JPH03181498A - ペプチド抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 単純ヘルペスウィルス（Ｈ３Ｖ）は軽度のものから重篤
なものまで広範囲にわたる疾患、粘膜病変、角膜炎、脳
炎を引き起こす。Ｈ３ＶＩ型及び２型は共に欧米の底入
に広く蔓延し、Ｈ３Ｖ−１に暴露される割合は９０％以
上と推定されることが報告されている。多くのＩ（ＳＶ
生殖器感染に於ける最近の急速な増加は血清学研究によ
ってもたらされ、北米の底入の１５〜３５％がＨ３Ｖ−
２に暴露されていることを示している。

抗ヘルペス薬を開発する努力の大部分は歴史的にはＨ３
Ｖ　　ＤＮＡポリメラーゼのヌクレオチド類縁体阻害剤
が中心であった。現在用いら゛れている治療の全てはヌ
クレオシド類縁体であり、アシクロウィル（ａｃｙｃｌ
ｏｖｉｒ）は主な具体例である。経口又は静脈内アシク
ロウィルは大部分の感染症に対して選択する治療法であ
る。局所アシクロウィル、ウィダラビン（ｖｉｄａｒａ
ｂｉｎｅ）又はイドキシウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉ
ｎｅ）は全てこの国に於ける角膜失明の主導的原因であ
るヘルペス角膜に対して用いられる。しかしながら、複
合体複製サイクル及びウィルスの多くのエンコードされ
た蛋白質を考慮すると、抗ウィルス薬に対して別に可能
な目標があるに違いない。Ｈ３Ｖリボヌクレオチドレダ
クターゼ（ＲＲ）はそのような目標の１つでありウィル
ス特異酵素は哺乳類の相対物と著しく異なるものである
。Ｈ３Ｖ−ＲＲは４つのりボヌクレオチドのＤＮＡ複製
に必要な対応するデオキシリボヌクレオチドへの還元を
触媒する。ウィルスＲＲ変異株の公表された分析は、酵
素のヘルペスの増殖に培養上不可欠ではない（ゴールド
スタイン（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ）及びウエラー（Ｗｅｌ
ｌｅｒ）　、ウィルス学、第１６６巻、４１頁（１９８
８年））が生体内では不可欠であると発表されている。

ヘルペスＲＲ阻害剤は、これ自体抗ヘルペス活性を有し
くシップマン（Ｓｈｉｐｍａｎ）等、抗ウィルスリサー
チ、第６巻、１９７頁（１９８６年））、またアシクロ
ヌクレオシド抗ウィルス剤の作用を増強又は相乗する（
スベクタ−（Ｓｐｅｃｔｏｒ）等、Ｐｒｏｃ、　ｏｆ　
ｔｈｅＮａｔ、　Ａｃａｄ、　ｏｆ　Ｓｃｉ、第８６巻
、１０５１頁（１９８９年））ことが示されている。

デュチア（Ｄｕｔｉａ）等ネイチュア第３２１巻、４３
９〜４４１頁（１９８６年）及びコーエン（Ｃｏｈｅｎ
）等、ネイチュア第３２１巻、４４１〜４４３頁（１９
８６年）及び米国特許第４，７９５，７４０号は共にノ
ナペプチドＴｈｒ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｖａｌ　
ＶａｌＡｓｎ　Ａｓｐ　Ｌｅｕが試験管内でこの酵素の
活性を阻害することを開示している。更に、デュチア等
は前掲引用文献中でその８−デスアラニン同族体、Ｔｙ
ｒ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ａｓｎ　Ａｓｐ
　Ｌｅｕも試験管内でこの酵素の活性を阻害することを
開示している。

ゴードリュ−（Ｇａｕｄｒｅａｕ）等、Ｊ、　Ｂｉｏｌ
、ケミストリー第２６２巻、１２４１３頁（１９８７年
）は上述のノナペプチド類縁体の構造活性研究を開示し
ている。ガースキー（Ｇａｒｓｋｙ）及びスタイン（Ｓ
ｔｅｉｎ）、米国特許第４，８３７，３０４号は一連の
オリゴペプチドを開示し試験管内でＲＲ酵素の活性を阻
害することを示している。

本発明の目的はウィルス、特にヘルペス科のウィルス、
特に単純ヘルペスウィルスのりボヌクレオチドレダクダ
ーゼ酵素の活性を阻害する新規な置換ペプチドを提供す
ることである。別の目的は哺乳類のりボヌクレオチドレ
ダクダーゼ酵素に対して活性が無いか又は活性が弱い阻
害剤ペプチドを提供することである。

一連の置換ペプチドの試験管内で単純ヘルペスウィルス
のりボヌクレオチドレダクダーゼ酵素の活性を阻害する
ことを見い出した。

本発明は、式Ｉ ■ 及びＡ２は独立して イソロイシン、 ロイシン、 ノルロイシン、 バリン、 シクロヘキシルグリ シン、 ｆ）　フェニルグリシン、 ｇ）　　Ｎ−メチルイソロイシン、 ｈ）　　Ｎ−メチルバリン、 ｉ）　フェニルアラニン、 ｊ）Ｎ−メチルロイシン 又はそれらの対掌体のいずれかである。

Ａ３は ４ −Ｎ−ＣＨ−ＣＯ− Ｃ）１２ｃ（０）Ｒ５ （Ｒ’は水素又はメチルである。

ＲＳは−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ７ （Ｒ６及びＲ７は独立して ｊ）水素、 ｋ）　　Ｃ３〜Ｃ，シクロアルキル、 １）　　Ｃ６〜Ｃ，シクロアルケニル、１１１）　　フ
ェニル、 ｎ）　　　ＮＨ２、Ｃ＋　〜Ｃａ　７　ルキル、　ＳＲ
”　　　Ｃ０ｚｌｌ又はＯＲ’で置換されたフェニル、
（Ｒ８はＨ又はＣ，−Ｃ，アルキルである。） ０）多環式芳香族、 ｐ）ＣＩＡ−Ｃ，アルキル、 ｑ）　　上のｋ）〜ｎ）でモノ置換されたＣ、−Ｃ，ア
ルキルであるか又は Ｒ６とＲ７が結合して０３〜Ｃ，ジラジカルを形成する
か又は−ＮＲ’Ｒ’がモルホリノである）でる）である
。

Ａ４はアスパラギン酸、Ｎ−メチルアスパラギン酸又は
それらの対掌体のいずれかである。

Ａ５は式 ％式％（０） は上で定義した通りである。

及びＲ１（＋は独立して 水素、 Ｃ７〜Ｃ６アルキル、 モノフッ化アルキル、 Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、 い　Ｃ４〜Ｃ，シクロアルキルであるか又はＲ９とＲ１
０が結合してＣ３〜Ｃ，ジラジカルを形成する） で表わされるアミノ酸残基である。

３ ル （Ｒ’　はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。

Ｒ２はｗ）　Ｃ，〜Ｃ７シクロアルキル、ｘ）　Ｃｓ〜
Ｃ，シクロアルケニル、 ｙ）フェニル、 ｚ）　　ＮＨ２、Ｃ＋〜Ｃａアルキル、−ＳＲ’−ｃｏ
ｚｕ、ハロゲン又は−ＯＲ’で１〜３個置換されたフェ
ニル（Ｒ１１はＨ又ハＣ１〜Ｃ４アルキルである。） ａａ）多環式芳香族環、 ｂｂ）上のｗ）〜ａａ）の置換基、−ＣＯ２Ｈ又は−Ｎ
ＨＲ”　の１個で置換された０１〜Ｃ４アルキル（Ｒ”
はＨ又は−ＣＯｚＣ１ｈＣ６Ｈｓである。） 又はＲ２はｍが１である場合Ｈ又はＣ１〜Ｃもアルキル
である。

Ｒ３はｃｃ）水素、 ｄｄ）フェニル、 ｅｅ）　−ＮＨｚ　、フェール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ハロゲン、　ＳＲ’　　　Ｃ０ｚｌｌ又は−ＯＲ”で１
〜３個置換されたフェニル（Ｒａ ハＨ，ｃ、−ｃ、アルキル又はフェニルである。）、 ｆｆ）多環式芳香族ラジカル、 ｇｇ）へテロ芳香族環系、 ｈｈ）上のｄｄ）〜ｇｇ）又は−ｃｏｚＨで１又は２個
独立して置換されたＣ３〜Ｃ４アルキル、 ｔｉ）　　ＮＨＲ”（Ｒ”は上（７）ｈｈ）又は水素、
０１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＪ又は・−Ｃ（０）
ＣＨＲＩ３Ｎｆｌｚであり、Ｒ′″はＨ又は−ＳＲ’又
は−ＣＯ□Ｈでモノ置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであ
る）である）である。

ｍは０又はｌである。

ｎはｍが０である場合１であり、またｍが１である場合
２である。〕 で表わされる新規な置換ペプチド化合物を提供する。

但しＡＩ及びＡ２が両方バリンであり、Ｒ′が水素であ
り、Ｒ５が−ＮＲ’Ｒ７であり、Ｒｈが水素であり、Ｒ
７が水素又はベンジルであり、Ａ４がアスパラギン酸で
あり、Ａ５がロイシンであり、ｍがＯであるとき、Ｒ２
は置換基−）〜ａａ）の１個でモノ置換されたＣ、−Ｃ
，アルキルではない。

本発明はまた上記化合物の医薬的に使用し得る塩を提供
する。

“アルキル、アルケニル及びアルキニル′”とは直鎖及
び分枝鎖構造を含むものとする。

“アルキル”とはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、５ｅｃ−及びｔｅｒ　ｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル等を含むものとする。

°“アルケニルパとはビニル、アリル、イソプロペニル
、ペンテニル、ヘキセニル等ヲ含ムモノトする。

”アルキニル゛′とはエチニル、プロピニル、ブチニル
等を含むものとする。

°“シクロアルキル”とはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
等を含むものとする。

′“シクロアルキルパとはシクロペンテニル、シクロへ
キセニル、シクロへブテニル等を含むものとある。

゛′ヘテロ芳香族環系”とはピリジン、チオフェン、フ
ラン等を含むものとする。

ヘテロ芳香族多環式環系”とはキノリン、イソキノリン
、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等を含
むものとする。

“°芳香族多環式環系”とはナフタレン、フェナントレ
ン等を含むものとする。

“ハロゲン”とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素イオン
を含むものとする。

本明細書に記載される化合物のいくつかは、１個以上の
不斉中心を含み、従ってジアステレオマー及び光学異性
体を生ずることができる。本発明は、このようなジアス
テレオマー並びにラセミ体及び分割された光学活性体を
網羅することを意味する。

本明細書に記載される化合物のいくつかはオレフィン二
重結合を含み、特にことわらない限り、Ｅ及びＺ両幾何
異性体を含むことを意味する。

好適にはＡ３は式 ％式％ （０） （Ｒ’は水素であり、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ’　　ｌ’及び
Ｒ７は独立して水素、メチル、エチル、ベンジルである
か又はＲ＆とＲ７が結合してＣ１〜Ｃ，ジラジカルを形
成するか又は−ＮＲ’Ｒ’がモルホリノである）である
） を有するアミノ酸残基である。

好適にはＡ５は式 ％式％（０） （Ｒ’及びＲ９は水素であり、ＲＩＧはｔ−ブチル又は
イソプロピルである） を有するアミノ酸残基である。

好適にはＲ１は水素である。

好適にはＲ２はフェニル、ベンジル、又は−ＮＨ。

Ｃ＋〜Ｃ４アルキル、−５Ｒ”　　−ＣＯ２ｌｌ又は−
ＯＲ’で置換されたフェニル又はベンジルであり、Ｒ１
１はＨ又はＣ０〜Ｃ４アルキルである。

本発明の１態様は式Ｉの化合物又はその治療上使用し得
る塩の抗ヘルペスウィルス性有効量及び医薬的に又は家
畜治療的に使用し得る担体を包含している医薬組成物を
含む。

本発明の別の態様は式■のペプチド又は後で定義される
その医薬的に使用し得る塩の抗ヘルペスウィルス性有効
量を哺乳類に投与することによる哺乳類に於けるヘルペ
スウィルス感染症の治療方法を含む。

本発明の別の態様は式Ｉのペプチドの抗ウィルス性有効
量と別の抗ウィルス性アシクロヌクレオシド又は関連化
合物を哺乳類に投与することを特徴とする哺乳類に於け
るウィルス感染症の治療方法を含む。

