JPH02501735A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新　規　化　合　物 レニンは天然のタンパク質分解酵素であり、それは腎臓から血液中に放出される 。レニンの唯−知られている作用は血液中を循環しているアンジオテンシノーゲ ンを切断してアンジオテンシンｌにすることである。該アンジオテンシンエは下 記の構造式： ％式％ を有するデカペプチドである。これは次いでアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ ）によってさらに切断されて下記のオクタペプチドのアンジオテンシン■：Ａｓ ｐ−Ａｒｇ−Ｖａ　１−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈ１ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅを生成する。

該ペプチドは知られている最も強力な血圧上昇剤のうちの１つである。該ペプチ ドのこの点における生物活性は一部には血管調整作用によりそして一部にはアル ドステロン仲介による抗利尿および抗塩分利原作用による。

レニンアンジオテンシン系による高血圧抑制のための努力は、最近までは主とし てＡＣＨの阻害に対してなされてきた。この方針は臨床的に有用であることが判 明したけれども、種々の副作用の１つの理由としてＡＣＨの非特異性が言われて きた。レニンはアンジオテンシノーゲンに対する特異性が高いので、このレニン 酵素の阻害剤は種々の型の高血圧に対する抑制において有利であることが判明し 得た。

従来技術 レニン阻害剤の合成におけ＾最も初期の努力は主として単純基質類似体に対して 向けられていた。アミノ酸配列を種々変えることによりＨａｂｅｒ氏等はレニン 阻害剤ノ効力を増大させるのに成功した。さらにまた、有効性は該阻害剤中にお ける切断しやすいジペプチド単位を非分裂性単位例えばスタチン（Ｂｏｇｅｒ　 ｅｔ　ａｌ、　Ｎａｔｕｒｅ、　３０３＋８１　（１９８３））または種々のイ ソステレ類（Ｓｚｅｌｋｅ　ｅｔ　ａｌ。

Ｎａｔｕｒｅ、　２９９．５５５　（１９８２））で置き換えることによって達 成された。この型の化合物は非常に有力であることが判明したが、しかし作用期 間が短かった。これは該ペプチドのタンパク質分解での不安定性に原因があった ので、本技術分野の最近の研究の多くは潜在的に切断されやすいペプチド結合の 数を減少させたより小さな阻害剤を合成することに向けられている。この主題に おける最近の出版物のいくつかについてはＭａｔｓｕｄａ氏等著Ｃｈｅｍ、　Ｌ ｅｔｔ。

１０４１　（１９８５）　、Ｐｌａｔｔｎｅｒ氏等著１９ｔｈ　ＡＣ５−ｍｅｅ ｔｉｎｇ、　ＮｅｗＹｏｒｋ、　（１９８６）　、Ｈａｎｓｏｎ氏等著Ｂｉｏｃ ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍ、　１３２．１５５（１９８５）および丁ｏｄａ氏等著Ｅｕｒ、　Ｊ、 　Ｐｈａｒｍ。

■旦、　３９３（１９８６）を参照されたい。より短い阻害剤に関する最近の特 許出願の例としてはヨーロッパ特許第１８６９７７号（Ｓａｎｋｙｏ）　、同特 許第１８９１８２号（Ａｂｂｏｔｔ）　、同特許第１９０８９１号（Ｋｉｓｓｅ ｉ）、同特許第１７２３４６号（Ａｂｂｏｔｔ）、同特許第１８９２０３号（Ａ ｂｂｏｔｔ）、同特許第１７２３４７号（Ａｂｂｏｔｔ）および同特許第１８１ １１０号（Ｋｉｓｓｅｉ）がある。

