JPH03184911A - 錠剤にした経口的投与単位形態の球状顆粒からの制御された解放の製剤学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性球状顆粒および、活性薬物を含有するこ
とができる、圧縮可能な球状顆粒からなり、錠剤に成形
された、経口的投与単位の制御された解放の製剤学的組
成物、温血哺乳動物の血流中で活性薬物の解放を制御す
る方法、および前述の錠剤にされた経口的投与単位を調
製する方法に関する。被覆された錠剤にした経口的投与
単位、刻み目付き錠剤にした経口的投与単位および多数
の薬物を含有する錠剤にした経口的投与単位が、また、
提供される。

これらの錠剤にした経口的投与単位は、供給される活性
薬物のきわめてすぐれた制御された解放、および錠剤毎
に均一な活性薬物の投与量を提供する。それらは活性薬
物の広い範囲の投与量において有効であるが、それらは
、比較的低い投与量の活性薬物から構成されるとき、と
くに有効である。

さらに、それらは延長した期間の間広い範囲の温度およ
び湿度において貯蔵することができると同時にそれらの
効能および制御された解放の性質を保持する。

本発明は、要約すれば、次の通りである二錠剤からなり
、錠剤は、治療学的に有効な数の活性球状顆粒、顆粒は
有効量の活性薬物、活性薬物のための拡散性マトリック
スを形成するために適合した、製剤学的に許容されうる
常態で固体の希釈剤および任意の少なくとも１種の製剤
学的に許容されうる賦形剤からなる；およびある数の圧
縮可能な球状顆粒、顆粒は一糖類または二糖類、任意の
拡散性マトリックスを形成するために適合した、製剤学
的に許容されうる常態で固体の希釈剤、任意の活性薬物
および／または任意の製剤学的に許容されうる賦形剤か
らなる、からなり、ここで圧縮可能な球状顆粒の平均の
圧縮収率は活性球状顆粒の平均の圧縮収率より小さい、
経口的投与単位形態の制御された解放の製剤学的組成物
が提供される。上に定義した組成物の調製および投与は
同様に提供される。

活性薬物の解放を制御して、普通の放出により遠戚され
るものを越えた薬物の作用の期間を延長する、延長した
期間にわたって薬物のゆっくりした解放を遠戚すること
は、しばしば重要である。

伝統的な製剤学的形態の多数の活性薬物は、■日当たり
多数の単位投与量の頻繁な摂取を必要とし、処置の過程
を通した血清濃度および劣った患者のコンプライアンス
生ずる。

米国特許第４１７３．６２６号（Ｄｅｍｐｓｋｅｔ　　
ａｌ、）は、直ちの解放のためのコティングされていな
いインドメタシンのペレット、延長した解放のだめのコ
ーティングしたインドメタシンのペレット、および体積
充填のための薬物添加しないペレットからなるカプセル
剤を開示している。

微結晶質セルロースおよび少なくとも１種のセルロース
誘導体から構成された球中に含有された水不溶性薬物を
カプセル剤、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、およびカシェ剤
中に組み込むことは、英国特許公開第ＧＢ２，２０２，
１４３号に開示されている。

同時の出願された、同時係属米国特許出願は、炭酸アン
ヒドラーゼ阻害因子を含有する活性球状顆粒を充填した
硬質ンエルのカプセル剤を開示している。

しかしながら、カプセル剤は、多数の欠点、例えば、あ
る人々はカプセル剤を飲み込むことが出来ないこと、分
割不可能なこと、および不安定性を有する。さらに、カ
プセル剤はタンバーリング（ｔ　ａｍｐｅ　ｒ　ｉ　ｎ
ｇ）を受け、調製が比較的堅く、そして製造が比較的高
価である。

米国特許第３，０８０，２９４号（Ｓｈｅｐａｒｄ）は
、各層が順次に溶解するとき活性薬物の部分を解放する
、活性薬物の多数の層でコーティングされた内部のコア
からなる、持続解放性の製剤学的錠剤を開示している。

このようなコーティングの変動は錠剤の間の均一性を失
わせ、そして錠剤の破砕または分割は活性薬物の多数の
層を露出させ、同時に各層の活性薬物を解放する。コー
ティングは薬物を包封しない。

米国特許第３，８６５，９３５号（Ａｍａｎｎ）は、胃
の外部では安定であるが、胃内の崩壊のとき直ちの作用
を生皮する、エリスロマイシンの錠剤を開示している。

これらの錠剤は、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸ナ
トリウムニ水和物を必要とし、そして延長した期間の制
御した解放を生じない。

米国特許第３，１１５．４４１号（Ｈｅｒｍｅｌｉｎ）
は、同一鎮痛剤の圧縮されたマトリックス中の不規則に
造形され被覆された鎮痛剤粒子を開示している。

英国特許明細書第ｃＢＩ、５９８，４５８号は、脆いマ
イクロカプセルおよび脆いコーティングを有する他の粒
子、とくに塩化カリウムを開示しており、マイクロカプ
セルまたは脆い粒子の２〜２０重景％は水溶性の天然ま
たは合皮のマトリックスを形成するろうであり、その中
に粒子が懸濁している。錠剤は、主要な部分が、活性薬
物からなくてはならず、そしてより低い投与量ではとく
に効果がない。

英国特許公開第ＧＢ２，０４１．２２２号は、インドプ
ロフェンのマイクロカプセル剤の錠剤化を開示している
。他の活性薬物が錠剤中に含めることができる。マイク
ロカプセルの単一のタイプノ圧縮は、マイクロカプセル
の破砕および結局、制御された解放の性質の損失を生ず
る。これらの錠剤は、全体の錠剤が活性薬物を含有する
マイクロカプセルから形成されているので、高い投与量
についてのみ同様によく適当である。さらに、マイクロ
カプセルは球状化より形成されない。

米国特許第４．３５３，８８７号（Ｈｅｓｓｅｔ　　ａ
ｌ、）は、錠剤の表面積が分割により実質的に増加しな
い、薬物含有顆粒からなる分割可能な錠剤を開示してい
る。

米国特許第４，６０６，９０９号（Ｂｅｃｈｇａａｒｄ
）において、難溶性の活性物質、例えば、テトラザイク
リンを経口的制御された解放性投与形態中に配置するこ
とを開示している。

米国特許第４．７８４，８５８号（Ｖｅｎｔ。

ｕｒａｓ）において、（ｉ）水不溶性ポリマーの賦形剤
中に分散した水溶性の製剤学的に活性な物質のコアおよ
び膨潤性のポリマー物質からなる、必ずしも球状である
必要がない、コーティングさｎ れたコア、および（２）ポリマーの弾性の水不溶性およ
び半透過性の拡散フィルムからなる、制御された解放性
の錠剤が開示されている。ここで、コアを水で膨張し、
コーティングの表面を膨張させ、透過性とし、これによ
りコア中の薬物を解放する。

米国特許第４，８３７．０３０号（Ｖａｌｏｒｏｓｅ　
　ｅｔ　　ａｌ、）は、活性球状顆粒からなるテトラサ
イクリン化合物の制御された解放の錠剤を開示している
。

同時の出願された、同時係属米国特許出願は、初期の負
荷成分およびｐＨ感受性ポリマーおよびそれを被覆する
第２負荷戊分からなり、１日１回の投与で約２４時間ま
でミノサイクリンの治療学的に有効な血液濃度を提供す
るために適合した、７−ジメチルアミノ−６−デオキシ
−６−デメチルテトラサイクリンまたは無毒の酸付加塩
のための２パルスの製剤学的放出系を開示している。

第１図は、ケイ・ファーマシューティカルス（Ｋｅｙ　
　Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からのに１ Ｄｕ　ｒ＠塩化カリウムの錠剤の顕微鏡写真である。塩
化カリウム顆粒（ｉ）は、粉末および／または顆粒材料
からなる錠剤マトリックス（３）全体に分布している。

第２図は、アボット・ラボラトリーズ（Ａｂ。

ｔｔ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からＰＣＥ■エリ
スロマイシン錠剤の顕微鏡写真である。エリスロマイシ
ン顆粒（５）は、粉末および／または顆粒材料からなる
錠剤マトリックス（７）全体に分布している。

第３図は、ケイ・７アーマシユーテイカルス（Ｋｅｙ　
　Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からのＴｈｅｏ−Ｄ
ｕｒ■塩化カリウムの錠剤の顕微鏡写真である。テオフ
ィリンの無水の顆粒（９）は、粉末および／または顆粒
材料からなる錠剤マトリックス（ｌ　ｌ）全体に分布し
ている。

これらの錠剤のすべては、前述の欠点、例えば、活性粒
子の破砕、その結果制御された解放の性質を損失するこ
とを有する。さらに、先行技術に従う低い投与量におけ
る錠剤の商業的生産は、不可能であり、そして実際の投
与量および比較的大きい錠剤における大きい変動を生ず
る。

今回、活性球状顆粒をある数の圧縮可能な球状顆粒で錠
剤化し、前記圧縮可能な球状顆粒より低い圧縮収率で、
したがって抗凝固剤より前に、変形または割れて、活性
球状顆粒を十分に緩和しそして錠剤化の間に空隙の少な
くとも一部分を充填する場合、活性球状顆粒の制御され
た解放の性質を保護し、そして低い投与量の経口的投与
単位形態を調製することができることが、発見された。

これらの錠剤は種々の立体配置に形成することができ、
事実上すべての経口的に投与される活性薬物および制御
された解放が望ましい処置のために適当である。さらに
、それらは安定であり、広い範囲の貯蔵条件下にそれら
の効能および制御された解放の性質を保持する。

本発明によれば、錠剤からなり、前記錠剤は、（Ａ）治
療学的に有効な数の活性球状顆粒、前記顆粒は（ｉ）有
効量の少なくとも１種の活性薬物、（ｉ１）前記少なく
とも１種の活性薬物（Ａ）（ｉ）のための拡散性マトリ
ックスを形成するために適合した、製剤学的に許容され
うる常態で固体の希釈剤、および、必要に応じて、（ｉ
ｉｉ）少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤
、前記賦形剤は（Ａ）（ｉｉ）と同一であるか、あるい
は異なることができる、からなる、および（Ｂ）ある数
の圧縮可能な球状顆粒、前記顆粒は（ｉ）少なくとも１
種の一糖類または二糖類、必要に応じて、（ｉ１）拡散
性マトリックスを形成するために適合した、製剤学的に
許容されうる常態で固体の希釈剤、前記希釈剤は（Ａ）
（ｉｉ）と同一であるか、あるいは異なることができる
、必要に応じて（ｉ　ｉ　ｉ）有効量の少なくとも１種
の活性薬物、前記薬物は（Ａ）（ｉ）と同一であるか、
あるいは異なることができる、必要に応じて、（ｉｖ）
少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、前記
賦形剤は一糖類または二糖類以外であり、（Ａ）（ｉｉ
）、（Ａ）　　（ｉ　ｉ　ｉ）または（Ｂ）（ｉｉ）と
同一であるか、あるいは異なることができる、または必
要に応じて（Ｖ）（Ｂ）（ｉｉ）、（Ｂ）　　（ｉ　ｉ
　ｉ）および（Ｂ）（ｉｖ）の任意の組み合わせ、から
なり、ここで成分（Ｂ）の平均の圧縮収率は成分（Ａ）
の平均の圧縮収率より小さい、経口的投与単位形態の制
御された解放の製剤学的組成物が提供される。