式■のペプチドの製造方法は後に記載される。

一連の置換ペンタペプチドが試験管内で単純ヘルペスウ
ィルスのりボヌクレオチドレダクダーゼ酵素の活性を阻
害することが今見出された。この酵素は単純ヘルペスウ
ィルスの生体内複製に必要である。阻害活性は試験管内
でウィルスに特異的であることを示しており、哺乳類の
レダクダーゼ酵素には影響を及ぼさない。

本発明のペプチド及びそのア壽ド及び塩は既知の合成法
に従って即ち、アミノ酸を段階的に縮合することによっ
て又ははじめにメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ
）　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、第８５巻、２
１４９〜２１５４頁（１９６３年）によって記載された
方法による固相合成によって又は自動ペプチド合成装置
を使用することによって製造することができる。次いで
Ｎ−置換基を既知の合成法に従って即ち有機窒素塩基の
存在下対応する活性化アシル化剤と反応させてペンタペ
プチド単位に結合することができる。“活性化アシル化
剤′°の具体例は、酸塩化物、酸無水物、ペンタフルオ
ロフェニルエステル及びカルバミル塩化物であることが
できる。

２個のアミノ酸間の縮合は通常の縮合方法例えばアジド
法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボ
ジイミド）法、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド法、シア
ノ法、ウッドワード試薬に法、カルボニルジイミダゾー
ル法又は酸化還元法に従って行なうことができる。これ
らの縮合反応は液相固相で行なうことができる。固相法
でペプチド鎖を延長する場合にはペプチドをＣ−末端ア
ミノ酸に於て不溶性担体に結合させる。Ｃ−末端アミノ
酸のカルボキシ基と反応させて結合を形成し、後に容易
に切断される不溶性担体として具体的にはハロメチル樹
脂例えばクロロメチル樹脂及びブロモメチル樹脂、ベン
ズヒドリルアミン樹脂及びｔ−アルコキシカルボニルヒ
ドラジド樹脂を使用することができる。

ペプチド合成に於て通常であるように、場合に応じてα
−及びλ−側鎖アミノ基及びアごノ酸のカルボキシ基を
保護／脱保護することが必要である。アミノ基に対して
利用できる保護基としては例えばベンジルオキシカルボ
ニル（以後Ｚと略す）、Ｏ−クロロベンジルオキシカル
ボニル（Ｚ（２−Ｃ１）　）、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル（Ｚ（ＮＯ２）　）、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル（Ｚ（−０Ｍｅ）　）、ｔ−ブトキ
シカルボニル（ＢＯＣ）、ｔ−アミルオキシカルボニル
（Ａｏｃ）　、イソボルニルオキシカルボニル（Ｂ　ｐ
ｏｃ）　、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆ　
ｍｏｃ）　、メチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｍ
ｓｃ）　、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル
、２−ニトロフェニル　スルフェニル（ＮＦＳ）、ジフ
ェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）　、ジメチルホス
フィノチオイル（ＭＰＴ）等が例示される。

カルボキシ基に対する保護基としては、例えばベンジル
エステル（ＯＢＺＩ）　、４−ニトロベンジルエステル
（ＯＢｚｌ（ＮＯｘ）　）、ｔ−ブチルエステル（ＯＢ
ｕｔ）　、４−ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ）等
を例示することができる。アミノ及びカルボキシル基以
外の官能基を有するアルギニン、システィン及びセリン
のような特定のアミノ酸は場合に応じて適当な保護基に
よって保護することが望ましい。例えばアルギニンのグ
アニジノ基はニトロ、ｐ−トルエンスルホニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２，
３゜６−ドリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）　、
４メトキシ−２，６−シメチルベンゼンスルホニル（Ｍ
ｄｓ）　、１．　３．　５−トリメチルフェニルスルホ
ニル（Ｍｔｓ）等で保護することができる。システィン
のチオール基はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリ
フェニルメチル、アセチルアミツメチル、エチルカルバ
モイル、４−メチルベンジル、２，４．６−ドリメチル
ベンジル（Ｔｍｂ）等で保護することができ、セリンの
ヒドロキシ基はベンジル、ｔ−ブチル、アセチル、テト
ラヒドロピラニル等で保護することができる。

例えばジュログー（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ）等“ザ　ペプチ
デス”′第１巻、アカデ藁ツタプレス１９６５年又はボ
ダンスキ−（Ｂｏｄａｎｓｋｙ）等、゛°ペプチド　シ
ンセシス°”インターサイエンスバブワッシャー１９６
６年、又はマコー”＜　−（ＭｃＯｍｉｅ）　　（ｍ）
″プロテクティブ　グループ　イン　オーガニック　ケ
ミストリー゛プレナムプレス、１９７３年、又はバラニ
ー（Ｂａｒａｎｙ）等、“°ザ　ベプチデス：アナリシ
ス、シンセシス、バイオロジー”第２巻、第１章アカデ
ミツクプレス、１９８０年によって記載されるペプチド
を或の常法の開示を引用する。

本発明の医薬組成物は有効成分として式■の化合物又は
その医薬的に使用し得る塩を包含し、更に医薬的に使用
し得る担体そして任意に他の治療成分を含むことができ
る。“°医薬的に使用し得る塩°”とは無機塩基と有機
塩基を含む医薬的に使用し得る無毒性の塩基から製造さ
れる塩を意味する。

無機塩基から誘導される塩はアルミニウム、アンモニウ
ム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグ
ネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナ
トリウム、亜鉛塩を含む。特にアンモニウム、カルシウ
ム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が好適で
ある。医薬的に使用し得る無毒性の有機塩基から誘導さ
れる塩は、第一、第二及び第三アミン、天然置換アミン
を含む置換アミン、環状アミノ及び塩基性イオン交換樹
脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コ
リン、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミノ、ジエ
チルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメ
チルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンシ
アミノ、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン
、グルカミン、ゲルコサξン、ヒスチジン、ヒドラバミ
ン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグル　カミン
、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ボリア旦ン樹
脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリメ
タ旦ン等を含む。

本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機及び有機
酸を含む医薬的に使用し得る無毒性の酸から製造するこ
とができる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、バモイック酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、
硫酸、酒石酸、ｐ−＋−ルエンスルホン酸等を含む。特
にクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、
硫酸及び酒石酸が好ましい。

本発明の態様に於ては、前で定義した式Ｉの化合物又は
その治療上使用し得る塩とその医薬的に使用し得る担体
を包含している医薬組成物又は製造方法が提供される。

特別の態様に於ては医薬組成物は本発明の化合物を有効
な単位投薬形態で包含している。

本明細書で使用される“有効な単位投薬”又は“有効な
単位投薬量”とは、生体内でウィルス生物体に対して十
分有効な予め決められた抗ウィルス量を意味することを
示している。医薬的に使用し得る担体は薬物を投与する
目的に有用な物質であり、固体、液体又は気体物質であ
ることができ、更に不活性で医薬的に使用することがで
き有効成分と適合し得るものである。

これらの医薬組成物は非経口的、経口的に投与するか、
生薬又はペッサリーとして使用するか、軟膏、クリーム
、エアロゾル、粉末として局所に使用するか又は点眼薬
又は点鼻薬等として投与することができ、製剤を゛内部
あるいは外部ウィルス感染のいずれを治療するために使
用するかによる。

内部感染に対してこれらの組成物は哺乳類の体重１ｋｇ
当り約０．１〜２５０■、好適には１．０〜５０■の投
与量水準で経口的に又は非経口的に投与され、人には単
位投与量当り１〜２５０■の量で例えば１日に数回投与
される単位投薬形態で使用される。

経口投与に対して微細な粉末又は顆粒は、希釈剤、分散
剤及び／又は界面活性剤を含むことができ、そして吸引
（ｄｒａｕｇｈｔ）では水又はシロップ中に；カプセル
又は袋では乾燥状態で又は非水性溶液又は懸濁液（！Ｑ
濁剤を含むことができる）の中に；結合剤及び滑沢剤を
含むことができる錠剤中に；又は水中懸濁液又はシロッ
プ中に与えることができる。望ましい場合又は必要な場
合には香味剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤又は乳化剤を含
むことができる。錠剤及び顆粒剤が好適であり、これら
を被覆することができる。

非経口投与又は眼感染の場合の点眼薬のような投与に対
してこれらの化合物は、水溶液中に約０．１〜１０％、
好適には０．１〜７％最適には０．２％ｗ／ｖの濃度で
存在させることができる。この溶液は抗酸化剤、緩衝剤
等を含むことができる。

また眼又は他の外部組織例えば口及び皮膚の感染に対し
てこれらの組成物は、局所軟膏又はクリーム剤として患
者の体の感染部分に塗布することが好ましい。化合物は
軟膏中に例えば水溶性軟膏基剤と共に又はクリーム剤中
に例えば水クリーム基剤中の油と共に、約０．１〜１０
％、好適には０．１〜７％、最適には１％Ｈ／ｖの濃度
で存在させることができる。

以下の実施例は本発明を具体的に説明するものであるが
、これに限定するものではない。温度は全て°Ｃとして
示す。

実施例Ｉ Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
ギル−し−アスパルチル−Ｌ−（γ−メチル）ロイシン 市販のＰｅｐＳｙｎ　Ｋ　Ａ樹脂とＮ−９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル−ペンタフルオロフェニルエステ
ルとして市販されている対応するペプチド単位を使用し
てミリアン９０５台底動ペプチド合或機を用いることに
より標記化合物を台底した。

シンセサイザーからのポリペプチド樹脂生成物を９５：
４：１のトリフルオロ酢酸：１，２−エタンジチオール
：チオアニソールで次に８０％水性酢酸で処理した。次
いで溶液中の粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して標記化
合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＩｈＯ）　　δ：　０．８７−０．９
８（４ｄ、　１２Ｈ）、０．９０（ｓ。

９Ｈ）　、１．６５−１．７８（ｄｑ、　２８）　、１
．９３−２．０８（ｍ、　２Ｈ）、２．７０−２．９０
（ｄｑ、　４Ｈ）　、３．１１（ｄ、　２１１）　、４
．０３．４．１４（ｔ、　２＋１）　、４．２８（ｔ、
　ＩＨ）　、４．３２（ｄｄ、　ＩＨ）、６．８５゜７
．８１　ｐｐｍ（ｑ、　４１１）　；Ｍ、Ｓ、　（ＦＡ
Ｂ）　：旦／ｅ　　７３６（Ｍ＋Ｈ）”同様の方法で次
の化合物を製造した。

Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
ギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（２−アリルグリシン）
、 Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
ギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−イソロイシン、 Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−
（０−メチル）アスパルチル−Ｌ−アスパルチル−し−
ロイシン、 Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
ギル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ、Ｌ−（α−メチル）ロイ
シン、 Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−し−バリル−Ｌ−アスパラ
ギル−Ｌ−アスパルチル−アミノシクロプロパンカルボ
ン酸、 Ｌ−チロシル〜Ｌ−ロイシル＝Ｌ−バリル−Ｌ−アスパ
ラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン、グリシル−
Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−（０−メ
チルアスパルチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン
及び Ｌ−チロシル−Ｌ−（Ｎ−メチルバリル）−Ｌ−バリル
〜Ｌ−アスパラギルーＬ−アスパルチル〜Ｌ−ロイシン
。

実施例２ Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ
’　、Ｎ’−ジメチルアスパラギル）−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−ロイシン 工程Ａ：Ｎ−カルボベンジルオキシアスパラギン酸α〜
ベンジル−Ｔ−Ｐ−ニトロフエニルジエステル エタノール１０成中Ｎ−カルボベンジルオキシアスパラ
ギン酸α−ベンジルエステル１．７９８とｐ−ニトロフ
ェノール８３５ｍｇの溶液をＯ′Ｃに冷却し、ＥｔＯＡ
ｃ　３　ｒｔｄｌ中ジシクジシクロヘキシルカルボジイ
ミドＣ）１．０３ｇの溶液で処理した。この混合液を０
°Ｃで４５分間、次に室温（ＲＴ）で２時間撹拌した。

この混合液を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。

合わせた濾液を真空下で濃縮し、残留物を１％酢酸で熱
Ｅ　ｔＯＨから再結晶させて標記化合物を得た。

二援且：　Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｎ’、Ｎ’−ジ
メチルアスパラギンベンジルエステ１１ノ メタノール２戚とＥｔＯＡｃ　Ｉ　０−中ジメチルアミ
ン塩酸塩６１３■とジイソプロピルエチルアミン１、３
６　ｍｌの溶液にＯ′Ｃに於てＥｔＯＡｃ中工程Ａで得
たジエステル（３ｇ）の溶液を加えた。この混合液をＯ
’Ｃで３０分間撹拌し、次いでＲＴで一晩撹拌した。次
いでこの溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル（
２：１のへキサ７　：　Ｅｔ、ＯＡｃ　、次。

