JPH03181473A - 複素環式化合物、その製造方法、これを含有する心臓血管障害の治療用の医薬およびその製造のための中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、心臓血管系に有効に作用する新規複素環式化
合物、特に新規アミの１．３．５トリアジン誘導体、こ
の誘導体を活性成分として含有する医薬、前記誘導体の
製造方法および医学的用途に関する。

［従来の技術］ 多数の化合物が心臓血管系に医学的に有効に作用するこ
とは公知であるが、今までに、例えばヒトのような温血
動物における温情の結節の作用を、有効で、選択的でか
つ医学的に用いられる方法で調節し、その結果、不適当
に高まった６搏度数および血液動力学的パラメータ、例
えば血圧または心臓血液搏出量に関して最小の作用と関
連する心臓血管障害の治療に用いられるような満足でき
る医薬は存在しなかった。

〔発明の構成］ 本発明の対象は前記のような医薬を提供することにある
。

１．３．５−トリアジン誘導体は除草作用について研究
がなされていた。一般に２．４．６位が置換された誘導
体であるような誘導体は、欧州特許第３３６４９４号明
細書、英国特許第８１４９４７号および同第１１３２３
０６号明細書に報告されている。選択したポリヒドロ１
゜３．５−トリアジンの製造は、　　Ｊｏｕｒｎａｌ。

５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　（Ｊａｐａｎ）　　、３４゜（＋９７６）、４１
７−４２１に報告されている。

本発明により、式Ｉ： ［式中、 Ｐは式■の基または式■の基を表し、 Ｒ１はＣ 〜ＣＩＯアルキル、０３〜Ｃ，シクロアルキル、 Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル−０１〜Ｃ４アルキル、フェ
ニルまたはフェニル０１〜Ｃ４アルキルを表し、 Ｒ２は水素原子、Ｃ，〜Ｃ４アルキル、アミノまたはＣ
１〜Ｃ４アルキルアミノを表し、Ｒ３およびＲ４は相互
に無関係に、水素原子、０１〜Ｃ，アルキル、フェニル
またはベンジルを表し、その際後者の二つは、０１〜Ｃ
４アルキル、ＣＩ−Ｃ−アルコキシおよびハロゲノから
選択した１個または２個の置換基を有していてもよく、
Ｒ６は０１〜Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルアミノを表し、 ＣおよびＤは相互に無関係に、エチレンまたはトリメチ
レンを表し、 ＺはＣとＤとの間の直接結合、またはオキシ、チオ、カ
ルボニル、メチレン、エチレンジオキシメチレン、エチ
リデンまたはイソプロピリデン鎖を表し、または Ｚは式＝Ｎ−Ｒ’の基を表し、その際Ｒ６は０１〜Ｃ，
アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、ただし後者
の二つのフェニル基はＣＩ−Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ４
アルコキシおよびハロゲノから選択した１個または２個
の置換基を表し、Ｒ１１は水素原子、Ｃ３〜Ｃ，シクロ
アルキル−〇〜Ｃ４アルキル、Ｃ＋　〜Ｃｍアルキル、
Ｃｓ〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ，アルキニルまたはフ
ェニル０１〜Ｃ４アルキルを表し、または Ｒ’は、基Ｑ−Ａ−Ｎ−の窒素原子と結合するＣ３〜Ｃ
４アルキレンまたはＣ２〜Ｃ，アルケニルを表し、この
結合基の一方はＣ８〜Ｃ４アルキル。

フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を有
していてもよく、かつこの結合基の一方は環Ｑの二つの
隣接する炭素原子、Ａ中のそれぞれの炭素原子および基
−Ａ−Ｎ−の隣接する窒素原子を含めた環に完結してい
てもよく、Ａは、基−ＮＣＲ’）−についての直接結合
であるかまたは０１〜Ｃ６アルキレンを表し、Ｑはフェ
ニルまたはピリジル基を表し、Ｙは生理学的に認容性の
アニオンを表し、その際、Ｒ１，Ｒ＠およびＱ中の前記
したフェニル、ベンゼンまたはピリジル基の１個以上は
非置換であるかまたは、ハロゲノ、Ｃ，−Ｃ，アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミン、ヒドロキシ
、０１〜Ｃ４アルキルアミノ、６個までの炭素原子のジ
アルキルアミノ、０１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，
アルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ４アルキルスルホニル
およびＣ〜Ｃ４アルキレンジオキシから選択した１個以
上の置換基を表す］で示される化合物が提供される。

Ｐが式■の基を表し、Ｒｓが水素原子を表すか、または
Ｒ２またはＲ６がアミノまたはアルキルアミノを表す場
合、本発明のアミノ誘導体は、式Ｉで表した他の互変異
性形で存在するか、または一種以上の可能な互変異性形
の混合物で存在することができると解される。Ｐが式■
の基を表し、Ｒ１またはＲ６がアミノまたはアルキルア
ミノを表す場合、本発明のアミノ誘導体は、式１で表し
た他の互変異性形で存在するか、または一種以上の可能
な互変異性形の混合物で存在することができると解され
る。

式Ｉの化合物の置換基の一つが、キシル中心を有する場
合、本発明の化合物は光学活性形またはラセミ形で存在
しおよび単離されると解される。本発明は、前記した有
効な薬理効果を示す式Ｉの化合物の互変異性形、光学活
性形またはラセミ形を包含している。

式■の化合物は、第四級塩であり、いくつかの場合に、
例えばＰが弐■の基を表し、Ｒａが水素原子を表し、ま
たはＲ２またはＲ６がアミノまたはアルキルアミノを表
す場合、またはＰが式■の基を表し、Ｒ２またはＲ６が
アルキルまたはアルキルアミノを表す場合、例えば第四
級水酸化アンモニウム（特にマクロ網状形）と反応させ
ることにより、相応する中性の遊離塩基、たとえば、そ
れぞれ式ＩＶａまたは式■ｂ＝（ただしＰは式■の基を
表す） または式Ｖａま たはＶｂ： （ただしＰは式■の基を表す）またはＲ，’Ｒ’または
Ｒ６の特徴に依存した前記互変異性形に変えることがで
きる。このような式Ｉの化合物の中性遊離塩基、例えば
式ｒＶａ、式ｒＶｂ、式Ｖａまたは式ｖｂ（ただしＲ７
は水素原子または０１〜Ｃ４アルキルを表す）の化合物
（ただしＱはフェニル、Ａは直接結合およびＲ１はフェ
ニルを表す場合に、Ｒ１およびＲ６は双方ともアミノを
表さない）は、本発明の実施態様として提供され、かつ
容易に、例えば式：Ｈ−Ｙの適当な酸を用いて処理する
ことにより、式■の第四級塩に再び変えることができる
。

Ｒ１がアルキルを表す場合の有利なものは、Ｃ８〜Ｃ６
アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチ
ルであり、そのうちメチルおよびエチルが特に有利であ
る。

Ｒ’がシクロアルキルを表す場合の有利なものは、例え
ばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチ
ルである。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ６がアルキルを表す場合、ま
たはＲ８の一部として存在する場合のアルキル置換基の
有利なものは、例えばメチルまたはエチルである。

Ｒ１がアルキルを表す場合の有利なものは、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルまたはＳ−ブチルであり、Ｒｓがアルケニルを表す
場合の有利なものは、例えばアリル、ブチ−２−エニル
または２−メチル−２−プロペニルであり、Ｒａがアル
キニルを表す場合の有利なものは、例えばプロプ−２−
イニルまたはブチ−２−イニルである。

Ｒ１またはＲ８がシクロアルキル−アルキルを表す場合
の有利なものは、例えばシクロプロビルーメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−（
シクロヘキシル）エチルである。

Ｒ１またはＲ１がフェニルアルキルを表す場合のＲ１ま
たはＲ８の有利なものまたはＲ”の一部であるフェニル
アルキル置換基の有利なものは、例えばベンジル、ｌ−
フェニルエチルまたは２−フェニルエチルである。

Ｒ１またはＲ６がアルキルアミノを表す場合の有利なも
のは、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノまたはブチルアミノである。

Ｒ８が、基：Ｑ−Ａ−Ｎ−の窒素原子と結合しているア
ルキレンまたはアルケニレンを表す場合の有利なものは
、たとえばメチレン、エチリデン、エチレン、イソプロ
ピリデン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレンま
たはｌ。

３−プロペニレンであり、前記の結合基に存在すること
ができる置換基の有利なものは、例えばメチル、エチル
、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、ｌ−フェニ
ルエチルまたは２−フェニルエチル（最後の４つの基の
ベンゼン部分は場合により前記のように置換されていて
もよい）である。

Ａがアルキレンである場合の有利なものは、例えばメチ
レン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンで
あり、これらは場合により１個または２個のメチル置換
基を有していてもよい。

Ａの有利なものは、たとえば直接結合、メチレンまたは
エチレンである。

ｆｆ１Ｊ記ＬりＪ：ウナＲ’、　Ｒ’、Ｒ４、Ｒ’、　
ＲＩＩ；ｌ！たはＱ中のフェニル、ピリジルまたはベン
ゼン基に存在することがある置換基の有利なものは、ハ
ロゲノに対して、フルオロ、クロロおよびブロモ； アルキルに対して、メチルおよびエチル；アルケニルに
対して、アリル； アルコキシに対して、メトキシおよびエトキシ；アルキ
ルアミノに対して、メチルアミノおよびエチルアミノ； ジアルキルアミノに対して、ジメチルアミノおよびジエ
チルアミノ； アルキルチオに対して、メチルチオおよびエチルチオ； アルキルスルフィニルに対して、メチルスルフィニルお
よびエチルスルフィニル； アルキルスルホニルに対して、メチルスルホニルおよび
エチルスルホニル；および アルキレンジオキシに対して、メチレンジオキシおよび
イソプロピリデンジオキシである。

Ｒ６がアルキルである場合の有利なものは、例えばメチ
ル、エチル、プロピルまたはブチルである。

基ニーＣ−Ｚ−Ｄ−の有利なものは、たとえばテトラメ
チレン、エチレンオキシエチレン［ＣＨｚ　ＣＨ！・Ｏ
−ＣＨ，ＣＨ，−］　、エチレンオキシトリメチレン［
−ＣＨ，ＣＨ，・０−ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，−コ、エチレ
ンチオエチレン［−ＣＨ，ＣＨ，・Ｓ　−ＣＨ，Ｃ１，
−］　、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチレンカ
ルボニルエチレン［ＣＨｘ　ＣＨｘ・ＣＯ’　ＣＨｚ　
ＣＨｚ−コ、エチレン（エチレンジオキシメチレン）エ
チレンおよび式ニーＣＨ，ＣＨ，・ＮＲ・ＣＨ，ＣＨ，
−オＪ：び−ＣＨ，ＣＨＩ・ＮＲ−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ１
−で示される基（ただし、Ｒはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチルまたはフェニルを表し、後者は場合によりＲ
６で規定した置換基を有していてもよい）である。前記
した一〇−Ｚ・Ｄ−上の置換基Ｒ”およびＲ４の有利な
ものは、例えば、双方とも水素原子またはメチルである
場合、または一方が水素原子であり他方がメチル、エチ
ル、フェニルまたはベンジルである場合に包括され、後
者の二つは場合により前期のようにｒｌｌ換されていて
もよい、前記した一〇・Ｚ−Ｄ−上の置換基Ｒ″および
Ｒ４のさらに有利なものは、例えば、双方とも水素原子
またはメチルである場合、または一方が水素原子であり
、他方がメチルまたはフェニルである場合に包括され、
これは場合により前記したように置換されていてもよい
。

一般に、Ｑがフェニルまたはベンゼン基を表す場合、有
利に非置換であるかまたは３個までの置換基を有してい
てもよく、Ｑがピリジル基である場合、有利に非置換で
あるかまたは１個または２個の置換基を有していてもよ
い。

一般に、Ｒｓが水素原子またはアルキルを表し、Ｒ６が
アミノまたはアルキルアミノ（特にアルキルアミノ）を
表す場合が有利である。例えばＱがフェニル（場合によ
り前記したように置換されていてもよい〉を表し、Ａが
直接結合を表すものが有利である。

Ｑの有利なものは、例えばフェニル、４−クロロフェニ
ル、４−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−メ
トキシフェニル、４−メチルチオフェニル、２，５−ジ
ニ１）ロフェニル、３．５−ジメチルフェニル、３，５
−ジクロロフェニルおよびピリジルである。

Ｒ３がアルキレンまたはアルケニレンである場合の基Ｑ
−Ａ−Ｎ（Ｒ＠）−の有利なものは、例えばｌ−インド
リニル、ｌ−インドリル、３−メチル−１−インドリル
、３−メチル−１−インドリニル、３−エチル−１−イ
ンドリル、３−エチル−１インドリニル、５−ブロモ−
１−インドリル、１，２，３．４−テトラヒドロ−１−
キノリル、１，２，３．４−テトラヒドロ−２−イソキ
ノリル、５−アザ−１−インドリニルを包括する。Ｒ８
がアルキレンまたはアルケニレンである場合の基Ｑ−Ａ
−Ｎ（Ｒ”）−のさらに有利なものは、例えば３−プロ
ピルｌ−インドリルおよび３−プロピル−１−インドリ
ニル、２−メチル−１−インドリルおよび２−メチル−
１−インドリニルである。

