JPH03120281A - フイソスチグミンに関連したｎ―アミノカルバメート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式工 （式中Ｘは上記の定義を有する）の化合物を１．１′−
カルボニルジイミダゾールと反応させ次にその反応混合
物に式 〔式中Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
ＲいＲ３およびＲ１はそれぞれ独立して水素、低級アル
キル、シクロアルキル、アリ゛−ル低級アルキルまたは
アリールであるか、あるいはまた基−ＮＲ，Ｒ３が全体
で下記の基水素まｔ；は低級アルキルである）を構成す
る〕の化合物並びにその立体、光学および幾何異性体並
びにそのラセミ混合物に関する。該化合物はアルツハイ
マー病のようなコリン作用性欠損を特徴とする種々の記
憶機能不全を軽減するのに有用である。

特記しない限り、本明細書中では下記の各定義を適用す
る。

「低級アルキル」の用語は１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。例として
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イングロビル、ｎ−
ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル並び
に直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルがあ
る。

「シクロアルキル」の用語は環中に３〜７個の炭素原子
を有するシクロアルキル基を意味する。該シクロアルキ
ル基は１個または２個の低級アルキル基で置換されるこ
とができる。

「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素まＩ；はヨウ
素を意味する。

「アリール」の用語は置換されていないフェニル基を意
味するかまたはそれぞれが独立して低級アルキル、ハロ
ゲン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリ
フルオロメチルである置換基１個、２個または３個で置
換されたフェニル基を意味する。

本発明化合物を描いた構造式において、ｌ、２゜３　、
３ａ　、　８　、８ａ−へキサヒドロピロロ（２，３−
ｂ）インドール環系の３ａ−炭素および８ａ−炭素から
出ている太線（（）はそれら２つの置換基が三環系の平
均面より上にあることを意味し、一方点線（−−−−−
−”）はそれら２つの置換基が三環系の平均面より下に
あることを意味しそして波線（〜ｙ）はそれら２つの置
換基が両方とも平均面の上または下のいずれか一方であ
ることを意味する。配座制約のために３８−位および８
ａ−位における２種の置換基は両方とも前記平均面より
上または両方とも前記平均面より下になければならない
。

すなわち、式ＣＩ）において３ａ−炭素および８ａ　−
炭素における置換基はそれらが二環系の同一側にある限
りシスである。該置換基が両方とも二環系の平均面より
上にある場合にはその配置は３ａＳ−シスと称されそし
て両置換基が環の平均面より下にある場合にはその配置
は３ａＲ−シスと称される。これら２種の型の配置はい
かに描かれたとおりである。

３ａＳ−シス ３ａＲ−シス 本明細書中、本発明者が該化合物が３ａＳ−シスまＩ；
は３ａＲ−シスまたはこれら２種のラセミもしくはその
他の混合物であることを（紙面節約のために）単一の式
で示そうとする場合には該式は下記のように波線を含有
する。

紙面節約のために時にはたった１種の異性体が本明細書
中に示されているけれども、本発明者の意図するところ
は各化合物名または構造式に対して前記シス異性体すな
わち３ａＳ−シス異性体および３ａＲ−シス異性体の両
方を請求するものである。さらにまた本発明者の意図す
るところは３ａＳ−シス異性体および３ａＲ−シス異性
体の混合物全て例えばラセミ混合物（１：　ｌの割合の
３ａＳ−シス：　３ａＲ−シスからなる）をも請求する
ものである。

本発明化合物は下記の反応スキーム（そこでＸ、Ｒ，、
Ｒ２およびＲ３の表示はそれぞれ前述の定義を有する）
を用いることによって製造されうる。

反応スキーム 式■で描記されるエセロリン（または置換エセロリン）
を１．１′−カルボニルジイミダゾールと反応させつい
でその反応混合物に式 ％式％ （） 典型的には、化合物■とｌ、１′−カルボニルジイミダ
ゾールとの反応は、適当な溶媒例えば無水テトラヒドロ
７ラン中に溶解した化合物Ｈの脱気された溶液を製造し
、その溶液に１．１’−カルボニルジイミダゾールを加
え次にその溶液を室温で適当な時間例えば１時間撹拌す
ることによって実施される。カルバメート化反応は典型
的には、上記で得た溶液にヒドラジン化合物を加えつい
でその溶液を室温で数時間撹拌することによって実施さ
れる。

本発明の式Ｉの化合物はコリン作用性機能の減少を特徴
とする種々の記憶機能不全例えばアルツハイマー病の治
療に有用である。

この有用性は、これらの化合物が酵素、アセチルコリン
エステラーゼを阻害しそしてそれ故に脳中のアセチルコ
リンレベルを増大させることができる能力によって証明
される。

コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは身体中、すなわち脳および血清の
両者中に見出される。しかし、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神
経支配に相関している。

アルツハイマー患者では該神経支配が弱められることが
示唆されている。すなわち、脳のＡＣｈＥ（血清のＡＣ
ｈＥに対立するものとしての）の特異的阻害剤はフィソ
スチグミン（非特異的ＡＣｈＥ阻害剤）よりも副作用が
少なくそしてそれ故にそれよりも毒性が低い。ラット線
条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性のインビ
トロ阻害は下記の手法に従って測定された。いくつかの
本発明化合物およびフィソスチグミンの各結果は後記表
１に示されているとおりである。

ラット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性
のインビトロ阻害 真正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ（
ＡＣｈＥ）は神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺およ
び赤血球中に見出される。

ＡＣｈＥは基質および阻害剤の特異性並びに局所分布に
よってその他のコリンエステラーゼとは区別されうる。

脳中におけるＡＣｈＥ分布はコリン作用性神経支配に相
関しており、下分画化（ｓｕｂｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉ
ｏｎ）では神経末端中に最大量が示される。

ＡＣｈＥの生理学的役割がアセチルコリンの迅速な加水
分解および不活化であることは一般に認められている。

ＡＣｈＥ阻害剤はコリン作用性的に神経支配されるエフ
ェクター器官中に顕著なコリン様作用を示し、従来より
肉腫、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の治療に治
療的に使用されている。しかし、最近の研究によればＡ
ＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆症の治療にも有
益でありうることが示唆されている。

本発明ではコリンエステラーゼ活性を検定するのに下記
の手法が使用されＩ；。それはニルマン氏等の手法（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ＋Ｐｈａｒｍａｃｏ１．７．９８（１９６
１）参照）の変法である。

操　　作： Ａ、　　試　　薬 １、　０．０５Ｍホス７エートバツ７アー、ｐＨ７，２
（ａ）　６−８５９　ＮａＨｔＰＯａ　・Ｈ！Ｏ／　１
００＋＊Ｑ蒸留Ｈ，０（ｂ）　１３−４０ｇＮ１３−４
Ｏ＋　”　７ＨｔＯ／　１００ｍＱ蒸留Ｈ，０ （ｃ）　ｐＨが７．２になるまで（ｂ）に（ａ）を加え
る（ｄ）　ｌ　：　１０に希釈する ２、色素原−基質　バッファー （ａ）　９．９＋ｑｇの５．５−ジチオビスニトロ安息
香酸（ＤＴＮＢ８０．２５ｍＭ） （ｂ）　９９１９のＳ−アセチルチオコリンクロライ　
　ド　（５ｍＭ） （ｃ）０．０５Ｍホスフェートバッファー、ｐＨ７，２
（前記試薬ｌ）の十分量を加えて１００ｒａｎにする ３、大抵の検定では供試薬物の２　ｍＭＷ液が適当な溶
媒中で調製され次に前培養段階での最終濃度が一１Ｏ−
３〜１０−６Ｍの範囲にあるように連続的に希釈される
。種々の濃度が薬物の効力に応じて使用されうる。

Ｂ６組織調製 雄のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットを話頭し、脳を
迅速に取出し、線条体を随意に解剖し、計量しついでＰ
ｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモゲナイザーを用いて
０．０５Ｍホスフェートバッファー（ｐＨ７，２）　１
９容量（約７１９タンパク質７／ｍＱ）中で均質化する
。このホモゲネート５０μａの適量を種々の濃度の供試
薬物のビヒクル５０μＱに加えそして室温で１０分間前
培養する。

Ｃ０検　　定 １、　　常［のＩＣＩ。測定のためにアボット二色分析
器（Ａｂｂｏｔｔ　ＢｉｃｈｒｏｍａＬｉｃ　Ａｎａｌ
ｙｚｅｒ）％ＡＢＡ−１００を用いてアセチルコリンエ
ステラーゼ活性を測定する。

器具の設定 フィルター＝４５０〜４１５ 培養温度　＝３０″Ｃ 小数点　：　　ｏｏｏｏ。

分析時間　：　　５分 カルセル（Ｃａｒｏｕｓｅｌ）回転：３反応方向　：　
　下方 ：　　終点 シリンジプレート：　１　：　１０１希釈組織（酵素）
を阻害剤とともに１０分間前培養した後に各試料をＡＢ
Ａ−１００により基質色素原バッファーと混合する。指
示された器具の設定を用いて、ＡＢＡ−１００が自動的
に呈色反応を読み取り、１５分後に酵素単位で表示され
る結果を印刷物で提供する。