本発明は、さらに、各々が少なくとも１種の異なる活性
薬物を含有する、２つの異なるタイプの活性球状顆粒（
Ａ−１）および（Ａ−２）を含有する錠剤の形態の経口
的投与単位を包含する。

本発明は、また、工程： （ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の活性薬物、（ｉ
　ｉ）前記少なくとも１種の活性薬物（ａ）（ｉ）のた
めの拡牧性マトリックスを形成するために適合可能な、
製剤学的に許容されうる常態で固体の希釈剤、および、
必要に応じて、（ｉｉｉ）少なくとも１種の製剤学的に
許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（ａ）（ｉｉ）と同
一であるか、あるいは異なることができる、を配合し、
（ｂ）（ｉ）少なくとも１種の一糖類または二糖類、必
要に応じて、（ｉｉ）拡散性マトリックスを形成するた
めに適合可能な、製剤学的に許容されうる常態で固体の
希釈剤、前記希釈剤は（ａ）（ｉ１）と同一であるか、
あるいは異なることができる、必要に応じて（ｉ　ｉ　
ｉ）有効量の少なくとも１種の活性薬物、前記薬物は（
ａ）（ｉ）と同一であるか、あるいは異なることができ
る、必要に応じて、（ｉｖ）少なくともｉ種の製剤学的
に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は一糖類または二糖
類以外であり、（ａ）（ｉｉ）、（ａ）（ｉ　ｉ　ｉ）
または（ｂ）（ｉｉ）と同一であるか、あるいは異なる
ことができる、または必要に応じて（ｖ）（ｂ）（ｉ　
ｉ）、（ｂ）　　（ｉ　ｉ　ｉ）および（ｂ）（ｉｖ）
の任意の組み合わせ、を独立に配合し、 （ｃ）造粒液体の存在下に工程（ａ）および（ｂ）の生
ずるブレンドを独立に造粒し、（ｄ）工程（ｃ）の生ず
る顆粒を独立に押出し、（ｅ）工程（ｄ）の生ずる押出
物を独立に球状にして、工程（ａ）から誘導される活性
球状顆粒（Ａ）および工程（ｂ）から誘導される圧縮可
能な球状顆粒（Ｂ）を形成し、こうして成分（Ｂ）の平
均の圧縮収率が成分（Ａ）の平均の圧縮収率より小さく
なるようにし、 （ｆ）成分（Ａ）および（Ｂ）を乾燥し、（ｇ）必要に
応じて滑剤を添加し、そして（ｈ）治療学的に有効な数
の活性球状顆粒（Ａ）およびある数の圧縮可能な球状顆
粒（Ｂ）のブレンドから錠剤を形成する、 からなる、錠剤からなる経口的投与単位形態の制御され
た解放の製剤学的組成物を調製する方法を提供する。

前述の錠剤化単位投与形態は、錠剤毎に均一な活性薬物
含量を提供し、そじて広い範囲または量の活性薬物の錠
剤、とくに比較的低い投与量および活性薬物の配合およ
び投与によく適合する。それらは活性薬物の制御された
解放およびより長い解放を提供し、これは活性薬物の作
用を延長し、比較的低い合計量の活性薬物を投与し、そ
して被検体への投与の頻繁をより低くする。それらは副
作用、例えば、胃の刺激を引き起こす系における高い局
所的濃度回避し、そして広いスペクトルの貯蔵条件下に
安定であり、それらの効能および制御された解放の性質
を保持する。

新規な経口的投与単位形態の制御された解放の製剤学的
組成物が発見され、これは治療学的に有効な数の活性球
状顆粒およびある数の圧縮可能な球状顆粒からなる錠剤
からなる。１つのタイプのみの球状顆粒を含有する他の
普通の単位投与形態を越えた多数の利益は、この新規な
経口的投与単位形態から実現することができる。例えば
、制御された解放の錠剤は活性球状顆粒は崩壊して急速
に遊離し、次いで活性球状顆粒は前以て決定した速度で
活性薬物を解放する。錠剤中で圧縮可能な球状顆粒は歪
みまたは割れ、そして空隙を充填して、所望のクツショ
ンを提供して錠剤化プロセスの間の活性球状顆粒の破壊
を防止し、これにより活性球状顆粒の制御された解放の
性質の損失に対して保護する。これは被検体への活性薬
物のよりすぐれた放出を生じ、これにより経口的投与単
位形態の活性薬物の比較的低い投与量を所望の血液レベ
ルを比較的長い期間の開被検体において持続することが
できる。したがって、活性薬物の被検体への投与の頻度
を少なくしそして薬物の養生法による被検体のコンプラ
イアンスをよりよくすることができる。

圧縮可能な球状顆粒は、また、所望の錠剤の重量、大き
さまたは立体配置の達成を促進し、そして追加の、補充
のまたは直ちの活性薬物の負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）を提
供することができ、これは少なくとも１種の活性薬物の
負荷投与量および遅い解放投与量の両者を含有する１つ
の経口的投与単位を生ずる。

本発明は少なくとも１つの活性薬物に、広く適用するこ
とができる。多数の薬物を単一の経口的単位投与形態で
同様によく放出することができる。

本発明のそれ以上の利点は、錠剤上にまたは任意の球状
顆粒上に、■または２以上のフィルムのコーティングを
加工することｌこよって遠戚され、前記フィルムのコー
ティングは錠剤の性質、例えば、解放速度、崩壊速度、
味、テクスチャー、色、９ 物理学的外観などを変更することができる。

経口的投与単位形態は、経口的投与され、そして食道か
ら血流中に吸収される活性薬物を含有するものである。

活性球状顆粒の治療学的に有効な数は、推奨される期間
内に被検体の血流または血漿への特定の活性薬物の推奨
される投与量または濃度レベルを維持し、そしてそれ以
上の推奨される期間の間そのレベルを維持する数である
。このような量は処方した活性薬物および個々の被検体
の年令、性、感受性などに依存するであろう。

錠剤中の圧縮可能な球状顆粒の数は、少なくとも治療学
的に有効な数の活性球状顆粒を錠剤の形成に使用する圧
力の作用に対して緩和するために十分な数であるへきで
ある。圧縮可能な球状顆粒の平均の圧縮収率は活性球状
顆粒の平均の圧縮収率より小さく、これにより圧縮可能
な球状顆粒が圧縮の間に活性球状顆粒を緩和し、そして
錠剤化の間の空隙を充填することができるようにするこ
とは必須である。活性球状顆粒が圧縮可能な球状０ 顆粒と同一であるか、あるいはそれより低い圧縮収率を
有する場合、活性球状顆粒は割れまたは変形し、そして
それらの制御された解放の性質を損失するであろう。活
性球状顆粒は不適合性である必要はなく、圧縮可能な球
状顆粒と区別され、圧縮可能な球状顆粒程度に低い圧縮
収率で圧縮されないであろう。

第４図は、本発明による不プタゼイン（Ｎｅｐｔａｚａ
ｎｅｏ）［レーデルレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅｒｌ
ｅ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）］の顕微鏡写真であ
る。実質的に破壊していない活性球状顆粒（ｉ３）はは
圧縮可能な球状顆粒（ｉ５）とともに均一に分散してい
る。

難溶性から可溶性の水中の変化する溶解度をもつ活性薬
物は、本発明において有用である。本発明において有用
な活性薬物の例は、次の泊りである＋　ＡＣＥ阻害因子
、アミノグリコシド、鎮痛薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗
生物質、抗癌剤、抗うっ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬
、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗炎症薬（
ステロイド系または非ステロイド系）、抑吐薬、抗プロ
スタグランジン薬、抗リウマチ薬、防腐薬、バルビッレ
−１・、ベータ遮断薬、ベータラクタマーゼ阻害因子、
気管支拡張薬、カルンウム管遮断薬、心臓グリコンド、
セファロスポリン、利尿薬、ホルモン、免疫因子、免疫
刺激因子、リポ糖錯化剤、メチルキサンチン、ミネラル
、筋肉弛緩薬、栄養因子、Ｏ−ベーターヒドロキシエチ
ル化ルチン、プロポキシフェン、キノロン、サリシレー
ト、鎮静薬、テトラサイクリン、組織成長因子、トラン
キライザー、血管拡張薬、ビタミンなど、またはそれら
の混合物。このような活性薬物は、次のものを包含する
が、これらに限定されない：アセトアミノフェン、アセ
トアゾールアミド、アセトフェネチジン、アセチルサリ
チル酸、アクロマイシン塩酸塩、アミロリド、ベンドロ
フルアジド、ベンズチアジド、ベータメタンン、それら
のカルシウムおよびそれらの塩類、例えば、ロイコボリ
ンカルシウム、カルバマゼフィン、チンダシン、クロロ
プロマミド、クロロサリドン、クロロチアジド、２ クロフィブレート、コルチゾンアセテート、ンクロベン
ヂアジド、デキサメタシン、デキシトリアン７エタミン
サルフェ−１・、ジクロ７エナクナトリウム、ジゴキシ
ン、ジメチンアンおよびそれらの塩類、ジプロフィリン
、ジイソブラミドおよびそれらの塩類、ジブロン、ドキ
シサイクリン、エン目；ネート、エリスロマインン、エ
ストラジオル、７エンブフエン、フェノプロフェン、７
マル酸第−鉄、フェノプロフェン、フルセミド、フルセ
ミド、グリベンクラミド、ハロペリドール、フドララジ
ン、塩酸塩、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン
、ヒドロフルメタチアジド、イブプロフェン、インドメ
タシン、インドフロフェン、鉄塩類、カナマイシン、ケ
トプロ７エン、Ｌ−Ｄｏｐａ、　リチウム塩類、メタク
ロプロパミド、メタゾールアミド、ントトレキセート、
メトトレキセートナトリウム、メチルドーパ、メトロピ
ダゾル、ミノザイクリン塩酸塩、メフェブタゾン、モル
フイン、ナフロキセン、ニアニジピン、オキシフェンブ
タゾーン、ンペニシリン、ペリジノー３ ルおよびそれらの塩類、フェニルブタゾーン、フエノバ
ルビトール、フェニルプロパツールアミン塩酸塩、フェ
ニルトイン、ピンドロール、ピロキシカム、ピルプロフ
ェン、塩化力ルンウム、プロパノロール、プレドニゾン
、プロゲステロン、クロキシフィリン、プルビニラムエ
ンボネート、キニジン、レセルピン、サリンルアミド、
サリシルサリシル酸、フッ化ナトリウム、スピロノラク
トン、スルファジアジン、スルファジアジン、テストス
テロン、テトラサイクリン化合物、テオフィリン、トル
ブタミド、トリへキンフェニジル塩酸塩、トリメ（・フ
リム、バルプロン酸、バンコマイシン、ベラパミル、ゾ
キサゾルアミンまたはそれらの混合物。