に２：１のＥｔＯＡｃ　　：ヘキサン）によりフラッシ
ュクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。

工程Ｃ：Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアスパラギン酢酸５０ｍ
１とｔ＋、ｏ２５ｄ中工程Ｂのエステル２．１ｇと１０
％　Ｐｄ／ＣＩ　００■の混合物を水素雰囲気下で２時
間振盪した。次いでこの混合液をセライトで濾過し、真
空下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、脱色炭
素により濾過した。

濾液を真空下で濃縮して標記化合物を得た。

工程ＤＥＮ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ
’　　Ｎ’　−ジメチルアスパラギン塩化メチレン１０
ｒｎｌ中、工程Ｃのアスパラギン（４４１■）とトリメ
チルクロロシラン５９５■の溶液を１時間還流した。次
いでこの混合液をＯ゛Ｃに冷却しジイソプロピルエチル
アミン１．４４　ｗｆｔで処理した。この混合液が均一
溶液になった後に、９−フルオレニルメチルクロロホー
メート７１１■を加え、この溶液をＯ′Ｃで２０分間、
次にＲＴで１時間撹拌した。次いでこの溶液を真空下で
濃縮し、残留物をエチルエーテル４０成と５％重炭酸水
溶液５０ｄの混合液に溶解した。層を分離し、水相をエ
チルエーテルで２回洗浄した。合わせた有機相を水で逆
抽出し、合わせた水相をｐ）１２に酸性した。次いでこ
の水性混合液をエチルエーテル（６０ｍｊ！ずつで３回
）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。次いでこの溶液を真空下で濃縮して標記化合物
を得、次の反応でそのまま使用した。

工程Ｅ：Ｎ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ
’　、Ｎ’−ジメチルアスパラギンペンタフルオロフェ
ニルエステル 工程りの置換アスパラギン（５４５■）をペンタフルオ
ロフェノール２６３■で処理し、この混合液を酢酸エチ
ルｌＯ−に溶解した。この溶液をｏ　’ｃに冷却し、酢
酸エチル５−中ＤＣＣ２９５■の溶液を加えた。この混
合液を０℃で４５分間次にＲＴで７５分間撹拌した。こ
の混合液をセライトパッドにより濾過し、真空下で濃縮
した。残留物をシリカゲル（１：１の酢酸エチル：ヘキ
サン）によりフラッシュクロマトグラフィー処理して標
記化合物を得た。

工１−ｐ−：Ｌ−アスパルチル−し−バリル−Ｌ−バリ
ルーＬ−（Ｎ’　　Ｎ’−ジメチルアスパラギル）−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−ロイシン 市販の非置換アスパラギンを工程Ｅのエステルに置き換
えたほかは実施例１のペプチド台底機操作を用いて標記
化合物を製造した。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ：１ｃＯ２Ｄ）δ：　０．８５−
１．０５（ｍ、　１８Ｈ）　、１．７５（ｍ、　３Ｈ）
　、２．１０（ｍ、　２Ｈ）　、２．８８−３．２０（
ｍ、　６１１）、２．９２（ｓ、　３１１）　、３．０
５（ｓ、　３Ｈ）　、４．４５（ｍ、　２Ｈ）、４．６
８（ｎ＋、　２Ｈ）　、５．Ｏ２ｐｐｍ＋（ｍ、　２Ｈ
）　；Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ）　：ｍ／ｅ　　７０２　（
Ｍ＋Ｈ）”。

工程Ｂの対応するアミンに置き換えたほかは実施例２の
同様の方法によって次の化合物を製造した。

Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ’−
エチル−Ｎ′−メチルアスパラギル）Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−ロイシン、 Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ’　
、Ｎ’−ジメチルアスパラギル）−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−ロイシン、 Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ’　
、Ｎ’　−（オキシジエチレン）アスパラギル）−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ’　　Ｎ’　−テトラメ
チレンアスパラギル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシ
ン、 Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ’　
、Ｎ’−テトラメチレンアスパラギル）−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−ロイシン、 Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ（Ｎ’　、
Ｎ’−ジメチルアスパラギル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−（ｒ−メチル）ロイシン、Ｌ−メチオニル−Ｌ−チロ
シル−し−バリル−Ｌバリル−Ｌ−（Ｎ’　、Ｎ’　−
ジメチルアスパラギル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（γ
−メチル）ロイシン及び Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ′−
メチルアスパラギル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシ
ン。

実施例３ Ｄ−Ｎ−（２−ベンジル−２−（４−メトキシベンジル
）アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
ギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン及び Ｌ−Ｎ−（２−ベンジル−２−（４−メトキシベンジル
）アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
ギル−Ｌ−アスノくラチＪレーＬ−ロイシン 工程Ａ：２−ベンジル−２−（４−メトキシベンジル）
酢酸 ＴＨＦＨＦ中ソイソプロピルアミン０６７３−とヘキサ
ン中２．５　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム１．７８ｍの溶液
をＯ″Ｃで１時間撹拌した。ＴＨＦ中３−　（４−メト
キシフェニル）プロパン酸２８８■の溶液を加え、この
混合液をＲＴで１時間撹拌した。ヘキサメチルホスホル
アミド（０，３１７ｍｌ）を加え、この混合液を更にＲ
Ｔで１０分撹拌した。次いでこの溶液をＯ″Ｃに冷却し
、臭化ベンジル０．１９０成を迅速に加えた。この溶液
をＲＴで１時間撹拌し、Ｏ′Ｃに冷却した。１ＮＨｃｆ
ｆｉ水溶液を加えて溶液をｐＨ２にした。次いでこの混
合液をクロロホルムで４回抽出した。合わせた有機抽出
液を水で２回次に食塩水で洗浄した。次いで有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した
。残留物をシリカゲル（５０：１の塩化メチレン：メタ
ノール）によりフラッシュクロマトグラフィ処理して標
記化合物を得た。

工旦旦：Ｄ、Ｌ−２−ベンジル−２−（４−メトキシベ
ンジル）酢酸ペンタフルオロフェニルエステル 実施例２、工程Ｅのアスパラギンを実施例３、工程Ａの
酸に置き換えたほかは実施例２、工程Ｅの方法を用いて
標記化合物を得た。

工程Ｃ：　Ｄ、Ｌ−Ｎ−（２−ベンジル−２−（４−メ
トキシベンジル）アセチル）−Ｌ バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−（０−ｔ
−ブチル）アスパルチル−Ｌ−ロイシル−メリフィール
ド樹脂 無水ジオキサン１．５成中Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ
−アスパラギル−Ｌ−（０−ｔ−ブチル）アスパルチル
−Ｌ−ロイシル−メリフィールド樹脂（バイオサーチ９
５００自動ペプチド合威機で製造）４３３■の混合液を
３０分間撹拌した。無水ジオキサン１．５　ｄ中工程Ｂ
のエステル（３０５■）とジイソプロピルエチルアミン
０．１２２ｄの溶液を加え、この混合液を機械的撹拌シ
ャフトにより密封ヴアイアル中でＲＴに於て６日間撹拌
した。この時間の最後にこの混合液を濾過し、集めた固
形物をエチルエーテル４Ｉｄで３回、塩化メチレンで３
回洗浄した。次いで固形物を真空下で乾燥して標記化合
物を得た。

工程Ｄ　：　Ｄ−Ｎ−（２−ベンジル−２−（４−メト
キシベンジル）−アセチル）−Ｌ＝バリル−Ｌ−バリル
−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン
及び Ｌ−Ｎ−（２−ベンジル−２−（４−メトキシベンジル
）−アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパ
ラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン 工程Ｃで得た樹脂結合ペプチド４４０■、アニソール０
．７　ｄとフッ化水素酸（ＨＦ）６ｍの混合液をＲＴで
１時間撹拌した。残存するＨＦをＮ２気流下で除去し、
残留物をエチルエーテル中で撹拌し、濾過した。次いで
固形物を３０％水性酢酸で抽出し、合わせた抽出液を水
で約１０％酢酸濃度に希釈した。この溶液を凍結乾燥し
て綿毛状の固形物４７■を得た。この固形物をＨＰＬＣ
精製して標記化合物の２種の異性体を得た。

異性体Ａ： ｐ、ｎ＋、ｒ、　（ＣＩｈＣＯｚＤ）δ：　０，４４（
ｄ、　３Ｈ）　、０．６５（ｄ、　３Ｂ）０．８５−１
．０５（ｍ、　１２Ｈ）　、１．３５（ｍ、　ＩＨ）　
、１．６０−１．８２（ｍ、　４Ｈ）　、２．６８−３
．０８（ｍ、　９Ｈ）、３．７９（ｓ、　３Ｈ）、４．
２２（ｍ、　ＬＨ）　、４．３０（ｍ、　１８）　、４
．６５（ｍ、　ＩＨ）、４．９６（ｔ、　２８）　、６
．７９（ｄ、　２＋＋）　、７．０６（ｄ、　２ｎ）、
７．１５（ｎ＋、　ＩＨ）　、７．７５　ｐｐｍ（ｍ、
　４Ｈ）　：Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ）　：ｍ／ｅ　　８１
１　（Ｍ＋Ｈ）”異性体Ｂ： ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．４５（ｄ、　３Ｈ
）　、０．６３（ｄ、　３Ｈ）、０．９０−１．０５（
ｍ、　１２１１）　、１．６０−２．１０（ｍ、　５８
）、２．７３−３．０６　（ｎ＋、　９Ｈ）、３．７３
（ｓ、　３Ｈ）　、４．１９（ｄ、　ＩＨ）、４．２４
（ｄ、　　１ｌｌ）　　、４．６３（Ｒ１，ＬＨ）　　
、４．９５（ｔ、　　２Ｈ）　　、６．８０（ｄ、　　
２Ｈ）　　、７．１７　ｐｐｍ（ａ＋、　　７Ｈ）　　
；Ｍ、Ｓ、　　（ＦＡＢ）　　：ｍ／ｅ　　　８１１　
　（Ｍ＋Ｈ）”実施例４ Ｌ−（Ｎ−（２，２−ジベンジルアセチル）バリル〕−
Ｌ−バリルーＬ−アスパルギルーＬ−アスパルチル−Ｌ
−ロイシン 実施例３、工程への酸をジベンジル酢酸に置き換えたほ
かは実施例３、工程ＢとＣの方法を用いて標記化合物を
得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．３７（ｄ、　３８
）　、０．６０（ｄ、　３Ｂ）、０．８６（ｎ＋、　１
２８）、１．５９（ｎ＋、　３８）　、２．０（ｍ、　
ＬＨ）、２．５３３．０（ｍ、　８１１）　、３．０６
（ｍ、　１Ｂ）　、３．７１（ｄ、　ＩＨ）、３．８８
（ｄ、　ＩＨ）　、４．１８（ｍ、　０１）　、４．６
Ｂｍ、　ＩＨ）、４．７２（ｍ、　ＬＨ）　、７．４４
（ｍ、　１０１１）、７．８０（ｄ、　ＩＨ）、７．９
２　ｐｐｍ（ｄ、　ＩＨ）　； 門、Ｓ、　（ＦＡＢ）　：ｍ／　ｅ　　７８１　（Ｍ＋
Ｈ）”。

ジベンジル酢酸を対応する酸に置き換えたほかはこの方
法を用いて次の化合物を合成した。

Ｌ−（Ｎ−（３，３−ジフェニルプロパノイル）バリル
）−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギル−し−アスパルチル
ーＬ−ロイシン、 Ｌ−（Ｎ−（２−ベンジルアセチル）バリル］−Ｌ−バ
リルーＬ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイ
シン、 Ｌ−（Ｎ−（２，２−ジフェニルアセチル）バリル）−
Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−ロイシン。

失隻史工 Ｌ−（Ｎ−（２，２−ジベンジルアセチル）バリル）−
Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ’　、Ｎ’−ジメチルアスパラギ
ル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−Ｃｒ−メチル　ロイシン 実施例４のメリフィールド樹脂結合ペプチドをＬ−バリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ’　、Ｎ’−ジメチルアスパ
ラギル−し−アスパルチル−Ｌ−ロイシルＰｅｐＳｙｎ
　Ｋ　Ａ樹脂に置き換えたほかは実施例４の方法を用い
て標記化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＩｈＣＯｚＤ）δ：　０．８５−１
．０５（ｍ、　２１Ｈ）　、１．６３（ｍ、　ＩＨ）　
、１．８５　（幅広いｓ、　２Ｈ）　、２．０５（ｍ、
　２１１）、２．７０−３．１０（ｍ、　　１５１１）
　　、４．２０（ｍ、　　２Ｈ）　　、４．６２（ｄｄ
。