２、　酵素活性はまたＧ１１ｆｏｒｄ　２５０分光光度
計でも測定されうる。該手法はより正確な反応速度測定
のために使用される。

器具の設定 ラ　ン　プ：　　可視 フィルター＝　　フィルターなし 波　　　　　長　：　　　　　４１２ｎｍストリフト輻
：　　　０．２ｍｍ 選　　択：　　小口径 口径測定用吸収：１．０単位　実物大 チャート速度：　　０．５ｃ＊／分 下記の試薬： バ７７７　　０−８１１（ｌ　　　　　バー／　７７−
０．８ｒａＱμａ含有〕 をスプリットキュベツトの標準物質側および試料側に加
える。最初に酵素（組織ホモゲネート）の非阻害活性を
測定する。供試薬物を適当な溶媒中で調製し、それらを
適当に希釈してバッファービヒクルに加える。反応速度
は記録された吸収変化の傾きによって測定される。実際
速度（モル／リットル７分）は下記の式： 速度（モル／リットル７分）＝傾き／（１，３６Ｘ１０
つに当てはめて計算されることができる。

化合物 表　　　１ 阻害濃度（１０−”Ｍ） 脳のＡＣｈＥ （３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキ
サヒドロ−１，３ａ、８−）リメ チルピロロ（２，３−ｂ）インドール −５−イルピペリジニルカルバ メート ０．５９ （３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ、８．８ａ　−ヘ
キサヒドロ−１，３ａ、８−　）リメチルビロロ（２，
３−ｂ）インドール −５−イル４−モルホリニル力 ルバメート １．６０ （標準化合物） フィソスチグミン、すなわち （３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−へキ
サヒドロ−１，３ａ、８−トリメ チルピロロ（２，３−ｂ）インドール −５−イルメチルカルバメート ０．１０ 本発明化合物の有効量は種々の方法のいずれかで、例え
ばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性の溶液または
懸濁液の形態で非経口的にそしである場合には滅菌性溶
液の形態で静脈内に投与することができる。遊離塩基の
最終生成物はそれ自体で有効であるけれども、安定性、
結晶化の便宜性、溶解性増大等のＩ；めにそれらの医薬
的に許容しうる酸付加塩の形態で調製されかつ投与され
うる。

本発明の医薬的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、りん酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石酸
、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸お
よびシュウ酸を挙げることができる。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与されうるか、またはゼラチンカプ
セル中に封入されるか、または錠剤に圧縮されうる。

経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物は賦形剤
とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム
剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
０．５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個
々の形態によって変更されることができそして好都合に
は単位重量の４％〜約７０％であるのがよい。

このような組成物中における活性化合物の量は、適当な
投与量が得られるような量である。本発明による好まし
い組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１．
０〜３００１１１９を含有するように調製される。

錠剤、先割、カプセル、トローチ等はまＩ；以下の成分
をも含有することができる。結合剤例えば微結晶性セル
ロース、トラガカントゴムまたはゼラチン：賦形剤例え
ばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えばアルギン酸
、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ等
；潤滑剤例工ばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）　；滑沢剤例えばコロイ
ド性二酸化珪素；および甘味剤例えばスクロースまたは
サッカリン、または香味剤例えばペパーミント、サリチ
ル酸メチルまたはオレンジ香料を加えることができる。

単位剤形がカプセルである場合には、それは前記型の物
質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することができる
。その他の単位剤形は、その投与量単位の物理的形態を
調整するその他の種々の物質例えばコーティング剤を含
有しうる。すなわち、錠剤または先割は糖、シェラツク
またはその他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シ
ロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロース
およびある種の保存剤、染料、着色剤および香料を含有
することができる。これら種々の組成物を調製する際に
用いる物質は、その使用量において当然製薬的に純粋か
つ無毒でなければならない。

非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきであ
るが、しかしその重量の０．５〜約３０％で変更されて
もよい。このような組成物中における活性化合物の量は
、適当な投与量が得られるような量である。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が０
．５〜１００ｍｇの活性化合物を含有するように調製さ
れる。

前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を含有してもよ
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶液、不揮発油
、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレン
グリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベン
ジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸化剤例え
ばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム：キレー
ト化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液例えば酢
酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並びに張度調整剤例え
ば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非経口製剤
はガラスもしくはプラスチック製の使い捨て注射器また
は多重投与用バイアル中に封入されることができる。

本発明化合物の例としては下記の化合物およびそれらの
３ａＲ−シス異性体並びに３ａＳ−シスおよび３ａＲ−
シス異性体の混合物例えばラセミ混合物をあげることが
できる。

