JPH03184961A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血中コレステロール低下作用および４ 血中脂質低下作用を有するイミダゾール誘導体、その調
製方法、それらを含有する薬学的組成物、および、医薬
中、特にアテローム性動脈硬化症および冠心臓疾患の治
療および／または防止における使用に関する。

血中コレステロールおよび血中脂質の濃度が高値である
ことは、血管壁疾患の発症に関与する症状である。Ａ（
ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素はコレステロール生合成の律
速酵素であり、この酵素の阻害剤は血漿中コレステロー
ル、特に低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）
の濃度を低下させるのに有効であることは良く知られて
いる。現在ではＬＤＬ−Ｃ濃度の低下により冠心臓疾患
を防止できることが明らかＩこされている。

メバロン酸誘導体および相当するラクトンはＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ還元酵素を阻害することが知られており、例えばＭ
ｏｎａｇｈａｎ等はＡｓｐｅｒｇ　ｉ　Ｉ　ｌｕｓ属の
カビ培養によるメバロノラクトン類縁体であるメビノリ
ン（現在ロバスタチンとして知られている）の形成を報
告しており（米国特許第４．２３１，９３８号）、そし
て、この生成物がコレステロール生合成の強力な抑制剤
であることが報告されている。

より最近になって、ＰＣＴ特許ＷＯ８６０７０５４号は
下記式： 〔式中Ｘ′はＣ０〜、飽和または不飽和アルキレン鎖で
あり；Ｚ′は特に式（ａ） −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨｚ−Ｃ（Ｒ’ｒｓＸＯＨ）ＣＨ。

Ｃ０ｚＲ’＋ａまたは （ただしＲ’１３は水素またはＣ８〜、アルキルであり
、Ｒ’１４は水素、エステル基またはカチオンである）
− の基であり；そしてＲ′いＲ／、およびＲ／、は特にＣ
９〜、アルキルまたは場合により置換されたフェニルで
ある〕で示される、高リポ蛋白血症およびアテローム性
動脈硬化症の治療に有用なＣ−結合イミダゾール誘導体
を開示している。

米国特許第４．６４７．５７６号は下記式：〔式中Ｘ′
は−ＣＨ，−１−ＣＨ，ＣＨ，−または−〇〇（ＣＨ，
）ＣＨ。

であり：Ｒ〃１は特にＣ１〜、アルキル、場合により置
換されたフェニルまたはピリジル環またはそのＮ−オキ
シドであり；Ｒｎ、おｆびＲＩＦ、は特に水素原子、Ｃ
ＦｈＣ１〜４アルキルまたはフェニル環であり：そして
Ｒｔｔ、は特にＣ３〜４アルキルまたはＣＦ３である〕
の化合物および相当するそのジヒドロキシ酸である、低
脂血剤および低コレステロ＝８− 一ル血剤として有用なＮ−置換ビロールを開示している
。

同様に、 欧州特許第０２２１０２５号は特に、 下記 式： 〔式中Ｒ＃□、Ｒ″８、Ｒ″′、およびＲ″″、は独立
して不斉炭素を含まないＣＩ〜、アルキル、Ｃ３〜、シ
クロアルキルまたは環： であるか、またはＲ＃、およびＲＩＨｌの場合はさらに
水素であってよく；各Ｒ″′いＲ′″、およびＲＩＪＩ
。

は独立して、特に水素またはハロゲン原子、アルキル、
アルコキシまたはトリフルオロメチル基であり；Ｘ＃′
は（ｃｕｔ）ｍまたは（ＣＨ，）ｑＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｚ
）ｑであり、ｍは０．１１２または３であ り、ｑは両方とも０であるか、または１方が０であり他
方がｌであり；ｚ＃は （ただしＲ＃′、は水素またはＣ３〜、アルキル）であ
る〕を有する、遊離酸形態または適宜、エステル、ラク
トンまたは塩の形態の、低すポ蛋白血剤および抗アテロ
ーム性動脈硬化剤として使用するためのＣ置換ビロール
を開示している。

本発明によれば、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害す
る能力のためにコレステロール生合成（’）　強力な抑
制剤である、特定の新しいイミダゾール誘導体が提供さ
れる。

即ち、本発明は、式（Ｉ）： 〔式中、基Ｒ１またはＲ２のいずれか１方は場合により
ハロゲン原子１〜３個で置換された０１〜６アルキル基
であり、他の１方はノ１０ゲン原子、ヒドロキシル、ｃ
ｌ〜３アルキル、Ｃ１〜、アルコキシ、５（０）ｎＣ＋
−ｓアルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲ”Ｒｂ（ＣＨｚ）ｍＮ
ＲＣｃＯＲ’およびトリフルオロメチル基より選択され
る置換基１〜５個で場合により置換されているフェニル
環であり； Ｒ３はハロゲン原子、ヒドロキシ１１％Ｃ１〜、アＪレ
キル、Ｃｌ−３アルコキシ、５（０）ｎＣ＋−ｓアルキ
ル、（ＣＩ、）、ＮＲ”Ｒｂ、　（ＣＩ、）ａＮＲＣｃ
ＯＲ’オヨＵ　トｊＪ　７　ル、ｔロメチル基から選択
される置換基ｌ〜５個で場合により置換されているフェ
ニル環であり；ただし、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少な
くとも１つは５（０）ｎｃ＋−ｓアルキル、（ＣＨｘ）
ｍＮＲａＲｂまたは（ＣＨｚ）ｍＮＲＣｃＯＲ’置換基
を有し；Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして ２は であり； ｍは０．１，２．３または４であり： ｎは０．１または２であり； ＲａおよびＲｈは同じかまたは異なっていて、各々、水
素原子、Ｃ１〜４アルキル基、飽和単環５〜７員環であ
るかまたはそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て飽和単環５〜７員環を形成し： Ｒｅは水素原子または０１〜．アルキル基であり；Ｒ１
１′は水素原子、Ｃ１〜、アルキル基またはＣ３〜４ア
ルコキシ基であり； Ｒ４は水素原子、生理学的に許容される、そして代謝的
に不安定なカルボキシル保護基または生理学的に許容さ
れるカチオンであり；Ｒ５は水素原子またはＣ１〜、ア
ルキル基である〕−！９ １１− の化合物、およびＲ４が水素原子または生理学的に許容
され代謝的に不安定なカルボキシル保護基であり２が（
ａ）である場合は生理学的に許容されるその溶媒和物、
生理学的に許容されるその酸付加塩およびその第４アン
モニウム誘導体を提供する。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される酸付加塩は、
生理学的に許容される無機および有機の酸から誘導した
ものを包含する。適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、過塩素酸、７マル酸、マレイン酸、リン酸
、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエ
ンｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２
−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸を包含する。そ
れ自体は生理学的に許容されないが蓚酸のような他の酸
も、本発明の化合物および生理学的に許容されるその酸
付加塩を得るための中間体として、有用な塩の調製に用
いてよい。

今後本発明の化合物を指すに際しては、式（１）の化合
物および生理学的に許容されるその酸付加塩の両方、並
びに生理学的に許容される溶媒和物、そして、適切には
第４アンモニウム誘導体も包含するものとする。

今後、式（Ｉ）の化合物および生理学的に許容されるそ
の誘導体を指すに際しては、式（Ｉ）の化合物および生
理学的に許容されるその溶媒和物、生理学的に許容され
る酸付加塩および第４アンモニウム誘導体を包含するも
のとする。

式（１）の化合物は少なくとも２つの不斉炭素原子、即
ち、式（ａ）のヒドロキシ基を担持する２つの炭素原子
（３番および５番）および、式（ｂ）の基Ｒ６を担持す
る炭素原子（４番）およびＸに連結した炭素原子（６番
）を有している。

さらに、式（Ｉ）の化合物においては、Ｘは、即ち、本
発明の化合物は全ての立体異性体およびその混合物、さ
らにラセメートも包含する。

２が式（ａ）の基であるような式（Ｉ）の化合物におい
て、２つの不斉中心から生じる２つのジアステレオマ一
対は、今後、トレオ異性体およびエリスロ異性体と称し
、トレオおよびエリスロは３位および５位の２つのヒド
ロキシ基の相対的な立体配置を指すものとする。

２が式（ｂ）の基であるような式（Ｉ）の化合物におい
て、２つの不斉中心から生じる２つのジアステレオマ一
対は今後シス異性体およびトランス異性体と称し、シス
およびトランスはそれぞれ６位および４位の水素原子お
よび基Ｒ６の相１５ 対的な立体配置を指すものとする。本発明の化合物のト
レオおよびシス異性体において、２つの不斉炭素原子は
各々、同様の絶対的立体配置を有し、このため、トレオ
および／またはシスという用語には、Ｒ，ＲおよびＳ、
Ｓエナンチオマーおよびラセメートを含むこれらの混合
物が包含される。

本発明の化合物のエリスロおよびトランス異性体におい
て、２つの不斉炭素原子は異なる絶対的立体配置を有し
ており、このためエリスロおよび／またはトランスとい
う用語にはＲ，ＳおりＳ、Ｒエナンチオマーおよびラセ
メートを含むこれらの混合物が包含される。

式（Ｉ）において　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示されるフ
ェニル基は例えば１〜５置換基を有していてよく、これ
らはフェニル環の２−　３−　４−５−または６位に存
在してよい。Ｒ１，ＲｚおよびＲ３がハロゲン原子を有
する場合はこれらは７ツ６ 素、塩素、臭素およびヨウ素原子であってよい。

