％）Ｃ，４９，６１； Ｈ，５，２７；
Ｎ、 ６．５６実施例３２ クラス■抗不整脈活性に対する試験管内試験目的： 試
験管内検定において°は、分離した乳頭筋における有効
不応期（ＥＲＰ）を延長させる化合物の作用に基づく化
合物のカリウムチャンネル遮断活性の可能性を評価する
ことである。
組織調整： 白イタチ（Ｆｅｒｒｅｔｓ ） （７０
０〜１２００ｇ）をキシラジン及びケタミン・ＨＣｆ
（比ｌニア）の混合液（０，７ｍＡ’）で麻酔する。右
心室からの乳頭筋を分離した心臓から速かに摘出してク
レブス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ）溶液（ｐＨ＝７．２〜７．４）を含む５０ｒｎｌの
器官浴中に３７℃で取り付けた。ミリモル／リーラター
におけるこの溶液の組成は以下の通りである：ＮａＣｌ
！、１１８；ＫＣＩ、４．７ ； ＮａＨＣＯｓ、２３
； ＣａＣｆ ｔ ” ２Ｈ！０．２．０；Ｍｇ５Ｏ
ａＴＨｚＯＳｌ、 ２ ；ＫＨ２ＰＯ４，１，２；ブド
ウ糖、１１．１゜筋肉の刺激の間に放出されるカテコー
ルアミンの作用を遮断するためにチモロール（１０−’
Ｍ）をこの溶液に添加する。この溶液に９５％０□及び
５％ＣＯ！を通気する。下の取り付は点の真上の組織を
接触させた白金電極による閾値の３０％以上の電圧での
矩形波刺激器によって、その組織を１ミリセカンドのパ
ルス時間、ｌＨｚで刺激する。
０〜１２００ｇ）をキシラジン及びケタミン・ＨＣｆ
（比ｌニア）の混合液（０，７ｍＡ’）で麻酔する。右
心室からの乳頭筋を分離した心臓から速かに摘出してク
レブス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ）溶液（ｐＨ＝７．２〜７．４）を含む５０ｒｎｌの
器官浴中に３７℃で取り付けた。ミリモル／リーラター
におけるこの溶液の組成は以下の通りである：ＮａＣｌ
！、１１８；ＫＣＩ、４．７ ； ＮａＨＣＯｓ、２３
； ＣａＣｆ ｔ ” ２Ｈ！０．２．０；Ｍｇ５Ｏ
ａＴＨｚＯＳｌ、 ２ ；ＫＨ２ＰＯ４，１，２；ブド
ウ糖、１１．１゜筋肉の刺激の間に放出されるカテコー
ルアミンの作用を遮断するためにチモロール（１０−’
Ｍ）をこの溶液に添加する。この溶液に９５％０□及び
５％ＣＯ！を通気する。下の取り付は点の真上の組織を
接触させた白金電極による閾値の３０％以上の電圧での
矩形波刺激器によって、その組織を１ミリセカンドのパ
ルス時間、ｌＨｚで刺激する。
この組織の敏感な末端をポリグラフに通じる等力変換器
へ結びつけることによって接着させる。
へ結びつけることによって接着させる。
有効不応期（ＥＲＰ）測定：
ＥＲＰは２パルス標準プロトコールにより測定する。両
パルスを１．３×電圧閾値で刺激する。ｌＨｚの基本振
動数で組織、を整調して異なる遅延時間後１回の範囲外
の刺激を送る。伝播応答を生じる最短遅延をＥＲＰと定
義する。
パルスを１．３×電圧閾値で刺激する。ｌＨｚの基本振
動数で組織、を整調して異なる遅延時間後１回の範囲外
の刺激を送る。伝播応答を生じる最短遅延をＥＲＰと定
義する。
１、組織を０．５ｇの静止張力で取り付け、ＩＨｚで刺
激して、１５〜２０分間隔で洗浄を行いながら２時間平
衡に保つ。
激して、１５〜２０分間隔で洗浄を行いながら２時間平
衡に保つ。
２、電圧を閾値の３０％以上に調整して静止張力を最大
発現張力に調整し、組織を５分間再平衡にさせる。
発現張力に調整し、組織を５分間再平衡にさせる。
３、有効不応期をｌＨｚで測定する。静止張力と発現力
の変化を記録する。
の変化を記録する。
４、平衡後、試験薬の増加累積濃度を器官基へ添加した
３０分後にＥＲＰと発現力を測定する。
３０分後にＥＲＰと発現力を測定する。
試験薬の４〜５濃度が濃度応答曲線を生ずるのに用いら
れた。
れた。
５、 １化合物当り４つの組織を試験する。
結果：
上記のプロトコールを用いて、不応期を基準から２５％
以上の増加分だけ増加させるのに必要とされる本発明の
大部分の化合物の有効濃度はｌＯμｍｏ１以下又はｌＯ
μｍｏｌであり、すなわち、ＥＣ，、≦ｌＯμＭである
、一方間様なプロトコールのツクロールの有効濃度はＥ
Ｃ，、〜２０μＭであることがわかった。
以上の増加分だけ増加させるのに必要とされる本発明の