ＩＨ）　　、４．９８（ｍ、　　２Ｈ）　　、７．１８
　ｐｐｍ（ｍ、　　Ｌｏｌｌ）　　；Ｍ、Ｓ、　　（Ｆ
ＡＢ）　　：ｍｌｅ　　　８２３　　（Ｍ＋Ｈ）”大豊
班１ Ｎ−（ｐ−ヒドロキシヒドロシンナミル）−Ｌバリル−
Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−し
−ロイシン エ！ＭＡ：ｔ−ブチルｐ−ｔ−ブトキシヒドロシンナメ
ート ジオキサン１００ｄ中ｐ−ヒドロキシヒドロケイヒ酸１
０ｇの溶液をＯｏＣに冷却し、濃硫酸１０−で処理した
。次いでイソブチレン（５０ｆｆｉＲ）を反応溶液に加
え、混合液をＲＴで３時間振盪した。

残存するイソブチレンを除去し、次いでこの溶液を重炭
酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ入れた。この水性混合液
をＥｔＯＡｃで４回抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。粗油
状物をエーテルに溶解し、この溶液をＩ　Ｎ　ＮａＯＨ
水溶液で６回洗浄した。次いで有機溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し真空下で：ａ縮した。残留物をシ
リカゲル（９：ｌのヘキサン：　ＥｔＯＡｃ）によりク
ロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。

工程Ｂ：　　−ｔ−ブトキシヒドロケイ上メタノール１
６ｄ中工程Ａで得たエステル９６８■の溶液を水２０Ｉ
ｎ１中水酸化カリウム６００■の溶液で処理した。この
混合液を一晩還流し、次いでＲＴに冷却し、濾過した。

濾液を真空下で濃縮した。残留物を水に溶かし、この溶
液を０″Ｃに冷却した。２ＮＨＣｆ水溶液を加えてｐｆ
（５にし、得られた白色固形物を集め、水で４回洗浄し
た。この固形物を真空下で一晩ｐ、ｏ、により乾燥して
標記化合物を得た。

Ｕ≦−：ｐ−ｔ−ブトキシヒドロケイヒ酸ペンタフルオ
ロフェニルエステル 実施例２の誘導アスパラギンを工程Ｂの酸に置き換えた
ほかは実施例２、工程Ｅの方法を用いて標記化合物を得
た。

工里旦：　Ｎ　−（ｐ−ヒドロキシヒドロシンナミル）
−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−し−アスパラギ ルーＬ−アスパルチル−し一ロイシン ペプチドシンセサイザーに充填した最終単一ペプチド単
位をｐ−ｔ−ブトキシヒドロケイヒ酸ペンタフルオロフ
ェニルエステルに置き換えたほかは実施例１の方法を用
いて標記化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＩｈＣＯｚＤ）δ：　０．８４−０
．９５（ｍ、　１２１＋）　、１．６８（ｍ、　２８）
　、２．５６（ｍ、　２Ｈ）　、２．７５−３．００（
ｍ、　４）１）、４．３０（ｍ、　２８）　、４．５４
（ｍ、　１８）　、４．９１（ｍ＋　２Ｈ）、６．７３
−７．００（ｑ、　４Ｈ）、７．７８．７．８０．７．
９９．８．１４．８．２２　ｐｐｍ（ｄ、　５Ｈ）　； Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ）　：ｍｌｅ　　７０７　（Ｍ＋Ｈ
）”実施例７ Ｎ−［２，２−ビス（４−ヒドロキシベンジル）アセチ
ル〕−Ｌ−バリルーＬ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ
〜アスパルチル−Ｌ−ロイシン工程Ａ：４−（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ）安息香酸 ＴＨＦ２００ｄとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０
ｄ中４−ヒドロキシ安息香酸８．３ｇ、塩化ｔ−ブチル
ジメチルシリル１５．　Ｏｇとイミダゾール２５ｇの溶
液をＲＴで一晩撹拌した。次いでこの溶液を真空下で濃
縮し、残留物をｐＨ７の緩衝液と水に溶解した。この水
溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次に３Ｎ塩酸（Ｈ（／
り水溶液で酸性にした。次いでこの水溶液をＥｔＯＡｃ
で３回抽出し、抽出液を合わせ水で２回、食塩水で１回
洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過、真空下で濃縮した。残留物をメタノール（ＭｅＯＨ
）　５０　ｍｌとトリエチルアミン８ｄに溶解した。こ
の溶液をＲＴで２時間撹拌し、水を加えた。真空下でメ
タノールを除去し、水性残留物を２ＮＨＣ１水溶液でｐ
Ｈ１，５に酸性にした。水性混合液をＥｔＯＡｃで４回
抽出し、合わせた抽出液を水と食塩水で洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、真空下で濃縮して
標記化合物を得た。

工程Ｂ：４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベン
ジルアルコール 工程Ａで得た酸（Ｌｏｇ）をＴ　ＨＦ　８０　ｍｌに溶
解し、この？容液をＯｏＣに冷却した。ＴＨＦ溶液中１
Ｍ水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（５３ｄ）を
滴下し、この混合液をＲＴで２時間撹拌した。硫酸ナト
リウム飽和水溶液（４１１ｄｌ）を滴下し少量のＴＨＦ
を加えて撹拌を促進した。この混合液をＲＴで一晩撹拌
し、次いでセライトパッドにより濾過した。沈澱のケー
クを再溶解し、熱ＴＨＦ中で撹拌し、この混合液を濾過
した。熱　Ｔ　ＨＦ処理を２回繰り返し、最初の濾液を
含む濾液全部を合わせ真空下で濃縮した。残留物を減圧
下で蒸留して標記化合物を得た（ｂｐ：１３８°　（２
鴫））工程Ｃ：塩化４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ベンジル 四塩化炭素１４０ｄ中工程Ｂで得たアルコール６、６８
　ｇとトリフェニルホスフィン９．１２　ｇの溶液を１
１０″Ｃで２４時間還流した。この混合液を濾過し、濾
液を真空下で濃縮した。残留物をヘキサンに溶解し、混
合液を濾過した。生成物が固形物中に残らなくなるまで
沈澱をヘキサンで洗浄した。次いで濾液を真空下で：ａ
縮し、残留物を減圧下で蒸留して濁った液状物を得た。

液状物をシリカゲル（１００：１のヘキサン：　ＥｔＯ
Ａｃ）によりフラッシュクロマトグラフィー処理して澄
明な液状物を得トルエンと３回共沸させた。次いでミリ
ポアアクロディスクにより濾過して標記化合物を得た。

工程Ｄ：ｐ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヒド
ロケイヒ ４−ヒドロキシ安息香酸をｐ−ヒドロキシヒドロケイヒ
酸に置き換えたほかは工程Ａの方法を用いて標記化合物
を結晶性固形物として得た。ｍｐ８４．５〜８５．５°
Ｃ 工程Ｅ１．２−ビスＣｐ−（ｔ〜ブチルジメチルシリル
オキシ）ベンジル）−酢 無水Ｔ　ＨＦ　３．　Ｏ−中ジイソプロピルアごン０．
６７３戚の溶液をＯ″Ｃに冷却し、この溶液をヘキサン
溶液中２．４Ｍｎ−ブチルリチウム１．７２　ｒｒｄｌ
で処理した。この溶液を０°Ｃで４５分間撹拌し、次い
で無水Ｔ　ＨＦ　２．５　ｄ中工程りで得た酸４４８．
５■の溶液衣にＨＭＰＡｏ、３１７ｄを加えた。この溶
液をＲＴで１時間撹拌し、次いでこの溶液を一２０℃に
冷却し、塩化ｐ−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベン
ジル４１０■を加えた。この溶液をＲＴで１．５時間撹
拌し次いで０°Ｃに冷却した。２ＮＨ（／！水溶液をｐ
Ｈ２が得られるまで加え、この混合液をＥｔＯＡｃで４
回抽出した。合わせた有機相を水で３回、食塩水で１回
洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次
いで濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（
勾配２．５：１〜１：２のヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　）
によりクロマトグラフィー処理して標記化合物をガラス
状ペーストとして得た。

工五Ｆｌ、２−ビス（ｐ−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）ベンジル）−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル 実施例２、工程りの酸を工程Ｅで得た酸に置き換えたほ
かは実施例２、工程Ｅの方法を用いて標記化合物を得た
。

工程Ｇ：Ｎ−（２，２−ビス（４−ヒドロキシベンジル
）アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−ハリルーＬ−アスパラ
ギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン 実施例３、工程Ｂのエステルを工程Ｆで得たエステルに
置き換えたほかは実施例３、工程ＣとＤの方法を用いて
、標記化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ：１００）δ：　０．６３（ｄ、
　３Ｂ）　、０．７５（ｄ、　３８）、０．９−１．０
５（ｍ、　１２Ｈ）、１．６５（ｍ、　２Ｈ）　、１．
８０（ｍ、　３Ｈ）、２．７０（唱４８）　、２．８８
（ｍ、　５Ｂ）　、３．９９（ｄ、　１１（）、４．０
５（ｄ、　ＬＨ）　、４．４８（幅広い、　ＩＨ）　、
４．７０（ｍ、　ＬＨ）４．８０（ａ＋、　ＬＨ）　、
６．７０（ｍ、　４Ｈ）　、７．０４　ｐｐｍ（ｍ、　
４Ｈ）；阿、Ｓ、　（ＦＡＢ）　：　　旦／ヱ　８１３
　（Ｍ＋Ｈ）”″夷旌斑主 Ｎ−（２，２−ジベンジルアセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ
−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスバ塩化メチレン
０．１１１１１！中ＤＣＣ４１■の溶液を塩化メチレン
０．４　ｄ中ジベンジル酢酸の溶液に０゛Ｃに於て加え
、この混合液をＯ″Ｃで１０分間撹拌した。次いでこの
スラリーを濾過し、固形物を塩化メチレンで２回洗浄し
た。合わせた濾液を真空下で濃縮して標記化合物を無色
のガラス状物として得た。

工程Ｂ；Ｎ−（２，２−ジベンジルアセチル）Ｌ−バリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−（０−ｔ−ブ
チル）アスパルチル−Ｌ−（γ−メチルロイシル） ＰｅｐＳｎＫＡ樹脂 ＤＭＦ２ｄ中工程Ａで得た無水物９６■と４（ジメチル
アミノ）ビリジ７　（ＤＭＡＰ）６．１ｍｇの溶液を乾
燥Ｌ−バリルーＬ−バリルーＬ−アスパラギル−Ｌ−（
０−ｔ−ブチル）アスパルチル−Ｌ−Ｃｒ−メチルロイ
シル）　ＰｅｐＳｙｎ　Ｋ　Ａ樹脂（ξリゲン９０５０
自動ペプチド合戒機を用いて合成）に加え、この混合液
をＲＴで２４時間放置し、時々密封フラスコ中で撹拌し
た。次いでこの混合液を濾過し、固形物を無水ＤＭＦで
４回、塩化メチレンで３回、エーテルで３回洗浄した。

固形物を真空下で乾燥して標記化合物を無色の粉末とし
て得た。

呈里旦：Ｎ　　（２，２−ジベンジルアセチル）−Ｌ−
バリルーＬ−バリルーＬ−アスパラギル−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−Ｃｒ−メチルロイシン 工程Ｂの樹脂結合ペプチドを９５：４：１のトリフルオ
ロ酢酸：エタンジチオール：チオアニソール４Ｉｄに懸
濁させ、この混合液を緩やかに２時間撹拌した。次いで
この混合液を濾過し、固形物を同じ溶液４−と５分間撹
拌した。この混合液を再び濾過し、次いで固形物を８０
％水性酸４−で抽出した。合わせた抽出液を真空下で濃
縮し、残留物をエーテルで４回抽出した。不溶性物質を
ＨＰＬＣ精製して標記化合物を得た。

ｐｏｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．３５（ｄ、　３Ｈ
）　、０．５９（ｄ、　３）１）、０．９１（ｄ、　３
１１）　、０．９５（ｄ、　３Ｈ）　、０．９２（ｓ、
　９１１）、１．５７（ｍ、　ＩＨ）　、１．９９（ｍ
、　ＬＨ）　、２．５１−３．０９（ｍ、　９Ｈ）、３
．７０（ｄ、　１８）　、３．８９（ｄ、　ＩＨ）　、
４．１８（ｄｄ、　ＩＨ）、４．６２（ｄｄ、　ＬＨ）
、４．７２（ｄｄ、　ＩＨ）、７．２０−７．３６　ｐ
ｐｍ（ｍ、　Ｌｏｌｌ）；Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ）　：　
　ｍ／ｅ　　７９５　（Ｍ＋Ｈ）″″実施例９ Ｎ−（２，２−ジベンジルアセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ
−バリル−Ｌ−（Ｎ’−ベンジルアスパラギル）−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−（γ−メチルロＭｅＯＨ４０ｄ中ア
スパラギン酸β−メチルエステル塩酸塩５．０ｇとベン
ジルアミン８゜９８ｍ１の溶液を６４°Ｃで４．５時間
撹拌した。３０分後無色の結晶性固形物が生威し始めた
。次いでこの混合液をＲＴに冷却し、濾過した。固形物
をＭｅＯＩＩで５回、エーテルで２回洗浄した。次いで
固形物を真空下で乾燥して標記化合物を無色の結晶性粉
末として得た、醜、ｐ、　２５７〜２６０°Ｃ０工程Ｂ
：Ｎ’　−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−
Ｎ’−ベンジルアスパラギン塩化メチレン４０−中工程
Ａで得たベンジルアスパラギン３．６４　ｇと塩化トリ
メチルシリル４．１５−の混合液を緩やかな還流で１時
間撹拌した。次いでこの混合液をＯ″Ｃに冷却し、ジイ
ソプロピルエチルアミン８．５７　ｄを徐々に加えた。

９−フルオレニルメチルクロロホーメート（４，０４ｇ
）を加え、この混合液をＯ″Ｃで２０分、ＲＴで１時間
撹拌した。次いでこの澄明な溶液を真空下で濃縮して粘
稠なゴム状物を得、２．５％重炭酸ナトリウム１１０１
ｄとエーテル１００ｄに分配した。これらの相を分離し
、濃厚な水性相をエーテルで３回洗浄した。次いで水相
を注意して２Ｎ水性１１ｃ！！、を徐々に加えてｐ（１
２に酸性にした。次いで混合液を濾過し、固形物を真空
下で乾燥して標記化合物を無色の粉末として得た、ｍ、
ｐ、　１７６〜１７８°Ｃ０王塁旦：Ｎ’−（９−フル
オレニルメトキシカルボニル）−Ｎ’−ベンジルアスパ
ラギンペンタフルオロフェニルエステル ＥｔＯＡｃ　Ｓ　ｍｌ中ＤＣＣ８２２ｍｇの溶液をＥｔ
ＯＡｃ　５成中工程Ｂの置換アスパラギン１．９９　ｇ
とペンタフルオロフェノール７８７■のスラリーにＯ″
Ｃに於て加えた。この混合液をＯ″Ｃで１時間、ＲＴで
１時間撹拌した。次いでこの混合液を塩化メチレン４０
ｄで希釈し、次いでこの混合液を濾過した。

固形物を塩化メチレンで洗浄し、エーテルで２回洗浄し
た。次いで固形物を真空下で乾燥し、次にＴＨＦで２回
、エーテルで２回抽出した。残りの固形物を乾燥し、次
いでＴＨＦで２回、エーテルで２回抽出した。合わせた
抽出液を真空下で濃縮して標記化合物とジシクロへキシ
ルウレアを５．３：１比で得た。この混合液を精製せず
に使用した。

雲狸旦：Ｌ−バリル−し一バリルーＬ−（Ｎ’ベンジル
アスパラギル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（γ−メチル
ロイシル） ＰｅＳｙｎＫＡ樹脂 市販の樹脂、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル
ペンタフルオロフェニルエステルとして市販されている
対応するペプチド単位及び工程Ｃで得たエステルを用い
、ξリゲン９０５０自動ペプチド合戒機を使用して標記
化合物を台底した。

雲豊旦：　Ｎ　−（２、２−ジベンジルアセチル）Ｌ−
バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ’ ベンジルアスパラギル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（γ
−メチルロイシン） 実施例８、工程Ｂの樹脂結合タンパク質を工程Ｂの樹脂
結合ペプチドに置き換えたほかは実施例８、工程Ｃの方
法を用いて標記化合物を得た。

ｐ、ｎ＋、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．３３（ｄ、　３
１１）　、０．５５（ｄ、　３８）、０．８８（ｄ、　
３Ｈ）　、０．９０（ｓ、　９Ｈ）　、０．９１（ｄ、
　３Ｈ）、１．５６．１．６９（ｄｑ、　２Ｈ）、１．
５５（ｍ、　１ｌｌ）　、１１−９６（＋　１８）２．
５０−３．０８（ｍ、　９Ｈ）、３．７Ｈｄ、　ＩＨ）
　、３．９０（ｄ、　ＬＨ）、４．１６（ｄｄ、　１８
）、４．３４（ｓ、　２Ｈ）　、４．６２（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）、４．７４（ｄｄ、　１１（）、７．２０−７．４
２　ｐｐｍ（ｍ＋　１５８）；Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ）　
：　　ｍ／ｅ　　８８５　（Ｍ＋Ｈ）”実施例１０ Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｏ−メ
チルアスパルチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（Ｔ−メ
チルロイシン） 実施例９、工程Ａの置換アスパラギンをアスパラギン酸
β−メチルエステルに置き換えたほかは実施例９、工程
Ｂ−Ｅの方法を用いて標記化合物を得た。

ｐｏｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．８７−０．９５（
ｍ、　１２Ｈ）　、０．９２（ｓ。

９８）　、１．６５．１．７７（ｄｑ、　２Ｈ）、２．
００（ｍ、　２Ｈ）　、２．７２−２．９８（ｍ、　４
Ｈ）、３．７０（ｓ、　３１１）　、４．０１（ｄ、　
ＩＨ）、４．１５（ｄ、　ＬＨ）　、４．２８（ｍ、　
２Ｂ）　、６．８５．７．１０　ｐｐｍ（ｑ。

４Ｈ）； 門、Ｓ、（ＦＡＢ）　：　　工／土　７５１　　（Ｍ＋
Ｈ）”大迦艷ＬＬ上 Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−α
−メチルフェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−
Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン及
び Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−α
−メチルフェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−
Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン 工程Ａ　：　Ｄ、Ｌ−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ
カルボニル）−α−メチルフェニルアラニンペンタフル
オロフェニルエステル実施例９、工程への置換アスパラ
ギンをα−メチルフェニルアラニンに置き換えたほかは
実施例９、工程ＢとＣの方法を用いて標記化合物を得た
。

二塁旦：Ｎ　　（９−フルオレニルメトキシカルボニル
）−Ｄ−α−メチルフェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ
−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
ロイシン及び Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−α
−メチルフェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−
Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン 実施例３、工程Ｂのエステルを工程Ａのエステルに置き
換えたほかは実施例３、工程ＣとＤの方法を用いて標記
化合物の２つのジアステレオマーの粗混合物を得た。こ
の混合物の一部をＨＰＬＣ精製で個別の純粋なジアステ
レオマーに分離し、別の部分は実施例Ｉ２の合成で混合
物として使用した。

異性体Ａ： ｐｏｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　１．０２（ｍ、　１Ｂ
＋１）、１．２５（ｂ、　３１１）、１．７０（ｍ、　
３１１）　、２．１５（ｍ、　ＩＨ）　、２．８０（ｍ
、　４Ｈ）、３．１５（ｍ＋　２）１）　、４．１８（
ｄ、　Ｉｆｆ）　、４．２０（ｄ、　１）１）、４．２
８（ｔ、　ＬＨ）　、４．４２（ｂ、　２１１）　、４
．７１−４．７９（ｍ、　３Ｈ）、７．０−８．０　ｐ
ｐｍ（ｍ、　１３Ｈ）；Ｍ、Ｓ、　　（ＦＡＢ）　　：
　　ｍ／ｅ　　　９４２　　（Ｍ＋Ｈ）”異性体Ｂ： ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　１．０２（ｍ、　１８
Ｈ）、１．２８（ｂ、　３Ｈ）、１．７０（ｍ、　３）
り　、２．１８（ｍ、　ＩＨ）　、２．８０（ｍ、　４
Ｈ）、３．１０（ｍ、　２８）　、４．１７（ｄ、　Ｌ
Ｈ）　、４．２０（ｄ、　１ｌｌ）、４．２８（ｔ、　
ＩＨ）　、４．４２（ｂ、　２１１）　、４．８０−４
．９０（ｍ、　３）１）、６．９−８．１　ｐｐｍ（ｍ
、　１３Ｈ）；Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ）　：　　ｍ／ｅ　
　９４２　（Ｍ＋Ｈ）”実施例１２ Ｄ−α−メチルフェニルアラニル−し−バリルＬ−バリ
ルーＬ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシ
ン及び Ｌ−α−メチルフェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−バ
リル−Ｉ、−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロ
イシン 実施例１１の置換ペプチドの異性体の混合物（７０ｍｇ
）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１戚に溶解し、ジ
エチルアミン０．１１１　ｍｌをこの溶液に加えた。こ
の溶液をＲＴで２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した
。残留物をエーテルで次にヘキサンで摩砕した。残留物
をＨＰＬＣ精製して標記化合物の２つの異性体を得た。

異性体Ａ： ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．８３（ｄ、　３Ｈ
）　、０．８９（ｄ、　３８）、１．００（ｍ、　１２
１１）、１．４９（ｓ、　３Ｈ）　、２．０９（ｍ、　
２Ｈ）、２．８０（ｍ、　５Ｂ）　、３．２２（ｄ、　
１８）　、４．００（ｄ、　ＩＨ）、４．２５（ｍ、　
２Ｈ）　、４．７２（ｍ、　ＩＨ）　、４．８５（ｍ、
　１）１）、７．３５　ｐｐｍ（ｍ、　５Ｈ）； Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ）　：　　ｍ／ｅ　　７６７　（Ｍ
＋Ｈ）”異性体Ｂ： ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．９８（ｍ、　１２
ｆｌ）、１．０４（ｄ、　３Ｈ）、１．０６（ｄ、　３
Ｈ）　、１．４８（ｓ、　３８）　、２．０９（ｍ、　
２８）、２．７６（ｍ、　５Ｈ）　、３．２５（ｄ、　
１！（）　、４．１４（ｄ、　１ｌｌ）、４．２３（ｍ
、　ＩＨ）　、４．６９（ｍ、　ＬＨ）　、４．８２（
ｍ、　ＩＨ）、７．３２　ｐｐｍ（ｍ、　５８）： Ｍ、Ｓ、　　（ＦＡＢ）　　：　　　ｍ／ｅ　　　　７
６７　　（Ｍ＋Ｈ）”裏盗班上主 り、Ｌ−（α−メチルチロシル）−Ｌ−バリルＬ−バリ
ルーＬ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル程Ａ：　Ｄ、
Ｌ−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−α
−メチルチロシンペンタフルオロフェニルエステル 実施例９、工程Ａの置換アスパラギンをα−メチルチロ
シンに置き換えたほかは実施例９、工程Ｂの方法を用い
て標記化合物を得た。

工程Ｂ　：　Ｄ、Ｌ−（Ｎ−（９−フルオレニルメトキ
シカルボニル）−α−メチルチロシル］−Ｌ−バリル−
Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−ロイシン 実施例３、工程Ｂのエステルを工程へのエステルに置き
換えたほかは実施例３、工程ＣとＤの方法を用いて、標
記化合物を得た。

工程Ｃ：Ｄ、Ｌ−（α−メチルチロシル）−Ｌバリル−
Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−ロイシン 実施例１１のペプチドを工程Ｂのペプチドに、ジエチル
アミンをビヘリジンに置き換えたほかは実施例１２の方
法を用いて標記化合物の２つの異性体を得、ＨＰＬＣ精
製により分離した。