式（１）の化合物において、基または基の部分としての
「アルキル」という用語は、その基が直鎖または分枝鎖
であり、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル基であってよいことを
示している。同様に「アルコキシ」とはメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、インブトキシまたはｔ−ブトキシを示す。

式（Ｉ）の化合物において　Ｒ１％Ｒ２およびＲ３は基
５（ｏ）ｎｃ＋〜、アルキルで置換されたフェニル環を
示してよく、この基の例は５（０）ｎメチル、５（ｏ）
ｎエチル、５（０）ｎｎ−プロピルおよび５（ｏ）ｎイ
ソプロピルを包含し、ここでｎはＯ，ｌまたは２である
（例えば−５ＣＨ，および５（０）ｒｃＨｘ）、他のフ
ェニル環置換基は基（ＣＨｚ　）　ｍ　Ｎ　Ｒ”　Ｒｂ
を包含し、ここでＲａおよびＲｂは各々水素原子または
０１〜．アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−
ブチル）基を示し、モしてｍは０〜４である（例えば−
ＮＨ，、−ＮＨＭｅｌ−ＣＨ，ＮＨＭｅｓ　−ＮＭｅ、
および−ＮＥｔｘ）。ＲａおよびＲｂはまた、供に飽和
単環５〜７員環（例えばシクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはシクロヘプチル）を示してもよく、例えば基Ｎ
ＲａＲｂは−ＮＨ−ＣＩＨ，、または−ＮＭｅ−ＣａＨ
＋　＋であってよい。基ＮＲ”Ｒｂが環を形成する場合
は、これは、ピロリジノ、ピペリジノまたはへキサメチ
レンイミノ環であってよい。さらに、フェニル環置換基
（ＣＨｔ）＋＋＋ＮＲ０１ＣＯＲ’を含み、ここで、ｍ
は０〜４でありＲｏおよびＲｄは各々水素原子または０
１〜４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブ
チル）基を示す（例えばＮＨＣＯＣＲ３）か、またはＨ
ｄはざらにＣ８〜４アルコキシ（例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、イソブトキシまたはｔ−ブトキシ）基を示す（例えば
ＮＨＣＯ，０Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）。

Ｒ′、Ｒ’ｔタハＲ”カ基（ＣＨｌ　）ｍＮＲ”Ｒｂ（
式中Ｒ”オヨびＲｈは水素ではない）で置換されている
フェニル環を示すような式（１）の化合物は第４アンモ
ニウム誘導体を形成することが可能である。

適当な第４アンモニウム誘導体は、例えば従来の方法に
従って、適当な式（Ｉ）の化合物をＲｅ−Ｌ　（式中Ｒ
ｅはＣＩ〜４アルキル基でありＬは適当な除去される基
、例えばハロゲン原子）のような第４化合物形成剤と反
応させることにより形成される誘導体を包含する。

置換基（ＣＨｚ）ｍＮＲ”Ｒｂおよび（ＣＬ）ｍＮＲＣ
ｃＯＲ’において、アルキレン鎖（ＣＨｌ）ヵには分枝
鎖および未分枝鎖のアルキレン基の両方が包含される。

こ９− の（ＣＨｚ）ｍはＣｌ−３アルキル基１つ以上で場合に
より置換されたＣ１〜．アルキレン鎖であってよい。

基ＲＩＳＲ１またはＲ３のいずれかが硫黄および窒素を
含有する置換基５（ｏ）ｎｃ＋〜、アルキル、（ＣＩり
ｌｌＮＲａＲｂおよび（ＣＨｚ）＋＋＋ＮＲ’Ｃ０Ｒｄ
ではないような置換基１つ以上で置換されたフェニル基
を示す場合は、このような置換基の例は、フッ素、塩素
、臭素またはヨウ素の原子またはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、インプロポキシ、トリフルオロメチルまたは
ヒドロキシ基から選択してよい。Ｒ１、Ｒ２およびＲ１
の定義内に含まれる適当な置換基としては今後指す場合
の用語「アルキル」および「アルコキシ」は、特段の記
載が無い限り、それぞれＣ３〜、アルキルおよびＣ３〜
、アルコキシ基に関するものとする。

即ち、例えば　Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のいずれかが上記
したイオウおよび窒素を含有する置換基を２０ 有さないモノ置換フェニル基を示す場合は、これは２−
ハロ、３−ハロ（例えハ３−　フロモまたは３−クロロ
）、４−ハロ（９１Ｌば４−クロロまたは４−フルオロ
）、２−フルキル、３−アルキル、４−アルキル（例え
ば４−メチル）、２−アルコキシ、３−アルコキシ（例
えば３−メトキシ）、４−アルコキシ（例えば４−メト
キシ）、トリフルオロメチル例えば３−トリフルオロメ
チルまたは４−トリフルオロメチルまたはヒドロキシ例
えば３−ヒドロキシまたは４−ヒドロキシで置換された
フェニル基であってよい。

Ｒ１，Ｒ２またはＲ３が上記したイオウおよび窒素を含
有する置換基を有さないジ置換フェニル基を示す場合は
、これは、例えば２．３−ジハロ、２．４−ジハロ、２
，５−ジハロ、２，６−ジハロ、３，４−ジハロまたは
３．５−ジハロ（例えば３．５−ジブロモまたは３．５
−ジクロロ）のようなジハロ、２．３−ジアルキル、２
，４−ジアルキル、２，５−ジアルキル、３．４−ジア
ルキル、３，５−ジアルキル（例えば３．５−ジメチル
）のようなジアルキル、または、メチル−フルオロ（例
えば４−フルオロ−２−メチル）またはメチル−クロロ
（例えば５−クロロ−２−メチル）のようなアルキル−
ハロで置換されたフェニル基であってよい。

Ｒ１１Ｒ１またはＲ３が上記したイオウおよび窒素を含
有する置換基を有さないトリ置換フェニル基を示す場合
は、これは例えばジメチル−ハロ（例えば４−クロロ−
３，５−ジメチルまたは３．５−ジメチル−４−フルオ
ロ）またはジエチル−ハロ（例エバ３．５−ジエチルー
４−フルオロ）ノようなジアルキル−ハロで置換された
フェニル基であってよい。

Ｒ１，Ｒ１またはＲ３のいずれかが置換フェニル基であ
る場合はこれは好ましくはモノ−ジーまたはトリ置換さ
れたフェニル基である。

Ｒ１，Ｒ２またはＲ３のいずれかが基Ｓ　（０）　ｎ　
Ｃｒ　−ｓアルキル、（ＣＨｚ）ｍＮＲａＲ”ｔ　ｆ：
　ハ（ＣＨ２）ｍＮＲＣｃＯＲ’　テ置換されている場
合は、フェニル環は好ましくはモノ置換されており、そ
してより好ましくはこの置換基は３位にある。

式（Ｉ）の化合物において　Ｒ１またはＲ１は７ツ素、
塩素、臭素またはヨウ素の原子１，２または３個で場合
により置換されたＣ３〜．アルキル基を示してよく、例
えばＲ１またはＲ２は０１〜．アルキル（例えば分枝鎖
Ｃ５〜、アルキル、例えばイソプロピル）またはトリフ
ルオロメチル基を示してよい。

２が式（ａ）の基を示し、Ｒ４が生理学的に許容される
カチオンを示すような式（Ｉ）の化合物において、これ
は、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）
およびアルカリ土類金属（例えばカルシウム□またはマ
グネシウム）のカチオンを包含してよい。

上記した生理学的に許容されるカチオンではないカチオ
ンを用いて形成された塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の
調製に用いてよく、このような塩もまた本発明の部分を
形成すると理解されたい。

Ｒ４が生理学的に許容される代謝的に不安定なカルボキ
シル保護基を示す場合は、これは例えばエステル形成性
の脂肪族アルコールまたはアリール脂肪族アルコールの
残基を含んでよい。

このような基の例には、０１〜４アルキル（例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル）基のような低級アルキル基
およびアラルキル（例えばベンジル）基が包含される。

それ自体は生理学的に許容されない他のエステルも、式
（Ｉ）の他の化合物の調製に用いてよい。ざらに　Ｒ４
が光学活性エステル基を示すような化合物はラセミ混合
物の分割に用いてよい。

２３ 式（Ｉ）のＲ６は水素原子またはメチル、エチル、ｎ−
プロピルまたはインプロピル基を示してよい。

式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ１がＣ３〜、アル
キル基、より好ましくはインプロピル基であるような化
合物である。この種類の化合物のなかでは、好ましい群
は、Ｒｘが置換フェニル基、例えばフッ素原子、基５（
ｏ）ｎｃ＋〜、アルキル、（Ｃ１（２）ｍＮＲ”Ｒｂｔ
　タハ基ＣＣＨｘ　）＋ｎＮＲ’ＣＯＲ”ｔ’　ＩＩ　
換すしたフェニル基であり、モしてＲ３が例えばフッ素
原子、基５（Ｏ）。Ｃ３−３アルキル、（ＣＨ２）ｍＮ
ＲａＲｂｔ　タは基（ＣＨｘ）ｍＮＲ０ｃＯＲ’で置換
されたフェニル基であるような化合物を包含する。この
種類に属する化合物の特に好ましい群は、Ｒ２がフッ素
原子で置換されたフェニル基を示し、モしてＲ３が基５
（０）ｎＣ＋−ｓアルキル、（ＣＩりｌｌｌＮＲａＲｂ
または（ＣＨ２）ｍＮＲＣｃＯＲ’で置換されたフェニ
ル基であるような化合物を包含する。

