JPH03181483A - フイソスチグミンに関連したアミノカルボニルカルバメート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の式１ （式中、Ｚは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり
、Ｒ１は低級アルキル、シクロアルキルまたはアリール
でありモしてＲ２は低級アルキルまたはシクロアルキル
である）で表される化合物に関する。該化合物はアルツ
ハイマー病のようなコリン作用性欠損を特徴とする種々
の記憶機能不全を軽減するのに有用でありかつ鎮痛剤と
しても有用である。

特記しない限り、本明細書中では下記の各定義を適用す
る。「低級アルキル」の用語は１〜７個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。例と
してはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅＣ−ブチル、ｔ−ブチル
並びに直鎖および分枝鎖状のペンチル、ヘキシルおよび
ヘプチルがある。

「シクロアルキル」の用語は環中に３〜７個の炭素原子
を有するシクロアルキル基を意味する。該シクロアルキ
ル基は１個または２個の低級アルキル基で置換され得る
。

「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味する。

「アリール」の用語は置換されていないフェニル基を意
味するかまたは低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級
アルコキシ、ヒドロキシまｔ；はトリフルオロメチルで
モノ置換されたフェニル基を意味する。

本発明化合物は下記の合皮スキームを用いて調製される
。

本発明化合物を描いた構造式において、１．２．３．３
ａ、８．８ａ−へキサヒドロピロロ（２，３−ｂ）イン
ドール環系の３ａ−炭素および８ａ−炭素から出ている
太線（４）はそれら２つの置換基が二環系の平均面より
上にあることを意味し、一方点線（−）はそれら２つの
置換基が二環系の平均面より下にあることを意味しそし
て波線イ几）はそれら２つの置換基が両方とも平均面の
上または下のいずれか一方にあることを意味する。配座
制約のために、３ａ−位および８ａ−位にある２つの置
換基は両方とも前記平均面より上まｔ；はす両方とも前
記平均面より下になければならない。すなわち、式（Ｉ
）、（ｎ）および（［１）において３ａ−炭素および８
ａ−炭素にある置換基は、それらが二環系の同一側にあ
る限りシスである。該置換基が両方とも二環系の平均面
より上にある場合にはその配置は３ａＳ−シスと称され
そして両置換基が環の平均面より下にある場合にはその
配置は３ａＲ−シスと称される。

これら２種の型の配置は下記に描かれたとおりである。

Ｒ。

３ａＳ−シス ３ａＲ−シス 本明細書中、本発明者等が該化合物が３ａＳ　−シスま
たは３ａＲ−シスまたはそれら２種のラセミまたはその
他の混合物であることを（紙面節約のために）単一の式
で示そうとする場合には該式は下記のように波線を含有
する。

Ｒｏ 紙面節約のために、時にはたった１種の異性体が本明細
書中に示されているけれども、本発明者等の意図すると
ころは各化合物乞または構造式に対して前記シス異性体
すなわち３ａＳ−シス異性体および３ａＲ−シス異性体
の両方を請求するものである。さらにまた、本発明者の
意図するところは３ａＳ−シス異性体および３ａＲ−シ
ス異性体の混合物全て例えばラセミ混合物（ｌ：１の割
合の３ａＳ−シス：　３ａＲ−シスからなる）をも請求
するものである。

合成スキーム 工程Ａ 式■の化合物から出発し、Ｊｕｌｉａｎ　　ａｔ　　ａ
ｌ。

（Ｊ、（、ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９３５．５６３〜
５６６　ａｎｄ　７５５−７５７）により開示された合
皮スキームを用いると、下記の図式で略述のようにして
弐■の化合物が製造され得る。

、を二；光学分割（場合による） Ｎａ／ＥｔＯＩＩ （＋１１） 工程Ｂ Ｒ３がＲ２と同一である式１の目的化合物が所望される
場合には、化合物■を式Ｒ、ＮＧＯ（ここでＲ。

は低級アルキルまたはシクロアルキルである）のインシ
アネートと反応させる。イソシアネートと化合物■との
モル比は少なくとも２：ｌであるのが好ましい。典型的
には、この反応は適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン
またはジクロロメタンの存在下、反応混合物にＮａ金属
チ・ノブを約２０°Ｃから溶媒の還流温度で加えること
によって実施される。