定義および略語 定　義 特記しない＠り本明細書では下記の定義が適用される。

１、　“アミノ酸”の用語は天然および非天然の両源のアミノ酸を包含する。

２、全てのアミノ酸はＬ−またはＤ−のいずれか一方の配置を有することができ るが、しかし特記しない限りＬ−配置が好ましい。

３、全ての不斉中心は特記しない限りＲまたはＳのいずれか一方の配置であるこ とができる。

略　語 Ａｓｐ−アスパラギン酸 １ｉｅ−インロイシン Ｈｉｓ＝ヒスチジン Ｐｒｏ−プロリン Ｐｈｅ麓フェニルアラニン Ｌｅｕ−ロイシン Ｎｖａ　＝ノルバリン Ｎ１ｅ−ノルロイシン Ｃｈａ＝シクロへキシルアラニン Ａ１ａ＝アラニン Ｔｒｐ−トリプトファン Ａｂｕ＝　２−アミノ酪酸 Ｔｙｒ（Ｍｅ）＝　Ｏ−メチルチロシンｈＰｈｅ−ホモフェニルアラニン Ｍｅ−Ｎｖａ−Ｎ−メチルノルバリン Ｍｅ−Ｎ１ｅ＝　Ｎ−メチルノルロイシンＢｏｃ＝　ｔ−ブトキシカルボニル Ｄｂａ寓ジベンジルアセチル Ｚ−ベンジルオキシカルボニル Ｓｕ−スクシンイミド 本発明の開示 本発明は新しい型の短いレニン阻害剤、それらの合成、活性成分として該化合物 を含有する医薬組成物および高血圧、うっ血性心麻痺およびその他の心血管疾患 の治療薬剤としての該化合物の使用に関する。

本発明によれば下記の一般式 〔式中Ｘ　ハＨ　ｆあるかまたはＮ−保護基Ｒ’−　（Ｃ）Ｉ＊）ｎ−０−Ｃ（ ０）（ここでｎがＯ〜４であり　Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するＹ！鎖状ま たは分校鎖状アルキル基である）であり、 Ｂはフェニルアラニニル、０−メチルチロシニル、ホモフェニルアラニニル、シ クロヘキシルアラニニル、ジベンジルアセチルであり、 Ｃはノルバリニル、バノニル、ノルバリニル、ロイシニル、ヒスチジニル（これ らはそのままであるかまたはＮ−アルキル化された状態かのいずれかである）で あり、 ＲＳは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、シクロヘ キシルメチルであり、Ｒ１はＨであるかまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状アルキルでありそしてＹはａ）　−５ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ ｂ）　−５（０）ｚｃＨ（ＣＨｓ）ｚである〕で表される化合物はそれ自体でま たは生理学的に許容しうる塩の形態でのいずれかにおいて並びに光学異性体をも 包含して、高くてしかも特異的なレニン阻害作用を示す。

好ましい化合物はＸがＢｏＣＳＨから選択され、ＢがＰｈｅ。

Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｃｈａ、　ｈＰｈｅおよびＤｂａから選択され、ＣがＨｉｓ。

Ｎｌｅ、　Ｎｖａ、　Ｍｅ−ＮＶａ、　Ｍｅ−ＮｌｅおよびＭｅ−Ｈｉ　ｓから 選択され、ＲＳがシクロヘキシルメチル基でありモしてＲ６がメチルである化合 物である。特に好ましい化合物は後記の第１表に示される化合物である。

本発明のさらに別の目的は本発明化合物の製造方法である。すなわち下記の式 で表される本発明化合物の合成は、本質的には以後イソステレと称する下記の部 分 を最初に合成し次に結合反応を１回かまたは２回行い、場合により該イソステレ 部分をさらにいくつかの操作に付すかまＩ；は該操作を介在させることによって 本発明化合物型の構造を得ることで実施される。

■　イソステレ類の合成 該イソステレ類は下記の方法に従って製造される。

ここで有機金属試薬−？工は保護された形態のアミノアルデヒドＬを攻撃して化 合物３（Ｚ・０）になる。

方法　Ｂ ハ ここで適当なカルボン酸誘導体上および脂肪族アルデ性加水分解によって分裂さ れて所望のアミノアルフールＺ　−０ノＺ　−５（０）ｎへ＋７）変換酸素はエ ーテルまたはエステルとして導入される。合成中のある工程においてエーテルの 分裂およびニスチル化の酸素は最初に第一アルコールを離脱基に変換することに よって硫黄で置換される。