異性体Ａ： ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．９８（ｍ、　１８
ｔｌ）、１．７２（ｍ、　３Ｈ）、１．８５（ｓ、　３
Ｈ）　、１．９３（ｍ、　ＩＨ）　、２．９２（ｍ、　
４Ｈ）、３．１７（ｄ、　ＬＨ）　、３．３０（ｄ、　
１８）　、４．４４（ｍ、　２Ｈ）、４．５８（ｍ、　
１１）　、４．９５（ｍ、　２Ｈ）　、６．８０−７．
０２（ｑ、　４Ｈ）、７．８２（ｄ、　ＩＨ）　、８．
２０（ｄ、　１）１）　、８．３４（ｄ、　ＩＩＩ）、
８．３９（ｄ、　ＩＨ）　、８．４０　ｐｐｍ（ｄ、　
ＬＨ）；Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ）　：　　ｍ／ｅ　　７３
６　（Ｍ＋Ｈ）”異性体Ｂ： ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．９Ｂ（ｍ、　１８
ｆｌ）、１．７１（ｍ、　３１１）、１．７４（ｓ、　
３ｔｌ）　、１．８８（ｍ、　１ｌｌ）　、２．９２（
ｍ、　４Ｈ）、３．２８（ｄ、　ＩＨ）　、３．３４（
ｄ、　ｌ［ｌ）　、４．２８−４．３８（ｍ、　２１１
）、４．５７（ｍ、　１８）　、４．９５（ｍ、　１８
）　、６．８６−７．１２（ｑ、　４１１）、７．８２
（ｄ、　ＩＩＩ）　、８．１０（ｄ、　ＩＨ）　、８．
１３（ｄ、　ＩＨ）、８．１９（ｄ、　ＩＨ）　、８．
３０　ｐｐｎ＋（ｄ、　ＬＨ）；Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ）
　：　　ｍ／ｅ　　７３６　（Ｍ＋Ｈ）”実施例１４ Ｌ−（Ｎ−（４−ビフェニルメチル）チロシル］Ｌ−バ
リルーＬ−バリル−Ｌ−アスパラギルーＬ−アスパルチ
ル−Ｌ−ロイシン ＩＮ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（０，０５５
ｍ１）　　を水０．１６５ｄ中Ｌ−チロシル−Ｌ−バリ
ルＬ−バリルーＬ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−ロイシン（ミリアン９０５０自動ペフ。

チド台底機を用いて台底）２０．０■のスラリーに加え
た。濁った溶液をアセトニトリル０．２２ｄで希釈し、
次いでアセトニトリル０．２成中ビフェニル−４−カル
ボキシアルデヒド２０．２■の溶液を加えた。この混合
液をＲＴで１時間撹拌し、次いでアセトニトリル０．２
　ｄと水０．０５ｄ中ナトリウムポロヒドリド４．２　
ｍｇのン容液を力■えた。このン昆合液をＲＴで１．５
時間撹拌し、次いで酢酸０．２　ｍｌを加えた。無色の
希薄懸濁液を真空下で濃縮し、残留物をエチルエーテル
で４回洗浄した。残留物をＨＰＬＣ精製して標記化合物
を無色の粉末として得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．８１−１．０１（
ｍ、　１８Ｈ）　、１．６０（ｎ＋。

２Ｈ）　、１．８８（ｍ、　ＬＨ）　、２．０４（ｍ、
　ｌ１ｌ）　、２．６０−３．２２（３ｘｄｑ、　６Ｈ
）、４．００（ｄ、　ＩＨ）　、４．０９（ｄ、　ＩＨ
）　、４．１９（ｍ、　　２Ｈ）　　、６．８３．７．
０８（ｑ、　　４Ｈ）　　、７．４８−７．８０　ｐｐ
ｍ（ｍ＋　　９０）； Ｍ、Ｓ、　　（ＦＡＢ）　　：　　ｍ／ｅ　　　８ＢＢ
　　（Ｍ＋Ｈ）”　。

ビフェニル−４−カルボキシアルデヒドを対応するアル
デヒドに、実施例１４で使用したペプチドを対応するペ
プチドに置き換えて同様の方法により次の化合物を製造
した。

Ｌ−（Ｎ−ベンジルチロシル）−Ｌ−バリル−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−アスパラギル−し−アスパルチル−Ｌ−ロイシ
ン、 Ｌ−（Ｎ−（３−フェノキシベンジル）チロシル］−Ｌ
−バリルーＬ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−ロイシン、 Ｌ−（Ｎ−ベンジルチロシル）−Ｌ−バリル−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（γ−
メチルロイシン）、 Ｌ−（Ｎ−（３−チエニルメチル）チロシル］−Ｌ−バ
リルーＬ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−ロイシン、 Ｌ−［Ｎ−（カルボキシメチル）チロシル〕−Ｌ−バリ
ルーＬ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル
−し−ロイシン及び Ｌ−（Ｎ−（４−カルボキシベンジル）チロシル〕Ｌ−
バリルーＬ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−ロイシン 実鮭艷Ｌ１５ Ｌ−チロシル−し−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
ギル−し−アスパルチル−Ｌ−（Ｎ−メチルロイシン 工程Ａ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン 実施例９、工程Ａの置換アスパラギンをＮ−メチル−Ｌ
−ロイシンに置き換えたほかは実施例９、工程Ｂの方法
を用いて標記化合物を得た。

工程Ｂ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル無水物 ジベンジル酢酸を工程Ａの置換ロイシンに置き換えたほ
かは実施例８の方法を用いて標記化合物を得た。

工程Ｃ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル ｅＳｎＫＡ ＤＭＦ２−中工程Ｂのロイシル無水物１４．３ｍｇの溶
液をＰｅｐＳｙｎ　Ｋ　Ａ樹脂０．５ｇに加えた。ＤＭ
Ｆｏ、　５ｄ中４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン６
．１■の溶液を加え、この混合液を緩やかに振盪した。

この混合液を時々撹拌しながら２４時間放置した。次い
でこの混合液を濾過し、固形物をＤＭＦで４回、塩化メ
チレンで３回、エーテルで３回洗浄した。真空下で乾燥
して標記化合物を無色の粉末として得た。

工程Ｄ：Ｌ−チロシルーＬ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−
アスパラジル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−Ｎ−メチルロイ
シン） 市販のＴ−メチルロイシン単位を工程Ｃのペプチド単位
に置き換えたほかは実施例１の方法を用いて標記化合物
を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．８１−０．９９（
ｍ、　１５Ｈ）　、１．３８（ｍ１８）　、１．６２−
１．８３（ｍ、　２Ｈ）、１．９８（ｍ、　２Ｈ）　、
２．５０−２．９３（ｍ、　４Ｈ）　、３．０４（ｓ、
　３Ｈ）　、３．１２（ｄ、　２Ｈ）、４．０４（ｄ、
　ＩＨ）　、４．１５（ｄ、　ＬＨ）　、４．２７（ｔ
、　ＩＨ）、４．９４（ｄｄ、、　ＩＨ）、５．２７（
ｄｄ、　ＩＨ）、６．８５−７．１０　ｐｐｍ（ｑ、　
　４Ｈ）； Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＲ）　：　　ｍ／ｅ　　７３６　（Ｍ
十Ｈ）”太哀史上亙 Ｌ〜（Ｎ−（ジベンジルカルバミル）バリル〕Ｌ−バリ
ルーＬ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチピリジン（１，
７５ｇ）とベンゼン８成をジベンジルアミン４．４ｇと
トルエン１２ｍ２の混合液に加え、この混合液をＯ″Ｃ
に冷却した。トルエン中２０％ホスゲン溶液（１５ｄ）
を４５分間にわたって加えた。このペースト状混合液を
トルエン１０成で希釈し、ＲＴで１８時時間中かに撹拌
した。この混合液を濾過し、濾液を真空下で１縮した。

残留物をシリカゲル（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）
によりクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。

工程Ｂ　：　Ｌ−（Ｎ−（ジベンジルカルバミル）バリ
ル〕−Ｌ−バリルーＬ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチ
ル−し−口イシル− ＰｅｐＳｙｎ　Ｋ　Ａ樹脂 実施例８、工程Ｂのエステルを工程Ａで得たクロロホル
ムアミドに実施例８で使用した対応するメリフィールド
樹脂結合ペプチドをＰｅｐＳｙｎ　Ｋ　Ａ樹脂結合ペプ
チドに置き換えたほかは実施例８、工程ＣとＤの方法を
用いて標記化合物を得た。

工程ｃ　：　Ｌ−（Ｎ−ジベンジルカルバ旦ル）バリル
］−Ｌ−バリルーＬ−アスパラギル Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン 実施例８、工程Ｃの樹脂結合ペプチドを工程Ｂの樹脂結
合ペプチドに置き換えたほかは実施例８、工程Ｃの方法
を用いて標記化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ３０Ｄ）δ：　０．７７（ｄ、　
３８）　、０．８８（ｄ、　３１１）、０．９５（ｄ、
　３Ｈ）　、１．０（ｍ、　９Ｈ）、１．６５（ｍ、　
ｌ１ｌ）　、１．８０（ｉ、　２Ｈ）　、２．０４（ｍ
、　ＩＨ）　、２．１４（ｍ、　ＩＨ）　、２．７０（
ｄｄ、　ＩＨ）、２．８０−２．９４（ｍ、　３Ｈ）、
４．１７（ｔ、　２）１）、４．４０−４．５５（ｍ、
　３Ｈ）、４．６６−４．７６（ｍ、　３Ｈ）、４．８
０（ｔ。

ＬＨ）　、７．３０（ｎ＋、　６Ｈ）　、７．３６（ｍ
、　４Ｈ）　、７．９８−８．１０ｐｐｍ　（ｍ、　　
ＩＢ）　　： Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ）　：旦／±　７８２　（Ｍ十Ｈ）
”実施例１７ Ｌ−（Ｎ−（ジフェニルカルバミル）バリル〕−Ｌ−パ
リルーＬ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイ
シン 実施例３、工程Ｂのエステルを塩化ジフェニルカルバミ
ルに、ジオキサンをＤＭＦに置き換えたほかは実施例３
、工程Ｃの方法を用いて標記化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）δ：　　０．８４−
１．０５（ｍ、　１８Ｈ）、１．６６−１．８２（ｍ、
　３Ｈ）　、１．９６−２．１４（ｍ、　２Ｂ）、２．
８２−３．０６（ｍ。

４Ｂ）　、４．２７（ｄ、　ＬＨ）　、４．４４（ｄ、
　ＩＨ）　、４．６３（ｎ＋、　ＬＨ）４．９８（ｍ、
　２Ｈ）　、７．３０（ｍ、　６８）　、７．４０　ｐ
ｐｍ　（ｍ、　４１１）：門、Ｓ、（ＦＡＢ）　：工／
±　７５４　（Ｍ＋１（）”実施例１８ Ｌ−（Ｎ−ベンジルチロシル）−Ｌ−バリル−Ｌ−バリ
ルーＬ−（Ｎ’　、Ｎ’　−ジメチルアスパラギル）−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（ｒ−メチルロイシン 工程Ａ：Ｎ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ
−ベンジル−Ｌ−（４−ｔ−ブトキシフェニルアラニン
） 実施例２、工程ＣのアスパラギンをＮ−ベンジル−（４
−ｔ−ブトキシフェニルアラニン）に置き換えたほかは
実施例２、工程りの方法を用いて標記化合物を得た。

工旦且：Ｌ　　　（Ｎ−ベンジルチロシル）−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ’　、Ｎ’ジメチルアスパラ
ギル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（−メチルロイシン ジベンジル酢酸を工程Ａの誘導フェニルアラニンに、そ
して実施例８、工程Ｂの樹脂結合ペンタペプチドを対応
する樹脂結合ペンタペプチドに置き換えたほかは実施例
８、工程Ａ−Ｃの方法を用いて標記化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．８７−０．９９（
ｍ、　１２Ｈ）　、０．９３（ｓ９Ｈ）　、１．６５．
１．７３（ｄｑ、　２Ｈ）、１．９２（ｍ、　ＩＨ）　
、２．０３（ｍ、　ＩＨ）　、２．５５−３．３０（ｍ
、　６１１）、２．９１（ｓ、　３Ｈ）、３．２０（ｓ
、　　３Ｈ）　　、３．５５（ｄｄ、　　ＩＨ）、３．
６３．３．７９（ｑ、　　２８）３．９８（ｄ、　　１
８）　　、４．０７（ｄ、　　ＬＨ）　　、４．１９（
ｄｄ、　　１ｌｌ）、４．６５（ｄｄ、　　１Ｂ）、６
．８０．７．０４（ｑ、　　４Ｈ）　　、７．３０−７
．４６ｐＰｎｌ　　（ｍ、　　５Ｈ）； Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＲ）　：旦／ｅ　　８５４（Ｍ＋Ｈ）
◆芸ｍ生 Ｌ−（Ｎ−ビス（１−ナフチルメチル）アセチルバリル
）−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスバルチル
ーＬ−ロイシン 雲里Δニジメチルー２，２−ビス（１−ナフチルメチル
）マロネート ２、ＯＮ水酸化ナトリウムメタノール溶液（６２ｄ）を
メタノール５０ｄ中ジメチルマロネート１４．２ｄの溶
液に加えた。この混合液をＲＴで３０分撹拌し、次いで
メタノール５０ｄ中１−ブロモメチルナフタレン２５ｇ
の溶液を加えた。この混合液を５０″Ｃで１時間加熱し
、次いで濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡ
ｃ　２００　ｒｄに溶解し、この溶液をＩＮＨＣｊ！水
溶液で４回、次いで食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、次いで濾過し、真空下で濃縮した
。残留物をシリカゲル（５：１のヘキサン：　ＥｔＯＡ
ｃ）によりクロマトグラフィー処理して標記化合物をジ
メチル−２−（１−ナフチルメチル）マロネートと共に
得た。