これは広範な種類の活性薬物は本発明における使用に適
当であるか、食道の流体中に可溶性である活性薬物は好
ましい。とくに、メタソ−ルアミド、イブプロフェン、
ジンブラミドホスフエ−１・、テＩ・ラサイクリン化合
物、ミノサイタリン塩酸塩を包含する、などが述べられ
る。

４ メタゾールアミド（ｍｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、米国
特許第２．７８３，２４１号、は炭酸アンヒドラーゼ（
ｃａｒｂｏｎｉｃ　　ａｎｈｉｄｏｒａｓｅ）阻害因子
であり、これは慢性単純緑内障および続発緑内障の処置
において有用であり、そして外科の遅延が眼内の圧力の
低下に望ましい、急性閉塞隅角緑内障において手術前に
処方される。

それは現在レーデルレ・ラボラＩ・リーズ（Ｌｅｄｅｒ
ｌｅ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から商品名ネプタ
ゼイン（Ｎｅｐｔａｚａ、ｎｅ■）で入手可能である（
ＰＤＲ１第４３版）。それは典型的には正常の大人の人
間について約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの投与量で１日２
〜３回投与される。経口的投与単位は、典型的には、約
２５ｍｇ〜約７５ｍｇのメタゾールアミドからなる。

好ましくは、本発明の単位投与形態は、ｐＨ４゜５の酢
酸塩緩衝液中に約３７℃において約５０ｍｇのメタゾー
ルアミド／９００ｍ（＋の緩衝液のメタゾールアミドの
濃度で懸濁したとき、約５０％以下のメタソールアミド
を活性球状顆粒から約１５ 時間以内に、そして約７５％以下のメタゾールアミドを
約１２時間以内に活性球状顆粒から解放するであろう。

イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、米国特許第３
，２２８．８３１号および米国特許第３゜３８５．８８
６号、は非ステロイド系の抗炎症薬であり、これは慢性
関節リウマチ、多変形性関節症、温和ないし中程度の痛
み、および−次性月経困難の処置に有用である。それは
多数の商業的形態で現在入手可能である（ＰＤＲ，第４
３版）。

それは、典型的には、処置する病気または症候に依存し
て正常の大人の人間について約１２００ｍｇ〜約３２０
０ｍｇの投与量で毎日、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの
投与量で４〜６時間毎に投与される。経口的投与単位は
、典型的には、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇのイブプロ
フェンからなる。

好ましくは、本発明の単位投与形態は、ｐ　Ｈ７。

２のリン酸塩緩衝液中に約３７°Ｃにおいて約８゜Ｏｍ
ｇのイブプロフェン／９００ｍ１２の緩衝液のイブプロ
フェンの濃度で懸濁したとき、約６０％以下のイブプロ
フェンを活性球状顆粒から約１時間以内に、そして約９
０％以下のイブプロフェンを約８時間以内に活性球状顆
粒から解放するであろう。

ジンピラミドホスフェートは、種々の心臓不整脈、例え
ば、単一病巣性期外心室収縮、多病巣起点の期外心室収
縮、対となった期外心室収縮、および心室頻拍のエピソ
ードの再発の抑制および防止のために有用な抗不整脈薬
物である。それは多数の形態で現在入手可能である（Ｐ
ＤＲ，第４３版）。それは、典型的には、正常の大人の
人間について約６００ｍｇの投与量で缶口、約１００ｍ
ｇ〜約３００ｍｇの投与量で６〜１２時間毎に投与され
る。経口的投与単位は、典型的には、約１００ｍｇ〜約
３００ｍｇのジンピラミドホスフェ−１・からなる。

好ましくは、本発明の単位投与形態は、ｐＨ２゜５のリ
ン酸塩緩衝液中に約３７°Ｃにおいて約３００ｍｇのシ
ソピラミドホスフェート／９００ｍＱの緩衝液のジンピ
ラミドホスフェートの濃度で懸７ 濁したとき、次の方法でジンピラミドホスフェトを活性
顆粒から解放するであろう。

時間（時間）　　　　解放される薬物 １　　　　　　　５〜２５％ ２　　　　　　　１７〜４３％ ５　　　　　　５０〜８０％ １２　　　　　　８５％以上 テＩ・ラサイクリン化合物はそれらの抗微生物作用のた
めに治療において広く使用される。一般にテトラサイク
リン化合物に対して広く適用可能であるが、本発明の目
的に対して次の一般式により表すことができる置換７−
および／または９−アミノテトラサイクリンからなるテ
トラサイクリン族の構成員を使用することは好ましい：
式中、Ｒは水素またはメチルであり、そしてＲ１および
Ｒ２は水素、モノ（低級アルキル）アミノ８ またはジ（低級アルキル）アミンであり、ただしＲｏお
よびＲ２は両者共水素であることができない。

上の一般式により表される典型的な化合物は、例えば、
次の通りであるニア−メチルアミノ−６デオキシー６−
デメチルテトラサイクリン、７エチルアミノー６−デオ
キシー６−デメチルテトラサイクリン、７−イソプロビ
ルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイタリ
ン、９−メチルアミノ−６−ジオキシ−６−ブメチルテ
トラザイクリン、９−エチルアミノ−６−ジオキシ−６
−ブメチルテトラサイクリン、９−イソプロピルアミノ
−６−チオキン−６−デメチルテトラサイクリン、７．
９−ジ（エチルアミノ）−６−ジオキシ−６−ブメチル
テトラサイクリン、７−ジメチルアミノ−６−デオキシ
−６−デメチルテトラサイクリン、９−ジメチルアミノ
−６−ジオキシ−６−ブメチルテトラサイクリン、７−
メチルアミノ−６−デオキシテトラサイクリン、９−エ
チルアミノ−６−ゾオキシテトラサイクリン、７゜９−
ジ（メチルアミノ）−６−ゾオキシテトラサ２（） イクリン、７−ダニチルアミノ−６−デオキシテトラサ
イクリン、９−ジエチルアミノ−６−デオキシテトラサ
イクリン、７．９−ジ（メチルエチルアミノ）−６−ゾ
オキシテＩ・ラサイクリン、７メチルアミノー９−エチ
ルアミノ−６−デオキシテトラサイクリン、および９−
メチルアミノ５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイ
クリン。

この族の好ましい構成員は、次のものからなるテトラサ
イクリン化合物からなる： （ａ）７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６デメチル
テトラサイクリン、 （ｂ）７−メチルアミノ−６−ジオキシ−６デメチルテ
トラサイクリン、 （ｃ）９−メチルアミノ−６−ジオキシ−６デメチルテ
トラサイタリン、 （ｄ）７−エチルアミノ−６−デオキシ−６デメチルテ
トラサイクリン、 （ｅ）７−インゾロビルアミノ−６−デオキシ６−デメ
チルテトラサイタリン、 （ｆ）（ａ）〜（ｅ）の無毒の酸付加塩、また０ （ｇ）上の任意のものの混合物。

とくに、テトラサイクリン化合物の７−ジエチルアミノ
−６−デオキンー６−デメチルテトラサイクリンおよび
その無毒の酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、トリクロロ
酢酸など、ことに好ましくは塩酸の酸付加塩が述べられ
る。最後に述べた化合物は、また、ミノサイクリン塩酸
塩として知られている。これらの化合物は、米国特許第
３，１４８．２１２号（Ｂｏｏｔｈｅ　　ｅｔ　　ａｌ
、）および米国特許第３，２２６．４３６号（Ｐｅｓ（
ｉ　　ｅｔ　　ａｌ、）に開示されている。典型的には
、テトラサイクリン塩酸塩は正常の大人において２〜４
つの等しい投与量に分割した約１〜約３ｇの１日量で経
口的に投与される。それはレーデルレ・ラボラトリーズ
からの商品名アクロマイシン（Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ■
）を包含する多数の商業的形態で現在入手可能である（
ＰＤＲ，第４３版）。経口的投与単位は、典型的には、
約２５ｍｇ〜約２００ｍｇのテトラサイクリン化合物１ からなる。

好ましくは、本発明の単位投与形態は、脱イオン水中に
約３７℃において約１００ｍｇのテトラサイクリン化合
物／９００ｍ（＋の水のテトラサイクリン化合物の濃度
で懸濁したとき、約８０％以下のテトラサイクリン化合
物を活性球状顆粒から約１時間以内に、そして約９０％
以下のテトラサイクリン化合物を約１２時間以内に活性
球状顆粒から解放するであろう。

ミノサイクリン塩酸塩は、種々の静菌性質を実証するテ
トラサイクリンの半合成誘導体である。

それはレーデルレ・ラボラトリーズから商品名Ｍｉｎｏ
ｃｉｎ■で商業的に入手可能である（ＰＤＲ，第４３版
）。それは、典型的には、正常の大人において、最初に
約２００ｍｇの投与量で、次いで６時間毎に５０ｍｇの
投与量で投与される。

経口的投与単位は、典型的には、約５０ｍｇ〜約１００
ｍｇのミノサイクリン塩酸塩からなる。

好ましくは、本発明の単位投与形態は、脱イオン水中に
約３７°Ｃにおいて約５０ｍｇ〜約２００２ ｍｇのミノサイクリン塩酸塩／９００ｍＱの水のミノサ
イクリン塩酸塩の濃度で懸濁したとき、約８０％以下の
ミノサイクリン塩酸塩を活性球状顆粒から約１時間以内
に、そして約９０％以下のミノサイクリン塩酸塩を約１
２時間以内に活性球状顆粒から解放するであろう。

活性球状顆粒（Ａ）または圧縮可能な球状顆粒（Ｂ）ま
たは両者において拡散可能なマトリックスを形成するた
めに適合する常態で固体希釈剤は、好ましくは、微結晶
質セルロースからなる。微結晶質セルロースの適当な形
態は、例えば、Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１０１およびＡｖ
ｉｃｅｌ＠ＰＨ１，０５（ＦＭＣコーポレーション−ア
メリカン・ビスコース・デイビジョン、アビセル・セー
ルス、米国ペンンルベニア州マーカスフックス、から入
手可能である）として販売されている材料である。