（■）　　　＋　　　ＲＩＮＣＯ （Ｉ　ａ） 工程Ｃ Ｒ１がＲ２と同一でない式Ｉの目的化合物が所望される
場合には、化合物■を式Ｒ、ＮＧＯのイソシアイ・−ト
と、該インシアネートの量が好ましくは化合物■の量に
対して約ｌ当量であるようにする以外は実質的に前記工
程Ｂと同じ手法で反応させて弐■の化合物を得る。次に
、化合物■を実質的に前記と同じ手法で式Ｒ、ＮＧＯの
別のインシアネートと反応させて化合物■を得る。

（ＩＩＩ）　＋Ｒ＋ＮＣ０ （［Ｖ） 　　ＮＣ０ （＋） 本発明の式１の化合物は、コリン作用性機能の減少を特
徴とする種々の記憶機能不全例えばアルツハイマー病の
治療に有用である。

この有用性はこれらの化合物が酵素、アセチルコリンエ
ステラーゼを阻害しそしてそれ故にｔ。

脳中のアセチルコリンレベルを増大させることができる
能力によって証明される。

コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは身体中、すなわち脳および血清の
両者中に見出される。しかし、脳の７セーＦ−ルコリン
エステラーゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用
性神経支配に相関している。

アルツハイマー患者では該神経支配が弱められることが
示唆されている。すなわち、脳のＡＣｈＥ（血清のＡＣ
ｈＥに対するものとしての）の特異的阻害剤はフィソス
チグミン（非特異的ＡＣｈＥ阻害剤）よりも副作用が少
なくそしてそれ故にそれよりも毒性が低い。本発明者等
はラット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活
性のインビトロ阻害を測定した。本発明の代表的化合物
およびフィソスチグミン（標準化合物）についての該検
定の結果は後記表１に示されているとおりである。

真正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ（
ＡＣｈＥ）は神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺およ
び赤血球中に見出される。

ＡＣｈＥは基質および阻害剤の特異性並びに局所分布に
よってその他のコリンエステラーゼとは区別されうる。

脳中におけるＡＣｈＥ分布はコリン作用性神経支配に相
関しており、下分画化（５ｕｂｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉ
ｏｎ）では神経末端中に最大量が示される。

ＡＣｈＥの生理学的役割がアセチルコリンの迅速ｌ加水
分解および不活化であること１ま一般に認められている
。ＡＣｈＥ阻害剤はコリン作用性的に神経支配されるエ
フェクター器官中に顕著なコリン様作用を示し、従来よ
り肉腫、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の治療に
治療的に使用されている。しかし、最近の研究によれば
Ａ　Ｃｂ　Ｅ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆症の治療
にも有益でありうることが示唆されている。

本発明では抗コリンエステラーゼ活性を検定するのに下
記の手法が使用された。それはニルマン氏等の手法（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　７．９８（１
９６１）の変法である。

操作： Ａ、試薬 １、　０．０５Ｍホスフェートバッファー、ｐＨ７，２
（ａ）　６．８５ｇＮａＨｚＰＯ４・Ｈ２０／　１００
ｍＱ蒸留Ｈ，０（ｂ）　■３．４０ｇＮａ、ＨＰＯ，−
７Ｈ２０／　１００ｍ＋２蒸留Ｈ２０（ｃ）　ｐＨが７
．２になるまで（ｂ）に（ａ）を加える（ｄ）　ｌ　：
　１０に希釈する ２、色素原−基質バッ７アー （ａ）　９．９ｍｇの５．５−ジチオビスニトロ安息香
酸（ＤＴＮＢ）（０，２５ｍＭ） （ｂ）　９９ｍｙのＳ−アセチルチオコリンクロライ　
　ド　　（５ｍＭ） （ｃ）０．０５ＭホスフェートバッファーｐＨ７，２（
前記試薬１）の十分量を加えて１００＋ｃ１２にする。

３、大抵の検定では供試薬物の２　ｍＭ原液が適当な溶
媒中で調製され、次に前培養段階での最終濃度が１０−
３〜１０−’Ｍの範囲にあるように連続的に希釈される
。種々の濃度が薬物の効力に応じて使用されうる。

Ｂ０組織調製 雄のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットを断頭し、脳を
迅速に取出し、線条体を随意に解剖し、計量しついでＰ
ｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモゲナイザーを用いて
０．０５Ｍホスフェートバッファー（ｐＨ７，２）１９
容量（約７ｍｇタンパク質／ｍＱ）中で均質化する。こ
のホモゲネート５０μＱの適量を種々の濃度の供試薬物
のビヒクル５０μＱに加えそして室温で１０分間前培養
する。