＝２４＝ 式（１）の化合物の好ましい群は　Ｒ１がメチル基また
は、より好ましくは水素原子を示すような化合物である
。

式（１）の化合物においてＺが基（ａ）を示す場合は、
これは好ましくは上記したようにエリスロ型であり、モ
して２が基（ｂ）を示す場合は、これは好ましくは上記
したようにトランス型である。

２が基（ａ）を表すような式（Ｉ）の化合物の好ましい
群は、３１？、５Ｓ型を有するエリスロエナンチオマー
およびラセメートを含むこのエナンチオマーを含有する
混合物である。

２が基（ｂ）を示す式（Ｉ）の化合物の好ましい群は４
Ｒ，６Ｓ型を有するトランスエナンチオマーおよびラセ
メートを含むそのエナンチオマーを含有する混合物であ
る。

式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群は、相当する３Ｓ、
５Ｒエナンチオマーを実質的に含まないような、２が基
（ａ）を示す３Ｒ，５Ｓエナンチオマーおよび、相当す
る４Ｓ　、　６Ｒエナンチオマーを実質的に含まないよ
うな、２が基（ｂ）を示す４Ｒ，６Ｓエナンチオマーで
ある。

Ｘが前記した（Ｅ）型であるような式（１）の化合物が
好ましい。

本発明の好ましい化合物を以下に示す。

（±）−トランス−（Ｅ）−６−（２−（４−（３−ア
ミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
〕エチニル〕−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オン；（±）−トランス−（Ｅ）−６−（
２−（４−（３−ジメチルアミノフェニル）−５−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチニルー４−ヒドロキ
シーテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン； （±）−トランス−（Ｅ）−６−（２−［’５−　（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４
−（（３−メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−■−イル）エチニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン； （±）−トランス−（Ｅ）−６−（２−（５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−（
（３−メチルスルホニル）フェニル〕−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル〕エチニル〕−４−ヒドロキシ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン： （±）−トランス−（Ｅ）−６−（２−（４−（３−ア
セトアミドフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕エチニル〕−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−オン： （±）−トランス−（Ｅ）−６−（２−Ｃ４−（３−シ
クロヘキシルアミノフェニル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミダソ
ール−ｌ−イル）エチニル〕４−ヒドロキシーテトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン： （±）−トランス−（Ｅ）−６−（２−（４−（３−ジ
エチルアミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル〕エチニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−オン： （±）−）・ランス−（Ｅ）−６−（２−（５−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４−
（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１８−イ
ミダゾール−１−イル〕エチニル〕−４−ヒドロキシ−
テトラヒドロ−２’Ｈ−ピラン−２−オン； （±）−トランス−（Ｅ）−６−（２−（５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル−４−（３
−メチルアミノメチルフェニル）−ＩＨ−イミダゾール
−１−イル〕エチニル〕−４−ヒドロキシ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン； （±）−トランス−（Ｅ）−６−（２−（４−（３−（
（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ）
フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エ
チニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン；および生理学的に許容される酸付加塩お
よび生理学的に許容される溶媒和物 （±）−エリスロー（Ｅ）−７−（４−（３−アミノフ
ェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−
メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３
，５−ジヒドロキシ−６−へプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−Ｃ４−Ｃ３−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）　−２−（１−メチ
ルエチル）−４−〔（３−メチルチオ）フェニル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−４−（（３−メチルスルホニル）フェニル）
−１８−イミダゾール−１−イル〕−６−ヘブテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−７−（４−（３−アセトア
ミドフェニル）−５−（４−フルオロフエ３１− ニル）−２−（１−メチルエチル）−１８−イミダゾー
ル−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン
酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−７−（４−（３−シクロへ
キシルアミノフェニル’）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
； （±）−エリスロー（Ｅ）−７−（４−（３−ジエチル
アミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル）アミノ）フェニル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−６−ヘプテン酸； （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ＝７
−Ｃ５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（ピペ
リジン−１−イル）フェニル）−２−（ｌ−メチルエチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−ヘプテン
酸および （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メチル
アミノメチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１８−イミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸 および生理学的に許容される塩、特にナトリウム塩、お
よび生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルお
よび生理学的に許容されるその溶媒和物。

本発明の特に好ましい化合物は、 （±）−トランス−（Ｅ）−６−（２−（５−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（３−メチルアミノフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕エチニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒト０−
２Ｈ−ピラン−２−オン、 および生理学的に許容される酸付加塩および生理学的に
許容されるその溶媒和物および、（±）−エリスロー（
Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（５−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（３−メチルアミノフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−６−ヘプテン酸、 および生理学的に許容される塩、特にナトリウム塩およ
び生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルおよ
び生理学的に許容される溶媒和物である。

上記した用途および後述する用途の外に、式（Ｉ）の各
化合物は後述する工程（Ｃ）を用いて式（Ｉ）の他の化
合物１つ以上を合皮する際の中間体として有用である。

本発明の化合物は知られた標準的なｉｎ　ｖｉｔｒ。

検定におけるその性能で示されるとおり、酵素ＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素の阻害剤である。

即ち、本発明の化合物はコレステロールの生合成を抑制
し、動物、例えば哺乳類、特に大型霊長類、特にヒトの
血漿コレステロール濃度を低下させるのに有用であり、
従って本発明の化合物は高コレステロール血症および高
リポ蛋白血症に関わる疾患、特にアテローム性動脈硬化
症および冠心臓疾患の治療に有用である。

即ち、本発明の別の特徴として、活性治療薬、特にコレ
ステロール低下剤として、例えば高コレステロール血症
および高リポ蛋白血症に関与する疾患の治療において使
用するための、式（１）の化合物および生理学的に許容
される誘導体が提供される。

更に別の本発明の特徴において、式（１）の化合物また
は生理学的に許容されるその誘導体の有効量を経口投与
することを包含するヒトを含む哺乳類における高コレス
テロール血症および高リポ蛋白血症に関わる疾患の治療
のための方法が提供される。

本発明の更に別の特徴において、高コレステロール血症
および高リポ蛋白血症に関わる疾患の治療のための医薬
の製造のための、式（Ｉ）の化合物または生理学的に許
容されるその誘導体の使用が提供される。

当業者は、本明細書における治療とは、予防ならびに確
立された病状および症状の治療を包含するものと理解さ
れたい。

治療に使用するのに必要な本発明の化合物の量は治療す
る症状の性質、患者の年齢および症状に応じて変化し、
そして最終的には担当の医者または獣医の決定するもの
であることを理解されたい。しかしながら、一般的に、
成人の治療に用いる用量は、典型的には、０．１〜２０
０１１ｇ／日、例えば１〜２００＋１１９／日の範囲で
ある。

所望の用量は単回用量、または、例えば１日当たり、２
．３．４回またはそれ以上の小分は用量で適切な間隔で
投与する分割用量として呈示してよい。

治療に用いるためには、本発明の化合物はそのまま投与
することも可能であるが、薬学的組成物として活性成分
を与えるのが望ましい。

即ち、本発明は更に、生理学的に許容される担体、およ
び、場合により他の治療成分および／または予防成分と
共に式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容されるその
誘導体を含有する薬学的組成物を提供する。担体は組成
物の他の成分との適合性を有し、投与対照に有害でない
という意味において「許容できるｊものでなければなら
ない。

本発明の化合物はヒトおよび家畜用の医薬と６ して使用するための何れかの好都合な方法により投与す
るために製剤してよい。このような組成物は適当な担体
または賦形剤の１つ以上と共に従来の方法で使用するた
めのものであってよい。本発明の組成物は経口、口内、
非経腸、移植、または肛門投与のために特に製剤された
形態、または吸入または噴霧による投与に適する剤型の
ものを包含する。経口投与が好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、従来の賦形剤、例
えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、
ソルビトール、トラガカント、澱粉の粘液またはポリビ
ニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、砂糖、微結晶
セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまた
はソルビトール；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコー
ルまたはシリカ；錠剤崩壊剤、例えば、ジャガイモ澱粉
またはナトリウム澱粉グリコレート：または湿潤剤、例
えばラウリル硫酸ナトリウムを含有してよい。錠剤は知
られた方法でコーティングしてよい。経口液体製剤は、
例えば水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ
またはエリキシルであってよく、または、使用前に水ま
たは他の適当な溶媒で希釈再調製するための乾燥製品と
して与えてもよい。このような液体製剤は従来の添加剤
、例えば、懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食脂
肪；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエ
ートまたはアカシア：非水性溶媒（可食油を含んでよい
）、例えばアーモンド油、分画ココナツ油、油状エステ
ル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；お
よび保存料、例えば、ｐ−３９− ヒドロキシ安息香酸のメチルまたはプロピルエステルま
たはソルビン酸を含有してよい。組成物はまた、生薬、
例えばココアバターまたは他のグリセリドのような従来
の生薬基材を含有するように製剤してもよい。