過剰のまたは大量の水と組み合わせるとき、すなわち、
微結晶質セルロースの約３０重量％より多い、好ましく
は約５０重量％より多い、最も好ましくは約７５重量％
の水を組み合わせるとき、微３ 結晶質セルロースの結晶構造は緩和し、それが有する大
部分またはすべての崩壊性質を失い、そして拡散性マト
リックスを形成する。（Ａ）および／または（Ｂ）中で
使用する拡散性マトリックスを形成するために適合した
、常態で固体の希釈剤は、また、微結晶質セルロースお
よびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物、
例えば、ＦＭＣコーポレーションによりＡｖｉｃｅｌ＠
Ｒｃ−５８１として販売されている材料からなることが
できる。（Ａ）および／または（Ｂ）中で使用する拡散
性マトリックスを形成するために適合した、常態で固体
の希釈剤の選択は、活性薬物の所望の解放速度を達成す
るために操作することができる。

解放速度は、また、活性球状顆粒および圧縮可能な球状
顆粒中の賦形剤の適切な選択により制御することができ
る。このような賦形剤は、次のものを包含する：ラクト
ース、他のモノ−またはジサッカリド、微結晶質セルロ
ース、澱粉、ナトリウムカルボキンメチルセルロース、
ヒドロキシ：）４ プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ク
ロスカルメロースナトリウム、予備ゼラチン化澱粉、ポ
リビニルピロリドン、架橋したポリビニルピロリドン、
ヒドロキンプロピルメチルセルロース、セルロースアセ
テ−１・、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ポ
リビニルアセテートフラレート、微結晶質セルロースと
ラクト−スとの組み合わせ、微結晶質セルロースとナト
リウムカルボキンメチルセルロースとの組み合わせ、微
結晶質セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの
組み合わせ、上の化合物の任意の混合物などならびにこ
の分野において知られている他のもの、それらの大部分
は参考文献、例えば、次の参考文献に記載されている：
レミントンの製剤科７版、Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ　
　ＣｏＣｏ１１ｅ　　　ｏｆ　　　Ｐｈａｒｍａｃｙ　
　　ａｎｄ　　　５ｃｉｅｎｃｅｓＮ第６８章、Ｐｈａ
　ｒｍｃｅｕ　ｔ　ｉ　ｃａＮｅｃｅｓｓ　　ｉ　　ｔ
　　ｉｅｓ、　　Ｉ）ｌ）、　　１２７８５ １３２０゜ 本発明の圧縮可能な球状顆粒は、少なくとも１種の一糖
類または二糖類；および必要に応して前述の製剤学的に
許容されうる常態で固体の希釈剤および崩壊剤、少なく
とも１種の前述の活性薬物または常態で固体の希釈剤お
よび崩壊剤および活性薬物からなる。

圧縮可能な球状顆粒の一糖類または二糖類は好ましくは
ラフ）−−スからなる。圧縮可能な球状顆粒が少なくと
も１種の一糖類または二糖類のみからなるとき、それら
はノンバレイユ種子（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ　　５ｅｅｄ
）からなることができる。このような種子は、一般に、
約０．１〜約２゜９ｍｍの大きさであり、そして典型的
には約１゜０ｍｍの大きさである。それらは、例えば、
糖および澱粉からなることができる。

ノンパレイユ種子は、また、有効量の少なくとも１種の
活性薬物でコーティングすることができ、前記活性薬物
は活性球状顆粒中に存在するものと同一であるか、ある
いは異なることができる。

６ 本発明の活性球状顆粒は、好ましくは、約０゜１〜約２
．５ｍｍの範囲の平均直径を有する。圧縮可能な球状顆
粒は、活性球状顆粒の平均直径に独立に、好ましくは、
同一の範囲、すなわち、約０．１〜約２．５ｍｍの平均
直径を有する。最も好ましくは、活性球状顆粒および圧
縮可能な球状顆粒は、独立に、約０．８〜約１．２ｍｍ
の平均直径を有する。

本発明の好ましい特徴において、活性球状顆粒、圧縮可
能な球状顆粒、錠剤の単位投与形態、任意のノンバレイ
ユ種子、または前述の組み合わせは実質的に均一なポリ
マーのコーティングの層マタはフィルムを含むことがで
きる。最も好ましくは、この層またはフィルムは中間の
ポリマー層の上に同一または異なるポリマーの上層から
なるであろう。

フィルム形成ポリマーは、使用する場合、フィルムの厚
さに関係するタイプおよび量で広く変化することができ
る。ポリマーのこのタイプは、経口的投与単位形態中に
混入する活性薬物に従って選択すべきである。例えば、
テトラサイクリン化合物に関すると、フィルム形成ポリ
マーのいずれも多少胃液中で腐食性であるおよび／また
は層中で使用して、胃中で小さい比率のテトラサイクリ
ン化合物を解放できることが重要である。なぜなら、テ
トラサイクリン化合物は、典型的には、ＣＮＳおよび胃
腸の副作用、例えば、目まい、めまい感、めまい、悪心
、嘔吐および下痢を引き起こすからである。

フィルムでコーティングした球または錠剤の重量に基づ
いて約１〜約２５重量％以下のフィルム含量は最も容易
に胃液で腐食性のポリマーのために適当であるが、約ｌ
〜約５％のフィルムを使用することは好ましい。

フィルム形成ポリマーの例は、次のものを包含するが、
これらに限定されない：メチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース７タレート、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシグロピルメ
チルセルローススクシイ・−ト、（メト）アクリル酸ま
たは（メト）アクリル酸メチルエステルのポリマおよび
コポリマー、および前述の混合物。コーティングは、普
通の添加剤、例えば、可塑剤、顔料、着色剤などを包含
することかできる。可塑剤は、鉱油、高沸点のエステル
、植物性油などを包含する。有用であることか発見され
た商用コーティング組成物は、次のものを包含する：Ｅ
ｕｄｒａｇ１ｔ■、ローム・ファーマ（ドイツ国ウニス
テルスタット）の製品、これはメタクリル酸およびメチ
ルメタクリレートのアニオン性重合物からなる、およｌ
、ｒｓｕｒｅｌｅａｓｅ■、コロルコン・インコーホレ
ーテッド（ペンシルベニア州ウェストポイント）の製品
、これはジブチルスズセバケート、オレイン酸、ヒユー
ムドシリカ、および水酸化アンモニウムからなる。

コーティングとして好ましい材料は、エチルセルロース
およびヒドロキンプロピルメチルセルロース、およびこ
こにおいて錠剤に記載する商用コ９ −ティングである。

適当な形態のエチルセルロースは、２０℃において５−
１００ｃｐｓの範囲の粘度（Ｕ、Ｓ、ナンヨナル・７オ
ームラリーＸＩＩＩ）（エトキシ基の含量、４４〜５１
重量％）、よりとくに２０℃において５０ｃｐｓの粘度
（エトキン基の含量、４８〜４９重量％）を有するもの
である。適当な形態のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースは、２０°Ｃにおいて３−１００　ｃ　ｐ　ｓの範
囲の粘度（Ｕ、Ｓ、す・ンヨナル・フオームラリ−ＸＩ
ＩＩ）（エトキシ基の含量、４４〜５１重量％）、より
とくに２０℃において６ｃｐｓの粘度を有するものであ
る。

球状顆粒または錠剤は、必要に応じて、所望のフィルム
形成ポリマーの水性または有機溶媒の溶液で、流動床技
術またはパンコーティングなど、好ましくは流動床を使
用してコーティングすることができる。

最良の結果のために、フィルムのコーティングを使用す
る場合、ヒドロキシメチルセルロースの０ １％の重量増加レベルのプレコートおよびオーバーコー
トは、水性配合物を使用するとき、標準のコーティング
に加えて好ましい。

テトラザイクリン化合物のある種の実施態様とともにフ
ィルムコーティングとして使用するために適当なポリマ
ーからなるいくつかの配合物を、表■、ＩＩ、ＩＩＩお
よびＩＶに示す。

１ 衣士 ロースフタレート（ＨＰＭＣＰ） ５ ６７．５６０ ５６．２５５２．５３７．５ ヒドロキシプロピルメチルセル ロース（ＨＰＭＣ） ０　　７．５１５ １８．７５２２．５３７．５ 鉱油 ＋５　１５　１５ １５　　１５　　１５ ＊＊＊＊ 配合物Ｎｏ、Ｌ　２および６は４％の重量増加で有機溶
媒、例えば、塩化メチレンまたはメタノールで適用した
。

配合物Ｎ０１３および４は２および４％の重量増加レベ
ルで適用した。

配合物Ｎｏ、５は４および８％の重量増加レベルで適用
した。

コロルコン・インコーポレーテッＦ　（ｃｏｌ。

ｒｃｏｎ　Ｉｎｃ、）　、オレンジ色の色素組成物。

２ 表ＩＩ 成分 ％（Ｗ／Ｗ） セルロース １ ラウリル硫酸ナトリウム 鉱油 ５ この溶液は、水溶液として適用するとき、ミノサイタリ
ン塩酸塩の活性球状顆粒上に、プレコートとしてそして
再びオーバーコートとして、１％の増加レベルで適用す
る。

表ＩＩＩ 成分 ％（Ｗ／Ｗ） Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ　。

０ 水 ０ ３ この溶液は２．３および５％の重量増加レベルでミノザ
イタリン塩酸塩の活性球状顆粒に適用する。

色土ヱ ５ｕｒｅｌｅａｓｅ■ Ｅｕｄｒａｇｉ　　ｔＯＬ３０Ｄ＊ ＊ ローム・ファーマ （ドイツ国ヴアイタースタッ ト）の製品。

この溶液は２〜１ ０％の重量増加で適用する。

本発明の錠剤単位投与形態は、刻み目などにより分割可
能とすることができる。

活性球状顆粒（Ａ）からなる成分（Ａ）（ｉ）、４ （Ａ）（ｉ　ｉ）および（Ａ）　　（ｉ　ｉ　ｉ）の量
は広く変化することができるが、通常、活性球状顆粒（
Ａ）の１００重量部に基づいて約５０〜約９０重量部の
（Ａ）（ｉ）、約９０〜約ｌＯ重量部の（Ａ）（ｉｉ）
、および０〜約７５重量部の（Ａ）（ｉ　ｉ　ｉ）の範
囲であろう。好ましくは、活性球状顆粒は活性球状顆粒
（Ａ）の１００重量部に基づいて約ｌＯ〜約７５重量部
の（Ａ）（ｉ）、および約９０〜約２５重量部の（Ａ）
（ｉｉ）、または活性球状顆粒（Ａ）の１００重量部に
基づいて約１０〜約８０重量部の（Ａ）（ｉ）、約７５
〜約１０重量部の（Ａ）（ｉｉ）、および１０〜約７５
重量部の（Ａ）（ｉｉｉ）からなる。最も好ましくは、
１００重量部の（Ａ）に基づいて（Ａ）（ｉ）は約５０
重量部を構成し、そして（Ａ）（ｉｉ）は約５０重量部
を構成するか、あるいは１００重量部の（Ａ）に基づい
て（Ａ）（＋）は約１０〜約５０重量部を構威し、（Ａ
）（ｉ１）は約２５〜約６５重量部を構成し、そして（
Ａ）　　（ｉ　ｉ　ｉ）は約１０〜約５０重量部を構成
する。とくに、（Ａ）は１００重量部の（Ａ）に基づい
て約２５重量部の（Ａ）（ｉ）、約２５〜約６５重量部
の（Ａ）（ｉｉ）および約１０〜約５０重量部の（Ａ）
　　（ｉ　ｉ　ｉ）からなる場合が述べられる。