大部分の化合物の有効濃度はｌＯμｍｏ１以下又はｌＯ
μｍｏｌであり、すなわち、ＥＣ，、≦ｌＯμＭである
、一方間様なプロトコールのツクロールの有効濃度はＥ
Ｃ，、〜２０μＭであることがわかった。
出
願
人
メルク
エンド
カムパニー
インコーポレーテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物まはた医薬的に許容されるその塩、〔式中、Ａ
ｒは１）ベンゾ、２）チエノ、 ３）フロ、及び４）ピロロから選択される芳香環であり
、 Ｂはベンゾまたは１）Ｓ−（Ｏ）＿Ｐ、（式中Ｐは０、
１、または２である。）２）Ｃ（Ｒ）＿２（式中、Ｒ基
は同一または異なる基であり、水素またはＣ＿１〜Ｃ＿
５のアルキル基で表わされる基である。）３）Ｃ＝０、
４）ＣＨＯＲ、５）−Ｏ−及び６）ＮＲから独立して選
択される３個までの異った員を有する、芳香環（Ａｒ）
に縮合した５〜７員の他の炭化水素環部分または複素環
部分であり、 Ｑはピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾリ
ジン、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン
及びイミダゾールから選択される１個又は２個の窒素原
子を有する５〜７員の複素環であり、 Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−（ＣＲ＿２）＿ｍ−、−
ＳＯ＿２−又は−（ＣＲ＿２）＿ｍ−であり；Ｙは−（
ＣＲ＿２）＿ｍ−であり（式中ｍは０、１、２又は３で
ある）；Ｒ＾１はＱがイミダゾリルのときは水素、又は
Ｑがイミダゾリル以外のときは、Ｒ＾１はピリジル、ベ
ンズイミダゾリル、ピリミジニル、フェニル、ナフチル
、チェニル、チアゾリル、ピラジニル、キノリニル、キ
ノキサリニル、インドリル又はベンゾフラニルであり、
各々非置換あるいは１又はそれ以上のＲ＾２、Ｒ＾３又
はＲ＾５で置換されているかのどちらかであり、（式中
、Ｒ＾５は１）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ＿２Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
キル、２）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ＿
２Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、３）−ＮＯ＿２、４）−Ｎ
（Ｒ）ＣＯＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、５）−Ｎ（Ｒ）Ｓ
Ｏ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｒ、６）−Ｎ（Ｒ）ＣＯＣ＿６
Ｈ＿４Ｒ、７）−Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルカノイル、８）Ｃ
ＯＮ（Ｒ）＿２、９）−ＣＮ、１０）−ＣＯ＿２Ｃ＿１
〜Ｃ＿６アルキル、１１）、非置換の、あるいはＣ＿１
〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、ハロ、
又はヒドロキシで置換されているかのどちらかであるベ
ンゾイルであり、１２）−ＮＲＣＯＯ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
アルキル）、１３）、非置換のあるいはＣ＿１〜Ｃ＿６
アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、ヒドロキシ又は
ハロで置換されているかのどちらかである−ＮＲＣＯＯ
フェニルであり、１４）−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）＿２、１５
）−Ｓ（Ｏ）＿ＰＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル（式中Ｐは０
、１又は２である）であり、１６）、非置換あるいはＣ
＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、ヒ
ドロキシ又はハロで置換されているかのどちらかである
−Ｓ（Ｏ）＿Ｐフェニルであり、１７）非置換のあるい
はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ
、ハロ又はヒドロキシで置換されているかのどちらかで
あるフェニルであり、１８）イミダゾリル又は１９）−
ＳＯ＿２Ｎ（Ｒ）＿２である）；Ｒ＾２及びＲ＾３は独
立して以下から選択され、１）水素、２）非置換あるい
はａ）−Ｎ（Ｒ）＿２、ｂ）−ＣＯＮ（Ｒ）＿２、ｃ）
−ＣＯ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）、ｄ）−Ｏ（Ｃ＿１
〜Ｃ＿６アルキル）、ｅ）−ＯＨ又はｆ）−Ｓ（Ｏ）＿
Ｐ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）で置換されているかどち
らかのＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基であり、３）Ｃ＿１〜
Ｃ＿３アルコキシ、４）−Ｎ（Ｒ）＿２、５）ハロ又は
６）ＣＦ＿３であり、但し、Ｒ＾１がＲ＾５以外の置換
基を有するフェニルであるとき、▲数式、化学式、表等
があります▼ −［Ｂ］−部分中のＲ＾２又はＲ＾３の一つはＲ＾５で
ある。〕 ２、Ｂが構造式； ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、または、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗは■Ｃ＝Ｏ、■ＣＨ＿２又は ■ＣＨＯＨ’である）である１項１記載の化合物。 ３、Ｂが構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
学式、表等があります▼ である請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がピリジル、ベンズイミダゾリル、ピリミジ
ニル又はフェニルであり、各々非置換あるいはＲ＾２、
Ｒ＾３及びＲ＾５から選択される３つの置換基までで置
換されているかどちらかである請求項３記載の化合物。 ５、Ｒ＾１が２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル
又は４−メタンスルホンアミドフェニルである請求項４
記載の化合物。 ６、Ｑがピペラジン又はピペリジンである請求１項から
５までの化合物。 ７、２−［１−（２−ピリジルエチル）−４−ピペリジ
ル］−１−インダノン；２−［１−（４−ニトロフェネ
チル）−４−ピペリジル］−１−インダノン；２−［１
−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）−４−ピペ
リジル］−１−インダノン；４−｛［４−（２−ピリジ
ルエチル）］−１−ピペラジニル｝チオクロマン；４−
（［４−（ｐ−ニトロフェネチル）−１−ピペラジニル
］｝−チオクロマン；Ｎ−｛４−（４−チオクロマニル
）−１−ピペラジニル］エチルフェニル｝メタンスルホ
ンアミド；２−［４−（４−ニトロフェネチル）−ピペ
ラジン−１−イル］−１−テトラロン；１−ヒドロキシ
−２−［４−（ ４−ニトロフェネチル）ピペラジン−１−イル］テトラ
リン；及び５，６−ジヒドロ−５−［４′−（２−（２
−ピリジル）エチル）−ピペラジン−１′イル］メチル
チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン；から選択
される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩。 ８、担体及び請求項１記載の化合物の抗不整脈有効量か
ら成る医薬組成物。 ９、請求項１記載の化合物の抗不整脈量を患者に投与す
ることから成る心筋梗塞を有する患者の不整脈及び心房
あるいは心室細動を治療し、それにより突然死を予防す
る方法。
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