口内投与のためには、組成物は、従来の方法により錠剤
またはロゼンジの剤型に製剤してよい。

本発明の組成物は、注射または連続注入による非経腸投
与のために製剤してよい。注射用の製剤は、保存料を添
加したアンプルまたは多用量容器中の単位投与形態で与
えてよい。組成物は油性または水性の担体中の懸濁液、
溶液または乳液として与えて良く、懸濁剤、安定剤およ
び／または分散剤のような製剤助剤を含有してよい。あ
るいは、活性成分は、使用前に適当な溶媒、例えば、滅
菌された発熱物質を含有しない水で希釈再調製するため
の粉末形態であって４０− よい。

吸入による投与のためには、本発明の組成物は好都合に
は適当な高圧ガス、例えばジクロロフルオロメタン、ト
リクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて加圧充填
容器から、または噴霧器から供給されるエアロゾルスプ
レーの形態で与える。加圧エアロゾルの場合は、投与単
位は計量された量を供給する弁を使用することにより設
定してよい。

あるいは、吸入による投与のためには、本発明の組成物
は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と乳糖または澱粉の
ような適当な粉末基材との粉末混合物の形態をとっても
よい。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルまたは
カートリッジ、またはブリスターバック中の単位投与形
態として与えてよく、そのような容器から、吸入器また
は噴霧器を用いて粉末を投与してよい。

本発明の組成物は保存（ｄｅｐｏｔ）製剤として調製し
てもよい。このような長時間作用する製剤は、移植（例
えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与し
てよい。即ち、例えば、本発明の組成物は適当な重合体
または疎水性物質とともに（例えば許容できる油中の乳
液として）、またはイオン交換樹脂とともに、または溶
解性の低い誘導体として、例えば溶解性の低い塩として
製剤してもよい。

式（１）の化合物およびその塩および溶解和物は以下に
概説する一般的な方法により調製してよい。以下の記載
において、基Ｒ１〜Ｒ５およびＸおよびＺは特段の記載
が無い限り、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りで
ある。

第１の一般的方法（Ａ）によれば、２が式（ａ）の基で
あり、モしてＲ８が水素原子であるような式（Ｉ）の化
合物は式（■）： 〔式中Ｒ４は前記式（Ｉ）で定義したもの（例えば低級
アルキル基）である〕の化合物を適当な還元剤で還元し
、次いで、Ｒ６が水素原子またはカチオンであるような
式（Ｉ）の化合物が望まれる場合には、適切には保護器
を除去することにより調製してよい。適当な還元剤には
例えばナトリウムポロハイドライドのような金属水素化
物が包含される。

ナトリウムボロハイドライドを用いた還元は、場合によ
り、予め、トリアルキルポラン（例えばトリエチルポラ
ンまたはトリブチルポラン）またはアルコキシジアルキ
ルポラン（例えばメトキシジエチルポラン）で式（Ｉｆ
）の化合物を容器内複合化した後に行ってよい。

還元は好都合には一８０〜３０℃（好ましくは−４３ ８０〜−４０°０）の温度で、好ましくはエーテル（例
えばテトラヒドロフラン）のような共溶媒の存在下、ア
ルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のよう
なプロトン性溶媒中で行う。

式（Ｉｆ）の化合物は式（■）： ／ＣＨＯ のアルデヒドを、ジケテンまたは好都合には１ ゜□、ＣＣＨ，ＣＯ，Ｒ１と水素化物のような塩基との
反応から容器内で調製された式（■）： 〔式中ＶおよびＭ１＋は金属カチオン（例えばナトリウ
ムおよびリチウムのカチオン）〕の化合物と反応させる
こと、次いで、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイ
ソプロピルアミドのような強塩基による処理、または、
強塩基２当量による処理を、−７８℃〜室温（例えば−
１０〜＋２０℃）の温度で、好都合には、エーテル（例
えばテトラヒドロ７ラン）または炭化水素（例えばヘキ
サン）またはこれらの混合物のような適当な溶媒中で行
うことにより調製してよい。

ジケテンとの反応は、−８０〜−５０℃の範囲の温度で
、好都合にはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタ
ン）のような適当な溶媒中、ルイス酸（例えば４塩化チ
タン）の存在下に行い、その後、−３０〜−１０℃の温
度でアルコールＲ’ＯＨを添加することにより行ってよ
い。

式（ＩＩＩ）の化合物は式（■）： ／Ｒ“ 〔式中Ｒ＠は基ＣＮまたはカルボキシルエステル基であ
る〕の化合物を還元することにより調製してよい。

還元は、例えば、−８０〜＋３０℃の温度範囲で、好都
合にはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）ま
たはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような溶
媒の存在下、ジアルキルアルミニウムハイドライド、例
えばジイソブチルアルミニウムハイドライドのような金
属水素化物還元剤を用いて行ってよい。

基Ｒ６が式（Ｖ）の化合物中、カルボキシルエステルを
示す場合は、上記条件下での還元により、相当するアル
コールが生威し、これは、雰囲気温度で適当な溶媒（例
えばジクロロメタン）中、適当な酸化剤、例えば活性二
酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメートまたはピ
リジニウムジクロメートを用いて式（１）のアルデヒド
まで酸化してよい。

式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｌ）の相当するイミダゾー
ルを式（■）： 〔式中　Ｒｅは前記式（Ｖ）で定義したとおりである〕
と反応させることにより調製してよい。

反応は場合により第３アミン（例えばトリエチルアミン
）の存在下、そしてエーテル（例えばテトラヒドロフラ
ン）のような適当な溶媒の存在下または非存在下、高め
られた温度で行ってよい。

式（Ｉ［［）の化合物はまた、式（Ｖｌ）のイミダゾー
ルをプロピオールアルデヒドと反応させることにより調
製してよい。反応は高められた温度でエーテル（例えば
テトラヒドロ７ラン）のような適当な溶媒中で行って９
よい。

Ｘが（Ｅ）型であるような式（１）のアルデヒドが必要
である場合は、これらの化合物は好都合にはＸが（Ｚ）
型であるような式（Ｉ［［）の化合物ま７ たは幾何異性体混合物から光化学的に調製してよい。即
ち、例えば、（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物（例え
ばｌ：１混合物）を有する式（１）の化合物は、例えば
タングステンランプで照射することにより（Ｅ）型を有
する化合物に変換してよい。反応はハロ炭化水素（例え
ば四塩化炭素）のような適当な溶媒の存在下、そしてヨ
ウ素の存在下、高められた温度で行ってよい。式（■）
の化合物は知られた化合物であるか、または、従来の方
法で知られた化合物から調製してよい。

式（Ｖｌ）のイミダゾールは−Ｎ−および−ＮＨ−基が
反転するような相当する化合物と互変異性であり、そし
てその結果、式（Ｖｌ）の化合物の式（■）の化合物ま
たはプロピオールアルデヒドとの反応により、基Ｒ２と
Ｒ３が反転した生成物の混合物が得られると考えられる
。しかしながら、このような混合物は例えば反応過程の
何れかの好都合な段階でクロマトグラフィー、例えば調
製用ＨＰＬＣにより、容易に分離してよい。

式（Ｗ）のイミダゾールは、式（■）：のａ−ジケテン
を、好都合には２０〜１５０℃の温度範囲で、好都合に
は酢酸または酢酸／無水酢酸のような適当な溶媒中、酢
酸アンモニウムの存在下、式（■）： Ｒ’−ＣＨｏ　　　　（ＩＩ） のアルデヒドまたはその保護誘導体（例えばヘミアセク
ール）と、反応させることにより調製してよい。

式（Ｌ）のイミダゾール中間体は、新しい化合物であり
、従って本発明の別の特徴を構成する。

場合によっては、基Ｒ１，Ｒ１１およびＲ３は保護され
た形態か、または、所望の基Ｒ１，Ｒ２およびＲ３８ に容易に変換できる基であるような式（ＶＩ）のイミダ
ゾールを調製することがより適切であ、ることを理解さ
れたい。この変換段階は反応過程の何れかの好都合な時
点で行ってよい。

上記した１つの例は、ｐｌ、Ｒ１またはＲ３が５（Ｏ）
。Ｃ１〜、アルキル基１つ以上で置換されたフェニル基
であるような化合物が必要とされる場合である。このよ
うな基は、例えば、適当に活性化された中間体、例えば
アリールグリニヤール試薬またはアリールリチウム誘導
体を、基５（０）。０１〜．アルキルまたはその前駆体
の導入が可能な試薬と反応させることにより導入してよ
く、例えば適当な試薬にはイオウ、アルキルジスルフィ
ド、またはアルキルメタンチオールスルホネートが包含
される。

あるいは、Ｒ１，ＲｚまたはＲ３がハロゲン置換フェニ
ル環であるような化合物を直接、キノリンおよびピリジ
ンの存在下Ｃ＋＋ＳＣ＋〜、アルキルを含む適当な試薬
と反応させるか（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、、　４９２７．８１．１９５９）またはホスホ
ニウムプロミドの存在下アルキルチオールと反応させる
か（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　１３０７．４９．
１９８４）　してよい場合は、活性化は必要ではない。

上記した活性化中間体は、例えば従来の方法により　Ｒ
１，Ｒ２またはＲ１がハロゲン置換フェニル環であるよ
うな化合物から、例えば、グリニヤール試薬の場合は、
エーテル性オイル溶液中金属マグネシウムと反応させる
か、またはアリールリチウム誘導体の場合は、ｔ−ブチ
ルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムのようなリチウム
化剤と反応させることにより、得てよい。