工塁旦：　２　、　２−ビス（ニーナフチルメチル）酢
メタノール１０−中ビス（ナフチルメチル）マロネート
２．７４　ｇの溶液をＩＮ水性水酸化ナトリウム２７ｄ
で処理した。この混合液を一晩加熱還流した（１０５℃
）、次いでこの混合液をＲＴに冷却し、次いで水７０成
で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、次いで
水相をＯ″Ｃに冷却した。水溶液を６ＮＨ１水溶液でｐ
Ｈ１に徐々に酸性にした。次いでこの混合液をエーテル
で５回抽出した。合わせたエーテル抽出液を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過真空下で濃縮して
標記化合物を得た。

雲里旦：塩化２．２−ビス（ｌ−ナフチルメチル）トル
エン４−中工程Ｂの酸２３０■の懸濁液を塩化オキサリ
ルｌｄで処理し、この反応混合液をＲＴで４５分間撹拌
した。次いでこの溶液を真空下で濃縮して標記化合物を
得た。

工程Ｄ　：　Ｌ−（Ｎ−ビス（１−ナフチルメチル）ア
セチルバリル）−Ｌ−バリル−６−アスバラギルーＬ−
アスパルチル−Ｌ−ロイシン 塩化メチレン中し−バリルーＬ−バリル−Ｌアスパラギ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン（バイオサーチ９
５００自動ペプチド合或機を用い、実施例３、工程りで
記載した通り樹脂を切断して製造）と塩化トリメチルシ
リル０．１０８　ｍの懸濁液をＲＴで３時間撹拌した。

ジイソプロピルエチルアミン（０，１８６ｄ）を加え、
次いで工程Ｃで得た酸塩化物７６．８■を加え、この反
応液をＲＴで３時間撹拌した。次いでこの反応混合液を
真空下で濃縮し、残留物をエーテルと重炭酸ナトリウム
水溶液に溶解した。水相をエーテルで洗浄し、次いで酸
性にした。次にこの水性混合液をＥｔＯＡｃで３回抽出
した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ精製して標記化
合物を得た。

ｐｏｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．２８（ｄ、　３Ｈ
）　、０．５２（ｄ、　３Ｈ）、０．９０（＋＋＋、　
１２Ｈ）、２．５３（ｍ、　１Ｂ）　、２．６２（ｍ、
　２Ｂ）、２．７５−２．８４（ｍ、　４Ｈ）、４．０
５（ｍ、　ＩＨ）　、４．１５（ｍ、　ＩＨ）、４．５
０（ａ＋、　１Ｂ）　、４．８５（ｍ、　２Ｈ）　、７
．３２−７．７２　ｐｐｍ　（ｍ。

７Ｈ）； Ｍ、Ｓ、　（ＰＡＢ）　：ｍ／ｅ　　８８１　（Ｍ＋Ｈ
）”大旌班主立 Ｌ−（３，５−ショートチロシル）−Ｌ−バリル−Ｌ−
バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロ
イシン 工程Ａ：Ｌ−（３，５−ショートチロシル）−Ｌ−バリ
ルーＬ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−（０−ｔ−ブ
チル）アスパルチル−し−ロイシルＰｅ５ｎＫＡ樹脂 ＤＭＦ０．７５糟ｌ中４−メチルモルホリン１５．８■
、（Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル）−３，５−
ショートチロシン６８４　ｍｇ、〔ペンゾトリアゾリル
オキシ〕　トリス〔ジメチルアミノコホスホニウムへキ
サフルオロホスフェート４６．２■と１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１永和物１６．０■の溶液を１０分間
撹拌し、次いでＬ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
ギル−Ｌ−（０−ｔ−７’チル）アスパルチル−Ｌ−ロ
イシルＰｅｐＳｙｎ　Ｋ　Ａ樹脂（ミリゲン９０５０自
動ペプチド合或機を用いて合成）３００■を加えた。こ
の混合液をＤ　Ｍ　Ｆ　０．９　ｍｌで希釈し、ＲＴで
２４時間撹拌した。次いでこの混合液を２０％ｖ／ｖピ
ペリジン／　Ｄ　Ｍ　Ｆ　溶液２　ｖｄｌで処理しこの
混合液を１５分間撹拌した。この液状物を傾瀉し固形物
をピペリジン／ＤＭＦ溶液３　ｍｌで処理し、１５分間
撹拌した。液状物を再び傾瀉し、固形物をＤＭＦで４回
、塩化メチレンで３回洗浄して標記化合物を得た。

雲程旦：Ｌ−（３，５−ショートチロシル）−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−ロイシン 実施例８、工程Ｃの樹脂結合ペプチドを工程Ａの樹脂結
合ペプチドに置き換えたほかは実施例８、工程Ｃの方法
を用いて、標記化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ３０Ｄ）δ：０．９０−１．１０
（ｍ、　１８Ｈ）　、１．６５（ｍ、　１１（）　、１
．８０（ｍ、　２Ｈ）　、２．１５（ｍ、　２Ｈ）　、
２．７５（ｍ、　２Ｈ）　、２．８８（ｍ、　３）１）
　、３．２０（ｄｄ、　ＩＨ）、４．１４−４．３２（
ｍ、　３Ｂ）　、４．４４（ｍ、　１ｔｌ）　、４．７
４（ｔ、　ＩＨ）、４．８１（ｔ、　ＩＨ）　、７．７
６（ｓ、　２Ｂ）　、８．０８−８．３１　ｐｐｍ（ｍ
ｔ　３１１）　； Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＲ）　：工／±　９７３（Ｍ＋Ｈ）＋
。

上の樹脂結合ペプチドをＬ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−
（Ｎ’　、Ｎ’−ジメチルアスパラギル）−Ｌ−（０−
ｔ−ブチル）アスパルチル−Ｌ−（γ−メチルロイシル
）　−ＰｅｐＳｙｎ　Ｋ　Ａ樹脂に置き換えたほかは上
記の工程ＡとＢと同じ方法を用いてＬ−（３，５−ショ
ートチロシル）−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−（Ｎ’
　、Ｎ’−ジメチルアスパラギル）−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−Ｃｒ−メチルロイシン）を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤｓＯＤ）δ：　１，００（ｍ、　
２７Ｈ）、１．８０−１．９９（ｍ。

２Ｈ）　、２．０５−２．２２（ｍ、　２Ｈ）、２．７
９−２．９６（ｍ、　４Ｈ）、３．０５（ｍ、　ＩＨ）
　、３．２１（ｄｄ、　ＩＮ）、４．１６（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）、４．２３（ｍ、　　１８）　　、４．４０（ｄ、
　　１Ｂ）　　、４．４６（＋ａ、　　１８）　　、４
．８０（ｍ、　２Ｈ）　　、７．７５（ｓ、　２Ｈ）　
、８．２０　ｐｐｍ（ｔ、　　２Ｈ）；Ｍ、Ｓ、　（Ｆ
ＡＢ）　：ｍ／　ｅ　　１０１６　（Ｍ十Ｈ）’実施例
２１ Ｌ−［Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルリシル］Ｌ−バ
リル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−ロイシン 実施例２０で使用した誘導チロシンをＮ−（フルオレニ
ルメトキシカルボニル）−Ｎ’−ベンジルオキシカルボ
ニルリシンに置き換えたほかは標記化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ３０Ｄ）δ：　１．００（ｍ、　
１８Ｈ）、１．４０−２．２０（ｍ。

１１Ｈ）、２．７５（ｍ、　ＩＨ）　、２．８９（ｎ＋
、　２Ｈ）　、３．０５（ｍ、　ＩＨ）３．１６（ｎ＋
、　２Ｈ）　、４．０２（ｍ、　ＩＨ）　、４．２７（
ｍ、　２Ｈ）、４．４５（ｍ、　ＩＨ）　、４．７４（
ｍ、　１８）　、４．８２　（幅広いｔ。

１）１）　、５．１１（ｓ、　２ｔｌ）　、７．３８（
ｍ、　５Ｈ）　、７．７０−８．３５ｐｐｍ（ｍ、　４
Ｂ）； Ｍ、Ｓ、　（ＦＡＢ）　：ｍ／ｅ　　８２１　（Ｍ十Ｈ
）”″尖旌班ヱ呈 Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン実施例２、工程Ｂ
のジメチルアスパラギンを実施例２１のへキサペプチド
に置き換えたほかは実施例２、工程Ｃの方法を用いて粗
残留物を得、ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ３０Ｄ）δ：１．ＯＯ（ｍ、　１
８８）、１．５５（ｍ、２ｔｌ）、１．７５（ｍ、　５
Ｈ）　、１１−９５（＋　２Ｈ）　、　２．１５（ｍ、
　２８）、２．７５（ｍ、　２Ｈ）　、２．８６（ｍ、
　４Ｈ）　、３．０２（ｔ、　２）１）、４．０３（ｔ
、　ＩＨ）　、４．１８　　＜＋ｗ、　Ｉｎ）　、４．
２６（ｍ、　１）１）、４．４４（ｍ、　１■）　、４
．７１　　（ｍ、　ＩＮ）　、４．８Ｈｔ、　１）１）
、８．１８−８．３４　ｐｐｍ（ｎ＋、　２Ｈ）；Ｍ、
Ｓ、　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ　　６８７（Ｍ＋Ｈ）”大亀
斑１主 Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
ギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（５−フル１−ノルバリ
ン（１１，７２ｇ）を大きな石英反応容器に入れ、この
容器を一８０°Ｃに冷却し、無水フッ化水素酸１００ｍ
ｆを内部で凝縮した。この容器に紫外線を照射し、トリ
フルオロメチルヒポフルオライドを容器に５時間吹き込
んだ。全量８０ｐｓｉｇのヒポフルオライドを使用した
。Ｕｖ照射を更に４５分間続け、次いでこの溶液を一８
０°Ｃで一晩貯蔵した。次いでこの反応溶液を窒素気流
下で濃縮し、次いで残留物を２ＮＨＣｆｆｉ水溶液に溶
解した。この水溶液を真空下で濃縮した。残留物をＨＰ
ＬＣ精製して標記化合物の塩酸塩及び４−フルオロノル
バリン塩酸塩を得た。

５−フルオロノルバリンの塩酸塩を水１０ｄに溶解し、
この溶液をセライトプラグにより濾過した。次いでこの
溶液をイソプロピルアルコール（１ＰｒＯＨ）で７５ｄ
容量に希釈し、酸化プロピレン２ｄを加えた。この溶液
を遊離アミノ酸が析出を始めるまで撹拌し、次いで３０
分間放置した。この混合液を１ＰｒＯＨ５０ｒｒｄｌで
希釈し、冷蔵庫内で一晩貯蔵した。次いでこの混合液を
濾過し、結晶を１ＰｒＯＨとエーテルで洗浄した。次い
でこの結晶を真空下で乾燥して標記化合物を得た。

工程Ｂ　：　Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−
Ｌ−アスパラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（５−フル
オロノルバリン） Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンを工程Ａの５−フルオロノル
バリンに置き換えたほかは、実施例１５の方法を用いて
標記化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（ＤｚＯ）δ：　０．８９−１−００（
４ｘｄ＋　１２１１）　、１．７０−１．９０（ｍ＋　
４８）　、２．００（ｍ＋　２Ｈ）　、２．７１−２．
９６（ｄｑ、　４Ｈ）３．１１（ｄ、　２Ｈ）　、４．
０５（ｄ、　１８）　、４．１５（ｄ、　１１１）、４
．２８．４．４６（ｄｔ、　２Ｈ）、４．４０（ｄｄ、
　ＬＨ）、４．７１−４．８０（ｍ、　２８）　、６．
８３．７．１０　ｐｐｍ（ｑ、　４１１）；Ｍ、Ｓ、　
（ＦＡＢ）　：ｍ／　ｅ　　７２６　（Ｍ十Ｈ）”実施
例２４ Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラ
ギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ノルバリン実施例１で得
たＬ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパ
ラギル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（２−アリルグリシン
）を１０％水性酢酸２成に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ１３
，５■を加えた。