Ｒ８がアルキレンまたはアルケニレンである場合の基Ｑ
−Ａ−ＮＣＲ”）−の特に重要な有利なものは、例えば
１−インドリニル、１−インドリル、３−メチル−１−
インドリル、３−メチル−１−インドリニル、３−エチ
ル−１−インドリル、３−エチル−１−インドリニル、
１．２，３．４−テトラヒドロ−１−キノリル、３−プ
ロピル−１−インドリルおよび３−プロピル−１−イン
ドリニルである。

式Ｈの基の有利なものは、例えば３−メチルピロリジノ
、Ｎ−フェニルピペラジノ、Ｎ−（ｐ−クロロフェニル
）ピペラジノ、ピペリジノ、４−ベンジルピペリジノ、
２−エチルピペリジノ、３−エチルピペリジノ、３−プ
ロピルピペリジノ、３−ブチルピペリジノ、３−フェニ
ルピペリジノ、３，５−ジメチルピペリジノ（特にシス
）である。

式Ｈの基の特ｔ：重要な有利なものは、たとえば３−メ
チルピロリジノ、４−フェニルピペリジノ、３−メチル
ピペリジノ、３．３−ジメチルピペリジノ、３−ベンジ
ルピペリジノ、４ベンジルピペリジノ、２−エチルピペ
リジノ、３−エチルピペリジノ、３−プロピルピペリジ
ノ、３−ブチルピペリジノ、３−フェニルピペリジノ、
３，５−ジメチルピペリジノ（特にシス）である。

Ｒ３およびＲ４の有利なものは、例えば水素原子、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルおよびフェニ
ルである。

一般に、Ｒ’、Ｒｓ、Ｒ４またはＲ６がフェニル基を含
む場合、これは有利に非置換かまたは１個または２個の
置換基を有していてもよい。

Ｒ３またはＲ４はベンジル基を有している場合、これは
通常非置換である。

本発明の実施態様において、式Ｉ： 謬 Ｒ五 ［式中、Ｐは式ｍの基を表し、 Ｒ１はＣ１−ＣＩｏアルキル、Ｃ，〜Ｃ，シクロアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルー０１〜Ｃ４アルキル、
フェニルまたはフェニル０１〜Ｃ４アルキルを表し、Ｒ
１は水素原子、０１〜Ｃ４アルキル、アミノまたはＣ１
〜Ｃ４アルキルアミノを表し、Ｒｓは水素原子、Ｃ３〜
Ｃ６シクロアルキルー〇。

〜Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アル
ケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルまたはフェニル０１〜Ｃ
４アルキルを表し、またはＲｓは、基Ｑ−Ａ−Ｎ−の窒
素原子と結合したＣ、−Ｃ，アルキレンまたはＣ３〜Ｃ
，アルケニレンを表し、その結合基の一方は、場合によ
りＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルまたはフェニル０１〜
Ｃ４アルキル置換基を有していてもよく、およびこの結
き基の一方は、環Ｑの隣接する二つの炭素原子、Ａ中の
炭素原子および基Ａ−Ｎ−の隣接する窒素原子を含めた
環に完結し、Ｒ６はアミノ、Ｃｔ〜Ｃ，アルキルアミノ
またはＣ８〜Ｃ，アルキルを表し、Ａは、基−Ｎ（Ｒ’
）−への直接結合またはＣ，−Ｃ，アルキレンを表し、
Ｑはフェニルまたはピリジル基を表し、Ｙは生理学的に
認容性のアニオンを表し、その際前記したフェニル、ベ
ンゼンまたはピリジル基の１個以上は場合により非置換
であるか、またはハロゲノ、Ｃ〜Ｃ４アルキル、Ｃ８〜
Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、トリ
フルオロメチル、二１・口、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３
〜Ｃ４アルキルアミノ、６個までの炭素原子のジアルキ
ルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、０１〜Ｃ４アルキ
ルスルフイニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニルまたは
Ｃ２〜Ｃ４アルキレンジオキシから選択した相互に無関
係の１個以上の置換基を表す］で示される１、３．５−
トリアジン誘導体が提供される。

多様な基の特に有利なものは、例えば前記した関連する
ものである。

本発明のもう一つの実施態様において、式Ｉ：［式中、
Ｐは式■の基を表し、Ｒ１は０１〜Ｃ１゜アルキル、０
３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃｓシクロアルキル−
０１〜Ｃ４アルキル、フェニルまたはフェニルＣ，−Ｃ
４アルキルを表し、後者の二つのフェニル基は場合によ
りハロゲノ、Ｃ７〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルケニ
ル、Ｃ３〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ，アルキル
アミノ、６個までの炭素原子のジアルキルアミノ、０１
〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ４アルキルスルフィニル
、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニルおよびＣ１〜Ｃ，アル
キレンジオキシから相互に無関係に選択した１個以上の
置換基を有していてもよく、Ｒ”は水素原子、０１〜Ｃ
４アルキル、アミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルアミノを
表し、Ｒ３およびＲ４は相互に無関係に、水素原子、Ｃ
〜Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し、後者は場合によ
りＣ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ４アルコキシおよびハ
ロゲノから選択した１個または２個の置換基を表し、Ｒ
６は０１〜Ｃ４アルキル、アミノまたはＣ，−Ｃ４アル
キルアミノを表し、ＣおよびＤは相互に無関係に、エチ
レンまたはトリメチレンを表し、Ｙは生理的に認容性の
アニオンを表し、ＺはＣとＤとの間の直接結合を表すか
またはオキシ、チオ、カルボニル、メチレン、エチレン
ジオキシメチレン、エチリデンまたはイソプロピリデン
鎖を表し、またはＺは式：＝Ｎ−Ｒ’［式中、Ｒ６は０
１〜Ｃ６アルキルフエニルまたはベンジルを表し、後行
の二つのフェニル基は場合によりＣ１〜Ｃ，アルキル、
Ｃ４〜Ｃ，アルコキシおよびハロゲノから選択した１個
または２個の置換基を有していてもよい］で示されるア
ミノ１，３．５−トリアジン誘導体が提供される。

多様な基の特に有利なものは、例えば前記した関連する
ものである。

特に重要な本発明の化合物のグループは、式： ％式％ ［式中、Ｒａは０１〜Ｃ，アルキル（特にメチルまたは
エチル）を表し、Ｒｈは０１〜Ｃ４アルキル（特にメチ
ルまたはエチル）を表しＲｅはＣ〜Ｃ６アルキル、Ｃ１
〜Ｃ，アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルまたはフェニ
ル０１〜Ｃ，アルキルを表し、またはＲｅは、基：　Ｑ
　ａ−Ａ　ａ−Ｎ−の窒素原子と結合したＣ３〜Ｃ４ア
ルキレンよたはＣ２〜Ｃ４アルケニレンを表し、この結
合基の一方は場合により０１〜Ｃ４アルキル置換基を有
していてもよく、この結合基の一方は、Ｑの二つの隣接
する炭素原子、基ニーＡａ−Ｎ−の窒素原子を含めた環
に完結し、Ｒｄは０１〜Ｃ４アルキル（特にメチル）を
表し、Ｑａはフェニルを表し、Ａａは基ニーＮＲｃ−へ
の直接結合を表し、Ｙは生理的に認容性のアニオンを表
す］で示される化合物である。

ＲｅおよびＱａの有利なものは、例えば前記したＲａお
よびＱに関して表したものである。

Ｒａ、ＲｂおよびＲｄの有利なものは例えばメチルであ
る。

特に重要な本発明の化合物のその他のグループは、式Ｘ
・ 吉８ はＣ４〜Ｃ４アルキル（特にメチルまたはエチル）を表
し、ＲｄはＣ，−Ｃ，アルキル（特にメチルまたはエチ
ル〉を表し、Ｒｂは０１〜Ｃ４アルキル（特にメチル）
を表し、Ｐはピロリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ
−フェニルピペラジノ、Ｎ−（ハロゲノフェニル〉ピペ
ラジノ、Ｎ（Ｃ，−Ｃ４アルキルフェニル）ピペラジノ
、４−フェニルピペリジノ、４−（Ｃ，〜Ｃ４アルキル
フェニル）ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ，〜Ｃ４アルコキシフ
ェニル）ピペラジノ、およびヘキサメチレンイミノから
選択した５〜７員の環式脂肪族アミノ基を表し、これら
の基は場合により、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、フェニル、ハロゲノフェニルおよびベンジルから選択
した相互に無関係の１個または２個の置換基を有してい
てもよく、Ｙは生理学的に認容性のアニオンを表す］で
示される化合物である。

重要な基；Ｐの有利なものは、たとえば、３メチルピロ
リジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ、Ｎ−（ｐ−クロロフ
ェニル）ピペラジノ、ピペリジノ、４−フェニルピペリ
ジノ、３−メチルピペリジノ、３，３−ジメチルピペリ
ジノ、モルホリノ、ヘキサメチレンイミノ、３−ベンジ
ルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノ、２−エチルピ
ペリジノ、３−エチルピペリジノ、３プロピルピペリジ
ノ、３−ブチルピペリジノ、３−フェニルピロリジノお
よび３，５−ジメチルピペリジノである。

特に重要な基：Ｐの有利なものは、たとえば、３−メチ
ルピロリジノ、４−フェニルピペリジノ、３−メチルピ
ペリジノ、３．３−ジメチルピペリジノ、３−ベンジル
ピペリジノ、４−ベンジルピペリジノ、２−エチルピペ
リジノ、３エチルピペリジノ、３−プロピルピペリジノ
、３−ブチルピペリジノ、３−フェニルピロリジノおよ
び３，５−ジメチルピペリジノである。

Ｒａ、ＲｂまたはＲｄの有利なものは、たとえばメチル
である。

特に重要な本発明の化合物の有利なグループは、式Ｘ：
［式中、Ｒａは０１〜Ｃ，アルキル（特にメチルまたは
エチル〉を表し、ＲｄはＣ３〜Ｃ４アルキル（特にメチ
ルまたはエチル〉を表し、ＲｂはＣ３〜Ｃ４アルキル（
特にメチル）を表し、Ｐはピロリジノ、モルホリノ、ピ
ペリジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ、Ｎ−（ハロゲノフ
ェニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ，アルキルフェニ
ル）ピペラジノ、およびヘキサメチレンイミノから選択
した５〜７員の環式脂肪族アミノ基を表し、これらの基
は場合により、メチル、エチル、フェニルおよびハロゲ
ノフェニルから選択した相互に無関係の１個または２個
の置換基を有していてもよく、Ｙは生理学的に認容性の
アニオンを表す］で示される化合物である。

重要な基：Ｐの有利なものは、たとえば、３−メチルピ
ロリジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ、Ｎ−（ｐ−クロロ
フェニル）ピペラジノ、ピペリジノ、４−フェニルピペ
リジノ、３−メチルピペリジノ、３，３−ジメチルピペ
リジノ、モルホリノおよびヘキサメチレンイミノである
。

特に重要な基：Ｐの有利なものは、たとえば、３−メチ
ルピロリジノ、４−フェニルピペリジノ、３−メチルピ
ペリジノ、３，３−ジメチルピペリジノ、３−ベンジル
ピペリジノ、４−ベンジルピペリジノ、２−エチルピペ
リジノ、３〜エチルピペリジノ、３−フェニルピロリジ
ノおよび３，５−ジメチルピペリジノである。

Ｒａ、ＲｂまたはＲｄの有利なものは、たとえばメチル
である。

有利な、生理学的に認容性の対アニオンＹは、たとえば
ハロゲン化物（塩化物、臭化物またはヨウ化物）硫酸塩
、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩
、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトスルホネ−１
・およびＩ）　−１−ルエンスルホン酸塩である。

前記した本発明の遊離塩基の有利なグループは、式Ｘａ
： Ｒａ ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＰは前記したようなも
のを表すコで示される化合物および式［： ［式中、Ｒａ、Ｒｂ％Ｒｄ、Ｑａ、ＡａおよびＲｅは前
記したようなものを表す］で示される化合物である。

特に重要な本発明の化合物は、例１〜３．５．６．８〜
ｌ０１１２〜１６．１８〜２１．２７．３３．３７％　
３８．４０および４４に記載し・た化合物であり、例１
．２．６．１３．１４．１６．１９．４０および４４に
記載したものが有利であり、例１．６．１６および１９
に記載したものが特に有利である。前記したような化合
物（またはその生理学的に認容性の対アニオンの形）は
、本発明のその他の実施態様である。

本発明の化合物は、構造上類似の化合物の製造のための
適用可能な、有機化学において公知の標準方法により、
たとえば１，３．５−トリアジンの化学の標準的参考法
に記載した方法により得ることができる。式■の新規化
合物を製造する方法は、本発明のもう一つの実施態様で
あり、次ぎに、有利な方法により説明し、その最多数の
一般的なラジカルは、前記したようなものである。

（ａ）式■： のアミノ化合物を、式：Ｒａ・Ｚ［ただしＺは適当な脱
離基を表し、 Ｒ９はフェニル、置換フ ェニル（前記したような）、Ｃ５〜Ｃ１゜アルキルおよ
びＣ３〜Ｃ，シクロアルキルを除いたＲ１と同様のもの
を表す］で示されるアルキル化剤と反応させる。