Ｃ０検定 ■、常套のＩＣ，、測定のためにアボット二色分析器（
ＡｂｂｏＬｔ　Ｂｉｃｈｒｏｍａｔｉｃ　Ａｎａｌｙｚ
ｅｒ）、ＡＢＡ−１００を用いてアセチルコリンエステ
ラーゼ活性を測定する。

器具の設定 フィルター　　　　二４５０〜４１５ 培養温度　　　　：３０℃ 小数点　　　　　：　ｏｏｏｏ。

分析時間　　　　：５分 カルセル（Ｃａｒｏｕｓｅ１）回転：３反応方向　　　
　：下方 ：終点 シリンジプレート：　ｌ　：　１０１希釈組織（酵素）
を阻害剤とともに１０分間前培養した後に各試料をＡＢ
Ａ−１００により基質色素原バッファーと混合する。指
示された器具の設定を用いて、ＡＢＡ−１００が自動的
に呈色反応を読み取り、１５分後に酵素単位で表示され
る結果を印刷物で提供する。

２、酵素活性はまたＧ１１ｆｏｒｄ　２５０分光光度計
でも測定されうる。該手法はより正確な反応速度測定の
ために使用される。

器具の設定 ランプ　　　　：可視 フィルター　　：フィルターなし 波長　　　　　：　４１２ｎｍ スリン　ト幅　　　：　０．２ｍｍ セレクション　：小口径 口径測定用吸収：１．０単位実物大 チャート速度　＋　０．５ｃｍ１分 下記の試薬ニ ー１０μｇ をスプリットキュベツトの標準物質側および試料側に加
える。最初に酵素（組織ホモゲネート）の非阻害活性を
測定する。供試薬物を適当な溶媒中で調製し、それらを
適当に希釈してバッファービヒクルに加える。反応速度
は記録された吸収変化の傾きによって測定される。実際
速度（モル／リットル７分）は下記の式： 速度（モル／リットル７分）＝煩き／（１，３６Ｘ　１
０つに当てはめて計算されることができる。

表 （標準化合物）フィソスチグミン　　　　０．０３４こ
の有用性はまｌ；、これら化合物が暗所回避検定におい
てコリン作用性欠損による記憶を回復させ得る能力によ
っても証明される。

暗所回避検定 この検定ではマウスを不快な刺激を記憶し得る能力につ
いて２４時間試験する。マウスを、暗区画を含有する室
内に置き、強い白熱光を当ててマウスをその暗区画に導
き、そこで床上の金属プレートを介して電気シヨ・ンク
が与えられる。

動物を試験装置から外し、２４時間後に再び、電気ショ
ックを記憶し得る能力について試験した。

記憶障害を生起させることが知られている抗コリン性剤
であるスコポラミンを、動物が最初に試験室にさらされ
る前に投与する場合には、動物は２４時間後に試験室に
置かれている直後に暗区画に再び入る。スコポラミンの
この作用は活性試験化合物によって遮断されて暗区画中
への再入前の間隔がより大きくなる。

活性化合物についての結果は、試験室中に置かれている
状態と暗区画中に再入する状態との間の増大する間隔に
よって証明されるように、スコポラミンの作用が遮断さ
れる動物群の百分率として表示される。

いくつかの本発明化合物およびフィソスチグミン（標準
化合物）についての上記検定の結果は下記表２に示すと
おりである。

本発明化合物Ｉはまた、哺乳動物の疼痛を軽減させるこ
とができるので鎮痛剤として有用である。該化合物の活
性は無痛覚症の標準検定でアル。マウスにおける２−フ
ェニル−１，４−ベンゾキノン生起による苦悶（ＰＱＷ
）試験で証明さｌ。

れる（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ
、　Ｍｅｄ、、　９５．７２９（１９５７）参照〕。