例えば基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つまたは２つが基５
（Ｏ）。０１〜．アルキル（ただしｎはＯ）で置換され
たフェニル環であるような式（Ｖｌ）の化合物は、基Ｒ
１，Ｒ１またはＲ３の１つまた沙２つがハロゲン（例え
ばブロモ）置換フェニル環であるような１− 式（Ｖｌ）の相当するイミダゾールをリチウム化剤（例
えばｎ−ブチルリチウムまたは（−ブチルリチウム）と
反応させ、次いで、アルキルメタンチオールスルホネー
ト チオールスルホネート）と反応させることにより調製し
てよい。反応は、好都合には一８０〜４０℃の温度で、
エーテル（例えばテトラヒドロ７ラン）のような適当な
溶媒中で行う。

上記した活性化およびイオウ含有基の導入の前に、式（
Ｖｌ）のイミダゾールのプロトン化窒素原子を保護する
ことが好ましい。適当な保護基はよく知られており、例
えばアミノアセタール誘導体を形成してよい。このよう
な誘導体の例は、置換エトキシメチル（例えばトリメチ
ルシリルエトキシメチル）アミノ誘導体を包含する。

このような基は、従来の方法により、例えば、イミダゾ
ールを、エーテル（例えばテトラヒドロ７ラン）のよう
な適当な溶媒中、塩基（例えばナトリウムハイドライド
）またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよ
び相当するクロロメチルエーテル（例えば２−（トリメ
チルシリル）エトキシメチルクロリド）で処理すること
により導入してよい。このような基は従来の方法に従っ
て分解してよく、例えば、シリル置換エーテルはテトラ
ヒドロフランアンモニウム７０リドを用いて分解してよ
い。

フェニル置換基Ｓ（Ｏ）ｎＣＩ−、アルキルＣ式中ｎは
１または２）を有する中間体が必要である場合は、これ
らは後記する工程Ｃの方法に従って、ｎが０である相当
する中間体から調製してよい。

フェニル基の置換基が（ＣＨ，）ｌＩＩＮＲＱＲｂまた
は（ＣＨａ）ｍＮＲ’ｃＯＲｄ基であるような中間体が
必要な場合は、これらは、例えば、相当するニトロ化合
物を還元してアミノ化合物とし、次いで、必要に応じて
さらにアミノ基を変換させることにより調製してよい。

ニトロ基の還元は、従来の方法に従って、例えば触媒（
例えばパラジウム／炭素）の存在下水素を用いるか、ま
たは、金属水素化物還元剤（例えばイオウの存在下ナト
リウムボロハイドライド）を用いるかして行ってよい。

例えば　Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つまたは２つが（Ｃ
Ｈｚ）ＪＲ”ＲｂＣ式中Ｒ”オＪ：ヒＲｂｌ；ｉトモ二
水素Ｗ子である）基で置換されたフェニル基であるよう
な式（Ｖｌ）のイミダゾールは、イオウの存在下、ナト
リウムポロハイドライドのような金属水素化物を用いて
、相当するニトロ化合物を還元することにより調製して
よい。還元は好都合には、雰囲気温度〜溶媒沸点の温度
で、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような適
当な溶媒中で行う。

さらに、フェニル基の置換基が（ＣＨｚ）ｒ（ＣＨｘ）
ＮＲ”Ｒｂまたは（ＣＨｚ）ｒＣＨＪＲ０ＣＯＲ’基（
式中ｒはｍーｌである）であるような化合物は適当なア
ルデヒド置換基を有するイミダゾール中間体から調製し
てよい。

即ち、例えばｍがｌであるような化合物は、相当するホ
ルミル置換イミダゾールを、ＮＲ”ＲｂまたはＮＲ”Ｃ
ＯＲ’基を導入させる試薬、例えばアルキルアミンと反
応させた後、ナトリウムシアノボロハイドライドのよう
な適当な還元剤を用いて中間体イミンを還元することに
より調製してよい。反応は好都合には室温で、アルコー
ル（例えばメタノール）のような適当な溶媒中で行う。

フェニル置換基がアルデヒド基であるような中間体は、
従来の方法により調製してよい。即ち、例えばフェニル
置換基がホルミル基であるような化合物は、前記したよ
うにｎ−ブチルリチウムのようなリチウム化剤と相当す
るハロ置換イミダゾールを反応させ、次いでジメチルホ
ルムアミドのようなホルミル化剤と反応させることによ
り調製してよい。

このようなアミノ置換中間体は、次の反応段階では保護
する必要があり、適当なアミノ保護基は良く知られたも
のであってよく、例えば、保護基はＣ７〜！。アラルキ
ル基（例えばトリフェニルメチルまたは４−メトキシベ
ンジル基）、アシル基、例えば場合により置換された０
１〜．アルカノイル基（例えばホルミルまたはクロロア
セチル基）または場合により置換された０１〜．アルコ
キシカルボニル基（例えばｔ−ブトキシカルボニルまた
は２．２．２−　）リクロロエトキシ力ルポニル基）、
または０７〜．。アラルキルオキシカルボニル基（例え
ばベンジルオキシカルボニル基）またはシリル基（例え
ばトリメチルシリル基）であってよい。このような基は
従来の方法により導入してよい。

例えばｔ−ブトキシカルボニル基は塩基（例１５ えば炭酸ナトリウム）の存在下、ジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートを用いて導入してよい。

前記したように、フェニル置換基が （ＣＬ）ｍＮＲ”Ｒｂ（式中Ｒａｔ−；Ｊ：ヒＲ”＋［
方トモ水素原子である）であるような中間体は、例えば
後記の工程Ｃを用いたアミノ基の別の操作によＩＪ　７
　ｘ　：　／Ｌ／置換基が（ＣＨｔ）ｍＮＲ”Ｒｔｌ（
式中Ｒａおよび／またはＲｂは水素原子ではない）また
は（ＣＯりｍＮＲ’ｃＯＲ’であるような他の中間体を
調製するために使用してよい。

式（Ｉ）の化合物の特定の立体異性体が必要である場合
は、これは、例えば、従来の方法を用いて式（Ｉ）の化
合物の適切なエナンチオマー混合物を分割することによ
り調製してよい（例えばＥ、Ｌ、　Ｅｌｉｅｌの「炭素
化合物の立体化学（Ｓｔｅ−ｒｅｏｃｈｅｍｉｓＬｒｙ
　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）Ｊ（Ｍｃ
ＧｒａｖＨ４ｌｌ　１９６２）を参照）。

即ち、式（１）の化合物の個々のエナンチオマロー −が必要である場合は、これらは、キラルカラムを用い
たクロマトグラフィーにより、式（Ｉ）の化合物のエナ
ンチオマー混合物から得てよい。

あるいは、Ｒ４が光学活性基であるような式（１）の化
合物のエナンチオマー混合物は例えば分別結晶またはク
ロマトグラフィーを用いて分離してよい。Ｒ４が水素原
子またはカルボキシル保護基であるような式（Ｉ）の化
合物のエナンチオマー混合物は、適当なキラルの酸との
酸付加塩を形成することにより分離してよい。

式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーはまた、選択
的酵素加水分解によりエナンチオマー混合物から得てよ
い。

即ち、基−Ｃｏ、Ｒ’が酵素分解され易い基であるよう
な化合物は、式（Ｉ）の化合物の１つのエナンチオマー
を遊離の酸として、そしてもう１方のエナンチオマーを
非加水分解化合物としで得るために使用してよい。

式（１）の化合物の個々のエナンチオマーはまた、必要
なキラル性を有する中間体から得てもよい。このような
中間体は、関与する中間体が適切なキラル中心を有する
ようなエナンチオマー混合物の分割により得てよい。例
えば、中間体はキラル保護基を含んでよい。あるいは、
個々のエナンチオマーは立体選択的合成により得てもよ
い。

即ち、一般的工程（Ａ）を用いて、３位および５位に関
する特定の立体配置を有する、２が式（ａ）の基であり
Ｒ６が水素原子であるような式（Ｉ）の化合物、例えば
３Ｒ、５Ｓの化合物を調製してよく、この場合、最終還
元段階は立体選択的還元剤を用いて、キラル中間体（Ｉ
［ａ）：５９− 〔式中Ｒ４は上記式（Ｉ）と同じく定義される（例えば
低級アルキル基）〕に対して行う。適当な立体選択的還
元剤は例えばナトリウムポロハイドライドのような金属
ハイドライドを包含する。

ナトリウムボロハイドライドを用いた還元は、場合によ
り、トリアルキルボラン（例えばトリエチルボランまた
はトリブチルボラン）またはアルコキシドアルキルボラ
ン（例えばメトキシジエチルボラン）を用いた式（Ｉ［
）の化合物の容器内複合体化をまず行った後に行ってよ
い。

還元は好都合には一８０〜３０℃（好ましくは８０〜−
４０℃）の温度で、好ましくはエーテル（例えばテトラ
ヒドロフラン）のような共溶媒の存在下、アルコール（
例えばメタノールまたはエタノール）のようなプロトン
性溶媒中で行う。

Ｒ４がカルボキシル保護基（例えば低級アルキル基）で
あるような式（Ｕａ）の中間体エナンチオ６０ マーは、 式（Ｘ）： 〔式中Ｒ４はカルボキシル保護基（例えば低級アルキル
基）であり　Ｒ７はキラルヒドロキシル保護基、例えば
キラルの場合により置換されたアルキル基、例えばキラ
ルアルカノール（例エバ（Ｒ）−３−メチルプロパン−
１−オール）である〕の化合物の保護基除去により調製
してよい。