次にこの硫黄は下記該をチオレートで処理することによって導入される。得られ たチオエーテル胆はアミノ酸の結合の前または後にスルホン担に酸化されうる。

旺を合成する際にはある種の用心をしなければならない。

これらのヒドロキシイソステレ類において第二ヒドロキシ基は例えばオキサゾリ ジノン２４ａの形態で保護されなければならない。

次にオキサゾリジノン環は分裂されて遊離アミノアル■　イソステレ類のアミノ 酸への結合 これは標準的なペプチド合成手法例えばイソステレ類を２種の別個の工程におい て適当なＮ−保護されたアミノ酸のヒドロキシベンゾトリアゾールエステルおよ びヒドロキシスクシンイミドエステルと結合させるような手法を用いてなされる 。この際、アミノ酸残基の保護基はｔ−Ｂｏｃであるのが好ましいしそしてアミ ノ酸Ｂ上のそれはＸである。Ｂがジベンジルアセチル基である場合には標準的な アミド形成反応が適用される。あるいはまた、イソステレはＸ−Ｂ−Ｃ残基の活 性化アシル誘導体と結合されうる。

■　ジアステレオマーの分離 前記各反応でジアステレオマーの混合物が生成する場合にはそれらは標準的なり ロマトグラフイーまたは再結晶法によって分離される。

前記工〜■の式中で使用された記号は下記の意味を有する。

ｚ　−ｏ　、　ｓ（ｏ）ｎ Ｍｔ＝金属 Ｒ−低級アルキル Ｒ’＝Ｎ−保護基 Ｒ２−アルキル（１−６Ｃ）；シクロヘキシルメチルＲ”−Ｈ，アルキル（１− ６Ｃ） Ｒ４＝イソプロピル Ｒ′−アミノまたはアルコキシ残基 Ｗ−Ｈ，，Ｏ Ｌ−離脱基 （これは窒素に結合されたいずれかのアミノ酸残基を有するかまたは有しない） 。

ｎ認Ｏまｔ；は２ 別の特徴において本発明は請求項１に定義した化合物の合成における中間体とし て有用な下記式（式中りはヒドロキシまｔ；は離脱基である）の化合物まｔ；は その酸付加塩に関する。

本発明のさらに別の目的は本発明化合物を含有する医薬組成物である。すなわち 、それらは例えば経口または直腸投与用の錠剤、カプセルもしくはエリキシルま たは非経口または点鼻用の滅菌性溶液もしくは懸濁液のような組成物中で血圧降 下用に調製されうる。すなわち約ｏ、ｏｏｉ〜５０！１１ｇの化合物を、一般に 容認された製菓業で必要とされる単位剤形で生理学的に許容しうるビヒクル、担 体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料等と配合させる。これらの製剤中の 活性化合物の量は、上記に示した範囲での適当な投与量が得られる量である。製 剤について当業者に自明な変更および変化は本発明の範囲内にあることが意図さ れる。

本発明の別の目的は高血圧、うっ血性心麻痺またはその他の心臓血管疾患の治療 用薬物としての該化合物の使用である。すなわち、例えば活性成分として本発明 化合物の１種を含有する組成物を高血圧の患者に投与することによって血圧の降 下が得られる。該物質は経口的に投与することが好ましいが、しかし非経口、直 腸および点鼻経路もまた使用されうる。投与量は活性成分０．００１〜５０＋ｎ ｇであるのが好ましくそして１日当たり１〜３回で投与するのが好ましい。

本発明の最良実施法 以下に本発明の本質をより詳細に実施例によって説明する。

実施例　１ ３５０５（１９７６）に従って製造し、そして中間体■をＪ、　Ｂｏｇｅｒｅｔ 　ａｌ、、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ−２Ｌ　１７７９　（１９８５）に従って 製造した。

無水ＴＨＦ中において粉末マグネシウム１．４９（０，０５７モル）の撹拌混合 物に沃素の結晶、および乾燥丁ＨＦ２０ｉ（＋中に溶解しｆ：　Ｉ［９，９ｇ（ ０，０４８モル）の溶液数滴を加えた。この混合物を還流させそして反応の開始 後に■の溶液の残留物を還流が維持されるような速度で加えた。添加の完了後、 この反応混合物をさらに１時間還流下に撹拌し次いで０〜５℃に冷却し、温度を １０℃以下に保持しながら乾燥ＴＨＦ３５＋ｎＱ中におけるｍ　４．９９　（０ ，０１９モル）の溶液を滴加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し次に飽 和塩化アンモニウム溶液３０ｍＱおよび水３０＋ｚΩ上に注いだ。二−テ１２０ ｍ＋２を加えそして混合物を激しく撹拌した。水性層をエーテル４０ｍＱずつで ２回抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテルを蒸発した 。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけそして石油エーテル／酢 酸エチル５：１で溶離した。収量：工ａ３．４９　（４６％）およびＩ　ｂ　Ｏ ，６５ｇ（９％）。

ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に溶解したＩ　１．５９（３，９ミリモル）の 溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液）　０．２４ｇ（１０ミリモル ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し次いで飽和塩化アンモニウム溶液 ７ｍ０８よび水７直上に注いだ。この混合物をメチレンクロライド３０ｍｃずつ で３回抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発して１１ ．１ｇ（９１％）を得、これはそれ以上精製しないで次の工程において使用され た。

Ｃ）　０ ４Ｍ　ＨＣ０６ｍＱ８ヨＵ’；万キサ７６ｒｎ（２中ｒ：溶解シｆ：１’ｍ１． １９の溶液を９０℃湯浴上で１時間加熱した。この反応混合物を蒸発し次いで酢 酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。収量：　Ｉ　Ｘ ｏ、５０ｇ（５６％）。あるいはまた、■をメチレンクロライド中において３０ 分間２当量のトリメチルシリルヨーダイトで処理することができる。次いで有機 相をＮａ２５ｓＯｘ（水溶液）、水で洗浄しそして乾燥しくＭｇ５Ｏ，）で生成 物を得た。

メチレンクロライド５！ＩＩＣ中に溶解したＩＩ　０．５０ｇ（１，９ミリモル ）およびトリエチルアミン０．２３９　（２，２ミリモル）の溶液を０℃に冷却 した。メタンスルホニルクロライド０．２４ｇ（２，１ミリモル）を加えた。こ の反応混合物を２時間撹拌し、反応を丁ＬＣによってモニターした。石油エーテ ル（４０〜６０’）５ｍＱ部分を加え、トリエチルアンモニウムクロライドを枦 去した。この溶液を蒸発してＸ　０．７５９（１００％）を得ｊ；。これは次の 工程で直接使用された。

乾燥ＴＨＦ５ｎ＋Ｑ中に溶解したＸ　Ｏ，７５９（１，９ミリモル）の溶液にナ トリウムイソプロピルチオレート〔イソプロピルチオール０．１ｈ　（２，３ミ リモル）および水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液）　０．１１ｇ（２， ５ミリモル）から得られた〕を乾燥ＴＨＦＳｍＱ中に懸濁した懸濁液を加えＩ； 。この反応混合物を２時間撹拌した。この反応をＴＬＣによってモニターした。

次にメチレンクロライド１５＋＋＋Ｑおよび水５ｒｎＱを加え、その混合物を激 しく撹拌した。２層を分離し、その水性層をメチレンクロライド５＋ｎＱで抽出 した。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発して■０．６２ｇ（ １００％）を得た。これは次の工程で直接使用された。

メチレンクロライド２０ｍｌ中に溶解したＩＩ　Ｏ，５ｈ（１，６ミリモル）お よび５５％ｍ−クロロ過安息香酸１．Ｏｇ（３，２ミリモル）の溶液を室温で３ 時間撹拌した。次にこの混合物をＩＭ　ＮａＯＨ５０ｍΩ次に水で洗浄しそして 最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗生成物を石油エーテル酢酸エチル １／１を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。収量： 　Ｏ−４３ｇ（７８％）。

エタノール１０ｍｆｆ中に懸濁したＸＩＶ　０．４３ｇ（１，２ミリモル）およ び水酸化カリウム０．２８９　（５，０ミリモル）の懸濁液を撹拌しそして１０ ０℃に一夜加熱した。反応混合物を水中に注ぎ次いでメチレンクロライドで３回 抽出した。

合一した有機フラクションを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発しｌ； 。粗生成物が結晶化し始めそしてそれはそのままで次の工程において使用された 。収量＝０．３４９（８６％）。