マウスにおけるフェニルキノン生起による苦悶の抑制 エチルアルコールの５％水溶液中に溶解した０、１２５
％の７エニルーｐ−ベンゾキノンをマウスに投与するＣ
ＩＯｍＱ／ｋｙ、腹腔内）。これにより胴体をひねった
り、曲げたりし、腹壁を引込めたり、背部を前溝姿勢に
して弓なりになりなから１フイ一ト以上内の方へ旋回す
るような特徴的な゛苦悶（ｗｒｉｔｈｅ）　”が生起さ
れる。体重が１８〜３０ｇであるＣＤ−Ｉ　Ｃｈａｒｌ
ｅｓ　Ｒｉｖｅｒの雄マウスを全部で２８匹、時間応答
に関して用いる。動物は試験前、宿所にいる間は任意に
食物と水を摂取する。化合物は２０ｍｇ／ｋｇの皮下投
与で試験される。該化合物は蒸留水で調製されるが、不
溶の場合には、界面活性剤であるトウイーンー８０の１
滴を加える。化合物はｌＯｍＱ／ｋｇの量で投与される
。

フェニルキノン注射をする前の種々の前処置時間（例え
ばＩ５分、３０分、４５分および６０分）に２０匹のマ
ウス（１稈身たり５匹）に試験化合物を投与する。対照
動物（１稈身たり２匹）は等容量のビヒクルを摂取する
。フェニルキノンの投与後、各マウスを１４ビーカー中
に別個に置き、５分経過させる。次に各マウスを１０分
間観察し、各動物について苦悶の数を記録する。抑制％
を計算するための式は下記のとおりである。

最大の抑制％を有する時間をピーク時とみなす。問題の
化合物すなわち７０％以上まで苦悶を抑制する化合物に
ついて用量一応答をあらかじめ測定しておく。薬物活性
のピーク時に１＃当たり１０匹の動物を試験する以外は
時間一応答の場合と同じ方法で用量一応答を測定する。

５０匹の動物を、４つの薬物群および１つのビヒクル対
照群に分けて用いる。各マウスには通常４種の投与量の
薬物を投与し、各々は前の投与量の２倍量になるようｌ
こする。ＥＤ、。はコンピュータによる線型回帰分析に
より計算する。

いくつかの本発明化合物およびエセロリンサリチレート
（標準化合物）について上記検定の結果は下記表３に示
すとおりである。

表 ３ ミノ）カルボニル〕カルバメート ８．０ ニル〕カルバメート ０．１５ バメート ０．８１ 本発明化合物の有効量は種々の方法のいずれかて、 例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性の溶液ま
たは懸濁液の形態で非経口的にそしである場合には滅菌
性溶液の形態で静脈内に投与することができる。遊離塩
基の最終生成物はそれ自体で有効であるけれども、安定
性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの医
薬的に許容しうる酸付加塩の形態で調製されかつ投与さ
れうる。

本発明の医薬的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、りん酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石酸
、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸お
よびシュウ酸を挙げることができる。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与されうるか、またはゼラチンカプ
セル中に封入されるか、または錠剤に圧縮されうる。経
口治療投与の場合には、本発明の活性化合物は賦形剤と
ともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム剤
等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも０
．５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個々
の形態によって変更されることができそして好都合には
単位重量の４％〜約７０％であるのがよい。このような
組成物中における活性化合物の量は、適当な投与量が得
られるような量である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は、経口単位剤形が活性化合物１．０〜３００
＋＋Ｉｇを含有するように調製される。

錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムまｔ；はゼラチン；賦形剤例え
ばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えばアルギン酸
、ブリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅ１）　、：ｌ−７スター
チ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまｔ；は
ステロテックス（５ｔｅｒｏｔｅｘ）　；滑沢剤例えば
コロイド性二酸化珪素；および甘味剤例えばスクロース
またはサッカリン、または香味剤例えばペパーミント、
サリチル酸メチルまたはオレンジ香料を加えることがで
きる。単位剤形がカプセルである場合には、それは前記
型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することが
できる。その他の単位剤形は、その投与量単位の物理的
形態を調整するその他種々の物質例えばコーティング剤
を含有しうる。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラ
ツクまたはその他の腸溶コーティング剤で被覆されうる
。シロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロ
ースおよびある種の保存剤、染料、着色剤および香料を
含有することができる。これら種々の組成物を調製する
際に用いる物質は、その使用量において当然製薬的に純
粋かつ無毒でなければならない。

非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきであ
るが、しかしその重量％の０．５〜約３０％で変更され
てもよい。このような組成物中における活性化合物の量
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が
０．５〜ｌｏｏｍｇの活性化合物を含有するように調製
される。