（３ａＳ−シス：ｌ　１．２．３．３ａ、８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−１，３ａ、８−　トリメチルピロロ−（２
，３−ｂ）インドール−５−イル４−モルホリニルカル
バメート； （３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ、８．８ａ　−ヘ
キサヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ−（２，
３−ｂ）インドール−５−イルｌピペリジニルカルノ（
メート；（３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ、８．８
ａ−へキサヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ−
（２，３−ｂ）インドール−５−イル−２−ベンジルヒ
ドラジンカルボキシレート： （３ａＳ−シス）−　１．２，３，３ａ，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−１，３ａ．８−　）リメチルピロロー（２
．３−ｂ）インドール−５−イル−２−（２−フェニル
エチル）ヒドラジンカルボキシレート； Ｃ３ａＳ−　Ｃ３ａａ　、５（Ｒ’）、８ａａ））−　
１．２．３．３ａ，８，８ａ−へキサヒドロ−１．３ａ
．８−　）リメチルピロロ（２．３−ｂ）インドール−
５−イル２−（ｌ−フェニルエチル）−ヒドラジンカル
ボキシレート；（３ａＳ−　Ｃ３ａａ　、５（Ｓ’）、
８ａａ））　−　１．２．３．３ａ，８．８ａ−へキサ
ヒドロ−１．３ａ．８−トリメチルピロロ（２．３−ｂ
）インドール−５−イル２−（ｌ−フェニルエチル）−
ヒドラジンカルボキシレート；（３ａＳ−シス）−　１
．２．３．３ａ，８．８ａ−へキサヒドロ−１．３ａ．
８−トリメチルピロロ−（２．３−ｂ）インドール−５
−イル−２−へブチルヒドラジンカルボキシレート： （３ａＲ−シス）−　１．２．３．３ａ，８．８ａ−　
ヘキサヒドロ−１．３ａ．８−トリメチルピロロ−（２
，３−ｂ）インドール−５−イルｌ−ピペリジニルカル
バメート； シス−（±）−１．２．３，３ａ．８．８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ，８−　トリメチルピロロ−（２，３−
ｂ）インドール−５−イルｌ−ピペリジニルカルバメー
ト； （３ａＳ−シス）−７−ブロモ−１．２．３．３ａ，８
，８ａ　−ヘキサヒドロ−１．３ａ，８−）リメチルビ
ロロー（２．３−ｂ）インドール−５−イル−ｌ−ピペ
リジニルカルバメート； （３ａＳ−シス）−７−ブロモー１．２，３．３ａ，８
．８ａ　−ヘキサヒドロ−１．３ａ．８−　トリメチル
ピロロ−（２，３−ｂ）インドール−５−イル−４−モ
ルホリニルカルバメート； （３ａＳ−シス）−　１．２．３，３ａ．８．８ａ−へ
キサヒドロ−１，３ａ．８−　）リメチルビロロー（２
．３−ｂ）インドール−５−イル−２．２−ジメチルヒ
ドラジンカルボキシレート； （３ａＳ−シス）−　１．２．３．３ａ，８，８ａ　−
　ヘキサヒドロ−１．３ａ．８−トリメチルピロロ−Ｃ
２．３−ｂ）インドール−５−イル−１．２−ジメチル
ヒドラジンカルボキシレート； （３ａＳ−シス）　−　１．２．３．３ａ．８．８ａ−
へキサヒドロ−１，３ａ．８−　トリメチルピロロ−（
２，３−ｂ）インドール−５−イル−２−シクロへキシ
ルヒドラジンカルボキシレート； （３ａＳ−シス）−　１．２．３，３ａ，８．８ａ−へ
キサヒドロ−１．３ａ．８−　トリメチルピロロ−（２
．３．ｂ）インドール−５−イル−２−７エニルヒドラ
ジンカルポキシレート： （３ａＳ−シス）−　１．２，３．３ａ．８，８ａ　−
　ヘキサヒドロ−１．３ａ，８−トリメチルピロロ−（
２．３−ｂ）インドール−５−イル； ２−（３−１０ロフエニル）ヒドラジンカルボキシレー
ト：および （３ａＳ−シス）−　１．２．３，３ａ，８．８ａ−　
ヘキサヒドロ−１，３ａ、７．８−テトラメチルピロｏ
−（２，３−ｂ）インドール−５−イルｌ−ピペリジニ
ルカルバメート。