メチレンクロライド６ｍにｌ中におけるＢｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨＯ−２９ｇ（１， ４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．３７９　（２，７ミ リモル）の混合物を０℃に冷却した。Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（２−モルホ リノエチル）カルポジイミド−メソ−ｐ−トルエンスルホネート（＝ＣＭＥ−Ｃ ＤＩ）０．６６ｇ（１−６ミリモル）を加えた。この混合物を室温に達するまで 放置し次いで３′）間撹拌した。溶媒を蒸発し、ジメチルホルムアミドＳｍｆｆ 中に溶解したＸ　Ｖ　０．３４ｇ（１，１ミリモル）の溶液を加えそしてそのｐ ＨをＮ−メチルモルホリンの添加によって８に調整した。この混合物を室温で一 夜撹拌した。次にそれを水中に注ぎそして酢酸エチル５０１１ＩＱで３回抽出し た。合一した有機相を０．５Ｍ　ＨＣＱ　５０ｍＱで２回、ＬＭ　ＮａＯＨ５０ ｍ１２で１回そして最後に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発した 。粗生成物はそのままで次工程において使用された。収量：　０．４１９　（７ ５％）。

ｉ）　Ｘ■の製造 ジベンジル酢酸のヒドロキシベンゾトリアゾールエステルは前記工程に記載のよ うにメチレンクロライドｌ　０ｒｎＱ中においてジベンジル酢酸０．２１９　（ ０，８７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｌ２４ｇ（１，７ミ リモル）およびＣＭＥ−ＣＤＩ　Ｏ，４２９（０，９９ミリモル）から製造され た。化合物Ｘ　Ｖｌ　０−４１９　（０−７９ミリモル）をメチレンクロライド １．８ｍ１２中に溶解し次いでトリフ０オロ酢酸０．５ｒｎＱを加えた。

１．５時間後この混合物を蒸発し、ジメチルホルムアミド５ＴｎＱ中に溶解し、 それを先の溶媒を蒸発させたエステル混合物に加えた。このｐＨをＮ−メチルモ ルホリンの添加によって８に調整しそして反応混合物を６０時間撹拌下に放置し Ｉ；。後処理の操作は前記工程と同一の操作を使用した。粗生成物を３油エーテ ル−酢酸エチル１／１を用いてシリカゲル上でフラッシュクフマトグラフイーに かけた。収量：　０．３３９（６５％）。

実施例　２ 水１０ｒｎＱおよびジオキサン１０ｍｆｌ中に懸濁したＩＩ　Ｏ，６２９（１， ９ミリモル）および水酸化バリウム６．２ｇの懸濁液を撹拌しそして４時間１０ ０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し次いでメチレンクロライドを加えた 。液層を固形残留物から分離し次にメチレンクロライドで数回抽出した。合一し た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、枦遇しそして蒸発した。生成物をＥｔＯＡ ｃ　：　Ｎｅｏｎ　：　ＨＯＡｃ　：　ＨｚＯ４８：３：３：２で溶離してシリ カ上で精製した。収量＝ＩＩＩ　Ｏ，４７９（８１％）。

ｂ）ｘｍの製造 目的化合物はＢｏｃ−Ｎｖａ−ＯＢおよびＢｏａ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて標準ペ プチド結合により合成した。各反応での収率はそれぞれ６２％および３５％であ った。

実施例３〜６（後記の第２表および第３表参照）これらの化合物は前記実施例１ および２に記載のと同様の方法で遂行された。

実施例　７ 注射用溶液 溶液は下記成分から調製される。

レニン阻害剤　１ｇ エタノール（９９，５％）　１０（Ｍ ポリエチレングリコール４００　４００ｒｎＱ注射用蒸留水　全量が１０００Ｔ ＩｒＱになるまでの量活性成分をエタノール／ポリエチレングリコール混合物中 に溶解する。水を加えて目標の容量にし、次にその溶液を滅菌性０．２μｍフィ ルターに通して濾過しそして無菌で滅菌アンプル（５ｍＱ）中に充填する。

実施例　８ 注射用溶液 溶液は下記成分から調製される。

レニン阻害剤　１ｇ 塩化ナトリウム　鋤 メチルｐ−ヒドロキシベンシュート　０．り１？プロピルｐ−ヒドロキシベンゾ エート０．々注射用蒸留水　全量が１０００ｍ１２になるまでの量活性成分、塩 化ナトリウムおよび保存剤を十分量の水中に溶解し、次にさの容量を１０１００ Ｏに調整する。この溶液を滅菌性０．２μ＋Ｉ＋フイルターに通して枦遇しそし て無菌状態で滅菌アンプル（５ｍ１２）中に充填する。