Ｚの有利なものは、たとえばハロゲン化物（特にヨウ化
物、臭化物または塩化物）、硫酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩または式ニーＯ３Ｏ，ＯＲ“の基である。

この反応は一般に、アルキル化剤を式■の化合物と共に
たとえば４０〜１２０℃の温度で加熱することにより実
施し、その際通常は適当な溶剤または希釈剤、たとえば
ジオキサン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチ
ルエーテルのようなエーテル中で実施する。脱離基Ｚが
式Ｉの必要な化合物中で必要な対イオンＹでない場合に
、後述する標準の工業的方法により容易に変えることが
できる。

式■の出発物質は、たとえば式■： ［式中、Ｘはクロロまたはブロモを表す］で示される相
応するハロゲノ−１，３，５−トリアジンを、式：Ｑ−
Ａ−Ｎ　ＣＲ”）Ｈまたは式Ｈの適当なアミンと、たと
えば４０−１５０℃の範囲内の温度で反応させることに
より製造することができる。この特別な反応は、適当な
溶剤または希釈剤、たとえばＣ３〜Ｃ，アルカノールま
たはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在で実施するか
または試薬自体の溶融液として実施する。式：Ｑ−Ａ−
Ｎ　（Ｒ’）Ｈおよび式■のアミンおよび式Ｖの化合物
は、一般に公知であるかまたは有機化学および複素環式
化学の技術において工業的に通常公知の方法により製造
することができる。

しかし、原則としてアルキル化は、環内の窒素原子のい
ずれかに生じる可能性があるが、実際のアルキル化は、
式Ｉの結合する窒素原子の位置に関して行われるのが多
く、少量のその他の異性体は、有機化学の精製のための
公知方法により、たとえばクロマトグラフィー法または
分別晶出により行うことができる。アルキル化の位置は
、たとえば関係するし量を核磁気共鳴に関する核オーバ
ーハウザー効果の調査のような標準技術により確認する
ことができる。

（ｂ）式■： ［式中Ｘは適当な脱離基を表す］で示される１゜３．５
−１リアジニウム塩と、式Ｑ−Ａ−Ｎ（Ｒ’）Ｈのアミ
ンまたは式■： で示されるアミンとの反応。

脱離基Ｘの有利なものは、たとえばクロロまたはブロモ
のようなハロゲノである。

この方法は、一般に、式■の出発物質の製造について前
記したと同様におよび同様の条件で用いられる。この方
法は原則としてたとえば２０から１５０℃の範囲内の高
めた温度で、適当な溶剤または希釈剤、たとえばＣ１〜
Ｃ４アルカノールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
の存在で実施する。

式■の１，３．５−トリアジニウム塩は、それ自体、た
とえば前記工程（ａ）と同様の方法により、つまり、式
■のハロゲノ−１，３，５−トリアジンを、式Ｒ”・Ｚ
の適当なアルキル化剤、特に式、Ｒｅ・■またはＲ’・
Ｂｒのヨウ化物または臭化物と反応させることにより得
ることができる。もう一つの方法は、たとえば適当なｌ
−置換１，３．５−トリアジン−４−オンを、適当な塩
素化剤、たとえばオキシ塩化リンと反応させることによ
り得られる。ｌ−置換１．３．５−トリアジン−４−オ
ンは、それ自体技術的に公知の複素環式化学の標準方法
により得られる。この方法は、Ｒ１がフェニルまたは置
換フェニルを表す式■の塩を製造するために特に有利で
ある。

（ｃ）Ｒ’がアミノまたはアルキルアミノを表す式Ｉの
化合物製造のために、Ｘが適当な脱離基を表す式■の化
合物をアンモニアから選択したアミンおよび式：Ｒ’Ｎ
Ｈ，のアミンと反応させる。

基Ｙは適当な対イオンを表す。

この方法は、一般にたとえば２０〜１５０℃の範囲内の
高めた温度で、０１〜Ｃ，アルカノールまたはＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドのような適当な溶剤または希釈剤
の存在で実施される。

特に適当な脱離基Ｘは、たとえばハロゲノ（特にクロロ
またはブロモ）、ジクロロホスフィノイル［−〇　−Ｐ
Ｏ−Ｃ１，］またはジブロモホスフィノイル［−０−Ｐ
Ｏ−Ｂ　ｒｉ］である。

最後の二つの基は、通常相応するトリアジン、つまり式
Ｘ■； の化合物を、それぞれオキシ塩化リンまたはオキシ臭化
リンと反応させることによりその場で導入することがで
きる。

通常、式Ｘ■の化合物は、適当な過剰の試薬として、過
剰量のオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リン中で、式Ｒ
’　Ｎ　Ｈ，のアミンと反応させる前に、加熱する。

式ｘ■の化合物を、通常加熱しながらオキシ塩化リンと
反応させ、引き続き式Ｒ’　Ｎ　Ｈ，のアミンまたはア
ンモニア（適当なものとして）反応させることは有利で
ある。

この反応はジムロー１〜転位（Ｄｉｍｒｏｔｈ　ｒｅａ
ｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）　（たとえば、Ａｎｎ、　３６
４．１８３．　（１９２７）参照）により同伴させるこ
とができ、その結果、アミンＲ’　Ｎ　Ｈ，からの基Ｒ
７は最終的に、あらかじめＲ１により置換された環の窒
素原子に付き、この基Ｒ１よＲ６の置換基として基Ｒ’
ＮＨ中に存在する。この転位は、弐刈 の化合物中のＲ１置換基がＲ？よりもかさばることで偏
る。特に有利な条件は、式ｘ■の化合物がオキシ塩化リ
ンと反応させ、引き続き適当なアミンを添加する場合で
ある。

さらに有利な脱離基は、たとえばアルコキシ、特にエト
キシである。このような基は、式ｘ■の化合物をトリエ
チルオキシニウムテトラフルオロボレーとで処理するこ
とにより導入することができる。

式ｘ■の化合物は、当業者に公知の方法により製造する
ことができる。反応式ｌは式ｘ■の化合物の製造を図示
したものである。

反応式１ 典型的な条件／試薬： （１）室温、Ｎ　ａ　２　ＣＯ５ （ｉｉ）Ｒ”Ｃ（ＯＥｔ）＋、加熱 （ｉｉｉ）式■または式■のアミン。

加熱 本発明の化合物中の多様な場合による置換基は、標準の
芳香族置換反応により導入するかまたは通常の官能基変
性により生じさせることができ、その際この両者は前記
した工程（ａ）。

（ｂ）または（Ｃ）の直前または直後に行われ、それ自
体この工程において本発明の態様であることが確認され
る。このような反応および変性は、たとえばニトロまた
はハロゲンの導入、ニトロの還元的アルキル化、アルキ
ルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニ
ルへの酸化およびアルキニルまたはアルケニルの還元で
ある。このような方法のためのこの試薬および反応条件
は、化学技術において公知である。

対アニオンＹ−は、たとえば式Ｉの化合物を適当な塩、
たとえば銀塩と反応させることにより、または塩基性マ
クロ網状樹脂のカラムのイオン交換クロマトグラフィー
により、または通常の方法により、所望の対アニオンと
の塩の形に容易に変えることができる。

式ｒＶａ、式ＩＶｂ、式Ｖａまたは式ｖｂの中性化合物
が必要な場合に、たとえば式Ｉ（ただしＲ２は水素原子
を表し、Ｒａはアミノまたはアルキルアミノを表す〉の
適当な化合物を、第四級水酸化アンモニウムを有するマ
クロ網状樹脂のような強塩基と反応させることにより得
られる。

この方法は、通常、水性Ｃ１〜Ｃ４アルカノール（たと
えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノール）
のような水性溶剤中の式■の化合物の溶液を、周囲温度
でまたは周囲温度付近で、樹脂に曝す、たとえばこの溶
液を樹脂の床またはカラムに肩下することにより行う。

本発明の中間体のいくつかは新規であり、これらは本発
明のその他の実施態様として提ＯＩ−される。特に、本
発明は、式■（式中、Ｐ、Ｒ１およびＲ６は前記のもの
を表す）の化合物を提供する。

前記したように、本発明の化合物は、有効な薬学的特性
を有し、温血動物における温情の結節の作用を、有効で
、選択的でかつ医学的に用いられる方法で調節し、その
結果、不適当に高まった６博度数および血液動力学的パ
ラメータ、例えば血圧または心臓血液搏出量に関して最
小作用と関連する心臓血管障害の治療に用いられる。心
臓血管系のこの有効でかつ選択的効果は、次ぎの標準的
な実験室規模の技術を用いて示される。

ａ〉除脈効果（切除したグイネアビッグ（ｇｕｉｎｅａ
　ｐｉｇ）の右心房の自然搏動の搏動速度における減少
） この技術は、同房の結節領域を損傷しないように注意し
て、グイネアビッグの心臓から右心房を切除している。

この心房を、酸素化した（０．９５％Ｃｏ、５％）タイ
ロード（Ｔｙｒｏｄｅ）の溶液［脱イオン水ＩＩあたり
、ＮａＣｌ３゜Ｏｇ、ＫＣｌ０．１９ｇ、ＭｇＣ１，０
，０２５ｇ、ＮａＨ，ＰＯ，０，０５ｇ、ＮａＨＣｏ。

１．０ｇ、ＣａＣｌ０．２ｇおよびグルコース２．７ｇ
を含有コ中で、増幅器を介して心房にわたる電位の活動
によりトリガーする通常の速度計に接続する白金スパイ
クの間に設置する。

この設備を３７℃で酸素化したタイロード溶液に浸し、
引き続き３０分間平衡させ、その後、必要に応じてタイ
ロード溶液で希釈したジメチルスルホキシドと、クレモ
フォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏ　ｒＥＬ）との混合物中の試
験化合物の溶液を添加する。次いで、さらに試験化合物
の溶液は、１５分の間隔でまたは搏動速度の安定状態を
達成した場合に累積して添加する。これはｒ　（ｇｏ　
（つまり、搏動速度が２０％減少するのに必要なマイク
ロモル濃度）について計算することができる。典型的に
、式■の化合物は１０マイクロモル以下のＩＣｔ。を有
する。

ｂ）ｆｆｉ気的刺激したグイネアビッグの切除した左心
房の収縮力の効果 この技術は、グイネアビッグの心臓から左心房を取り出
し、酸素化したタイロード溶液中に入れている。次いで
この心房を、刺激電極の２個のステンレス鋼を備えたポ
リアクリレ−Ｉ・プラスチックホルダーに留める。この
心房の固定していない端部（通常は、心房付属器）を絹
糸で等カドランスデューサーに取り付けた。次いでこの
心房に安静下で１ｇの張力をかけ、引き続き、酸素化し
たタイロード溶液中で２０分間平衡させ、その後、閾ボ
ルテージの１．５倍（通常３〜７ｖの範囲内）で、２．
５Ｈｚ、３ｍＳパルスの適用で搏動中に刺激した。次い
で、試験化合物（前記（ａ）で製造した）の溶液（ｌｏ
’Ｍ以下）を添加し、収縮力に関する効果を測定する。

このように、試験化合物だけを除いて得られた対照溶液
を用いた効果と比較する０式ｌの化合物は、１〜３０マ
イクロモルの濃度で収縮力のく１５％の減少を示す。

Ｃ）麻酔したラットにおける除脈作用 この技術は、アルファキサロン／アルファグロン（１ｋ
ｇあたり１．５ｍ１）の静脈内注射により予め麻酔した
Ｗｉｓｔａｒラット（＾Ｉｄｅｒｌｅｙ　Ｐａｒｋ種）
を用いて行っている。ポリエチレンカニユーレを頚静脈
に通し、１分あたり０．０２５〜０．　１２ｍ　ｌ／　
ｋ　ｇの速度で、アルファキサロン／アルファグロンを
注入することより麻酔を維持する。ポリエチレンカニユ
ーレを頚動脈にとおし、生理食塩水で満たされた圧カド
ランスデューサーに接続する。この動脈血圧信号は、内
部で測定する６搏度数計をトリガーするのに用いられ、
このトランスデユーサ−は水銀圧力計で測定する。６搏
度数計および圧カドランスデューサーの出力は、同時に
標準のチャートレコーダーに記録される。カニユーレを
通したあと、このラット実験体を００分間安定させる０
次いで、試験化合物（前記（ａ）で製造、Ｉｋｇあたり
１ｍｌの容量）の溶液を５分間隔で４回の累積投与で、
静脈カニユーレを介して投与する。５匹のラットのグル
ープをそれぞれの試験化合物のために使用する。６搏度
数および血圧の作用は、対照注射の作用と比較して記録
する。

典型的に、この方法を用いた式Ｉの化合物の活性は、６
搏度数において３０％の減少を得るために５　ｍ　ｇ　
／　ｋ　ｇの静脈内投与量が必要である（つまりＥＤ、
。の投与量）。

心搏力、血圧および／または心臓血液博出量に反する作
用を示さないような、試験化合物の心臓血管系について
の除脈効果に関する有効作用を、麻酔したイヌおよび運
動により頻脈を起こさせたイヌについて測定する。一般
に、本発明の化合物は、前記した二つ以上の試験技術に
おいての活性により明らかなように、重要で優れた選択
性の除脈効果を示す。本発明の化合物を用いて、明らか
な除脈効果が確認される際の多様な投与量で、前記生体
内実験技術において明らかな非毒性が観察される。