ヒドロキシル基の保護基除去は、知られた方法で行って
よいが、Ｃ−５炭素でのラセミ化がキラルアルカノール
である場合は、保護基の除去は相当するアルデヒドへの
酸化、次いで選択的β−除去により行ってよい。

上記した段階のための選択的酸化剤は、Ｄｅｓｓ−Ｍａ
ｒｔｉｎパーヨーシナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅＸｌ
、１．ｌ−トリ（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ
−１，２−ペンジオドキソール−３（ＩＨ）オン）のよ
うなパーヨーシナンを包含する。選択的β−除去は、好
都合にはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）
のような適当な溶媒の存在下、適当な塩基、例えばジベ
ンジルアミンまたはトリフルオロアセテート塩のような
その塩の存在下で行ってよい。

ＣＨ。

（Ｘ）の化合物は、式（■）： のアセタールを、 ジケテンまたは式（■）： 〔式中Ｒ６およびＲ１は同じかまたは異なっていて適当
なエノール安定化基を示し、モしてＲ４はカルボキシル
保護基（例えば低級アルキル基）を示す〕の化合物と反
応させ、次いでエノール安定化基を除去することにより
調製してよい。

上記した反応はジアステレオ選択性が高く、好都合には
、−７０〜−８０℃の温度範囲で、ハロゲン化炭化水素
（例えばジクロロメタン）のような適当な溶媒中、ピリ
ジン（例えば２．６−ジーｔ−ブチルピリジン）および
ルイス酸（＠えば四塩化チタン）を触媒として存在させ
ながら行う。ジケテンを反応体として使用する場合は、
反応の後に−３０００〜−１０℃の温度でアルコールＲ
’ＯＨを添加する。

ｐｌおよびＲ１で示される適当なエノール安定化基は、
トリメチルシリル基のようなアルキルシ＝６３ リル基を包含する。このような基は、例えば好都合には
室温で、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のよう
な適当な溶媒中、テトラブチルアンモニウム７０リドお
よび酢酸を用いて、酸性加水分解条件下で除去してよい
。式（Ｉ［）の化合物はｐ−トルエンスルホン酸のよう
な酸触媒の存在下、式（１）の化合物を（Ｒ）−（−）
−ブタン−１，３−ジオールと反応させることにより調
製してよい。反応は好都合には溶媒沸点のような高めら
れた温度で、適当な炭化水素溶媒（例えばトルエン）の
存在下に行う。

あるいは、式（ＩＩａ）のキラル中間体は、式（ｘｍ）
： 〔式中Ｒ１°は低級アルキル、 例えばメチルであ ６４ る〕の化合物と、式（ＸＩＶ）： 〔式中Ｒ４は低級アルキル（例えばｔ−ブチル）基のよ
うなカルボキシル保護基である〕の化合物とのクライゼ
ン縮合により調製してよい。

反応は、−４０〜５℃の温度で、好都合にはエーテル（
例えばテトラヒドロフラン）またはシクロアルカン（例
えばシクロヘキサン）またはこれらの混合物のような適
当な溶媒の存在下、金属アミド（例えばリチウムジイソ
プロピルアミド）のような強塩基の存在下で行う。

Ｒｌｏが低級アルキル（例えばメチル）基を示すような
式（Ｘ■）の化合物は、エステル転移反応により、Ｒ１
０がキラルなカルボキシル保護基であるような式（ＸＩ
）の化合物から調製してよい。

即ちＲ１６がキラルな基： であるような式（ＸＩ［ｒ）の化合物を溶媒としての適
切なアルコール（例えばメタノール）の存在下、アルカ
リ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）の
ようなアルコキシドと反応させてよい。

ＲＩ　１１がキラルなカルボキシル保護基であるような
式（Ｘｌｌｒ）の化合物は、式（ＩＩ［）の化合物を、
１１０℃〜０℃の温度で、好都合にはエーテル（例えば
テトラヒドロフラン）のような適当な溶媒中、式（ＸＶ
）： 〔式中ＲＩＯはキラルなカルボキシル保護基（例えば基
： だだしアニオン型）であり、Ｍは金属（例えばリチウム
またはマグネシウム）カチオンであり、そしてｎはＲＩ
ＤおよびＭの性質に応じて整数（例えばｌまたは２）で
ある〕のエル−トと反応させることにより調製してよい
。エルレートは好都合には一８０〜０℃の温度で、好都
合にはエーテル（例えばテトラヒドロ７ラン）のような
適当な溶媒の存在下、リチウムジイソプロピルアミドま
たはリチウムジシクロへキシルアミド（この場合Ｍはリ
チウムである）のような強塩基で化合物ＣＨ，Ｃ（０）
ＯＲ”を処理することにより容器内で調製してよい。こ
のようにして形成されたエルレートは場合により金属転
移を起こしてＭを置換する。即ち、例えば、Ｍの置換（
例６７− えばマグネシウムカチオンによる）は、−７０〜８０℃
の温度で、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のよ
うな適当な溶媒の存在下、金属ハライド（例えば臭化マ
グネシウム）を用いて、Ｍが例えば２つのリチウムカチ
オンであるような式（ＸＶ）の化合物を処理することに
より行ってよい。

式（ＸＩ）、（ｘ■）および（ｘｖ）の化合物は、知ら
れた化合物であるか、または知られた化合物の調製のた
めに用いられる方法にしたがって調製してよい。

更に別の一般的工程（Ｂ）によれば、２が式（ａ）また
は（ｂ）の基であり　Ｒ５が０１〜．アルキル基である
ような化合物は、式（ＸＶＩ）： の化合物へのアルキルアセテートアニオンの求核付加に
より調製してよい。

アルキルアセテートアニオンは好＃６合には、相当する
アルキルアセテート（例えばメチルアセテート）に対す
る金属アミド（例えばリチウムビス（トリメチルシリル
）アミドのような塩基の作用から、容器内で調製する。

反応は好都合には−８０〜−３０℃（例えば−７８℃）
の温度で、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のよ
うな適当な溶媒中で行う。

式（ＸＶＩ）の化合物は、金属アミド（例えばリチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド）のような塩基の存在
下、式（Ｉ［［）のアルデヒドをメチルケトン（例えば
アセトン）と反応させることにより調製してよい。反応
は好都合には、−８０〜−３０℃の範囲（９４えば一７
８℃）の温度で、エーテル（例えばテトラヒドロフラン
）のような適当な溶媒の存在下に行う。

８ 式（ＩＩ）、（Ｉ［ｒ）、（Ｖ）、（Ｘ）、００、（Ｘ
Ｉ）および（ＸＶＩ）の中間体は新しい化合物であり、
従って本発明の別の特徴を＊成する。

式（ＩＩ）の新しい中間体はコレステロールの生合成を
抑制することが解っており、従って、高コレステロール
血症および高リポ蛋白血症に関わる疾患、特にアテロー
ム性動脈硬化症の治療および／または予防に有用である
。即ち、本発明はまた、薬学的な担体または賦形剤少な
くとも１つとともに式（ＩＩ）の化合物少なくとも１つ
を含有するヒトまたは家畜用の医薬において使用するた
めの薬学的組成物を提供する。

別の一般的工程（Ｃ，）によれば、式（Ｉ）の化合物は
従来の方法を用いて式（ｒ）の別の化合物に変換してよ
い。この従来の方法には、保護および保護基除去、酸化
、アルキル化、還元的アルキル化、アシル化、ラクトン
化または塩基触媒分解が包含される。

一般的工程（Ｃ）に従ってラクトン化は、２が式（ａ）
の基であるような式（Ｉ）の化合物を、２が式（ｂ）で
あるような式（Ｉ）の化合物に変化するのに使用してよ
い（ただし、（ａ）および（ｂ）は前記式（Ｉ）におい
て定義したものである）。

即ち、２が式（ｂ）の基であるような式（Ｉ）の化合物
はカルボジイミド（例えばｌ−シクロへキシル−３−（
２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トル
エンスルホネート）の存在下、室温で、または、５０℃
〜溶媒還流温度のような高められた温度で、好都合には
炭化水素（例えばトルエン）またはハロゲン化炭化水素
（例えばジクロロメタン）のような適当な不活性溶媒中
、場合により酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存
在下、Ｚが式（ａ）の基でありＲ４が水素またはカチオ
ンであるような式（Ｉ）の化合物のラクトン化により調
製してよい。

２が基（ａ）であるような式（１）のラセミ化合７１− 物を上記のラクトン化段階に用いる場合は、２が基（ｂ
）である式（Ｉ）のラセミ化合物が生成すると考えられ
る。同様に式（Ｉ）の化合物の単一のエナンチオマーを
ラクトン化段階に使用する場合は、２が基（ｂ）である
ような式（Ｉ）の単一のエナンチオマーが生成する。即
ち、Ｚが基（ａ）であるような式（Ｉ）のラセミエリス
ロ化合物は、ラセミトランスラクトンを与え、逆に、２
が基（ａ）であるような式（Ｉ）のラセミトレオ化合物
はラセミシスラクトンを与える。別の実施例として、単
一のエリスロエナンチオマー、例えば、２が基（ａ）で
あるような式（Ｉ）の化合物の３Ｒ，５Ｓエナンチオマ
ーは、単一のトランスラクトンエナンチオマー、例えば
４Ｒ，６Ｓエナンチオマーを与える。