この混合液を１気圧の水素雰囲気下でＲＴに於て２時間
撹拌した。次いでこの反応混合液を濾過し、固形物を１
０％水性Ａｃ０Ｈ１８０％水性ＡｃＯＨと５０％水性Ａ
ｃＯＨで洗浄した。合わせた濾液を凍結乾燥した。残留
物をＨＰＬＣ精製して標記化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　（０２０）δ：０．８７−１．００（ｍ
、　１５Ｈ）　、１．３Ｈｍ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中 Ａ＾１及びＡ＾２は独立して ａ）イソロイシン、 ｂ）ロイシン、 ｃ）ノルロイシン、 ｄ）バリン、 ｅ）シクロヘキシルグリシン、 ｆ）フェニルグリシン、 ｇ）Ｎ−メチルイソロイシン、 ｈ）Ｎ−メチルバリン、 ｉ）フェニルアラニン、 ｊ）Ｎ−メチルロイシン 又はそれらの対掌体のいずれかである。 Ａ＾３は ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾４は水素又はメチルである。 Ｒ＾５は−ＮＲ＾６Ｒ＾７又は−ＯＲ＾８ （Ｒ＾６及びＲ＾７は独立して ｊ）水素、 ｋ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル、 ｌ）Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルケニル、 ｍ）フェニル、 ｎ）−ＮＨ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、−ＳＲ＾８
   、−ＣＯ＿２Ｈ又はＯＲ＾８で置換されたフェニル（Ｒ
   ＾８はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである。）、ｏ）
   多環式芳香族環系、 ｐ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、 ｑ）上のｋ）〜ｎ）でモノ置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルであるか又は Ｒ＾６とＲ＾７が結合してＣ＿３〜Ｃ＿６ジラジカルを
   形成するか又は−ＮＲ＾６Ｒ＾７はモルホリノである）
   である｝である。 Ａ＾４はアスパラギン酸、Ｎ−メチルアスパラギン酸又
   はそれらの対掌体のいずれか である。 Ａ＾５は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾４は上で定義した通りである。 Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は独立して ｒ）水素、 ｓ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、 ｔ）モノフッ化アルキル、 ｕ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、 ｖ）Ｃ＿４〜Ｃ＿７シクロアルキルであるか又はＲ＾９
   とＲ＾１＾０が結合してＣ＿３〜Ｃ＿６ジラジカルを形
   成する） で表わされるアミノ酸残基である。 Ｒ＾ａはｍが０である場合▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は ｍが１である場合▲数式、化学式、表等があります▼又
   はフ エニル ｛Ｒ＾１は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである。 Ｒ＾２はｗ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル、ｘ）Ｃ＿
   ５〜Ｃ＿７シクロアルケニル、 ｙ）フェニル、 ｚ）−ＮＨ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、−ＳＲ＾８
   、−ＣＯ＿２Ｈ、ハロゲン又は−ＯＲ＾８で１〜３個置
   換されたフェニル、Ｒ＾８ はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである、 ａａ）多環式芳香族環系、 ｂｂ）上のｗ）〜ａａ）、−ＣＯ＿２Ｈ又は−ＮＨＲ＾
   １＾１でモノ置換されたアルキル、Ｒ＾１＾１ はＨ又は−ＣＯ＿２ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５である、であ
   るか又はＲ＾２はｍが１である場合、 水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである。 Ｒ＾３はｃｃ）水素、 ｄｄ）フェニル、 ｅｅ）−ＮＨ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、−ＳＲ＾
   ８、−ＣＯ＿２Ｈ、ハロゲン又は−ＯＲ＾８で１〜３個
   置換されたフェニル（Ｒ＾８ はＨ）フェニル又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ ルである。）、 ｆｆ）多環式芳香族環系、 ｇｇ）ヘテロ芳香族環系、 ｈｈ）上のｄｄ）〜ｇｇ）又は−ＣＯ＿２Ｈで１又は２
   個独立して置換されたＣ＿１〜 Ｃ＿４アルキル、 ｉｉ）−ＮＨＲ＾１＾２（Ｒ＾１＾２は上のｈｈ）、水
   素、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＾１＾３
   ＮＨ＿２又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＾１＾
   ３はＨ又は−ＳＲ＾８、−ＣＯ＿２Ｈでモノ置換された
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである。）で ある。｝である。 ｍは０又は１である。 ｎはｍが０である場合１であり、またｍが １である場合２である。 但しＡ＾１及びＡ＾２が両方バリンであり、Ｒ＾４が水
   素であり、Ｒ＾５が−ＮＲ＾６Ｒ＾７であり、Ｒ＾６が
   水素であり、Ｒ＾７が水素又はベンジルであり、Ａ＾４
   がアスパラギン酸であり、Ａ＾５がロイシンであり、ｍ
   が０であるときＲ＾２は置換基ｗ）−ａａ）の１個でモ
   ノ置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルではない。〕 を有するペプチド及びその医薬的に使用し得る塩。 ２、Ａ＾１及びＡ＾２が独立して ａ）イソロイシン、 ｂ）ロイシン、 ｃ）ノルロイシン、 ｄ）バリン、 ｅ）シクロヘキシルグリシン、 ｆ）フェニルグリシン、 ｇ）Ｎ−メチルイソロイシン、 ｈ）Ｎ−メチルバリン、 ｉ）フェニルアラニン、 ｊ）Ｎ−メチルロイシン、 又はそれらの対掌体のいずれかであり Ａ＾３が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾４は水素であり、Ｒ＾５は−ＮＲ＾６Ｒ＾７（Ｒ
   ＾６及びＲ＾７は独立して水素、メチル、エチ ル、ベンジルであるか又はＲ＾６とＲ＾７が結合してＣ
   ＿３〜Ｃ＿５ジラジカルを形成するか又は−ＮＲ＾６Ｒ
   ＾７がモルホリノである）である）を有するアミノ酸残
   基であり、Ａ＾４ はアスパラギン酸、Ｎ−メチルアスパラ ギン酸又はそれらの対掌体のいずれかで あり、 Ａ＾５が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾０はイソプロピル又はｔ−ブチルである）を
   有するペプチドであり、 Ｒ＾１が水素であり、 Ｒ＾２がフェニル、ベンジル又は−ＮＨ＿２、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、−ＳＲ＾８、−ＣＯ＿２Ｈ又は−ＯＲ
   ＾８（Ｒ＾８は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである
   ）で置換されたフェニル又はベンジルであり、 ｍは０でありｎは１であり、 但しＡ＾１及びＡ＾２が両方バリンであり、Ｒ＾４が水
   素であり、Ｒ＾５が−ＮＲ＾６Ｒ＾７であり、Ｒ＾６が
   水素であり、Ｒ＾７が水素又はベンジルであり、Ａ＾４
   がアスパラギン酸であり、Ａ＾５がロイシンであるとき
   、Ｒ＾２が置換基ｗ）〜ａａ）の１個でモノ置換された
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルではない請求項１記載の式 I
   のペプチド及びその医薬的に使用し得る塩。 ３、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ａ＾１及びＡ＾２は独立して ａ）イソロイシン、 ｂ）ロイシン、 ｃ）ノルロイシン、 ｄ）バリン、 ｅ）シクロヘキシルグリシン、 ｆ）フェニルグリシン、 ｇ）Ｎ−メチルイソロイシン、 ｈ）Ｎ−メチルバリン、 ｉ）フェニルアラニン、 ｊ）Ｎ−メチルロイシン 又はそれらの対掌体のいずれかである。 Ａ＾３は ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾４は水素又はメチルである。 Ｒ＾５−ＮＲ＾６Ｒ＾７又は−ＯＲ＾８ （Ｒ＾及びＲ＾７は独立して ｊ）水素、 ｋ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル、 ｌ）Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルケニル、 ｍ）フェニル、 ｎ）−ＮＨ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、−ＳＲ＾８
   、−ＣＯ＿２Ｈ又はＯＲ＾８で置換されたフェニル（Ｒ
   ＾８はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである。）、ｏ）
   多環式芳香族環系、 ｐ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、 ｑ）上のｋ）〜ｎ）でモノ置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルであるか又は Ｒ＾６とＲ＾７が結合してＣ＿３〜Ｃ＿６ジラジカルを
   形成するか又は−ＮＲ＾６Ｒ＾７はモルホリノである）
   である｝である。 Ａ＾４はアスパラギン酸、Ｎ−メチルアスパラギン酸又
   はそれらの対掌体のいずれか である。 Ａ＾５は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾４は上で記載した通りである。 Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は独立して ｒ）水素、 ｓ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、 ｔ）モノフッ化アルキル、 ｕ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、 ｖ）Ｃ＿４〜Ｃ＿７シクロアルキルであるか又はＲ＾９
   とＲ＾１＾０が結合してＣ＿３〜Ｃ＿６ジラジカルを形
   成する）で表わされるアミノ酸残基で ある。 Ｒ＿ａはｍが０である場合▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は ｍが１である場合▲数式、化学式、表等があります▼又
   はフ ェニル ｛Ｒ＾１は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである。 Ｒ＾２はｗ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル、ｘ）Ｃ＿
   ５〜Ｃ＿７シクロアルケニル、 ｙ）フェニル、 ｚ）−ＮＨ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、−ＳＲ＾８
   、−ＣＯ＿２Ｈ、ハロゲン又は−ＯＲ＾８で１〜３個置
   換されたフェニル、（Ｒ＾８ はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである。）ａａ）多環
   式芳香族環系、 ｂｂ）上のｗ）〜ａａ）、−ＣＯ＿２Ｈ又は−ＮＨＲ＾
   １＾１でモノ置換されたアルキル（Ｒ＾１＾１ はＨ又は−ＣＯ＿２ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５である。）、
   であるか又はＲ＾２はｍが１である場合、 水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである。 Ｒ＾３はｃｃ）水素、 ｄｄ）フェニル、 ｅｅ）−ＮＨ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、−ＳＲ＾
   ８、−ＣＯ＿２Ｈ、ハロゲン又は−ＯＲ＾８で１〜３個
   置換されたフェニル（Ｒ＾８ はＨ、フェニル又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ ルである。）、 ｆｆ）多環式芳香族環系、 ｇｇ）ヘテロ芳香族環系、 ｈｈ）上のｄｄ）〜ｇｇ）又は−ＣＯ＿２Ｈで１又は２
   個独立して置換されたＣ＿１〜 Ｃ＿４アルキル、 ｉｉ）−ＮＨＲ＾１＾２（Ｒ＾１＾２は上のｈｈ）、水
   素、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ＾１＾３
   ＮＨ＿２又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＾１＾
   ３はＨ又は−ＳＲ＾８又は−ＣＯ＿２Ｈでモノ置換され
   たＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである。） である。 ｍは０又は１である。 ｎはｍが０である場合１であり、またｍが １である場合２である。 但しＡ＾１及びＡ＾２が両方バリンであり、Ｒ＾４が水
   素であり、Ｒ＾５が−ＮＲ＾６Ｒ＾７であり、Ｒ＾６が
   水素であり、Ｒ＾７が水素又はベンジルであり、Ａ＾４
   がアスパラギン酸であり、Ａ＾５がロイシンであり、ｍ
   が０であるとき、Ｒ＾２は置換ｗ）〜ａａ）の１個でモ
   ノ置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルではない。〕 で表わされるペプチド及びその医薬的に使用し得る塩の
   合成方法において、 式II Ａ＿１Ａ＿２Ａ＿３Ａ＿４Ａ＿５ＰｅｐＳｙｎＫＡ樹脂
   II（式中、Ａ＿１、Ａ＿２、Ａ＿３、Ａ＿４及びＡ＿５
   は上で記載される通りである。） で表わされる樹脂結合ペンタペプチドを式III又は式IV ▲数式、化学式、表等があります▼III ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＾ａ、ｍ及びｎは上で記載される通りでありＸ
   はハロゲン又はペンタフルオロフ ェノキシである） で表わされる置換活性化アシル化剤と有機窒素塩基の存
   在下で反応させ次に樹脂を除去して生成物を得ることを
   特徴とする方法。 ４、請求項１記載の化合物の有効量及び医薬的に使用し
   得る担体を包含している抗ウィルス性医薬組成物。 ５、請求項１記載の有効量を、治療を必要としている哺
   乳類に投与することを特徴とする哺乳類のウィルス感染
   症の治療方法。 ６、請求項１記載の化合物の有効量を別の抗ウィルス性
   アシクロヌクレオシド又は関連化合物と併用して治療を
   必要としている哺乳類に投与することを特徴とする哺乳
   類のウィルス感染症の治療方法。