実施例　９ 点鼻用溶液 溶液は下記成分から調製される。

レニン阻害剤　１０４？ グリセロール　２００ｇ メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート１ｇプロピルｐ−ヒドロキシベンゾニー）　 ０．２１？注射用蒸留水　全量が１０００ｍ１２になるまでの量活性成分および 保存剤をグリセロールおよび十分量の水中に溶解する。次にこの容量を１０１０ ０Ｏに調整しそしてその溶液を滅菌ポリエチレン容器中に充填する。

実施例　１０ 経口用錠剤 錠剤１０００個は下記成分から調製される。

レニン阻害剤　１０ｇ ラクトース　１００ｇ ポリビニルピロリドン　２０９ アビセル　２０ｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｇ 活性成分およびラクトースをポリビニルピロリドンの水溶液と混合する。この混 合物を乾燥し次に粉砕して顆粒を得る。次いでアビセル次にステアリン酸マグネ シウムを混合する。この混合物を錠剤機中で圧縮して各々が１０ｒｎｇの活性成 分を含有する錠剤１０００個を得る。

実施例　１１ 経口用ゼラチンカプセル 下記成分： レニン阻害剤　１０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｒｎ９ ラクトース　ｉｌｌ！８ｍｓ の混合物をゼラチンカプセルに充填する。

生物学的データ レニン阻害剤としての本発明化合物の効力は、ヒトレニン／アンジオテンシノー ゲン反応を使用してインビトロで測定された。該検定はＩｋｅｃｌａ氏等（Ｊ、 　Ｃ１１ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒ−ｉｎａｌ　Ｍｅｔａｂ、　５４．４２３（１９８ ２））の方法に基づいており、ヒト血漿プール中のレニンによってアンジオテン シノーゲンから放出されるアンジオテンシンエの量の放射線免疫測定によってい る。

本発明化合物を帆ＩＭ酢酸（１０マイクロリツトル）中に溶解し、次にＥＤＴＡ および０．６Ｍクエン酸塩緩衝剤（２０マイクロリツトル）を含有するヒト血漿 （２００マイクロリツトル）に加えた。３７℃で６０分間インキュベートシタ後 に、０−５　ｒｎ　ｇ／　ｍ　ＱのペプスタチンＡを含有する１２６１−標識ア ンジオテンシンエを加えｔ；。抗体被覆の球を加え、得られた混合物を室温で３ 時間インキュベートした。次に蒸留水２ηａを加え、その後液体をアスピレータ で除去した。

次にガンクシンチレーション手法を用いて各法の放射能を測定した。

こうして得られた各化合物の効力（下記第４表参照）は、少なくとも４回の英検 の平均として与えられておりそしてｐｌｃｓ。、すなわち５０％阻害を生起させ るに必要とされるモル濃度の負の対数、として示されている。

第４表 第１表 Ｂｏｃ　Ｐｈｅ　Ｎｖａ　５ＣＨ（ＣＨ，）２Ｂｏｃ　Ｐｈｅ　Ｎｖａ、　Ｓｏ 、ＣＨ（ＣＨ，）２ＨＤｂａ　Ｎｖａ　Ｓｏ、Ｃ）ｉ（ＣＨｓ）ｚＢｏｃ　丁ｙ ｒ（Ｍｅ）　Ｎｖａ　５ＯｚＣＨ（ＣＨｘ）ｚ第２表 実施例の概要 Ｉ　ＨＤｂａ　Ｎｖａ　ｓｏ、＜Ａ　’）ＩＮＭＲ２Ｒｏｅ　Ｐｈｅ　Ｎｖａ　 ｓ＜Ａ　’）ＩＮＭｆ？３　ＢｏｃＰｈｅ　Ｎｖａ　ｓｏ、＜Ａ　’）ＩＮＭＲ ４、Ｂｏｃ　Ｔｙｒ（Ｍｅ）　Ｎｖａ　Ｓ＜　Ａ　’ＨＮＭＲ５Ｂｏｃ　Ｔｙｒ （Ｍｅ）　Ｎｖａ　５０２＜　Ａ　’ＨＮＭＲ６ＢｏＣＰｈｅ　Ｍｅ−ＮｖａＳ Ｏ２＜　Ａ　’ＨＮＩｉｌＲ本発明の化合物の同定データ ３、０．７〜１．９　（ｍ、　４０Ｈ）、それの０．９１　（ｔ、　３Ｈ）、１ ．２１　（ｄ、　３Ｈ）、１．３９　（ｄ、　３Ｈ）、１．４１　（ｄ、　３Ｈ ）、１．４２　（ｓ、　９Ｈ）、２．４１（ｍ、　ＬＨ）、２．７８　（ｄｄ、 　ＩＨ）、３．八〇　（ｄｄ、　ＩＨ）、３−１４　（ｍ、　３Ｈ）、３．６３ 　（ｍ。