前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を含有してもよ
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶液、不揮発油
、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレン
グリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベン
ジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸化剤例え
ばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレー
ト化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液例えば酢
酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並びに張度調整剤例え
ば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非経口製剤
はガラスもしくはプラスチック製の使い捨て注射器また
は多重投与用バイアル中に封入されることができる。

本発明化合物の例としては下記の化合物およびそれらの
３ａＲ−シス異性体並びに３ａＳ−シスおよび３ａＲ−
シス異性体の混合物例えばラセミ混合物をあげることが
できる。

（３ａＳ−シス）　−１，２，３，３ａ、８，８ａ　−
ヘキサヒドロ−１，３ａ、８−　トリメチルピロロ−［
２，３，−ｂ）インドール−５−イルメチル〔（メチル
アミノ）カルボニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）　　１，２．３，３ａ、８，８ａ−へ
キサヒドロ−１，３ａ、７．８−テトラメチルピロｌニ
ア　−（２，３゜ｂ〕インドール−５−イルメチル〔（
メチルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−７−ブロモ−１、２、３、３ａ　、
　８　、８ａ−へキサヒドロ−１，３ａ、８−トリメチ
ルピロロ（２，３，−ｂ）インドール−５−イルメチル
（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメート；（３ａＳ
−シス）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−ヘキサヒドロ
−１，３ａ、８−　トリメチルピロロ（２，３，−ｂ）
インドール−５−イルプロピル（（７’ロピルアミノ）
カルボニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキ
サヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３，
−ｂ）インドール−５−イルメチル（（（３−クロロフ
ェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバメート；（３ａＳ
−シス）　−１，２，３，３ａ、８．８ａ　−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８−　トリメチルピロロ（２，３，−
ｂ）インドール−５−イルヘプチル〔（ヘプチルアミノ
）カルボニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）　　１．２．３．３ａ、８．８ａ−ヘ
キサヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３
，−ｂ）インドール−５−イルメチル〔（ヘプチルアミ
ノ）カルボニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）　−１，２，３，３ａ、８．８ａ　−
ヘキサヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，
３，−ｂ）インドール−５−イルメチル〔（シクロへキ
シルアミノ）カルボニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）　−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘ
キサヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロＯ（２，３
，−ｂ）インドール−５−イルヘプチル〔（プロピルア
ミノ）カルボニル〕カルバメート： （３ａＳ−シス）　−１，２，３，３ａ、８，８ａ　−
ヘキサヒドロ−１，３１，８−トリメチルピロロ。（２
，３，−ｂ）インドール−５−イルメチル〔（フェニル
アミノ）カルボニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）　　１，２，３，３ａ、８．８ａ−へ
キサヒドロ−１，３ａ、８−　トリメチルピロｔ７　［
：２．３．−　ｂ）インドール−５−イルメチル（（（
４−メチルフェニル）アミノ〕カルボニル］カルバメー
ト；（３ａＲ−シス）　　１，２．３．３ａ、８．８ａ
−ヘキサヒドロ−１，３ａ、８−　トリメチルピロロ［
：２，３．−ｂ）インドール−５−イルメチルＣＣ（３
−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバメート
；および シス−（土）１，２．３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒド
ロ−１，３ａ、８”　トリメチルピロロ（２，３，−ｂ
）インドール−５−イルプロピル〔（プロピルアミノ）
カルボニル〕カルバメート； 以下に本発明を実施例により説明する。