実施例として、後述する例１の化合物は、方法（ａ）に
おいて、約４．６Ｘ１０−’ＭめＩＣ１゜を示し、方法
（Ｃ）において６搏度数の減少のために０．３１ｍｇ／
ｋｇ　ｉ、ｖ、のＥ　Ｄ　ｅ　ｏを示し；後述する例３
７の化合物は、方法（ａ）において約３ＸｌＯ’ＭのＩ
Ｃ，、を示し、方法（Ｃ）において６搏度数の減少のた
めに１．１ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　ｉ、ｖ、のＥＤ、。を
示す。あとに例記するような式Ｉのその他の化合物は、
典型的に、同様の一般的等級の活性を示す。

前記したように、本発明の化合物は、心臓血管系障害の
治療において使用することができる。

このように本発明の化合物は、心臓血管系障害の治療に
おいて使用するために提供され、心臓血管系障害のため
の医薬の製造のための本発明の化合物の用途がある。本
発明は、治療が必要なヒトのような温血動物において、
本発明の化合物の作用量を投与することにより温情結節
の挙動を調節する方法を提供することでもある。

心臓血管系、特にヒトのような温血動物がかかるたとえ
ば心筋症による阻血のような心臓血管系の障害に使用す
る場合、式１の化合物が、経口、静脈内またはその他の
医学的投与ルート（たとえば吸入、吹き込み、舌下また
は経皮法〉により、−数的な範囲内で、たとえば体重１
ｋｇあたり０．０１ｍｇから１０ｍｇの投与量が許容さ
れる程度で投与される。しかし、この正確な投与量は、
障害の種類および程度、治療する患者の年齢および性に
依存するものである。

一般に、式Ｉの化合物は常用、薬理学的組成物に、つま
り、薬理学的認容性の希釈剤または担持剤と一緒に混合
することができ、かつこの組成物は本発明の実施態様で
あり、多様な投与形が可能である。経口投与のためのた
とえば、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液の形；直
腸投与のための坐剤の形；静脈内または筋肉内注射のた
めの生理溶液または懸濁液の形；吸入による投与のため
のエアゾールまたは噴霧用溶液または懸濁液の形；吹き
込み投与のための薬理学的に認容性の不活性固体希釈剤
、たとえばラクトースと一緒のパウダーの形；または経
皮投与のためのスキンパッチの形が可能である。

この組成物は、通常式Ｉの化合物５〜２００ｍｇを含有
する単位投与形が有利である。

この組成物は、工業的に公知の薬理学的に認容性の希釈
剤および担持剤を用いて、通常の方法により製造するこ
とができる。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は
、式Ｉの活性成分と胃酸との接触を最小にするために、
腸溶被覆（たとえばセルロースアセテートフタレートを
ペースとする）と共に形成されていてもよい。

本発明の組成物は、治療を目的とする心臓血管の障害ま
たは疾患において有効な１種以上の公知の薬剤を含有し
ていてもよい。このように、式Ｉの化合物に加えて、公
知の血小板凝集阻害剤、プロスタノイドコンストラクタ
ーアンタゴニス１へまたはシンターゼ阻害剤（トロンボ
キサＡ、アンタゴニストまたはシンターゼ阻害剤）、シ
クロオキシゲナーゼ阻害剤、バイポリビデミック剤、ア
ンチハイパーテンシブ剤、筋変力剤、β−アドレナリン
性ブロッカ−トロンボリティック剤または血管拡張剤を
含有することができる。

治療用の医薬における使用に加えて、式■の化合物は、
ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのよう
な実験室動物において、新規心臓血管剤の評価のための
テスト系の開発および１１１！準化においての薬理的道
具として有効である。

［実施例コ 本発明を、次ぎに、他に記載のないかぎり限定のない例
により詳説する。

（１）蒸発は真空中で回転蒸発機により行う。

（ｉｆ　）処理は室温で、つまり１８〜２６℃で実施す
る。

（ｉｎ）フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは中
圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）はシリカゲル［
Ｆｌｕｋａ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　（カタログ番
号６０７３８　）　Ｆｌｕｋａ　ＡＧ社製造、Ｂｕｃｈ
ｓ　、スイス国、またはＭｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ　Ａｒｔ、９３８５、ＥＭｅｒｃｋ、　Ｄａｒｍｓｔ
ａｄｔ、ドイツ国］で実施した。

（ｉｖ　）収率は実例のために示したにすぎず、この最
大値は方法の開発を行うことにより遠戚する必要はない
。

（Ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは、通常２００　Ｍ　
Ｈｚで、溶剤として重水素化したジメチルスルホキシド
中で、内標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用
いて測定し、化学シフト（δ値）としてＴＭＳに比べて
百万分の一部で示し、主要なピークを表すための通常の
省略形を用いる：Ｓ、−重線、ｍ、多重線、ｔ、三重線
、ｂｒ。

広幅、ｄ、二重線。

（ｖｉ）通常の省略形は、再結晶溶剤についても使用し
た、たとえばＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯｌ（はエ
タノール、Ｅｔ、０はジエチルエーテル、ＩＰＡは２−
プロパツール、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ＩＭＳは工業的メチル化スピリッツを表す。

（煽）すべての最終生成物は微量分析、ＮＭＲおよび／
または質量スペクトル分析により特定した。

例１ ４−Ｎ−エチルアニリノ−２−メチル−６−メチルアミ
ノ−１，３，５−１〜リアジン（２゜０ｇ、８．２ｍＭ
）と、メチルイミド（１，５４ｍ　ｌ　、２４．７ｍＭ
）と、ジオキサン（５ｍｌ）との混合物を１６時間加熱
還流させた。この混合物を冷却した。この溶剤を真空中
で除去し、残留した固体を酢酸エチルで擦った。この固
体を濾過により捕集し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し
、次いで酢酸エチルと２−プロパツールの混合物から再
結晶させると１，２−ジメチル−４−Ｎ−エチルアニリ
ノ−６−メチルアミノ−１，３，５−トリアジンヨーシ
トが固体として得られた。（２，１３ｇ、収率６７％）
、融点１６１−１７１℃、微量分析、実測値二〇。

４３、　９；Ｈ，５，４；Ｎ、　　１８．　１　％　；
Ｃ３４Ｈ２゜ＮＩ計算値：Ｃ，４２，６５、Ｎ５．２３
　。

Ｎ１８．１８％；ＮＭＲ：　　１．　２　　（３Ｈ，ｍ
。

ＣＨ，ＣＨｌ）、２．３−２．３５および２．６−２．
６５　（３Ｈ，２ｓ、ＣＨ，、回転異性体）２．５−２
．６および３．０−３．１　（３Ｈ。

２ｄ、ＮＨＣＨ，、回転異性体）、３．４−３゜５　　
（３Ｈ，ｓ、Ｎ　　　ＣＨｓ）、　　３．　９５　　４
゜１　５　　（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨ，−ＣＨＩ）、　　
７．　２５−７．５５　（５Ｈ，複合、芳香族）、８．
４５−８．５５および８．６５−８．７５　（ＩＨ，２
ｂ　ｒ、ＮＨＣＨＩ、回転異性体）。

注＝　（ｉ）回転異性体信号は、ＮＭＲスベクトルを１
００℃で測定した場合に合体していたが、ＣＨ，信号は
ＤＭＳＯおよびＨ，Ｏ信号により遮蔽されていた。

（ｉｉ　）四級化の位置は、通常の核オーバーハウザー
の研究で確認した。

トリアジン出発物質は、次ぎのように製造した。４−ク
ロロ−２−メチル−６−メチルアミノ−１，３，５−）
リアジン（０，２７５ｇ。

１　、７　ｍ　Ｍ　：　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｏｃ、、Ｊ
ａｐａｎ、ｖｏｌ　９５　ｐｐ、５１２に記載したよう
に製造した）と、Ｎ−エチルアニリン（０，２５ｍ１，
２．０ｍＭ）とからなる混合物を１００℃で５分間加熱
した。この生成物を周囲温度に冷却し、メチレンクロリ
ド（１５ｍｌ）と２Ｍ塩酸との混合物中に希釈し、１分
間撹拌した。メチレンクロリド相を分離し、引き続き、
２Ｍ塩酸（２Ｘ５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、２Ｍ水酸化
ナトリウム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄し
、次いで乾燥（ＭｇｓＯ４）Ｌ、、蒸発乾固させた。生
じた残留した固体をヘキサンから再結晶させると、４−
Ｎ−エチルアニリノ−２−メチル−６未エチルアミノ−
１，３，５−トリアジンが油状物として得られた（０．
１８７ｇ、収率４５．３％〉融点１０８．５−１０９℃
。微量分析、実測値：Ｃ，６４，４，Ｈ，６，９；Ｎ、
２８．７％；Ｃ、Ｈ、Ｎ−計算値：Ｃ，６４，２，Ｈ，
７゜０、Ｎ、２８．８％、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：１、
　　２　　　（３）（、ｔ、　　　Ｃ）ｆ、−ＣＨり　
　、　　　２．　　２３（３Ｈ，Ｓ、ＣＨｓ）、２．８
７　（３Ｈ，ｄ。

ＮＨＣＨｓ）、３．０２　（２Ｈ，ｑ、ＣＨ２−ＣＨ５
）、５．０５　（ＩＨ，ｂ　ｒ、ＮＨ）、７゜２０−７
．４２　（５Ｈ，複合、芳香族）。

例２ 例１に記載したと同様の方法を用いて、ｌ。

２−ジメチル−４−（３−エチルインドール−１−イル
）−６−メチルアミノ−１，３，５−トリアジニウムヨ
ーシトが収率１０％で固体として得られた。融点２７５
−２７６℃（分解）、微量分析、実測値：Ｃ，４６，９
；Ｈ＋　４．８　。

Ｎ、１６．７％、Ｃ，＠Ｈ，。ＮＩ計算値：Ｃ１４６，
９４；Ｈ，４，９、Ｎ、１７．１％；エタノールから再
結晶後、４−（３−エチルインドール−１−イル）−２
−メチル−６−メチルアミノ−１，３，５−トリアジン
とメチルヨーシトとの反応。

出発材料は次ぎのように製造した。

（ｉ）４−（３−エチルインドリン−１−イル）−２−
メチル−６−メチルアミノ−１，３，５−トリアジン（
１，５ｇ、５．６ｍＭ）と、炭素上の３０％のパラジウ
ム（０，１５ｇ）と、ジフェニルエーテル（１０ｍｌ）
との混合物を、４５分間に、アルゴン雰囲気で加熱還流
させた。

この混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（１０ｍｌ
）およびメチレンクロリド（２０ｍｌ）を添加した。触
媒をケイソウ土を用いた濾過により除去した。真空中で
の蒸留により濾液を蒸させて少ない容量にし、次いでヘ
キサン（５０ｍ　ｌ　）で希釈すると、４−（３−エチ
ルインドール−１−イル）−２−メチル−６−メチルア
ミノ−１，３，５−トリアジンが白色固体として得られ
た。（１，３ｇ、収率８７％）、融点１７４−１７５℃
；微量分析、実測値：Ｃ２６７、３；Ｈ，５，９；　Ｎ
＋　　２６．　２％；　Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ、計算値Ｃ，６
７，４２；Ｈ６，３、Ｎ２６．２１　％。

（Ｈ）出発物質の４−（３−エチルインドリン−１−イ
ル）−２−メチル−６−メチルアミノ−１，３，５−ト
リアジンは、例１の類似の中間体について記載したと同
様の方法で、４−クロロ−２−メチル−６−メチルアミ
ノ−１，３゜５−トリアジンと、３−エチルインドリン
との反応により固体として得られた、融点１６７−１７
０℃。

例３−５ 例１に記載した方法を繰り返すが、式Ｖｌ（Ｐ＝式■、
Ｒ！　＝メチル、Ｒ’＝メチルアミノ）の適当な置換さ
れたアミノ−１，３，５−トリアジンと、式Ｒ１−Ｙの
アルキル化剤とを用いた。

式１　（Ｒ’＝Ｒ”＝メチル、Ｒ４＝メチルアミノ、Ｙ
　＝ヨーシト）の次の化合物が得られた。

例　　［＝Ｑ−Ａ、ＮＣＲ’）］　　　　　　再結晶溶
剤　　融点　　　　　収率（℃）　　　　　（％） ３　　　３−エチルインドリン−１−イル　　　　ジオ
キサン　　　　　　２３４＊　　　　　　　　　５４４
　　　３−メチルインドリン−Ｉ−イル　　　　ＩＰＡ
／ＭｅＯ１１／ＥｔＯＡｃ　　　２　５　７−２　５　
８　　　４９５　　　３−メチルインドリン−１−イル
　　　　エタノール　　　　＞２６０　　　　　　　　
　　　　　４＊分解と共に溶融 例４および５のための必要な出発物質は、４−クロロ−
２−メチル−６−メチルアミノ−１゜３．５−トリアジ
ンと３−メチルインドリンから出発する例２に関して記
載したそれぞれ例２および３と同様の方法で得られ、次
の特性が得られた。