一般的工程（Ｃ）による塩基触媒分解は、２が式（ｂ）
の基であるような式（１）の化合物を２が式（ａ）の基
であるような式（１）の化合物に変換７２ するのに使用してよい。

即ち、２が式（ａ）の基でありＲ４がカチオンであるよ
うな式（Ｉ）の化合物は、Ｚが式（ｂ）の基である式（
Ｉ）の化合物の塩基触媒分解により調製してよい。適当
な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは
水酸化アンモニウムのような水酸化物が包含される。あ
るいは、Ｚが式（ａ）の基でありＲ４がエステル基のよ
うなカルボキシル保護基であるような式（１）の化合物
は、アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）の存
在下、２が式（ｂ）の基であるような式（１）の化合物
の塩基触媒分解により調製してよい。反応は場合により
、室温で、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）また
はアルコールＲ’ＯＨまたはそれらの混合物のような溶
媒中で行ってよい。

ラクトン化段階で上記したとおり、ラセミ出発物質の塩
基触媒分解は、ラセミ生成物を与え、そして単一エナン
チオマーの塩基触媒分解は単一のエナンチオマーとして
の生成物を与える。

即ち、例えば、４Ｒ，６Ｓトランスラクトンエナンチオ
マーの塩基触媒分解では、３Ｒ，５Ｓエリスロ型の単一
のエナンチオマーとして、２が式（ａ）の基であるよう
な式（１）の化合物が得られる。

一般的工程（Ｃ）による酸化は、例えば、ｎが０または
１であるような、式（１）の化合物に対して行ってよい
。

即ち、ｎが１であるような式（Ｉ）の化合物は、例えば
、ｎがＯであるような式（Ｉ）の化合物を適当な酸化剤
で処理することにより調製してよい。

ｎが２であるような式（Ｉ）の化合物は、例えば、ｎが
０またはｌであるような式（Ｉ）の化合物を、過酸（例
えばパーオキシ安息香酸例えばｍ−クロロパーオキシ安
息香酸）のような適当な酸化剤で処理することにより調
製してよい。

反応が好都合には一２０〜＋３０’Ｏ（例えばｏ’ｃ）
で、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のよ
うな有機溶媒中で行う。あるいは、酸化は、雰囲気温度
で、好都合にはアルコール（例えばメタノール）のよう
な適当な溶媒中で過酸化水素およびセレン（ＩＶ）を用
いて行ってよい。

一般的工程（ｃ）によるアルキル化は、Ｒａ％Ｒｈおよ
びＲＯの１つ以上が水素原子であるような式（１）の化
合物を、Ｒ”％　ＲｂおよびＲｅの１つ以上が０１〜．
アルキル基であるかまたはＲ”８よび／またはＲｈが飽
和単環５〜７員環またはＲａおよびＲｂが一緒になって
飽和単環５〜７員環を示すような化合物に変換するのに
使用してよい。

反応は、アルキルハライド（例えばヨウ化メチルまたは
１．５−ジブロモペンタン）またはアルキルスルホニル
オキシ基（例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ
、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニ
ルオキシ）のような適当なアルキル化剤を用いて行って
よい。

アルキル化反応は好都合には場合によりアルカリ金属水
素化物（例えばナトリウムハイドライド）のような塩基
の存在下、０°Ｃ〜溶媒還流温度で、アミド（例えばジ
メチルホルムアミド）またはアセトニトリルのような適
当な溶媒中で行う。

一般的工程（Ｃ）の還元的アルキル化はＲａおよびＲｂ
の１方が水素原子を示すような化合物を調製するのに用
いてよい。即ち、ＲａおよびＲｈが水素原子であるよう
な化合物は、モレキュラーシーブの存在下、適切なアル
デヒドまたはケトン（例えばアセトアルデヒドまたはア
セトン）と、次いで、ナトリウムシアノボロハイドライ
ドまたはボランのような適当な還元剤と、好都合にはア
ルコール（例えばメタノール）のような適当な溶媒中で
反応させてよい。

一般的工程（Ｃ）のアシル化は、Ｒ２およびＲｂの−ｌ
″Ｊ １方または両方が水素原子であるような化合物を、アミ
ノ置換基が基（ＣＩりｍＮＲ’ｃＯＲ’であるような化
合物に変換するのに使用してよい。

適当なアシル化剤は、ＲｄがＣ３〜、アルキルの場合は
酸無水物（例えば無水酢酸）あるいは、ＲｄがＣ，〜、
アルコキシ基である場合は、アルキルピロカーボネート
（例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネート）を包含する。

反応は好都合には、適当な溶媒中、そして塩基の存在下
に行い、例えば、前者の反応に適する溶媒は、ハロゲン
化炭化水素（例えばジクロロメタン）およびエーテル（
例えばジオキサン）を包含し、そして適当な塩基はピリ
ジンおよび４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンを包含
する。後者の場合は、反応は、塩基として例えば炭酸ナ
トリウムを用いて、水性条件下で行ってよい。適当な反
応温度はＯ０Ｃ〜雰囲気温度である。

上記したアルキル化およびアシル化の反応の７６ 間、分子に存在する感受性の基を保護することが必要で
あり、例えばＺが式（ａ）の基を示す場合は、ヒドロキ
シ基を保護しなければならない。

適当な保護基はよく知られており、例えば、ヒドロキシ
基はイングロピリデン誘導体を形成することにより保護
してよい。このような保護基は、例えば塩化亜鉛の存在
下、アセトンを用いるなど、従来の方法により導入して
よい。このような基は、例えばメタノール中のｐ−トル
エンスルホン酸を用いるなどして、酸性加水分解により
除去してよい。

一般的工程（Ｃ）の保護基除去は、Ｒ４保護基であるよ
うな式（Ｉ）の化合物Ｒ６が保護基除去型であるような
（即ちＲ４が水素原子またはカチオン）式（１）の化合
物へ変換するために用いてよい。

保護基除去はまた、Ｒｄが０１〜４アルコキシ（例えば
ｔ−ブトキシ）基であるような化合物を、窒素置換基が
基（ＣＨ２）□ＮＲ”ＲｂＣ式中Ｒ”８よびＦ？ｂの少
なくとも１方が水素原子である〕を示すような化合物に
変換するのに用いてよい。

保護基除去は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎ（Ｊ
ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ、　１９８１）に
よる「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）Ｊに記載されているような従来の方法を用いて行
ってよい。例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば
アニソール中トリフルオロ酢酸を用いた酸性加水分解の
条件下で除去してよい。

以下の実施例は本発明を説明するものである。

温度は°Ｃである。「乾燥した」という表現は硫酸マグ
ネシウムを用いた乾燥を指す。薄層クロマトグラフィー
（Ｌ、１．ｃ、）はシリカプレート上で行った。カラム
クロマトグラフィー（ＣＣ）はシリカ（Ｍｅｒｃｋ　７
７３４または９３８５）上で行った。溶離剤として以下
の溶媒系を用いた。系Ａ−酢酸エチル：シクロヘキサン
：系Ｂ−酢酸エチル：石油エーテル（４０〜６０°Ｃ）
；系Ｃ−酢酸エチル：メ９ タノール；系Ｄ−クロロホルム：メタノール。

以下の略記を用いた：　ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、
　ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；エーテル−ジエチ
ルエーテル。

本発明の化合物はり、Ｊ、　５ｈａｐｉｒｏ等のｒＢｉ
ｏｃｈ−ｍｉｃａ　ａｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃ
ｔａ）　、　Ｖｏｌ、　３７０（１９７４１ｐ３６９〜
３７７に記載の方法と本質的に同様の試験方法を用いた
場合、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで酵素ＨＭＧ−ＣｏＡを阻害し
た。化合物の活性を酵素活性を５０％低下させるのに必
要な抑制濃度であるＩＣ−５０で表した。実施例２０．
２１．２２．２５．２７．２８．２９．３０゜３１およ
び３２の生成物は０．２〜６　、７　ｎ　Ｍの範囲のｒ
ｃ５０値を示した。説明のために実施例２０および３１
の生成物のＩＣ−５０値を以下に示す。

生成物の実施例番号　　　ＩＣ−５ＩＣ−５０（ｎ　　
　　　　　　　２．８ ３１　　　　　　　　０．１ 本発明の化合物は治療上有用な用量では非毒性であるこ
とが解っている。例えば実施例２０および２２の化合物
を７日間ｌ１０ＴＲ／ｋｇ／日の用量でマーモセットに
経口投与したところ副作用は観察されなかった。

中間体　１ ４（５）−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）　−５（４）−（３−ニトロフェニル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾール 氷酢酸（２５０ｍ４）中の１−（４−フルオロフェニル
）−２−（３−ニトロフェニル）−１，２−エタンジオ
ン（□１４．５５ｇ）および無水酢酸アンモニウム（５
１，ＩＯｇ）の撹拌溶液ｊこインブチルアルデヒド（５
，２８ｍ４）を加えそして混合物を２１時間加熱還流し
た。混合物を室温まで冷却し、次いで氷／濃アンモニア
水に加えて沈澱を生皮させた。この混合物を酢酸エチル
（２００ｍ１２）と−緒に振盪して固体を溶解した。水
相を分離し、酢酸エチル（２Ｘ　２００＋ｎｆｆ）で抽
出した。有機相を合一し次いで水（２ｘ　２００ｍ４）
で洗浄し、乾燥および蒸発させて赤褐色の固体（２３，
２ｇ）を得た。この固体をメタノール中に溶解し、そし
て系Ａ（１：２）を用いて溶離するＣＣにより精製して
標記化合物（１４，５１９）を黄褐色の結晶性固体とし
て得た。δ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）：１．３２　（ｄ、Ｊ６
Ｈｚ、（ＣＨｓ）２ｃＨ）、　３．０５（ｓｅｐＬｅｔ
、Ｊ６Ｈｚ。