（Ｂ）（ｉ）、（Ｂ）（ｉｉ）、（Ｂ）（ｉ　ｉ　ｉ）
、（Ｂ）（ｉＶ）および（Ｂ）（Ｖ）の量は、また、広
く変化することができるが、圧縮可能な球状顆粒（Ｂ）
は、通常、圧縮可能な球状顆粒（Ｂ）の１００重量部に
基づいて、約１０〜約１００重量部の（Ｂ）（ｉ）、０
〜約９０重量部の（Ｂ）（ｉｉ）、および０〜９０重量
部の（Ｂ）（ｉｖ）からなるであろう。好ましくは、圧
縮可能な球状顆粒（Ｂ）の１００重量部に基づいて、（
Ｂ）（ｉ）は約２５重量部を構成し、そして（Ｂ）（ｉ
ｉ）は約７５〜約１０重量部を構成するか、あるいは圧
縮可能な球状顆粒（Ｂ）の１００重量部に基づいて、（
Ｂ）（ｉ）は約５０〜約９０重量部を構威し、そして（
Ｂ）（ｉ　ｉ）は約１０〜約５０重量部を構成する。最
も好まし６ 〈は、圧縮可能な球状顆粒（Ｂ）の１００重量部に基づ
いて、（Ｂ）（ｉ）は約７５重量部を構威し、そして（
Ｂ）（ｉ　ｉ）は約２５重量部を構成する。

さらに、（Ａ）および（Ｂ）の量は広く変化するであろ
うが、一般に、組み合わせた（Ａ）および（Ｂ）の１０
０重量部に基づいて、約ｌＯ〜約９０重量部の（Ａ）お
よび９０〜約１０重量部の（Ｂ）であろう。好ましくは
、組み合わせた（Ａ）および（Ｂ）の１００重量部に基
づいて、（Ａ）約５０重量部を構成し、そして（Ｂ）は
約５０重量部を構成する。

活性球状顆粒の治療学的に有効量は、】または２以」二
のタイプの圧縮可能な球状顆粒と一緒に単一の錠剤に形
成された２またはそれ以上の活性球状顆粒の２またはそ
れ以上の独立に治療学的に有効量の混合物からなること
ができる。

本発明の経口的投与単位の錠剤は、普通の製剤学的製造
装置を使用して作ることができる。錠剤の硬度は活性球
状顆粒の制御された解放の性質に７ 影響を与えない。第５図は、本発明の経口的単位投与形
態の調製において典型的な工程を示す。まず、工程（ａ
）において、有効量の少なくとも１種の活性薬物（ａ）
（ｉ）、前記少なくとも１種の活性薬物（ａ）（ｉ）の
だめの拡散性マトリックスを形成するために適合可能な
製剤学的に許容されうる常態で固体の希釈剤（ａ）（ｉ
　ｉ）、および必要に応じて、（ａ）（ｉｉ）と同一で
あるか、あるいは異なることができる、少なくとも１種
の製剤学的に許容されうる賦形剤をブレンドする。独立
に、工程（ｂ）において、少なくとも１種の一糖類また
は二糖類（ｂ）（ｉ）、必要に応じて、（ａ）（ｉｉ）
と同一であるか、あるいは異なることができる、拡散性
マトリックスを形成するために適合可能な製剤学的に許
容されうる常態で固体の希釈剤（ｂ）（ｉｉ）、必要に
応じて、（ａ）（ｉ）と同一であるか、あるいは異なる
ことができる、有効量の少なくとも１種の活性薬物（ｂ
）　　（ｉ　ｉ　ｉ）　、必要に応じて、−糖類または
二糖類以外の、（ａ）（ｉ）または（ａ）（ｉｉ）８ と同一であるか、あるいは異なることができる、少なく
とも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤（ｂ）（ｉｖ
）、または必要に応じて（ｂ）（ｉ　ｉ）、（ｂ）　　
（ｉ　ｉ　ｉ）および（ｂ）（ｉＶ）の任意の組み合わ
せ（ｂ）（ｖ）を、ミキサー例えば、ホバートミキサー
でブレンドする。工程（ａ）および工程（ｂ）の生ずる
ブレンドを独立に液状媒質、例えば、水溶液または有機
溶媒、好ましくは水で独立に造粒して、適切なコンシス
チンシー、例えば、約３０％より多い水、好ましくは約
５０％より多い、最も好ましくは７５％の水のコンシス
チンシーを押出のために実現する。次いで、生ずる造粒
した塊を独立に適当な大きさ、例えば、１．Ｏｍｍの有
孔板を通して押出し、そして高い速度で十分な時間、例
えば、１〜３分間球状化し球状顆粒を形成する。活性球
状顆粒（Ａ）は工程（ａ）から誘導される押出物の球状
化から形成され、そして圧縮可能な球状顆粒（Ｂ）は工
程（ｉ））から誘導される押出物の球状化から形成され
る。次いで、湿潤した球状顆粒を普通の装置で適当な温
度において、例えば、トレードライヤーで５５〜６５°
Ｃにおいて、あるいは流動床のドライヤーシステムで６
５〜７０’Ｏにおいて乾燥して低い湿分レベル、例えば
、約２〜約６％にする。

次いで、成分を、必要に応じて、前述したようにコーテ
ィングすることができる。成分（Ｂ）の平均の圧縮収率
は成分（Ａ）の平均の圧縮収率より低くあるべきである
。次いで、治療学的に有効な数の活性球状顆粒（Ａ）お
よびある数の圧縮可能な球状顆粒（Ｂ）を、製剤学の分
野において知られている普通の手段、例えば、圧縮また
はプレスにより錠剤の経口的単位投与形態に形成する。

次いで、錠剤を、必要に応じて、前述したようにコーテ
ィングすることができる。

前述の経口的投与単位形態は活性薬物を、摂取後、温血
哺乳動物の血流中に解放することができる。

本発明の経口的投与単位形態は、また、必要に応じて、
滑剤、（Ａ）（ｉｉ）または（Ｂ）（ｉ１）中に存在す
るものと同一であるか、あるいは異なる追加の崩壊剤、
可塑剤、着色剤、顔料、香味剤、（Ａ）（ｉ）または（
Ｂ）　　（ｉ　ｉ　ｉ）と同一であるか、あるいは異な
る追加の活性薬物、またはそれらの組み合わせを含むこ
とができる。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

特記しない限り、すべての部は重量による。

実施例１ １０部の活性薬物、メタゾールアミド（Ｎｅｐｔａｚａ
ｎｅ■、レーデルレ・ラボラトリーズ・インコーホレー
テッド）、および９０部の活性薬物のための拡散性マト
リックスを形成するために適合可能な常態で固体の希釈
剤、微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１０１
−ＦＭＣコーポレーション）をブラ不イタリーミキサー
で１０分間低い速度で混合することによって、ブレンド
を調製する。次いで、ブレンドを水を添加して押出し可
能なコンシスチンシーに造粒し、そして生ずる顆粒を１
．Ｏｍｍの板を通して押出す。生ずる押出物を高い速度
で１〜３分間球状化する。生ずる球状顆粒を流動床のド
ライヤーで６５８Ｃ〜７１ ０℃において乾燥して、湿分を約３〜５％にして活性球
状顆粒を形成する。圧縮性質をインストロン機械で測定
し、そして表Ｖに要約する。

活性球状顆粒中の活性薬物の溶解プロフィルを、Ｕ、Ｓ
、Ｐ、ＸＸＩ試験法により、ｐＨ４，５をもつ溶解媒質
および酢酸塩緩衝液を使用し、パドルで撹拌しなから決
定する。結果を第１４図にグラフで示す。

実施例２ 実施例１の手順に従うが、２５部のメタゾールアミド（
Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■）、および７５部の微結晶質セル
ロース（Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１０１）のブレンドを代
わりに使用する。性質を表Ｖに要約する。

実施例３ 実施例１の手順に従うが、５０部のメタゾールアミド（
Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■）、および５０部の微結晶質セル
ロース（Ａｖ　ｉ　ｃｅ　ｔ＠ｐ）（−１０１）を代わ
りに使用する。性質を表Ｖに要約する。

２ 実施例４ 実施例１の手順に従うが、７５部のメタゾールアミド（
Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■）、および２５部の微結晶質セル
ロース（Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１０１）を代わりに使用
する。性質を表Ｖに要約する。

実施例５ 実施例１の手順に従うが、２５部のメタゾールアミド（
Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■）、６５部の微結晶質セルロース
（Ａｖ　ｉ　ｃｅ　ｌ０ＰＨ−１０１）および１０部の
賦形剤、ラクトースのブレンドを代わりに使用する。性
質を表Ｖに要約する。

実施例６ 実施例１の手順に従うが、２５部のメタゾールアミド（
Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■）、５０部の微結晶質セルロース
（Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１０１）および２５部のラクト
ースのブレンドを代わりに使用する。性質を表Ｖに要約
する。

実施例７ 実施例１の手順に従うが、２５部のメタゾールアミド（
Ｎｅｐｔａｚａｎｅ＠）、２５部の微結晶質セルロース
（Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１０１）および５０部のラクト
ースのブレンドを代わりに使用する。性質を表Ｖに要約
する。