実施例　ｌ （３ａＳ−シス）　　１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘ
キサヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３
，−ｂ）インドール−５−イルメチル〔（メチルアミノ
）カルボニル〕カルバメート テトラヒドロフラン（１３ｍ（２）中に溶解したフィソ
スチグミン（３，０９）の脱気溶液をＮ、の下で室温に
おいてメチルイソシアネート（１，３ｍｆｆ）およびナ
トリウム金属チップで処理した。混合物を室温で１８時
間撹拌し、その後４５°Ｃで３．５時間加熱した。反応
期間の終了時に溶液を濃縮して油性泡状物を得、この粗
生成物をシリカゲルカラムでのフラッンユクロマトグラ
フイーにより精製した。得られた固形生成物（１，３９
）をジクロロメタン（４ｍ＜１）およびインプロピルエ
ーテル（４０１１１１２）から再結晶して結晶１．０３
ｇを得た。融点１５７〜１５８°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ＋　７Ｈ２４Ｎ４０３として）Ｃ％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　６１．４３　７．２８　１６．８５実測値
：　　６１．３１　７．２６　１６．８０実施例　２ （３ａＳ−シス）　−１＋２．３＋３ａ、８＋８ａ−ヘ
キサヒドロ−１，３ａ、７．８−テトラメチルピロロ〔
２，３，−ｂ：］　イインド−ルー−５−イルメチル カルボニル〕カルバメート テトラヒドロ７ラン（　８　ｍＱ＞中に溶解した７−メ
チルエセロリン（５００ｍｇ）の脱気溶液を室温で２０
分間ナトリウムチップ（　３　ｍｇ）およびメチルイソ
シアネートＣ０．７ｍＱ）で処理した。反応をＴＬＣプ
レート上でモニターした。ナトリウムチップを除去し、
溶液を濃縮乾固した。残留物をエーテル（１００ｍ（２
）中に抽出し、不溶物を濾過した。エーテルからの粗生
成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして得た油状生成物（４００
ｍｇ）をエーテル（　３０１１１２）中に溶解し、１回
濾過しついで濃縮して油状物を得た。この油状物はイソ
プロピルエーテル（　ｌ　ＭＵ）中で固化した。その固
形物をイソプロピルエーテル（　４　ｍＱ’）から再結
晶して結晶（　３５８ｍｇ）を得た。融点１４７〜１４
９℃。

元素分析値（Ｃ＋ａＨｚａＮａＯｓとして）Ｃ％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値：　　６２．４１　　７．５６　　１６．１７実
測値：　　６２．４０　　７．５９　　１６．０８実施
例　３ （　３ａＳ−シス）−７−ブロモ−１　、２，３．３ａ
，８．８ａ　−ヘキサヒドロ−１．３ａ，８−トリメチ
ルピロロ（２．３，　−　ｂ）インドール−５−イルメ
チル〔（メチルアミノ）カルボニル〕カルバメート半水
和物 テトラヒドロフラン（　２０＋ｍ（１）中に溶解した７
−ブロモーフインスチグミン（１．８７ｇ）の溶液にメ
チルイソシアネート（１．０９）および触媒量のナトリ
ウムを入れた。見合物を５０°Ｃで一夜加熱した。反応
溶液をＩＩＩ縮して油状物を得た。この油状物をシリカ
ゲルで２回フラッシュクロマトグラフィー処理すること
により精製した。最も純粋なフラクシヨンを合一して無
色油状物（６５０肩ｇ）を得た。少量のエーテルから結
晶化して結晶４２０１ｍｇを得た。融点１０５〜１０８
℃。この物質は半水和物のようであり、Ｓｉｎ．プレー
ト上でのＴＬＣにより純粋であった。

元素分析値（ＣｉｙＨ１３ＢｒＮ４０１０．５　ＪＯと
して）Ｃ％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　４８．５８　　５．７５　　１３．３３実
測値７　　４８．５６　　５．７０　　１３．１６実施
例　４ （３ａＳ−シス）　−１，２，３，３ａ、８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−１，３ａ、８−　トリメチルピロロ（２，
３，−ｂ）インドール−５−イルプロピル〔（フロピル
アミノ）カルボニル〕カルバメートオキサレート脱気し
た乾燥テトラヒドロ７ラン５０ｍＱ中に溶解し！ニエセ
ロリン（１，７ｇ）　８よびｎ−プロピルインシアネー
トＣ１，５ｙ、　２．２当Ｊｉ）の溶液をナトリウム金
属チップ（０，２ｇ）で処理しついで周囲温度で撹拌し
た。１６時間後、この溶液を還流下で４時間加熱しその
後濃縮した。残留物を７ラソシユクロマトグラフイーに
より精製して油状物２．１ｇを得た。この油状物をエー
テル中に取り入れ、シュウ酸（０，ｈ）で処理しついで
濃縮した。残留物をメタノール／エーテルから再結晶し
て結晶１．９ｇを得た。融点１２５〜１２７°Ｃ０元素
分析値（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４０３・Ｃ，Ｈ２Ｏ，として）
０％　　　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値：　　５７．７２　７．２６　１１．７１実測値
：　　５７．７２　７．４４　１１．７６実施例　５ （３ａＳ−シス）　　１，２，３．３ａ、８，８ａ−へ
キサヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３
，−ｂ）インドール−５−イルメチル（（３−クロロフ
ェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバメート テトラヒＶロフラン（３０ｍ１２）中に溶解したアイソ
スチグミン（２，７５ｇ）の脱気溶液に３−クロロフェ
ニルイソシアネート（１，６５９，１，１当量）および
小チップのナトリウムを入れた。混合物を１時間撹拌し
次に濃縮して泡状物を得た。残留物をエーテルで磨砕し
ついで濾過した。固形物をジクロロメタン／イソプロピ
ルエーテル（１０ｍ１２　：　１０ｍ１２）から再結晶
して３．４ｇを得た。融点１４４〜１４６℃。