２−メチル−６−メチルアミノ−４−（３−メチルイン
ドリン−１−イル）−１，３，５−トリアジン、融点：
　１４９−１５１”Ｃ。

２−メチル−６−メチルアミノ−４−（３−メチルイン
ドール−１−イル）−１，３，５−トリアジン、融点：
２０９−２１０℃。

例６ マクロ網状の第四級アンモニウムアニオン交換樹脂のカ
ラム（＾ｍｂｅｒｌ　ｉ　ｔｅ　　ＩＲＡ４００　　塩
化物形：　Ａｆｆｉｌ）６ｒｌ　ｉ　ｔｅはＲｏｈｍ　
Ｈａａｓ　ａｎｄ　Ｃｏ、の登録商標）は、この樹脂を
水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液）で、溶離液が塩素イオン
を含まなくなるまで溶離することにより、第四級水酸化
アンモニウムに変え、次いで脱イオン水で、溶離液のｐ
Ｈが７になるまで洗浄し、次いで２０％Ｖ　／　Ｖのエ
タノール／水（５００ｍ、Ｉ）で洗浄した。

１．２−ジメチル−４−Ｎ−エチルアニリノ−６−メチ
ルアミノ−１，３，５−トリアジニウムヨーシト（０，
５ｇ）と２０％ｖ　／　ｖのエタノール／水（５０ｍｌ
）との混合物をカラムに注いだ（樹脂容量はぼ３５ｍ１
）。このカラムを２０％エタノール／水（１５０ｍｌ）
で溶離した。この溶離液を蒸発し、得られた固体をヘキ
サンで擦ると、１．２−ジメチル−４−Ｎ−エチルアニ
リノ−６−メチルイミノ−１，３゜５−トリアジンが固
体として得られた（１５３ｍｇ、収率４６％）、融点８
６−８７℃；微量分析、実測値：Ｃ，６５，２、Ｈ，７
，７。

Ｎ、２７．０％：　Ｃ、Ｈ、Ｎ　ｓ計算値：Ｃ９６５，
３４，Ｈ，７，４４，Ｎ、２７．２１％。

ＮＭＲ：　１．１　（３Ｈ，ｔ、ＣＨｘＣＨｓ）　、２
゜２　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ，）、２．８　（３Ｈ，ｓ。

＝Ｎ−ＣＨ，）、３．８　（３Ｈ，ｓ、Ｎ−ＣＨ５）３
．９　（２Ｈ，ｑ、−ＣＨ，−ＣＨ５）、７゜２０−７
．４　（５１（、複合、芳香族）。

例７−１９ 例１に記載したと同様の方法を用いて、次の式Ｉ（Ｒ’
＝メチル）の化合物が、適当な式■の化合物をメチルヨ
ーシトと反応させることにより得られた。

例　　Ｒ”Ｒ’Ｐ　　　　　　再結晶溶剤　　　融点　
　収率［＝Ｑ−Ａ、ＮＣＲ’）］　　　　　　　　　　
（’Ｃ）　　　　（％）７　　　　　Ｍｅ　　　メチル
アミノ　　アニリノ　　　　　　　　　　　　　ＭｅＯ
ＩＩ／Ｅｔ、０　　　２６９−２７０　　　　　２１８
　　　　　Ｍｅ　　　メチルアミノ　　Ｎ−メチルアニ
リノ　　　　　　　　ＭｅＯＩＭＥｔ＊０　　　２３０
−２３１　　　　　５６９　　　　　Ｍｅ　　　メチル
アミノ　　Ｎ−プロピルアニリノ　　　　　　　Ｅｔ０
１１／Ｅｔ、０　　　１５３−１５３．５　　　５４１
０Ｍｅ　　　メチルアミノ　　Ｎ−イソプロピルアニリ
ノ　　　　　ＥｔＯＩＩ／Ｅｔ、０　　　１８３．５−
１８４　　　６９１１Ｅｔ　　　メチルアミノ　　Ｎ−
エチルアニリノ　　　　　　　　ＥｔＯＡｃ　　　　　
　　　１４７−１４８　　　　　３０１２Ｍｅ　　　ア
ミノ　　　　　Ｎ（チルアニリノ　　　　　　　　Ｅｔ
ＯＡｃ／ＩＰＡ　　　　２２９−２３０　　　　　５９
１３Ｍｅ　　　メチルアミノ　　Ｎ−アリルアニリノ　
　　　　　　　ＥｔＯＩＩ／Ｅｔ、０　　　１６４−１
６５　　　　　５７１４Ｍｅ　　　メチルアミノ　　Ｎ
−２−プチニルアニリ／　　　　　　ＥｔＯｔ（／Ｅｈ
Ｏ２２４，５−２２５６２１５Ｍｅ　　　メチルアミノ
　　Ｎ−５−ブチルアニリノ　　　　　　Ｅｔ０１１／
Ｅｔ、０　　　１４８−１４９　　　　　７２１６Ｍｅ
　　　メチルアミノ　　Ｎ−シクロプロピルメチルアニ
リノ　ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ　　　１６９．５−１７０
．５　６０１７Ｍｅ　　　メチルアミノ　　Ｎ−イソブ
チルアニリノ　　　　　　ＥｔＯＡｃ　　　　　　　　
１６８−１６９　　　　　６６１８Ｍｅｚチルアミノ　
　Ｎ−アリルアニリノ　　　　　　　　ＥｔＯＡｃ　　
　　　　　　１５８．５−１５９．５　４８１９Ｍｅｚ
チルアミノ　　Ｎ−エチルアニリノ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　＋５３−１５４　　　　　４
８＜＊　　ＣＨ，ＣＩ、でＭするシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで精製） 例７−１９（７）たメツ式Ｖｆ　（Ｐ　＝Ｑ−Ａ−Ｎ（
Ｒ”）−）の必要な出発物質は、例１に記載したと同様
の方法で、式■（Ｘ＝クロロ）の適当な４−クロロー１
，３．５−トリアジンを、式Ｑ−Ａ−Ｎ（Ｒ”）１１の
適当なアミンと反応させることにより固体として得られ
、次の特性を有していた。

番号　Ｒ’　　　Ｒ’　　　　Ｑ−Ａ−Ｎ（Ｒ”）−再
結晶溶剤　　融点　　収率（℃）　　（％） Ｉ　　　　　　Ｍｅ　　　メチルアミノ　　　　アニリ
ノ　　　　　　　　　　　　　Ｍｅｏｌｌ　　　　　　
　１５６−１５６．５　　　８８２　　　　　Ｍｅ　　
　メチルアミノ　　　　Ｎ−メチルアニリノ　　　　　
　　　Ｍｅｒｉｔ　　　　　　　１１９−１２０　　　
　　６０３　　　　　Ｍｅ　　　メチルアミノ　　　　
Ｎ−プロピルアニリノ　　　　　　　Ｍｅａｌ（１３５
−１３６２１４Ｍｅ　　　メチルアミノ　　　　Ｎ−イ
ソブチルアニリノ　　　　　ＥｔＯＨ／ヘキ号ン　＋４
２　　　　　　　　　２８５　　　　　　Ｅｔ　　　メ
チルアミノ　　　　Ｎ−エチルアニリノ　　　　　　　
　ヘキサン　　　　　　　７９　　　　　　　　７８６
　　　　　Ｍｅ　　　アミノ　　　　　　　Ｎ−エチル
アニリノ　　　　　　　　ＥｔＯＡｃ　　　　　　１４
５−１４６　　　　　９＋７　　　　　Ｍｅ　　　メチ
ルアミノ　　　　Ｎ−アリルアニリノ　　　　　　　　
ＥｔＯＩＩ　　　　　　　１１９−０９．５　　　　＋
８８　　　　　Ｍｅ　　　メチルアミノ　　　　Ｎ−２
−ブチニルアニリノ　　　　　ＥｔＯｌｌ　　　　　　
　１２８．５−１２９．５　４７９　　　　　Ｍｅ　　
　メチルアミノ　　　　Ｎ−５−ブチニルアニリノ　　
　　　ＭｅＯ１１／１１２０　　１１４−１１５　　　
　　２７１０Ｍｅ　　　メチルアミノ　　　　Ｎ−シク
ロプロピルメチルアニリノ　ＥｔＯＡｃ　　　　　　１
３１．５−１３２．５　７４１１Ｍｅ　　　メチルアミ
ノ　　　　Ｎ−イソブチルアニリノ　　　　　　ヘキサ
ン　　　　　　１３３．５−１３４．５　７９１２Ｍｅ
　　　エチルアミノ　　　　Ｎ−アリルアニリノ　　　
　　　　　Ｍｅ０１１／１１２０　　７２．５−７３　
　　　　３３１３Ｍｅ　　　エチルアミノ　　　　Ｎ−
エチルアニリノ　　　　　　　　ヘキサン　　　　　　
１５６−１５７　　　　　７３傘注：（１）＊カラムク
ロマトグラフィーにより精製した後（２）前記の出発物
質のための４−クロロ−２−エチル−６−メチルアミノ
−１，３，５−トリアジン、６−アミノ−４−クロロ−
２−メチル−１，３，５−トリアジンおよび４−クロロ
−６−エチルアミノ−２−メチル−１，３，５−トリア
ジンは、Ｔ、Ｔｓｕｊ　ｉ　ｋａｗａ　ｅｔ　ａｌｉ　
ａ　Ｊ、Ｐｈａｒ＋ｎ、５ｏｃ（Ｊａｐａｎ）、　＋９
７５．９５，５１２に記載したように得られた。

例２０ 例１に記載したと同様の方法を用いて、４−Ｎ−エチル
アニリノ−２−メチルアミノ−１゜３．５−１−リアジ
ンをメチルヨーシトと反応させると４−Ｎ−エチルアニ
リノ−１−メチル−２−メチルアミノ−１，３，５−）
−リアジニウムヨーシト（Ｒ１＝メチル、Ｒ”＝Ｈ％Ｒ
６＝メチルアミノ、Ｐ＝ＱＡＮ　（Ｒ”）＝Ｎ−４チ／
ｌ。

アニリノ；式ｌ中）が収率４４％で、固体として得られ
た、融点２２６−２２７℃（イソプロピルアルコールか
ら再結晶後）。

この出発物質は、次のように製造した。

（ｉ〉　トリエチルアミン（０，１６ｍ１，１゜１２ｍ
Ｍ）および、次に１ＭＳ中のメチルアミン（０，１３ｍ
１．１．１２ｍＭ）中の３３％Ｗ　／　Ｖの溶液を、０
℃で、メチレンクロリド（２０ｍｌ）中の２，４−ジク
ロロ−６−Ｎ−二チルーアニリノー１．３．５−トリア
ジン（０，３ｇ、１．１２ｍＭ）（チｘ　：］　スＯバ
キア国特許第１７１９９５号明細書、発明者：ＰＯＲＫ
Ｌ、　ＪおよびＦＩＳＡＲ，Ｃ，１９７８年３月１５日
に記載されたと同様に得られた）の撹拌混合物に添加し
た。この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この混合
物を次いで、水（３Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）Ｌ、蒸発乾固した。こうして２−クロロ−４−
Ｎ−エチルアニリノ−６−メチルアミノ−１，３，５−
トリアジン（０，１９ｇ、収率６５％）が得られた、融
点１４９−１５１’ｃ。

（ｉｆ）２−クロロ−４−Ｎ−エチルアニリノ−６−メ
チルアミノ−１，３，５−トリアジン（１，０ｇ、３．
８ｍＭ）、ギ酸アンモニウム（１，２ｇ、１９ｍＭ）、
炭素上ｌＯ％ｗ／ｗのパラジウム（０，２ｇ）およびメ
タノール（３０ｍｌ）の混合物を５０℃で３時間撹拌し
た。この混合物を蒸発乾固した。残留した固体を水（２
０ｍｌ）に溶かしメチレンクロリド（３ｘ２０ｍｌ）で
抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、蒸発乾固した。

残留した固体をヘキサンから再結晶させた。こうして２
−Ｎ−エチルアニリノ−４−メチルアミノ−１，３，５
−トリアジン（０，４６ｇ、収率５３％）が得られた、
融点１１７−１１８℃。

微量分析、実測値：Ｃ，６２，７、Ｎ、６．６　。

Ｎ、３０．２％；Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ計算値：
Ｃ，６゜２９、Ｈ６，６，Ｎ、　　３０．　６％。

例２１−３３ 例１に記載したと同様の方法を用いるが、式■の適当な
化合物およびメチルヨーシトとから出発して、次の式■
の化合物（Ｒ１＝メチル、Ｙ＝ヨーシト）が得られた。