実施例８ ９０部の一糖類または二糖類、ラクトース、および１０
部の拡散性マトリックスを形成するために適合可能な常
態で固体の希釈剤、微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ
■ＰＨ−１０１）をプラ不イタリーミキサー中で１０分
間低い速度で混合することによって、ブレンドを調製す
る。次いで、このブレンドを水を添加して押出可能なコ
ンシスチンシーに造粒し、そして生ずる顆粒を１．０ｍ
ｍの板を通して押出す。生ずる押出物を高い速度で１〜
３分間球状化する。生ずる球状顆粒を流動床のドライヤ
ーで６５°Ｃ〜７０℃において乾燥して、湿分を約３〜
５％にして活性球状顆粒を形成する。圧縮性質をインス
トロン機械で測定し、そして表Ｖに要約する。

比較例８Ａ＊ 実施例８の手順に従うが、１００部のみの微結晶質セル
ロースをブレンドのために代わりに使用する。性質を表
Ｖに要約する。

実施例９ 実施例８の手順に従うが、２５部のラクトースおよび７
５部の微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１０
１）のブレンドを代わりに使用する。性質を表Ｖに要約
する。

実施例１０ 実施例８の手順に従うが、５０部のラクトースおよび５
０部の微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅ１６ＰＨ−１０
１）のブレンドを代わりに使用する。性質を表Ｖに要約
する。

実施例１１ 実施例８の手順に従うが、７５部のラフＩ・−スおよび
２５部の微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅ１＠ｐＨ−１
０１）のブレンドを代わりに使用する。性質を表Ｖに要
約する。

５ ＝１ 翫１ 弔 コ ｅ　　＠　　の Ω、〉〉 田 シ く ω 口 実施例１２ 実施例３の手順により調製した５　０ｍｇの活性薬物を
含有する２５部（０，１ｇ）の活性球状顆粒、実施例９
の手順により調製した７４．９部（０，２９９６ｇ）の
圧縮可能な球状顆粒、および０．１部（０，０００４ｇ
）の滑剤のブレンドを錠剤に圧縮する。

錠剤の顕微鏡検査は、実質的に破壊しない活性球状顆粒
の全体を通じた均一な分布を明らかにする。

活性薬物の解放をＵ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩ試験法によりｐＨ
４，５の酢酸塩緩衝液中で決定し、そして理論的解放速
度と比較し、ここで理論的解放速度は当業者に入手可能
な薬理学的データから決定して、制御された解放の錠剤
を１日２回のみ投与したとき、活性薬物の推奨される血
漿レベルの濃度を得た。結果を第６図にグラフで示す。

活性薬物の溶解プロフィルを、Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩ試験
法により、ｐｌ−１４，５をもつ溶解媒質および酢酸塩
緩衝液を使用し、パドルで撹拌しなが７− ら決定する。結果を第７図にグラフで示す。

１つの錠剤を毎日９人のヒトの被検体の各々に４週間投
与し、そして活性薬物の血漿濃度レベルを測定する。結
果を第８図にグラフで示す。

第５週の第３５日に、被検体のうちで４人、方５人は規
則的に食事をする。活性薬物の血漿濃度レベルを測定し
、そして結果を第９図にグラフで示す。

球の大きさの作用を第１３図にグラフで示す。

安定性の研究を、また、種々の条件下に実施する。結果
を表Ｖｌ要約する。

８ 衆竺ユ ３１０ ２３／３ ２３／６ ２３／９ ２３／１２ ４２／１ ４２／２ ４２／４ ５６／に ５６／１ ５６／２ ＲＨＨＣ’／Ｉ ＲＨＨＣ’　／　２ ＲＨＨＣ’／３ ３８．０／６２．６ ４０．６／６６．８ ３６．３／６２．５ ４１．２／６６．４ ３０．４１５７．４ ＮＤ’ ４６．０／７３．６ ＤＤ ＤＤ ＮＤｌｌ′ ＤＤ ３６．８１５７，９ ３４．１１５７．６ ３７．６／６１．２ ５０．１２ ５０．９１ ５１．４ｇ ４９．７０ ５０．００ ４７．９１ ４８．４５ ４９．７０ ５１．００ ４９．７５ ５１．８０ ４９．１１ ５０．１２ ５２．７８ ９ Ａ−ラベル効能％、Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩ試験法；溶解媒
質ｐＨ４，５および酢酸塩緩衝液；／＜ドルで撹拌する
。もとのラベル効能（Ｌ　Ｐ）５０ｍｇ・ Ｂ−もとの効能５０ｍｇ。

Ｃ−相対湿度室−４０°Ｃ１７５％の相対湿度。

Ｄ−決定せず。

比較例１２Ａ＊ 本発明に従わずそして現在商業的に入手可能な（メタゾ
ールアミド、Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■、２５ｍｇ／錠剤、
レーデルレ・ラボラトリーズ）錠剤の形態の活性薬物の
２５ｍｇを、９人のヒトの被検体の各々に１日２回４週
間投与し、そして血漿濃度レベルを測定する。速度を表
１Ｏにグラフで示す。

比較例１２Ｂ＊ 実施例１の手順により調製した９９．９部（０゜１９９
８ｇ）の活性球状顆粒、および０．１部（０，０００４
ｇ）の滑剤のブレンドを圧縮して０ 錠剤にする。活性薬物の溶解プロフィルを、Ｕ。

ｓ、ｐ、ｘｘ■試験法により、ｐＨ４，５をもつ溶解媒
質および酢酸塩緩衝液を使用し、パドルで撹拌しながら
決定する。結果を第７図にグラフで示す。　　１つの錠
剤を毎日９人のヒトの被検体の各々に４週間投与し、そ
して活性薬物の血漿濃度レベルを測定する。結果を第１
１図にグラフで示す。

実施例１３ ５　Ｑｍｇの活性薬物を含有する実施例６の手順により
調製した５０部（０，２ｇ）の活性球状顆粒、実施例９
の手順により調製した４９．９部（０，１９９６ｇ）の
圧縮可能な球状顆粒、および０．］部（０，００００４
ｇ）の滑剤のブレンドを圧縮して錠剤にする。

錠剤の顕微鏡検査は、実質的に破壊しない活性球状顆粒
の全体を通じた均一な分布を明らかにする。

活性薬物の溶解プロフィルを、ｕ、ｓ、ｐ、ｘＸＩ試験
法により、ｐＨ４，５をもつ溶解媒質お１ よび酢酸塩緩衝液を使用し、パドルで撹拌しながら決定
する。結果を第７図にグラフで示す。

１つの錠剤を毎Ｙ３９人のヒトの被検体の各々に４週間
投与し、そして活性薬物の血漿濃度レベルを測定する。

結果を第１２図にグラフで示す。

実施例１２および第６図が実証するように、本発明の経
口的投与単位の錠剤からの活性薬物の解放速度は活性薬
物の制御された解放を提供し、そして治療学的に有効量
の活性薬物を被検体に少なくとも１２時間の間放出する
であろう。

実施例１２（第８図）および１３（第１２図）を比較例
１２Ａ＊および１２Ｂ＊と比較すると、実証されるよう
に、本発明に従い配合した錠剤からヒトの被検体におい
て活性薬物は比較的平均して延長しで解放され、これに
対して本発明によらない錠剤から活性薬物は比較的短い
時間で解放がピークとなりそして完全に解放される。

第１０図の曲線の下の面積（ＡＵＧ）は、現在商業的に
入手可能な錠剤で１日２回処置された被検体が受は取っ
た合計の活性薬物を示す。第８図２ および第１２図のＡＵＣ値は第１０図の錠剤から解放さ
れる合計の活性薬物に有利に匹敵するが、ＩＨ１＠のみ
の結果であり、本発明の経口的投与単位の錠剤中の活性
薬物の頻度が低いかつより少ない全体の投与量が、治療
学的に有効な血漿レベルの濃度の活性薬物を延長した期
間にわたって提供することを示す。第８図および第１２
図の最大濃度（ｃｍａｘ）！ｉよび最小濃度（ｃｍｉｎ
）は、また、第１０図におけるそれらに密接に一致する
。

第１１図のＡＵＧは第１Ｏ図のそれよりかなり高く、か
なりより高い量の活性薬物が解放されることを示す。

第１１図にお、ける高い最大濃度は、第８図および第１
２図のそれより比較的急速な、制御に劣る解放を示す。

最大濃度に到達する相対時間は、本発明に従い配合した
錠剤が薬物の徐々の均一な解放を提供することを示す。

すべての結果が強く示すように、本発明の投与単位は治
療学的に有効量の活性薬物を被検体に延長期間にわたっ
て放出し、活性薬物の投与の頻繁を少なくし、そして合
計の活性薬物の投与量を低下する。

実施例１４ ５０部の活性薬物、メタゾールアミド（Ｎｅｐｔａｚａ
ｎｅ■）、および５０部の活性薬物のための拡散性マト
リックスを形成するために適合可能な常態で固体の希釈
剤、微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅ　ＩｏＰｌ（−１
０１）をプラネイタリミキサー中で１０分間低い速度で
混合することによって、ブレンドを調製する。次いで、
このブレンドを３００ｓの水を添加して押出し可能なコ
ンシスチンシーに造粒し、そして生ずる顆粒を１゜２〜
１．８ｍｍの板を通して押出す。生ずる押出物を高い速
度で１〜３分間球状化する。生ずる球状顆粒を流動床の
ドライヤーで６５〜７５°Ｃにおいて乾燥して、湿分を
約３〜５％にして活性球状顆粒を形成する。

７５部の一糖類または二糖類、ラクト−ス、および２５
部の拡散性マトリックスを形成するために適合可能な常
態で固体の希釈剤、微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ
ｏＰＨ−１０１）をプラネイタリーミギ→ノ゛−中て１
０分間低い速度で混合することによって、ブレンドを調
製する。次いで、このブレンドを３００部の水を添加し
て押出し可能なコンンステンンーに造粒し、そして生ず
る顆粒を１．２〜１．８ｍｍの板を通して押出す。生ず
る押出物を高い速度で１〜３分間球状化する。

生ずる球状顆粒を流動床のドライヤーで６５〜７５℃に
おいて乾燥して、湿分を約３〜５％にして圧縮可能な球
状顆粒を形成する。

５０ｍｇの活性薬物を含有する２５部（０，１ｇ）の活
性球状顆粒、７４．９部（０，２９９６ｇ）の圧縮可能
な球状顆粒、および０．１部（０゜０００４ｇ）のブレ
ンドを圧縮して錠剤にする。

錠剤の顕微鏡検査は、実質的に破壊しない活性球状顆粒
の全体を誦した均一な分布を明らかにする。

活性薬物の溶解プロフィルを、Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸ、　Ｉ
試験法により、ｐ＋−（／１．５をもつ溶解媒質および
酢酸塩緩衝液を使用し、パドルで撹拌しなが５ ら決定する。結果を第１３図にグラフで示す。