元素分析値＝（Ｃ２□ＨｘｓＣＱＮ＜０３として）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６１．６１ ５．８８ １３．０６ 実測値： ６１．３１ ５．９１ １２．９４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｚは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり
   、Ｒ＿１は低級アルキル、シクロアルキルまたはアリー
   ルでありそしてＲ＿２は低級アルキルまたはシクロアル
   キルである）で表される化合物、その３ａＳ−シス異性
   体または３ａＲ−シス異性体、またはラセミ混合物を包
   含する該２種異性体の混合物、またはその医薬的に許容
   しうる酸付加塩。 ２）Ｒ＿１が低級アルキルまたはアリールでありそして
   Ｒ＿２が低級アルキルである請求項１記載の化合物。 ３）（３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−
   ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，
   ３−ｂ〕インドール−５−イルメチル〔（メチルアミノ
   ）カルボニル〕カルバメートまたはその３ａＲ−シス異
   性体、またはそれら２種のラセミまたはその他の混合物
   である請求項１記載の化合物。 ４）（３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−
   ヘキサヒドロ−１，３ａ，７，８−テトラメチルピロロ
   〔２，３−ｂ〕インドール−５−イルメチル〔（メチル
   アミノ）カルボニル〕カルバメートまたはその３ａＲ−
   シス異性体、またはそれら２種のラセミまたはその他の
   混合物である請求項１記載の化合物。 ５）（３ａＳ−シス）−７−ブロモ−１，２，３，３ａ
   ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチル
   ピロロ〔２，３−ｂ〕インドール−５−イルメチル〔（
   メチルアミノ）カルボニル〕カルバメートまたはその３
   ａＲ−シス異性体、またはそれら２種のラセミまたはそ
   の他の混合物である請求項１記載の化合物。 ６）（３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−
   ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，
   ３−ｂ〕インドール−５−イルプロピル〔（プロピルア
   ミノ）カルボニル〕カルバメートまたはその３ａＲ−シ
   ス異性体、またはそれら２種のラセミまたはその他の混
   合物である請求項１記載の化合物。 ７）（３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−
   ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，
   ３−ｂ〕インドール−５−イルメチル〔〔（３−クロロ
   フェニル）アミノ〕カルボニル〕カルバメートまたはそ
   の３ａＲ−シス異性体、またはそれら２種のラセミまた
   はその他の混合物である請求項１記載の化合物。 ８）活性成分としての請求項１記載の化合物およびその
   ための適当な担体を含有する医薬組成物。 ９）アルツハイマー病のようなコリン作用性欠損を特徴
   とする種々の記憶機能不全を軽減する医薬および（また
   は）鎮痛剤としての医薬を製造するための請求項１記載
   の化合物の使用。 １０）ａ）次の式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｚは前記の定義を有する）の化合物を、Ｒ＿１と
   Ｒ＿２が同一である場合には式Ｒ＿１ＮＣＯ（ここでＲ
   ＿１は低級アルキルまたはシクロアルキルである）のイ
   ソシアネートと、該イソシアネートおよび化合物IIIの
   モル比を少なくとも２：１にして反応させるか、または ｂ）前記式IIIの化合物を、Ｒ＿１とＲ＿２が相異なる
   場合には式Ｒ＿２ＮＣＯ（ここでＲ＿２は前記の定義を
   有する）のイソシアネートと、イソシアネートの量が化
   合物IIIの量に対して約１当量であるようにして反応さ
   せ、次に得られたカルバメート生成物を式Ｒ＿１ＮＣＯ
   （ここでＲ＿１は前記の定義を有する）のイソシアネー
   トと反応させる、 ことからなる請求項１記載の式 I の化合物の製造方法
   。