例　　Ｒ”Ｒ’Ｐ　　　　　　　　再結晶溶剤　　融点
　　収率［＝Ｑ−Ａ−Ｎ・（Ｒ’）−］　　、　　　　
　　　　　（’Ｃ）　　　　（％）２１Ｍｅ　　　メチ
ルアミノ　３−ブａビルインドリン−１−イル　　　ジ
オキサン　　　　　　　２４３−２４４　　　　６６２
２Ｍｅ　　　メチルアミノ　３−プロピルインドール−
１−イル　　　ジオキサン　　　　　　　２５０−２５
２　　　　１．５２３Ｍｅ　　　メチルアミノ　インド
ール−１−イル　　　　　　　　　ＭｅＯｌｌ　　　　
　　　　　２９２−２９３　　　　１５２４Ｍｅ　　　
メチルアミノ　インドリン−１−イル　　　　　　　　
　ＥｔＯＨ／ＤＭＦ　　　、２８４−２８６　　　　３
０２５　　　Ｅｔ　　　メチルアミノ　インドール−１
−イル　　　　　　　　　ＭｅＯＨ２６５９２６Ｅｔ　
　　メチルアミノ　インドリン−１−イル　　　　　　
　　　ＭｅＯＨ２８３３４２７Ｍｅ　　　ｘチルアミノ
　３−メチルインドリン−１−イル　　　　Ｅｔｏｌｌ
　　　　　　　　　１５１−１５２　　　　５９２８　
　　Ｍｅ　　　Ｘチルアミノ　３−メチルインドリル−
１−イル　　　　Ｍｅ０１＋／ＥｔＯＡｃ　　　＞２６
０　　　　　　　１５２９Ｍｅ　　　メチルアミノ　２
−メチルインドリン−１−イル　　　　Ｅｔｏｌ（／Ｅ
ｔＯＡｃ　　　２３３−２３４　　　　３３３０　　　
Ｍｅ　　　メチルアミノ　２−メチルインドール−１−
イル　　　　Ｍｅ０１＋　　　　　　　　　＞２５０　
　　　　　　１３３１Ｍｅ　　　メチルアミノ　７−メ
チルインドリン−１−イル　　　　Ｅｔ０１Ｔ／ＥｔＯ
Ａｃ　　　２４５−２４６　　　　４６３２Ｍｅアミノ
３−メチルインドリン−１−イルＥｔＯＩＩ／ＥｔＯＡ
ｃ＞２６０５２式■の必要な出発物質は、例３に記載し
たと同様の方法で、つまり４−クロロ−２−メチル−６
−メチルアミノ−１，３，５−トリアジン、４−クロロ
−２−エチル−６−メチルアミノ１．３．５−トリアジ
ン、４−アミノ−６−クロロ−２−メチル−１，３，５
−トリアジンまたは４−クロロ−６−エチルアミノ−２
−メチル−１，３，５−１リアジンを式Ｑ−Ａ−Ｎ（Ｒ
”）Ｈの適当なインドリンと反応させることにより固体
として得られ、次の特性を示した。

ｉ”ｔ　　Ｒ”　　　Ｒ’　　　　−Ａ−Ｎ・（Ｒ”）
−再結晶溶剤融点　　収率 （℃）　　（％） Ｅｔ、Ｏ１５０−１５２７７ ＥｔＯＡｃ　　　　　１１７−１１９　　５４ＭｅＯＩ
［／Ｈ２０２４６−２４７（分解）　７ＥｔＯＨ２０１
−２０３６９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン　　　１３９　　　　　　　　４
４　　　Ｍｅ 　　　Ｍｅ 　　　Ｍｅ 　　　Ｍｅ 　　　Ｅｔ メチルアミノ　３−プロピルインドリン−１−イルメチ
ルアミノ　３−プロピルインドール−１−イルメチルア
ミノ　インドール−１−イル メチルアミノ　インドリン−１−イル メチルアミノ　インドール−１−イル ６　　　　　Ｅｔ　　　メチルアミノ　インドリン−１
−イル　　　　　　　　　ＥｔＯＡｃ　　　　　　　　
　１４９−１５１　　　　８０７　　　Ｍｅ　　エチル
アミノ　３−メチルインドリン−１−イル　　　　　＊
（Ａ）　　　　　　　　　　１２９　　　　　　　　６
８８　　　　Ｍｅ　　　エチルアミノ　３−メチルイン
ドール−１−イル　　　　ヘキサン　　　　　　　　　
２５０−２５１　　　　７８９　　　　Ｍｅ　　　メチ
ルアミノ　２−メチルインドリン−１−イル　　　　　
Ｉ（Ａ）　　　　　　　　　　１６５−１６４＞　　　
　　７３１０Ｍｅ　　　メチルアミノ　２−メチルイン
ドール−１−イル　　　　ヘキサン　　　　　　　　　
１６８−１６９　　　　５６１１Ｍｅ　　　メチルアミ
ノ　７−メチルインドリン−１−イル　　　　　傘（Ａ
）　　　　　　　　　　！６８−１７０　　　　９１１
２Ｍｅ　　　アミノ　　　　３−メチルインドリン−！
−イル　　　　　傘（Ｂ）　　　　　　　　　　１４２
−１４３　　　　　＋４＊　　（Ａ　）　−Ｃ１１，Ｃ
１２；または（Ｂ　）　−ＥｔＯＡｃ／　ヘキサンの溶
離剤を用いるシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製 例３３ 例１に記載したと同様の方法を用いて、２−（インドー
ル−ｌ−イル）−４−メチルアミノ−１，３，５−トリ
アジンをメチルヨーシトと反応させると、４−メチルア
ミノ−２−（インドール−１−イル）−１−メチル−１
，３，５−トリアジニウムヨーシトが収率２９％で固体
として得られた、融点２８４−２８５℃（メタノールか
ら再結晶後）。

この出発物質は、次のようにして得られた２−（インド
リン−１−イル〉−４−メチルアミノ−１，３，５−ト
リアジンの脱水素により製造した。

（ｉ）シアヌル酸塩化物（５０ｇ、２７ｍＭ）、アセト
ン（２００ｍｌ）および氷（３００ｇ”）の混合物に１
０分間にわたり、インドリン（３２ｍｌ、２８６ｍＭ）
および塩酸（１２０ｍ　ｌ　）の混合物を添加した。こ
の撹拌混合物に、１時間に、２．５Ｎの水酸化ナトリウ
ムをｐＨ７〜７．５のオルトリン酸で中和して製造した
第二級リン酸ナトリウムの溶液を添加した。この混合物
を、次いで１時間撹拌し、濾過し、生した固体を水で洗
浄し、８０℃で乾燥した。こうして、２．４−ジクロロ
−６−インドリン−ｌ−イル−１，３，５−トリアジン
（７２，４ｇ、収率８７％）が得られ、この一部をトル
エンから再結晶させた。融点２５４−２５６℃。ＮＭＲ
＋ＤＭＳＯｄ６：　３．．１５−３．３　（２Ｈ。

ｔ、ＣＨ，ＣＨ，−Ｎ）、４．０５−４．３　（２Ｈ，
複合、ＣＨ，ＣＨ，Ｎ−）（回転異性体）、７．０−７
４　（３Ｈ，複合、芳香族）８．１５−８．４　（ＩＨ
，複合、芳香族）。

（ｉｔ）２．４−ジクロロ−６−イントリンー１−イル
−１，３，５−トリアジン（３０ｇ、１１２ｍＭ）およ
びメチレンクロリド（３００ｍりの混合物に、０℃でＩ
ＭＳ中メデメチルアミン　０ｎ　＋　）の３３％溶液を
添加した。この混合物を周囲温度に放置した。２日後に
この混合物を水で洗浄した。メチレンクロリド層を分離
し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、この溶剤を除去した。得ら
れた固体をトルエン：エタノール（７０：３０）から再
結晶させた。こうして２−クロロ−４−インドリン−１
−イル−６−メチルアミノ−１，３，５−１リアジン（
２４ｇ、収率８２％）が得られた。融点２３９−２４０
℃。

ＮＭＲ：ＤＭＳＯｄｓ：　２．７５−２．９５　（３Ｈ
，複合１回転異性体、ＮＨＭｅ　）　３　、０５−３．
２　（２Ｈ，ｔ、ＣＨ，−ＣＨ，Ｎ−）　、４゜０−４
．２　（２Ｈ，ｑ、ＣＨ２ＣＨ，Ｎ）（回転異性体）、
６．９−７．３　（３Ｈ，複合、芳香族）、７．．９−
８．１　（ＩＨ１広幅、芳香族）、８．１−８．４　（
ＩＨ，広幅、ＮＩＰ）。

（ｉｉｉ）２−クロロ−４−インドリン−１−イル６−
メチルアミノ−１，３，５−トリアジン（５，０ｇ、１
９．１ｍＭ）、ギ酸アンモニウム（６，０２ｇ、９５．
６ｍＭ）、炭素上ｌＯ％のパラジウム（１，０ｇ）およ
びメタノール（１００ｍｌ）の混合物を５０℃で、アル
ゴン下で６時間加熱した。この混合物を冷却し、塩基性
にし、濾過した。この固体を濾過により捕集し、エタノ
ールと共に加熱還流し、この混合物を再び濾過した。こ
の濾液を合わせ、溶剤を蒸発させた。残留した固体を水
で洗浄し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーで精製した（シリカ、Ｍ
ｅｒｃｋ　　９３８５）　、こうして固体が生じ、酢酸
エチルから再結晶させた。こうして２−（インドリン−
１−イル）−４−メチルアミノ−１，３゜５−トリアジ
ン（１，７ｇ、収率３９％〉が得られた。融点１８５−
１８７℃。

微量分析、実測値：Ｃ，６２，８、Ｈ，６，１。

Ｎ、３０．３％：Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、・１／４Ｈ，Ｏ計算
値：Ｃ，６２，２、Ｈ，５，８、Ｎ、３０゜２％。

例３４ 例１に記載したと同様の方法で、２−メチル−６−メチ
ルアミノ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−１−イル）−１，３゜５−トリアジンおよびメチル
ヨーシトを用いて繰り返した。こうして１．２−ジメチ
ル−６−メチルアミノ−４−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−１−イル）−１，３，５−トリアジン
が収率１２％で固体として得られた。

酢酸エチルから再結晶後に融点１８４−１８６℃（分解
）。ＮＭＲ：ＤＭＳＯｄ、：　１．８４−２．１　（２
Ｈ，複合、　−ＣＨ，−）　、　２．５−２．６　（３
Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）、２．７５　２゜８５　（２Ｈ，ｔ、
−ＣＨ２−）２．８５−３゜０　（３Ｈ，ｓ、ＮＨＣＨ
ｓ）　、３．４５　３゜６　（３Ｈ，ｓ、Ｎ　　ＣＨｚ
）、４．０　４．１５　　（２Ｈ，ｔ、−ＣＨ２−）、
７．　１−７．３（４Ｈ９複合、芳香族）、７．６５−
７．８５（ＩＨ，広幅、ＮＨ）。

この出発物質の２−メチル−６−メチルアミノ−４−（
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−
１，３，５−トリアジンは、例１ど同様の方法を用いて
、４−クロロ−２＝メチル−６−メチルアミノ−１，３
，５−トリアジンと１．２，３．４−テトラヒドロキノ
リンとから出発して製造し、５２％の収率で、固体生成
物が得られた。融点１５９−１６０℃、微量分析：実測
値、Ｃ，６６，２，Ｈ，６，７゜Ｎ、２７．４％；　Ｃ
１４Ｈ１−Ｎ　ｓ計算値；Ｃ９６５、９；Ｉｆ、　６．
７　、Ｎ、　２７．４例３５ メチレンクロリド中のトリエチルオキソニウムテトラフ
ルオロポレートの溶液（１Ｍ溶液２゜５ｍｌ、２．５ｍ
Ｍ）を無水メチレンクロリド（５ｍ　ｌ　）中の１−ｎ
−ブチル−４−Ｎ−エチルアニリノ−２−メチル−１，
３，５−トリアジン−６−オン（０、３６ｇ　、　　１
　、２６　ｍ　Ｍ　）の撹拌溶液を２０℃で添加した。

４８時間後に、この溶液を蒸発乾固し、残分をエタノー
ル（１５ｍ　ｌ　）中に溶かした。この溶液を撹拌しな
がら一２０℃に冷却し、１ＭＳ中のメチルアミンの溶液
（３３％ｗ　／　ｗの溶液５ｍｌ、過剰）をゆっくりと
０反応温度が一１５℃を越えない程度の速度で添加した
。この溶液を、添加が終了した後１時間−２０℃に保ち
、次いで蒸発乾固した。黄色のゴム状物の残分をアセト
ンとジエチルエーテルとの混合物から晶出すると１−ｎ
−ブチル−４−Ｎ−エチルアニリノ−２−メチル−６−
メチルアミノ−１，３，５−トリアジニウムテトラフル
オロボレートが固体として得られた。（０，０７５ｇ、
収率１６％）、融点１２７−１２８℃。

微量分析、実測値：Ｃ，５２，８；Ｈ＋　６．５　。

Ｎ、１８．０％；　Ｃ、ｔ　Ｈ−ａ　Ｎ　ｓ　Ｂ　Ｆ　
４計算値：Ｃ。

５２．７　、Ｈ，６，７、Ｎ、１８．１％。

ＮＭＲ：０．９−１．０　（３Ｈ，ｔ、ＣＨ，）、１、
　　１５−１．　　３０　　　（３Ｈ，ｍ、　　　ＣＨ
，ン　　、　　１　。

５　５−　１．　７　５　　（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨ，）
、　　２．　３６および２．５５　（３Ｈ，ｍ、ＣＨｓ
９回転異性体）、２；　６５および３．０　（３Ｈ，ｒ
ｎ、Ｎ−ＣＨ，、回転異性体）、３．８−３．９２　（
２Ｈ，ｔ、ＮＣＨ，）、　　４．　０−４．　１　５　
　（２Ｈ，ｔ、　　Ｎ−ＣＨ，）　　７．　２−７．　
５　　（５Ｈ。