ＩＨ）、３−９０　（＋ｎ、　ＩＨ）、４．２７　（ｍ、　２Ｈ）、４．９５　 （ｂｄ、　ＩＨ）、６．３９（ｍ、　２Ｈ）、７．１〜７−４　（ｍ、　５Ｈ） 。

４−　０．８〜２．０　（ｍ、　４１Ｈ）、それの０−９３　（ｔ、　３Ｈ）、 １．０２　（ｄ、　３Ｈ）、Ｌ２３　（ｄ、　３Ｈ）、１．２８　（ｄ、　３Ｈ ）、１．４５　（ｓ、　９Ｈ）、２−４０　（ｄｄ。

ＩＨ）、２−６〜２．７５　（ｍ、　２Ｈ）、２−８〜３．１５　（ｍ、　ＩＨ ）、３−６５　（ｍ。

ＩＨ）、３．８１　（ｓ、　３Ｈ）、３．９３　（ｍ、　ＩＨ）、４．１１　（ ｍ、　ＩＨ）、４．２２（ｍ、　ＬＨ）、４．３２　（ｍ、　ＩＨ）、４．９１ 　（ｂｄ、　ＩＨ）、６．３−６．５　（ｍ、　２Ｈ）、６．８１　（ｄ、　２ Ｈ）、７．１０　（ｄ、　２Ｈ）。

５、０．７５〜１−９　（ｍ、　４０Ｈ）、それの０．９２　（ｔ、　３Ｈ）、 １−２１　（ｄ、　３Ｈ）、Ｌ３８　（ｄ、　３Ｈ）、１．４１　（ｄ、　３Ｈ ）、１．４３　（ｓ、　９Ｈ）、２．４４（ｍ、　１）Ｔ）、２．７８　（ｄｄ 、　１１（）、２．９６　（ｄｄ、　ＩＨ）、３．０−３．２５　（ｍ、　４Ｈ ）、３．６２（ｍ、　ＩＨ）、３．８０　（ｓ、　３Ｂ）、３．９３　（ｍ、　 ＩＨ）、４．２１　（ｍ、　ＩＨ）、４−２６　（ｍ、　ＬＨ）、４．８９　（ ｍ、　ＩＨ）、６．３０　（ｍ、　ＩＨ）、６−４０　（ｍ、　ＩＨ）、６．８ ７　（ｄ、　２Ｈ）、７−１２　（ｄ、　２Ｈ）。

６、該化合物は２つの配座異性体として存在する。

０．７−２．０　（ｍ、　４０Ｈ）、それの０．８７　（ｔ、　３Ｈ）、１．１ ４　（ｄ、　３Ｈ）、１．３５　（ｄ、　３Ｈ）、１−３８　（ｓ、　９Ｈ）、 １．４０　（ｄ、　３Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、　ＬＨ）、２．６〜３−２　 （ｍ、　５Ｈ）、２．６８　（ｓ、　３Ｈ，主配座異性体）、２．８１　（ｓ、 　３Ｈ，副次配座異性体）、３．５９　（ｍ、　ＬＨ）、３．７５〜３．９５（ ｍ、　ＩＨ）、４−００　（ｍ、　ＩＨ，）　、４−４３　（ｍ、　ＩＨ，主配 座異性体）、４−４８　（ｍ、　ＩＢ、副次配座異性体）　、４．５７　（ｍ、 　ＩＨ，主配座異性体）、４−９０　（ｍ、　ＩＨ，副次配座異性体）、５．２ ６　（ｄ、ＩＨ）、７−１〜７．４　（ｍ、５Ｈ）。

国際調査報告 一一一腎噌−ｅ＋＋ｗｌ嗜！鴨Ｈ−−１＾−１−シ１喝ｔ１−電暑、Ｍ、ＰＣＴ ／ＳＥ８７１００６３３１ｍ、ｄ、、ｌ＾ｗ−−Ｊｌ・　ＰＯＴ／ＳＥ８７１０ ０６３３