実施例１５ 実施例１４の手順に従うが、押出機の板の代わりに０．
６〜０゜３ｍｍの板を使用する。溶解プロフィルを決定
する。結果を第１３図にグラフで示す。

実施例１−思 実施例１４の手順に従うが、押出機の板の代わりに０．
６より小さい開口をもつ板を使用する。

溶解プロフィルを決定する。結果を第１３図にグラフで
示す。

実施例１２および１４〜１６が示すように、球状顆粒の
直径を操作して制御された解放速度を変えることかでき
る。

実施例１７ ５０　ｍ　ｇの活性薬物を含有する実施例２の手順によ
り調製した２５部（０，１ｇ）の活性球状顆粒、実施例
８の手順により調製した７４．９部（０，２９９６ｇ）
の圧縮可能な球状顆粒、および０．１部（０，０００４
ｇ）の滑剤のブレンド６ を、５〜ｌＯキロパスカル（ｋ　ｐ）の硬度の錠剤に圧
縮する。

錠剤の顕微鏡検査は、実質的に破壊しない活性球状顆粒
の全体を通した均一な分布を明らかにする。

活性薬物の溶解プロフィルを、Ｕ、Ｓ、Ｐ、Ｘｘｒ試験
法により、ｐＨ４，５をもつ溶解媒質おＪ：び酢酸塩緩
衝液を使用し、パドルで撹拌しながら決定する。結果を
第１４図にグラフで示す。

錠剤化した経口的投与単位の溶解プロフィルを前述のＪ
：うに決定する。結果を第１５図にグラフで示す。

里遍例１８ ５０ｍｇの活性薬物を含有する実施例３の手順により調
製した２５部（０，１ｇ）の活性球状顆粒、実施例８の
手順により調製した７４．９部（０，２９９６ｇ）の圧
縮可能な球状顆粒、および０．１部（０，０００４ｇ）
の滑剤のブレンドを、５〜ｌＯキロパスカル（ｋｐ）の
硬度の錠剤に圧縮する。

７ 錠剤の顕微鏡検査は、実質的に破壊しない活性球状顆粒
の全体を通した均一な分布を明らかにする。

活性薬物の溶解プロフィルを、Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩ試験
法により、ｐＨ４，５をもつ溶解媒質および酢酸塩緩衝
液を使用し、パドルで撹拌しながら決定する。結果を第
１４図にグラフで示す。

実施例１９ ５０ｍｇの活性薬物を含有する実施例４の手順により調
製した２５部（０，１ｇ）の活性球状顆粒、実施例８の
手順により調製した７４．９部（０，２９９６ｇ）の圧
縮可能な球状顆粒、および０．１部（０，０００４ｇ）
の滑剤のブレンドを、５〜１０キロパスカル（ｋ　ｐ）
の硬度の錠剤に圧縮する。

錠剤の顕微鏡検査は、実質的に破壊しない活性球状顆粒
の全体を通した均一な分布を明らかにする。

活性薬物の溶解プロフィルを、ｕ、ｓ、ｐ、ｘＸＩ試験
法により、ｐＨ４，５をもつ溶解媒質および酢酸塩緩衝
液を使用し、パドルで撹拌しながら決定する。結果を第
１４図にグラフで示す。

錠剤化した経口的投与単位の溶解プロフィルを前述のよ
うに決定する。結果を第１５図にグラフで示す。

実施例１７〜１９および第１４図および第１５図が実証
するように、錠剤を同一硬度に圧縮するとき、広い範囲
の活性薬物の負荷を本発明による錠剤から効果的に放出
することができる。

前述の特許、刊行物および試験方法をここに引用によっ
て加える。

以上の詳細な説明に照らして当業者は多数の変化が示唆
されるであろう。例えば、本発明の錠剤は肥料、殺有害
生物剤、崩壊剤などからなることができ、そして水の供
給、水泳プールなどにおいて有用であろう。さらに、７
−ジメチルアミノ６−デオキシ−６−デメチルテトラサ
イクリン塩酸塩の代わりに、遊離塩基、硫酸およびトリ
クロロ酢酸の酸付加塩を使用することができる。７ジメ
チルアミノー６−デオキンー６−デメチルテ９ トラサイクリン塩酸塩の代わりに、次の化合物を使用す
ることができるニア−メチルアミノ−６デオキシー６−
デメチルテトラサイタリン、９メチルアミノ−６−チオ
キン−６−デメチルテトラサイクリン、７−エチルアミ
ノ−６−デオキシ６−デメチルテトラサイクリン、およ
び７−イソプロビルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイタリン。フィルム形成剤として、エチルセ
ルロースを単独で使用することができる。すべてのこの
ような明らかな変化は本発明の範囲内に包含される。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１、錠剤からなり、前記錠剤は、 （Ａ）治療学的に有効な数の活性球状顆粒、前記顆粒は
（ｉ）有効量の少なくとも１種の活性薬物、（ｉ　ｉ）
前記少なくとも１種の活性薬物（Ａ）（ｉ）のための拡
散性マトリックスを形成するために適合した、製剤学的
に許容されうる常態で固体の希釈剤、および、必要に応
じて、（ｉｉｉ）０ 少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、前記
賦形剤は（Ａ）（ｉｉ）と同一であるか、あるいは異な
ることができる、からなる、および（Ｂ）ある数の圧縮
可能な球状顆粒、前記顆粒は（ｉ）少なくとも１種の一
糖類または二糖類、必要に応じて、（ｉ　ｉ）拡散性マ
トリックスを形成するために適合した、製剤学的に許容
されうる常態で固体の希釈剤、前記希釈剤は（Ａ）（ｉ
　ｉ）と同一であるか、あるいは異なることができる、
必要に応じて（ｉ　ｉ　ｉ）有効量の少なくとも１種の
活性薬物、前記薬物は（Ａ）（ｉ）と同一であるか、あ
るいは異なることができる、必要に応じて、（ｉｖ）少
なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、前記賦
形剤は一糖類または二糖類以外であり、（Ａ）（ｉ　ｉ
）、（Ａ）（ｉｉｉ）または（Ｂ）（ｉｉ）と同一であ
るか、あるいは異なることができる、または必要に応じ
て（ｖ）（Ｂ）（ｉ　ｉ）、（Ｂ）　　（ｉ　ｉ　ｉ）
および（Ｂ）（ｉｖ）の任意の組み合わせ、からなり、
ここで成分（Ｂ）の平均の圧縮収率は成分（Ａ）の平均
の圧縮収率より小さい、経口的投与単位形態の制御され
た解放の製剤学的組成物。

２、前記活性球状顆粒（Ａ）の１００重量部に基づいて
、前記活性薬物（Ａ）（ｉ）は約１０〜約９０重量部か
らなり、前記少なくとも１種の薬物（Ａ）（ｉ）のだめ
の拡散性マトリックス形成するために適合した前記常態
で固体の希釈剤（Ａ）（ｉ１）は約９０〜約ＩＯ重量部
からなり、そして前記製剤学的に許容されうる賦形剤（
Ａ）（ｉ　ｉ　ｉ）はＯ〜約７５重量部からなり；前記
活性球状顆粒（Ｂ）の１００重量部に基づいて、前記−
糖類または二糖類（Ｂ）（ｉ）は約１０〜約１００重量
部からなり、拡散性マトリックスを形成するために適合
した前記常態で固体の希釈剤（Ｂ）（ｉｉ）は０〜約９
０重量部からなり、そして前記賦形剤（Ｂ）　　（ｉ　
ｉ　ｉ）は０〜約９０重量部からなり；そして組み合わ
せた（Ａ）および（Ｂ）の１００重量部に基づいて、前
記活性球状顆粒（Ａ）は約１０〜約９０重量部からなり
、そして前記圧縮可能な球状顆粒（Ｂ）は約９０〜約２ １０重量部からなる、」二記第１項記載の経口的投与単
位。　３、前記活性薬物（Ａ）（ｉ）はメタゾールアミ
ドからなり、また、（ｃ）滑剤、（Ｄ）崩壊剤、（Ｅ）
可塑剤、（Ｆ）着色剤、（Ｇ）顔料、（Ｈ）香味剤、（
ｉ）活性薬物、前記活性薬物は（Ａ）（ｉ）または（Ｂ
）　　（ｉ　ｔ　ｉ）と同であるか、あるいは異なるこ
とができる、または（Ｊ）前述の任意の組み合わせを含
む、上記第１項記載の経口的投与単位。

４、前記活性球状顆粒（Ａ）および前記圧縮可能な球状
顆粒（Ｂ）は、独立に、約０．１〜約２．５ｍｍの範囲
の平均直径を有する、上記第１項記載の経口的投与単位
。

５、前記活性球状顆粒（Ａ）および前記圧縮可能な球状
顆粒（Ｂ）は、独立に、約０．８〜約１゜２ｍｍの範囲
の平均直径を有する、上記第１項記載の経口的投与単位
。

６、前記活性球状顆粒（Ａ）、前記圧縮可能な球状顆粒
（Ｂ）、前記錠剤または前述の組み合わせはポリマーの
コーティングを含む、上記第１項３ 記載の経口的投与単位。

７、前記ポリマーは被覆する（Ａ）、（Ｂ）または錠剤
の１００重量部に基づいて約１〜約２５重量部より小か
らなる、上記第６項記載の経口的投与単位。

８、前記治療学的に有効な数の活性球状顆粒（Ａ）は、 （Ａ−１）治療学的に有効な数の活性球状顆粒、前記顆
粒は（ｉ）有効量の少なくとも１種の活性薬物、（ｉ１
）前記少なくとも１種の活性薬物（Ａ−１）（ｉ）のた
めの拡散性マトリックスを形成するために適合した製剤
学的に許容されうる常態で固体の希釈剤、および、必要
に応じて、（ｉ　ｉ　ｉ）少なくとも１種の製剤学的に
許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ａ　　Ｉ）（ｉｉ
）と同一であるか、あるいは異なることができる、から
なる、および （Ａ−２）治療学的に有効な数の活性球状顆粒、前記顆
粒は（ｉ）有効量の少なくとも１種の活性薬物、前記活
性薬物は（Ａ−１）（ｉ）と異なる、４ （ｉ１）前記少なくとも１種の活性薬物（Ａ、−２）（
ｉ）のための拡散性でトリックスを形成するために適合
した製剤学的に許容されうる常態で固体の希釈剤、前記
希釈剤は（Ａ−１）（ｉｉ）と同であるか、あるいは異
なることができる、および、必要に応じて、（ｉ　ｉ　
ｉ）少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、
前記賦形剤は（ＡＩ）（ｉｉ）と同一であるか、あるい
は異なることができる、からなる、 の混合物からなる、上記第１項記載の経口的投与単位。