複合、芳香族）、８．４−８．７　（ＩＨ，広幅。

ＮＨ）　　。

この出発物質は、次のように得られた。

（ｉ）Ｓ−メチルイソチウロニウムスルフニーＪ−（４
，９ｇ、２０ｍＭ）、水（２０ｍｌ）および酢酸エチル
の混合物を室温で１０分間強力に撹拌し、酢酸エチル（
１０ｍｌ）中のｎ−ブチルイソシアネート（１，０ｇ、
ｌｏｍＭ）の溶液で擦った。この混合物を２時間撹拌し
、濾過し、有機相を分離し、水（２０ｍ　ｌ　）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯｎ）Ｌ、蒸発させた。こうして５−
ｎ−ブチル−８−メチルインチオビラレート（１，７ｇ
、収率４５％）が油状物として得られたＨ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ）　　：　０．８９−０．　９８　　（３Ｈ，
ｔ、ＣＨ，）、　　１．　２２−１．５８　（４Ｈ，複
合、ＣＨ，−ＣＨ，）　、２゜３７　　（３Ｉ（、Ｓ、
　　ＳＣＨ，）　　、　３．　１　５−３゜２５　　（
２Ｈ，ｑ、ＮＣＨ２）　　、４．　７　　７．　２（３
Ｈ２広幅、ＮＨ，，ＮＨ）。

（ｉｔ）５−ｎ−ブチル−８−メチルインチオビラレー
ト（９，４５ｇ、５０ｍＭ）とトリエチルオルト酢酸（
２０ｍｌ、１１８ｍＭ）との混合物を５時間加熱還流さ
せた。過剰のトリエチルオルト酢酸を蒸留により除去し
、残分を０゜２　ｍ　ｍ　Ｈｇで蒸留した。１６０℃で
蒸留したフラクションを集めると１−ｎ−ブチル−２−
メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−６
−オン（７，２グラム、収率６８％）が固体として得ら
れた。融点６２−６３℃；微量分析、実測値：Ｃ，５１
，ｏ；）Ｉ、’７．１ｉＮ２０．０％；　Ｃ＊ＨｒａＮ
ｓ　ＯＳ計算値：Ｃ，５０゜７、Ｈ，７，Ｏ，Ｎ、１９
．７％；ＮＭＲ：ｌ。

０　（３Ｈ，ｔ、ｃＨｓ）、１．３−１．５　（２Ｈ，
ｍ。

ＣＨ，） １　。

１　。

（２Ｈ。

Ｉ ＣＨ，） ２゜ （６Ｈ１ Ｓ　。

ＣＣＨ，およ びｓ　ｃ　Ｈｚ　） （ｉｎ）　１−ｎ−ブチル−２−メチル−４−メチルチ
オ−１，３，５−トリアジン−６−オン（０，２１３ｇ
、１ｍＭ）と、Ｎ−エチルアニリンとの混合物をアルゴ
ン雰囲気下で、１９０−１９５℃で１６時間撹拌した。

この冷却した溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにかけた。エチルアニリンをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
１／３）で溶離して除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１
／ｌ）で溶離するとアニリノドリアジノンがゴム状物と
して得られ、これを酢酸エチルに溶かし、過剰のエーテ
ル性の塩化水素で処理した。この混合物を蒸発乾固し、
残分をアセトンとジエチルエーテルとの混合物から再結
晶させると、１−ｎ−ブチル−４−Ｎ−エチルアニリノ
−２−メチル−１，３，５−トリアジン−６−オンヒド
ロクロリドが固体として得られた。（０，１５４ｇ、収
率４８％）、融点１２７−１２９℃、微量分析、実測値
：Ｃ２６０，３；Ｈ，６，８，Ｎ、１７．１１％；Ｃ１
Ｈ，、Ｎ、ＯＣＩ計算値：Ｃ，５９，５，Ｈ，７゜１；
Ｎ１．７．４％　；ＮＭＲ：０．　９　　（３Ｈ，ｔ。

ＣＨ，）、　　１．　１　　（３Ｈ，ｔ、　　ＣＨ，）
、　　１．　２２−１．　４０　　（２Ｈ，ｍ、　　Ｃ
１，）、　　１．　５−１、　６５　　（２Ｈ，ｍ、　
　ＣＨ，）、　　２．　３−３゜５　（３Ｈ，広幅、　
ＣＨｉ）　、　３．　１５　３．８５　　（２Ｈ，ｔ、
ＮＣＨＩ）　　、　３．　８５−４．　０（２Ｈ，Ｈ，
Ｏにより潜伏、Ｃ１，）、７．２−７．５　（５Ｈ，複
合、芳香族）。

この遊離塩基は、塩酸塩を飽和炭酸ナトリウム水溶液と
メチレンクロリドとに分配することにより得られる。こ
の相を分離し、有機相を乾燥し、溶剤を除去すると遊離
塩基が得られる。

例３６ １−ｎ−ブチル−４−Ｎ−エチルアニリノ−２−メチル
−１，３，５−トリアジン−６−オン（１，０ｇ、３．
１ｍＭ）と、オキシ塩化リン（２０ｍｌ）との混合物を
５時間加熱還流させた。過剰のオキシ塩化リンを真空で
蒸発させ、残分をトルエン（２ｘｌＯｍｌ）と共沸させ
た。

この残分を５℃に冷却し、ＩＭＳ（３３％Ｗ／Ｗ、２０
　ｍ　ｌ　）中のメチルアミンで擦り、９０時間室温に
保ち、３０分加熱還流させ、蒸発乾固させた。この残分
を塩酸（２Ｍ、２０ｍ１）に溶かし、エーテルで抽出し
、この相を廃棄した。この水溶液をメチレンクロリド（
４Ｘ１０ｍ　ｌ　）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてメ
チレンクロリド中１０％のメタノールを用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−ｎ
−ブチルアミノ−１，２−ジメチル−４−Ｎ−エチルア
ニリノ−１，３゜５−トリアジニウムクロリドデミへミ
ヒドレートが固体として得られた。融点１７１−１７４
℃；微量分析、実測値：Ｃ，５９，９、Ｈ，８゜０、Ｎ
、２０．５％；　Ｃ１？　Ｈ２＠　Ｎｓ　Ｃ１’　０　
。

２５Ｈ，Ｏ計算値：Ｃ，６０，Ｏ；Ｈ，７，８。

Ｎ、２０．６％；ＮＭＲ：０．７および１．０（２ｘ３
Ｈ，ｔ、ＣＣ１１回転異性体）、１゜２−１．８　（２
ｘ２Ｈ，ｍ、ＣＨ，回転異性体〉１．２５　（３Ｈ，ｔ
、ＣＨ３）　、２．３５および２．６５　（２ｘ３Ｈ，
ｓ、ＣＨｓ回転異性体）、３．５　（３Ｈ，？、ＮＣＲ
，）、３．０および３．５５　（２ｘ２Ｈ，ｑ、ＣＨｚ
回転異性体）　、４．０５　（２Ｈ，ｍ、ＮＣＨｚ）、
７゜２−７．５３　（５Ｈ，複合、芳香族）、８．８お
よび９．０　（２ｘｌＨ，ｂｒ、ＮＨ回転異性体）。

第四級基は、核オーバーハウザー調査によりメチルとし
て確認された。

例３７ ２−メチル−６−メチルアミノ−４−（３−メチルピペ
リジノ）−１，３，５−トリアジン（２２１ｍｇ；１ｍ
Ｍ）と、メチルヨーシト（０，５ｍｌ　；　８ｍＭ）と
、ジオキサン（５ｍｌ）との混合物を１５時間加熱還流
させた。この混合物を冷却し、溶剤を減圧下で除去し、
残分をメタノールとエーテルとの混合物から晶出させた
。こうして１．２−ジメチル−６−メチルアミノ−４−
（３−メチルピペリジノ）−１゜３．５−トリアジニウ
ムヨーシト（２６２ｍｇ、収率７２％）が得られた。融
点２１４−２１４゜５℃；微量分析、実測値：Ｃ，３９
，７，Ｈ。

５．８；Ｎ１９．３％；　Ｃ１２Ｈｚｘ　Ｎ−１計算値
：Ｃ，３９，７；Ｈ＋　６．１　；Ｎ＋　　１９．３％
；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ１，）：０゜９５−
１．０５　（３Ｈ，ｑ、ピペリジン　３−ＣＨｓ）　、
１．２−２．０　（５Ｈ，複合、ピペリジン　３Ｈ，４
−ＣＨ，および５−ＣＨ，）。

２．５−２．６　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）、２．６−３．
１５　（２Ｈ，複合、ピペリジン　２−■（軸および６
−Ｈ軸）３．０５−３．１５　（３Ｈ。

ｄ、ＮＨＣＨ＊）　、３．９　（３Ｈ，ｓ、Ｎ　　ＣＲ
３）　、４．４５−４．７　（２Ｈ，複合、ピペリジン
　２−Ｈエフアトリアルおよび６−Ｈエフアトリアル）
、８．６−８．８　（ＩＨ，ｂｒ。

ＮＨ）。［注：四級化の位置は通常の核オーバーハウザ
ー調査により確認した。］ トリアジン出発物質は、次ぎのように得られた。

アセトン（ｌｏｍｌ）中の４−クロロ−２−メチル−６
−メチルアミノ−１，３，５−１−リアジン（１，０６
ｇ；６．７ｍＭ：Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓ。

ｃ、　（Ｊａｐａｎ）＋９７５．９５．ｐ、５１２に記
載）と、３−メチルピペリジン（１，３２ｇ、１３．３
ｍＭ）との混合物を周囲温度で６時間撹拌した。この混
合物を濾過し、固体を３Ｎアンモニア水（５０ｍｌ）と
ジクロロメタン（５０ｍｌ）とに分配した。この有機相
を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、溶剤を除去し、残分
をエタノールから晶出した。こうして２−メチル−６−
メチルアミノ−４−（３−メチルピペリジノ）−１，３
，５−トリアジン（６０８ｍｇ、収率４１．３％）が得
られた。融点１５５−１５５．５０℃；微量分析、実測
値：Ｃ，５９，９；Ｈ，８，７。

Ｎ、３１．６％：　Ｃｚ　Ｈ＋＊　Ｎｓ計算値：Ｃ９５
９、７、Ｈ，８，６；　Ｎ＋　　３　＋、　　７％。

四級化の位置は通常の核オーバーハウザー調査により確
認した。

例３８−４９ 例３７に記載した方法を繰り返すが、 式■の 適当な置換アミノ−１，３，５−トリアジンと、メチル
ヨーシトとを用いて行った。式１（Ｒ’＝Ｒ２＝メチル
、Ｙ＝ジョート）の次ぎの化合物が得らた。

例　　　Ｐ　　　　　　　Ｒ’　　　　　融点　　　再
結晶溶剤　　収率式■の必要な出発物質（Ｒ１＝メチル
）は、例１と同様の方法を用いて、式■（Ｘ＝ジクロロ
の適当な４−クロロ−１，３，５−１−リアジンを、式
■の適当なアミンと反応させることにより固体として得
られ、これは次ぎの特性を示した。

番号　　　　Ｐ　　　　　　Ｒ’　　　　融点　　　　
再結晶溶剤　収率（’Ｃ） （％〉 注：中間体３、つまり４−クロロ−６−エチルアミノ−
２−メチル−１，３，５−トリアジンを製造するために
用いた出発物質は、Ｔ、Ｔｕｊｉｋａｗａ　ｅｔ　ａｌ
ｉａ　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、５ｏｃ（Ｊａｐａｎ）、１９７
５，９５，５７２に記載されているように製造した。