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．下記の一般式 Ｏ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＸはＨであるかまたはＮ−保護基Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ ここでｎは０〜４であり、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 鎖状アルキル基である）であり、 Ｂはフエニルアラニニル、Ｏ−メチルチロシニル、ホモフェニルアラニニル、シ クロヘキシルアラニニル、ジベンジルアセチルであり、 Ｃはノルバリニル、バリニル、ノルロイシニル、ロイシニル、ヒスチジニル（こ れはそのままであるかまたはＮ−アルキル化された状態かのいずれかである）で あり、 Ｒ５は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、シクロヘ キシルメチルであり、Ｒ６はＨであるかまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状アルキルでありそしてＹはａ）−ＳＣＨ（ＣＨ３）２ ｂ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２である〕で表される化合物またはその生理学 的に許容しうる塩およびその光学異性体。
2. ２．ＸがＢｏｃおよびＨから選択される請求項１記載の化合物またはその生理学 的に許容しうる塩およびその光学異性体。
3. ３．ＢがＰｈｅ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｃｈａ、ｈＰｈｅおよびＤｂａから選択され る請求項１または２記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩およびその 光学異性体。
4. ４．ＣがＨｉｓ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｍｅ−ＮＶａ、Ｍｅ−ＮｌｅおよびＭｅ−Ｈ ｉｓから選択される前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその生理学 的に許容しうる塩およびその光学異性体。
5. ５．Ｒ５がシクロヘキシルメチル基である前記請求項のいずれか１項に記載の化 合物またはその生理学的に許容しうる塩およびその光学異性体。
6. ６．Ｒ６がメチルである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその生 理学的に許容しうる塩およびその光学異性体。
7. ７．ＹがＳＣＨ（ＣＨ３）２である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物ま たはその生理学的に許容しうる塩およびその光学異性体。
8. ８．ＹがＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２である請求項１〜７のうちのいずれか１項 に記載の化合物またはその光学異性体。
9. ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼で表される化合物またはその生理学的に許容 しうる塩。 およびその光学異性体。
10. １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩およびその光学異性体。
11. １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩およびその光学異性体。
12. １２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩およびその光学異性体。
13. １３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ５、Ｒ６およびＹは請求項１〜１２のいずれかに記載の定義を有する） のイソステレを標準ペプチド合成法によって適当なアミノ酸に結合しそして各反 応がジアステレオマーの混合物を生成する場合にはそれらを標準的なクロマトグ ラフィー法または再結晶法によって分離し次いで所望により生理学的に許容しう る塩を生成させそして／または光学異性体を単離することからなる請求項１〜１ ２のいずれかに記載の化合物の製造方法。
14. １４．請求項１３に記載の出発物質を下記の式▲数式、化学式、表等があります ▼Ｘａ（式中Ｌは離脱基である）の化合物から、Ｌをイソプロピルチオ基で置換 して硫黄を導入し、そして必要ならば該硫黄をスルホンに酸化し次にオキサゾリ ジノン環を分裂することによって製造する請求項１３記載の方法。
15. １５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘａ（式Ｌはヒドロキシまたは離脱基である ）で表される化合物またはその酸付加塩。
16. １６．レニン阻害ペプチド類似体の合成における出発物質または中間体としての 請求項１５記載の化合物の使用。
17. １７．レニン阻害剤として使用するための請求項１〜１２のうちのいずれか１項 に記載の化合物。
18. １８．高血圧、うっ血性心麻痺およびその他の心血管疾患の治療剤として使用す るための請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
19. １９．請求項１〜１２に記載の化合物のいずれかの治療的に有効な量およびさら に製薬担体を含有する、高血圧、うっ血性心麻痺およびその他の心血管疾患用の 治療製剤。
20. ２０．ヒトおよび動物のレニン阻害する製剤を製造するための活性成分としての 請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
21. ２１．高血圧、うっ血性心麻痺およびその他の心血管疾患の治療製剤を製造する ための活性成分としての請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
22. ２２．高血圧、うっ血性心麻痺およびその他の心血管疾患の治療を必要とする宿 主に請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を投与するこ とからなる上記各疾患の泊療法。
23. ２３．請求項１〜２２のいずれかに記載されそして実質的に記載されている化合 物、製法、製剤、使用および治療法。