９、上記第１項記載の経口的投与単位を摂取することか
らなる、延長した期間にわたって温血動物の細流中の少
なくども１種の活性薬物の解放を制御する方法。

ＩＯ１工程。

（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の活性薬物、（Ｉ
Ｉ）前記少なくとも１種の活性薬物（ａ）（ｉ）のため
の拡散性７１−リックスを形成するために適合可能な、
製剤学的に許容されうる常態で５ 固体の希釈剤、および、必要に応じて、（ｉ　ｉ　ｉ）
少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、前記
賦形剤は（ａ）（ｉ　ｉ）と同一であるか、あるいは異
なることができる、を配合し、（ｂ）（ｉ）少なくとも
１種の一糖類または二糖類、必要に応じて、（ｉ　ｉ）
拡散性マトリックスを形成するために適合可能な、製剤
学的に許容されうる常態で固体の希釈剤、前記希釈剤は
（ａ）（ｉ　ｉ）と同一であるか、あるいは異なること
ができる、必要に応して（ｉ　ｉ　ｉ）有効量の少なく
とも１種の活性薬物、前記薬物は（ａ）（ｉ）と同一で
あるか、あるいは異なることかできる、必要に応じて、
（ｉｖ）少なくども１種の製剤学的に許容されうる賦形
剤、前記賦形剤は一糖類または二糖類以外であり、（ａ
）（ｉ　ｉ）、（ａ）（ｉ　ｉ　ｉ）または（ｂ）（ｉ
ｉ）と同一であるか、あるいは異なることができる、ま
たは必要に応して（ｖ）（ｂ）（ｉ　ｉ）、（ｂ）（ｉ
ｉｉ）および（ｂ）（ｉｖ）の任意の組み合わせ、を独
立に配合し、 ７（） （ｃ）造粒液体の存在下に工程（ａ）および（ｂ）の生
ずるブレンドを独立に造粒し、（ｄ）工程（ｃ）の生ず
る顆粒を独立に押出し、（ｅ）工程（ｄ）の生ずる押出
物を独立に球状にして、工程（ａ）から誘導される活性
球状顆粒（Ａ）および工程（ｂ）から誘導される圧縮可
能な球状顆粒（Ｂ）を形成し、こうして成分（Ｂ）の平
均の圧縮収率が成分（Ａ）の平均の圧縮収率より小さく
なるようにし、 （ｆ）成分（Ａ）および（Ｂ）を乾燥し、（ｇ）必要に
応じて滑剤を添加し、そして（ｈ）治療学的に有効な数
の活性球状顆粒（Ａ）およびある数の圧縮可能な球状顆
粒（Ｂ）のブレンドから錠剤を形成する、 からなる、錠剤からなる経口的投与単位形態の制御され
た解放の製剤学的組成物を調製する方法。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ケイ・７アーマシユーテイカルスからのに−
Ｄｕｒ＠錠剤の顕微鏡写真である。 第２図は、アボット・ラボラトリーズからＰＣ７ ８０錠剤の顕微鏡写真である。 第３図は、ケイ・ファーマシューティカルスからのＴｈ
ｅｏ−Ｄｕｒ■錠剤の顕微鏡写真である。 第４図は、本発明のメタゾールアミドの錠剤の顕微鏡写
真である。 第５図は、本発明による錠剤の調製の方法のグラフの表
示である。 第６図は、同一の活性薬物についての所望の理論的に誘
導した解放速度と比較した、本発明の単位投与形態から
の活性薬物の解放速度のグラフの表示である。 第７図は、本発明の経口的投与単位形態および圧縮可能
な球状顆粒を使用せずに配合した経口的投与単位からの
ネブタゼイン（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ＠）［メタゾールア
ミドーレーデルレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅｒｌｅ　
　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の解放速度のグラフの表
示である。 第８図は、本発明による経口的投与単位形態を５０ｍｇ
の強度で１日１回投与したとき、ヒトの患者へ投与した
ネプタゼイン（Ｎｅｐｔａｚａｎ８ ｅＯ）の血漿濃度レベルのグラフの表示である。 第９図は、断食しないヒトの患者と比較した、本発明に
よる経口的投与単位形態で断食しているヒトの患者も５
０ｍｇの強度で１日１＠投与したネプタゼイン（Ｎｅｐ
ｔａｚａｎｅ＠）の血漿濃度レベルのグラフの表示であ
る。 第１０図は、レーデルレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅｒ
ｌｅ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から現在入手可能
である２５ｍｇの直ちの解放の錠剤からなる経口的投与
形態で、ヒトの患者に１日２回投与した不プタゼイン（
Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■）の血漿濃度レベルのグラフの表
示である。 第１１図は、圧縮可能な球状顆粒を使用せずに活ｔＩＪ
：球状顆粒からなる錠剤化した経口的投与形態で、ヒト
の患者に５Ｑｍｇの強度で１日１回したネブタゼイン（
Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■）の血漿濃度レベルのグラフの表
示である。 第１２図は、第８図の単位投与形態と異なるが、本発明
に従い調製した、５０ｍｇ強度の経口的投与単位形態で
、ヒトの患者に５０ｍｇの強度でＩ９ 日１回した不プタゼイン（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■）の血
漿濃度レベルのグラフの表示である。 第１３図は、本発明による経口的単位投与形態の解離速
度への球状顆粒大きさの効果のグラフの表示である。 第１４図は、活性薬物の解離速度への裸の活性球状顆粒
（非錠剤化形態）中に存在するネ／タゼイン（Ｎｅｐｔ
ａｚａｎｅ■）の量の効果のグラフの表示である。 第１５図は、ネブタゼイン（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■）の
解離速度への本発明の経口的投与単位形態に配合した活
性球状顆粒中に存在するネプタゼイン（Ｎｅｐｔａｚａ
ｎｅ■）の量の効果のグラフの表示である。 ＡＵＧ　　　　　　曲線の下の面積 Ｃｍ　ａ　ｘ　　　　　最大濃度 Ｃｍ１ｎ　　　　　　最小濃度 Ｔｍａ　ｘ　　　　　最大濃度に到達する相対時間０ 図面の浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、　３ 図面の浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、　４ 手続補正書 （方式） ％式％ １、事件の表示 平成２年特許願第２４６３７６号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、錠剤からなり、前記錠剤は、 （Ａ）治療学的に有効な数の活性球状顆粒、前記顆粒は
   （ｉ）有効量の少なくとも１種の活性薬物、（ｉｉ）前
   記少なくとも１種の活性薬物（Ａ）（ｉ）のための拡散
   性マトリックスを形成するために適合した、製剤学的に
   許容されうる常態で固体の希釈剤、および、必要に応じ
   て、（ｉｉｉ）少なくとも１種の製剤学的に許容されう
   る賦形剤、前記賦形剤は（Ａ）（ｉｉ）と同一であるか
   、あるいは異なることができる、からなる、および（Ｂ
   ）ある数の圧縮可能な球状顆粒、前記顆粒は（ｉ）少な
   くとも１種の一糖類または二糖類、必要に応じて、（ｉ
   ｉ）拡散性マトリックスを形成するために適合した、製
   剤学的に許容されうる常態で固体の希釈剤、前記希釈剤
   は（Ａ）（ｉｉ）と同一であるか、あるいは異なること
   ができる、必要に応じて（ｉｉｌ）有効量の少なくとも
   １種の活性薬物、前記薬物は（Ａ）（ｉ）と同一である
   か、あるいは異なることができる、必要に応じて、（ｉ
   ｖ）少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、
   前記賦形剤は一糖類または二糖類以外であり、（Ａ）（
   ｉｉ）、（Ａ）（ｉｉｉ）または（Ｂ）（ｉｉ）と同一
   であるか、あるいは異なることができる、または必要に
   応じて（ｖ）（Ｂ）（ｉｉ）、（Ｂ）（ｉｉｉ）および
   （Ｂ）（ｉｖ）の任意の組み合わせ、からなり、ここで
   成分（Ｂ）の平均の圧縮収率は成分（Ａ）の平均の圧縮
   収率より小さい、経口的投与単位形態の制御された解放
   の製剤学的組成物。 ２、上記第１項記載の経口的投与単位を摂取することか
   らなる、延長した期間にわたって温血動物の血流中の少
   なくとも１種の活性薬物の解放を制御する方法。 ３、工程： （ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の活性薬物、（ｉ
   ｉ）前記少なくとも１種の活性薬物（ａ）（ｉ）のため
   の拡散性マトリックスを形成するために適合可能な、製
   剤学的に許容されうる常態で固体の希釈剤、および、必
   要に応じて、（ｉｉｉ）少なくとも１種の製剤学的に許
   容されうる賦形剤、前記賦形剤は（ａ）（ｉｉ）と同一
   であるか、あるいは異なることができる、を配合し、 （ｂ）（ｉ）少なくとも１種の一糖類または二糖類、必
   要に応じて、（ｉｉ）拡散性マトリックスを形成するた
   めに適合可能な、製剤学的に許容されうる常態で固体の
   希釈剤、前記希釈剤は（ａ）（ｉｉ）と同一であるか、
   あるいは異なることができる、必要に応じて（ｉｉｉ）
   有効量の少なくとも１種の活性薬物、前記薬物は（ａ）
   （ｉ）と同一であるか、あるいは異なることができる、
   必要に応じて、（ｉｖ）少なくとも１種の製剤学的に許
   容されうる賦形剤、前記賦形剤は一糖類または二糖類以
   外であり、（ａ）（ｉｉ）、（ａ）（ｉｉｉ）または（
   ｂ）（ｉｉ）と同一であるか、あるいは異なることがで
   きる、または必要に応じて（ｖ）（ｂ）（ｉｉ）、（ｂ
   ）（ｉｉｉ）および（ｂ）（ｉｖ）の任意の組み合わせ
   、を独立に配合し、 （ｃ）造粒液体の存在下に工程（ａ）および（ｂ）の生
   ずるブレンドを独立に造粒し、 （ｄ）工程（ｃ）の生ずる顆粒を独立に押出し、（ｅ）
   工程（ｄ）の生ずる押出物を独立に球状にして、工程（
   ａ）から誘導される活性球状顆粒（Ａ）および工程（ｂ
   ）から誘導される圧縮可能な球状顆粒（Ｂ）を形成し、
   こうして成分（Ｂ）の平均の圧縮収率が成分（Ａ）の平
   均の圧縮収率より小さくなるようにし、 （ｆ）成分（Ａ）および（Ｂ）を乾燥し、 （ｇ）必要に応じて滑剤を添加し、そして （ｈ）治療学的に有効な数の活性球状顆粒（Ａ）および
   ある数の圧縮可能な球状顆粒（Ｂ）のブレンドから錠剤
   を形成する、 からなる、錠剤からなる経口的投与単位形態の制御され
   た解放の製剤学的組成物を調製する方法。