例５０ 次ぎに、たとえば前記の例に示した式Ｉの化合物（以下
化合物Ｘと表す）を含有するヒトにおいて治療および予
防のための医薬投与形を表した。

（ａ）錠剤　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤化合物Ｘ　　
　　　　　　　　　５０ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ　　　　　　２２３．７５クロ
スカルメローゼナトリウム　６．０コーンスターチ　　
　　　　　１５．０ポリビニルピロリドン （５％ｗ／ｖペースト）　　　　２．２５ステアリン酸
マグネシウム　　　３．０（ｂ）カプセル剤　　　　ｍ
ｇ／カプセル剤化合物Ｘ　　　　　　　　　　　１０ ラクト−スＰｈ、Ｅｕｒ　　　　　４８８．５ステアリ
ン酸マグネシウム　　　１．５前記調製剤は、調剤技術
において公知の通常の方法により得ることができる。こ
の錠剤は、通常の方法で、たとえばセルロースアセテー
トフタレートの被覆を施すように、腸溶被覆することが
できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｐは式IIの基または式IIIの基を表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（III） Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿■
   シクロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿■シクロアルキル−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル、フェニルまたはフェニルＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルを表し、 Ｒ＾２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アミノま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノを表し、Ｒ＾３およ
   びＲ＾４は相互に無関係に、水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、その際後者
   の二つは、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルコキシおよびハロゲノから選択した１個または２個の
   置換基を有していてもよく、 Ｒ＾６はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アミノまたはＣ＿１
   〜Ｃ＿６アルキルアミノを表し、 ＣおよびＤは相互に無関係に、エチレンまたはトリメチ
   レンを表し、 ＺはＣとＤとの間の直接結合、またはオキシ、チオ、カ
   ルボニル、メチレン、エチレンジオキシメチレン、エチ
   リデンまたはイソプロピリデン鎖を表し、または Ｚは式＝Ｎ・Ｒ＾■の基を表し、その際Ｒ＾５はＣ＿１
   〜Ｃ＿６アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、た
   だし後者の二つのフェニル基はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシおよびハロゲノから選択し
   た１個または２個の置換基を表し、 Ｒ＾８は水素原子、Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキニルまた
   はフェニルＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表し、またはＲ＾
   ８は、基Ｑ・Ａ・Ｎ−の窒素原子と結合するＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキレンまたはＣ＿２〜Ｃ＿４アルケニルを表し
   、この結合基の一方はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェニ
   ルまたはフェニルＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル置換基を有し
   ていてもよく、かつこの結合基の一方は環Ｑの二つの隣
   接する炭素原子、Ａ中のそれぞれの炭素原子および基−
   Ａ・Ｎ−の隣接する窒素原子を含めた環に完結していて
   もよく、 Ａは、基−Ｎ（Ｒ＾８）−についての直接結合であるか
   またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキレンを表し、Ｑはフェニル
   またはピリジル基を表し、 Ｙは生理学的に認容性のアニオンを表し、 その際、Ｒ＾１、Ｒ＾■およびＱ中の前記したフェニル
   、ベンゼンまたはピリジル基の１個以上は非置換である
   かまたは、ハロゲノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿３
   〜Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ、６個までの炭素原子
   のジアルキルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルフィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルスルホニルおよびＣ＿１〜Ｃ＿４アルキレンジオ
   キシから相互に無関係に選択した１個以上の置換基を有
   していてもよい］で示される化合物。 ２、Ｒ＾１はメチル、エチル、プロピル、ブチル、シク
   ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
   プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
   ルメチル、２− （シクロヘキシル）エチル、フェニル、ベンジル、１−
   フェニルエチルまたは２−フェニルエチルを表し、Ｒ＾
   ２は水素原子、メチル、エチルアミノ、メチルアミノ、
   エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノを表
   し、Ｒ＾５はアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プ
   ロピルアミノ、ブチルアミノ、メチルまたはエチルを表
   し、Ｐは、式III（ただしＲ＾■は水素原子、メチル、
   エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
   、ｓ−ブチル、アリル、ブテ−２−エニル、２−メチル
   −２−プロペニル、プロブ−２−イニル、ブチ−２−イ
   ニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
   シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル
   、ベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエ
   チルを表すか、またはＲ＾５はメチレン、エチリデン、
   エチレン、イソプロピリデン、トリメチレン、テトラメ
   チレン、ビニレンまたは１，３−プロペニレン結合基に
   より基ＱＡＮの窒素原子と結合し、この結合基はメチル
   、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、１
   −フェニルエチルまたは２−フェニルエチル置換基を有
   していてもよく、Ｑはフェニルまたはピリジルを表し、
   Ａは直接結合、メチレン、エチレン、トリメチレンまた
   はテトラメチレンを表し、これらは１個または２個のメ
   チル置換基を有していてもよい）で示される基を表し、
   またはＰは、式II［ただし基−Ｃ・Ｚ・Ｄ−はテトラメ
   チレン、エチレンオキシエチレン、エチレンオキシトリ
   メチレン、エチレンチオエチレン、ペンタメチレン、ヘ
   キサメチレン、エチレンカルボキシエチレン、エチレン
   （エトキシメチレン）エチレンおよび式： −ＣＨ＿２ＣＨ＿２・ＮＲ・ＣＨ＿２ＣＨ＿２−および
   −ＣＨ＿２ＣＨ＿２・ＮＲ・ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   −（その際Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチルまた
   はフェニルを表し、Ｒ＾３およびＲ＾４は相互に無関係
   に水素原子、メチル、エチル、フェニルまたはベンジル
   を表す）を表す］で示される基を表し、その際Ｒ＾１、
   ＱまたはＲ＾■中のフェニルまたはベンゼン基の１個以
   上は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ア
   リル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、
   ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチ
   ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチ
   オ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
   ニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチレン
   ジオキシ、イソプロピリデンジオキシにより置換されて
   いてもよく、およびＲ＾３、Ｒ＾４またはＲ中の１個以
   上のフェニルまたはベンジル基はフルオロ、クロロ、ブ
   ロモ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシにより
   置換されていてもよい請求項１記載の化合物。 ３、Ｐは式III［ただしＱはフェニル、４−クロロフェ
   ニル、４−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−
   メトキシフェニル、４−メトキシチオフェニル、２，５
   −ジニトロフェニル、３，５−ジメチルフェニルまたは
   ３，５−ジクロロフェニルを表し、Ａは直接結合を表し
   、Ｒ＾ａはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
   ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、アリル、ブテ−２−
   エニル、２−メチル−２−プロペニル、プロピ−２−イ
   ニル、ブチ−２−イニル、シクロプロピルメチル、シク
   ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−（シク
   ロヘキシル）エチル、ベンジル、１−フェニルエチルま
   たは２−フェニルエチルを表わす］で示される基を表す
   か、またはＰは、１−インドリニル、１−インドリル、
   ３−メチル−１−インドリル、３−メチル−１−インド
   リニル、３−エチル−１−インドリル、３−エチル−１
   −インドリニル、５−ブロモ−１−インドリル、１，２
   ，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、５−アザ−１−
   インドリニル、３−プロピル−１−インドリルまたは３
   −プロピル−１−インドリニル、２−メチル−１−イン
   ドリルおよび２−メチル−１−インドリニルからなる式
   IIIの基を表す、またはＰは３−メチルピロリジノ、Ｎ
   −フェニルピペラジノ、Ｎ− （ｐ−クロロフェニル）ピペラジノ、ピペリジノ、４−
   フェニルピペリジノ、３−メチルピペリジノ、３，３−
   ジメチルピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメチレンイミ
   ノ、３−ベンジルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノ
   、２−エチルピペリジノ、３−エチルピペリジノ、３−
   プロピルピペリジノ、３−ブチルピペリジノ、３−フェ
   ニルピロリジノまたは３，５−ジメチルピペリジノから
   なる式IIの基を表す請求項１または２記載の化合物。 ４、式Ｘ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ［式中、ＲａはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表し、Ｒｂは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表し、ＲｃはＣ＿１〜Ｃ＿６
   アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６
   アルキニルまたはフェニルＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表
   し、またはＲｃは、基Ｑａ・Ａａ・Ｎ−の窒素原子に結
   合したＣ＿１〜Ｃ＿４アルキレンまたはＣ＿２〜Ｃ＿４
   アルケニレンを表し、この結合基の一方はＣ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル置換基を有していてもよく、この結合基の一
   方はＱの隣接する２個の炭素原子および基−Ａａ・Ｎ−
   の窒素原子を含めた環に完結し、ＲｄはＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルを表し、Ｑａはフェニルを表し、Ａａは、基−
   ＮＲｃ−との直接結合を表し、Ｙは生理学的に認容性の
   アニオンを表す］で示される化合物。 ５、式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、ＲａはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表し、Ｒｄは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表し、ＲｂはＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルを表し、Ｐは、ピロリジノ、モルホリノ、ピペ
   リジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ、Ｎ−（ハロゲノフェ
   ニル）ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルフェ
   ニル）ピペラジノ、４−フエニルピペリジノ、４−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルフェニル）ピペリジノ、Ｎ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシフェニル）ピペラジノ、および
   ヘキサメチレンイミノから選択した５〜７員の環式脂肪
   族アミノ基を表し、これらの基は、相互に無関係に、メ
   チル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ハロゲノ
   フェニルおよびベンジルから選択した１個または２個の
   置換基を有していてもよく、Ｙは生理学的に認容性のア
   ニオンを表す化合物。 ６、Ｐを、３−メチルピロリジノ、４−フェニルピペリ
   ジノ、３−メチルピペリジノ、３，３−ジメチルピペリ
   ジノ、３−ベンジルピペリジノ、４−ベンジルピペリジ
   ノ、２−エチルピペリジノ、３−エチルピペリジノ、３
   −プロピルピペリジノ、３−ブチルピペリジノ、３−フ
   ェニルピロリジノおよび３，５−ジメチルピペリジノか
   ら選択した請求項５記載の化合物。 ７、トジアジニウムカチオンを次のもの： １，２−ジメチル−４−Ｎエチルアニリノ −６−メチルアミノ−１，３，５−トリアジニウム； １，２−ジメチル−４−（３−エチルインドール−１−
   イル）−６−メチルアミノ−１，３，５−トリアジニウ
   ム； １，２−ジメチル−４−Ｎアリルアニリノ −６−メチルアミノ−１，３，５−トリアジニウム； １，２−ジメチル−４−Ｎ−（２−ブチニル）アニリノ
   −６−メチルアミノ−１，３，５−トリアジニウム； １，２−ジメチル−４−Ｎシクロプロピル メチルアニリノ−６−メチルアミノ−１，３，５−トリ
   アジニウム； １，２−ジメチル−４−Ｎエチルアニリノ −６−エチルアミノ−１，３，５−トリアジニウム； １，２−ジメチル−４−Ｎ−（４−ベンジルピペリジノ
   ）−６−メチルアミノ−１，３，５−トリアジニウム； １，２−ジメチル−４−（３−エチルピペリジノ）−６
   −メチルアミノ−１，３，５−トリアジニウムから選択
   し、Ｙは生理学的に認容性の対アニオンを表す請求項１
   記載の化合物。 ８、Ｙがハロゲン化物、硫酸塩、フルオロホウ酸塩、リ
   ン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン
   酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、フマル酸塩、
   トリフルオロ酢酸塩、メトスルフェートおよびｐ−トル
   エンスルホン酸塩から選択した請求項１から７までのい
   ずれか１項記載の化合物。 ９、式 I ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、
   Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｑ、Ａ、Ｃ、ＺおよびＤは前記したよ
   うなものを表し、Ｒ＾７は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキルを表し、ただし、Ｑがフェニルを表し、Ａが
   直接結合を表し、Ｒ＾１がフェニルを表す場合に、Ｒ＾
   ２およびＲ＾６は双方ともアミノではない］で示される
   化合物の式IVａ、IVｂ、Ｖａ、Ｖｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IVｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｖｂ） またはこれらの互変異性体の形の構造により定義される
   ような非イオン形。 １０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＱａおよびＡａが請求
   項４記載したものを表す式ＸａまたはＸ I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘａ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｘ I ａ） またはその互変異性形により定義されるような化合物
   I の非イオン形。 １１、式 I のアミノ化合物の製造方法において、式VI
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のアミノ化合物を、式Ｒ＾９Ｚ（ただしＺは適当な脱離
   基を表し、Ｒ＾９はフェニル、置換フェニル、Ｃ＿５〜
   Ｃ＿１＿０アルキルおよびＣ＿９〜Ｃ＿■シクロアルキ
   ルを除いてＲ＾１と同様のものを表す）で示されるアル
   キル化剤と反応させ、さらに異なる対アニオンＹが必要
   な場合に、式 I の化合物を、所望の対アニオンを有す
   る適当な金属塩と反応させるかまたは塩基性樹脂を用い
   てイオン交換して所望の対アニオンを有する塩の形にす
   る請求項１から９までのいずれか１項記載の式 I の化
   合物の製造方法。 １２、式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （ただしＸは適当な脱離基を表す） の１，３，５−トリアジウム塩を式ＱＡＮ （Ｒ＾５）Ｈまたは式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） のアミンと反応させ、さらに異なる対アニオンＹが必要
   な場合に、式 I の化合物を、所望の対アニオンを有す
   る適当な金属塩と反応させるかまたは塩基性樹脂を用い
   てイオン交換して所望の対アニオンを有する塩の形にす
   る請求項１から９までのいずれか１項記載の式 I の化
   合物の製造方法。 １３、Ｒ＾６がアミノまたはアルキルアミノを表す式
   I の化合物の製造方法において、式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （ただしＸは適当な脱離基を表す）で示される化合物を
   、アンモニアおよび式Ｒ＾７ＮＨ＿２のアミンから選択
   したアミンと反応させ、さらに異なる対アニオンＹが必
   要な場合に、式 I の化合物を、所望の対アニオンを有
   する適当な金属塩と反応させるかまたは塩基性樹脂を用
   いてイオン交換して所望の対アニオンを有する塩の形に
   する請求項１から９までのいずれか１項記載の式 I の
   化合物の製造方法。 １４、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＰが請求
   項１に記載したようなものを表す式 I の化合物を強塩
   基と反応させる請求項９または１０記載の化合物の製造
   方法。 １５、請求項１に記載した式 I の化合物、請求項５ま
   たは４に記載したそれぞれ式ＸまたはＸ I の化合物ま
   たは請求項９または１０に記載したアヒドロ塩基から選
   択した活性成分をそれと共にまたは生理学的に認容性の
   希釈剤または担持剤と混合した形で含有する心臓血管障
   害の治療用の医薬。 １６、Ｒ＾２、Ｒ＾６およびＰが前記したものを表す式
   VIの化合物。