以下に本発明を実施例により説明する。

実施例　１ （３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキ
サヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロ！’　−（２
，３−ｂ）インドール−５−イル４−モルホリニルカル
バメート窒素下、エセロリン（３ｇ）および１．１′−
カルボニルジイミダゾール（２，３ｇ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中において還流下で１時間加熱し
た。＋５℃に冷却後イミダゾール０．５ｇを加え、その
混合物中に乾燥ＴＨＦ３０ｍｊ２中にむける４−アミノ
モルホリン（３ｇ）の溶液を３０分以内に加えた。添加
が完了したらその混合物を室温に加温し、５時間撹拌し
ついで冷蔵庫中に一昼夜貯蔵しｔ；。ＴＨＥを蒸発し、
油状残留物をＣＢ、！、／ＭｅＯＨ（９５：　５）によ
る中性アルミナ上でのクロマトグラフィーで精製した。

得られた油状物をエーテル／ヘキサンから結晶化して固
形物（０，６ｇ）を得、それを同様の実験から得た０、
５ｇと合一しそして上記と同一の溶媒混合物から再結晶
した。

結晶１．０ｇが得られた。融点１１５〜１１７℃。

元素分析値（ＣｒａＨｚｍＮｓＯｓとして）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　６２．４１　　７．５６　　１６．１７実
測値：　　６２．２７　　７．６５　　１６．３５実施
例　２ （３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ、８．８ａ　−ヘ
キサヒドロ−１，３ａ、８−　トリメチルビｌ：ｌ　Ｏ
（２，３−ｂ）インドール−５−イルｌ−ピペリジニル
カルバメート窒素下、乾燥ＴＨＦ４０ｍ＜＋中に溶解し
たエセロリン（２ｇ）の脱気溶液を１．１’−カルボニ
ルジイミダゾール（１，７ｇ）で処理しついで１時間還
流加熱した。その後溶液を氷／水の混合物で冷却し、そ
の溶液中に乾燥ＴＨＦ４０ｍＩｌ中に溶解したｌ−アミ
ノピペリジン（１ｇ）およびスパチュラで取った量の（
ｓｐａｔｕｌａ−ｔｉｐ）イミダゾールの溶液を３０分
以内に滴下した。３時間後溶媒を蒸発して油状物を得、
それをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ジク
ロロメタン／酢酸エチル（１：ｌ））により精製して油
状物１ｇを得、それをエーテル／石油エーテルの混合物
から結晶化して結晶８００１１１９を得、それを別の収
穫物と合一シ、エーテル／石油エーテルから再結晶して
結晶１．１ｇを得た。融点８２〜８５℃。

元素分析値（Ｃ＋５ＨｚｓＮａＯｚとして）０％　　　
Ｎ％　　Ｎ％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
   Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して水素、
   低級アルキル、シクロアルキル、アリール低級アルキル
   またはアリールであるか、あるいはまた基−ＮＲ＿２Ｒ
   ＿３が全体で下記の基▲数式、化学式、表等があります
   ▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
   学式、表等があります▼（ここでＲ＿４ は水素または低級アルキルである）を構成するものとす
   る〕の化合物並びにその立体、光学および幾何異性体並
   びにそのラセミ混合物またはその医薬的に許容しうる酸
   付加塩。 ２）Ｘが水素またはハロゲンでありそしてＲ＿１が水素
   である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＿２が水素でありそしてＲ＿３がフェニル、ベン
   ジル、フェネチル、ペプチルまたはシクロヘキシルであ
   るか、またはＲ＿２およびＲ＿３がそれらが結合してい
   る窒素原子と一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼の基を形成する請求 項２記載の化合物。 ４）（３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−
   ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，
   ３−ｂ〕−５−イル４−モルホリニルカルバメートまた
   はその医薬的に許容しうる酸付加塩である請求項３記載
   の化合物。 ５）（３ａＳ−シス）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−
   ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔２，
   ３−ｂ〕インドール−５−イル１−ピペリジニルカルバ
   メートまたはその医薬的に許容しうる酸付加塩である請
   求項３記載の化合物。 ６）活性成分としての請求項１記載の化合物およびその
   ための適当な担体を含有する医薬組成物。 ７）アルツハイマー病のようなコリン作用性欠損を特徴
   とする種々の記憶機能不全を軽減する医薬を製造するた
   めの請求項１記載の化合物の作用。 ８）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｘは上記の定義を有する）の化合物を１，１′−
   カルボニルジイミダゾールと反応させ次にその反応混合
   物に式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾１、Ｒ
   ＾２および Ｒ＾３は上記の定義を有する）の化合物を加えて式 I
   （式中Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上記の定義を
   有する）の化合物を得ることからなる、請求項１記載の
   化合物の製造方法。