（ＣＨ３）、ＣＨ）、　７．１６　＆　７．３２．７．
４３−７．５３．７．５５　＆７．６５．７．７８　＆
　７．８３．８．旧＆　８．１３．８．２６　＆８．５
２（ｔ　＆　Ｌ、Ｊ９）１ｚ、ｍ、ｔ　＆　ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ、ｂｄ　＆　ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ｂｄ　＆　ｂｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ、ｂｓ　＆　ｂｓ、芳香族プロトン）。

１２．２２（ｂｓ、ＮＨ）、　１２．２８（ｂｓ、ＮＨ
）。

中間体　２ ４（５）−（３−ブロモフェニル）　−５（４）−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾール（６，９３ｇ） 上記と同様にして１−（３−ブロモフェニル）−２−（
４−フルオロフェニル）　−＝　１．２−エタンジオン
（６，９６ｇ）および２−メチルプロパナール（２，１
３ｇ）から製造した。δ（ＣＤＣ１２ｓ）　：　１．４
０　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨ）　３．１２
（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、（ＣＨｓ）ｘＣＨ）。

６．９０−７．８５（ｍ、芳香族プロトン）、　９．０
１（ｂｓ、ＮＨ）。

中間体　３ ４（５）−（３−ブロモフェニル）−５（４）−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−
（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−
イミダゾール 乾燥ＴＨＦ（７０ｍ１２）中における４（５）−（３−
ブロモフェニル）　−５（４）−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール
（３ｇ）をカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの
トルエン溶液（０，５Ｍ　；　１６．７＋＊ｆｆ）で−
６０℃、窒素下において滴加処理した。添加終了後、混
合物を一４０℃まで加温し、そしてこの温度において窒
素下で１５分間撹拌した。次いで溶液を一２０℃まで加
温して２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロラ
イド（１，３９ｇ）を滴加した。添３ 加終了後、溶液を室温にしそして窒素下で３時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍ＜１）を加え
て反応を停止しそして混合物を水（５０１ＩＯおよび酢
酸エチル（５０ＩＩＩＯで希釈し、室温で１０分間撹拌
した。有機相を分離し、乾燥しそして蒸発させて褐色の
固体（４，２５ｇ）を得た。これを系Ａ（１：９）を用
いて溶離するＣＣにより精製して標記化合物（３，４７
ｇ）を淡黄褐色の油状物として得た。ｙ　ｗａｘ（ＣＨ
Ｂｒｓ）　：　１５０６　（芳香族Ｃ＝Ｃ）。

１２４９（Ｍｅ、Ｓｉ）、　１２４９（Ｃ−０）、　８
４１ｃｍ−’（Ｍｅ、Ｓｉ）。

中間体　４ ４（５）−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−５（４）−（３−二トロフェニル）−１−
（２−（１−リメチルシリル）エトキシメチル〕−ＩＨ
−イミダゾール（２９，１２ｇ）　；　（２，５）比。

Ｒ，＝０．５１（系Ａｌ：ｌ） 上記と同様にして４（５）−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）　−５（４）−（３８４ ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１８，３３ｇ
）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロ
ライド（１１，１６ｄ）から製造した。

中間体　５ ４−（３−ブロモフェニル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（２−（１−
リメチルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル（Ａ）および５−（３−ブロモフェニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）　　
−１−（２−（）リメチルシリル）エトキシメチル）−
１Ｈ−イミダゾール（Ｂ） 上記と同様にして４−（３−ブロモフェニル）−５−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１Ｈ−イミダゾール（９，３ｇ）および２−（トリメチ
ルシリル）エトキシメチルクロライドＣ４，８ｍｍ）か
ら製造した。化合物（Ａ）：（５，８ｇ）、　ａ　（Ｃ
ＤＣ（２，）：　０．０４（ｓ、（ＣＨｓ）ｉｓｉ）、
　０．８６（ｔ、Ｊ９Ｈｚ、ＣＨｚＳｔ）、　　１−４
８　（ｄ、Ｊ６Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨ）。

３．２０　（ｓｅｐＬｅＬ、Ｊ６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）
ｚ）、３．３６　（ｔ、Ｊ９Ｈｚ。

０ＣＨｚＣＨｚ）、５−０５（ｓ、Ｎ−ＣＨｚＯ）、７
−０４．７−１０−７．４０゜７．７６　（ｔ、Ｊ９Ｈ
ｚ、ｍ、ｍ、芳香族プロトン）。化合物（Ｂ）　：　（
４，１ｇ）、　　δ（ＣＤ（４ｓ）　：　０．０３（ｓ
、（ＣＨｓ）ｓＳｉ）。

０．８９（ｔ、Ｊ９Ｈｚ、Ｃｌ２Ｓｉ）、　１．４５（
ｄ、Ｊ６Ｈｚ、（ＣＬ）ｚＣＨ）。

３．１８　（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ６Ｈｚ、ＣＢ（ＣＨｓ）
ｚ）　、　３．３９　（ｔｊ９Ｈｚ。

０ＣＨｚＣＨｉ）、　５．０５（ｓ、ＮＣＨ＊Ｏ）、６
．９２．７．１５−７．６０（ｔ。

Ｊ９Ｈｚ、ｍ、芳香族プロトン）。

中間体　６ ５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）　−４（５）−ＣＣ３−メチルチオ）フェニ
ル）−１−（２−（）リメチルシリル）エトキシメチル
〕−ＩＨ−イミダゾール 乾燥ＴＨＥ（１５ｍ６）中における４（５）−（３−ブ
ロモフェニル）　−５（４）−（４−フルオロフェニル
）２−（ｌ−メチルエチル）−１−（２−（１−リメチ
ルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（５
００Ｉ１１９）をヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（１，
６Ｍ　；　１．２８ｍ１２）で−７０℃、窒素下におい
て滴加処理した。添加終了後、溶液を一７０℃、窒素下
で１５分間撹拌した。メチルメタンチオールスルホネー
ト（１２９＋ｇ）を加え、そして混合物を一７０℃、窒
素下で５時間撹拌した。飽和塩化アンミニラム水溶液（
１０ｍのを加えて反応を停止しそして混合物を水（１０
０１２）に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合一
し、乾燥しそして蒸発させて淡褐色の粘性油状物（４７
７＋ｇｇ）を得た。

これを系Ｂ（１：９）を用いて溶離するＣＣにより精製
して標記化合物（３９０ｍｇ）を淡黄色の粘性油状物と
して得た。ａ　ＣＣＤＣＱＳ）：　−０，０７〜０．０
６（Ｍｅ３Ｓｉ、ＣＨｌＳｉおよび基準物質＞、　１．
４４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｍｅ、ＣＩ）、　２．２９および２−４９（２ｓ、ＳＭ
ｅ）、３．１８（ｓｅｐｔｅｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、ＭｅｘＣＨ）、　３．２９−２−４２　（
ｍ、０ＣＨｚＣＨｚ）、　５．０１５．０９（ｍ、ＮＣ
ＨｓＯ）、　　６．８２−７．５０　（ｍ、芳香族プロ
トン）。

中間体　７ ５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）　−４（５）−（（３−メチルチオ）フェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール 乾燥ＴＨＦ　（４０＋ＩＩＯ中における５（４）−（４
−フルオロフェニル）　−２−（１−メチルエチル）−
４（５）−［（３−メチルチオ）フェニル）−１−（２
−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−ＩＨ−イミ
ダゾール（２，９７ｇ）を７フ化テトラブチルアンモニ
ウムのＴＨＦ溶液（ＩＭ　；　８ｗｒＯで処理した。

溶液を６時間加熱還流し、次いで室温で６５時間放置し
た。フッ化テトラブチルアンモニウム（２ｍのをさらに
加え、そして溶液を４８時間加熱還流した。溶液を蒸発
させ、残留物を水（１５ｍ１２）および酢酸エチル（２
ｘ　１５０＋＊Ｉ２）に分配させた。有機抽出物を合一
し、乾燥しそして蒸発させて褐色のゴム状物（１，７３
ｇ）を得た。これを系Ｂ（１：１）を用いて溶離するＣ
Ｃにより精製して標記化合物１− （１，０５５ｇ）を無色の固体として得た。ａ　（ＣＤ
Ｃ１２ｓ）：１．３９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＭｅｌＣ
Ｈ）、　２．３４および２．３９　（２ｓ。

ＭｅＳ）　、　３．１４　（ｓｅｐＬｅｔ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ、ＮｅｔＣＨ）　、　６．９０７．６０（ｍ、芳香
族プロトン）、　８．７３（ｂｓ、ＮＨ）。

中間体　８ Ｎ　−（３−（４（５）−（４−フルオロフェニル）−
２−（ｌ−メチルエチル）−１８−イミダゾール−５（
４）−イル）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸、
　１，１ジメチルエチルエステル（３４，９１ｇ）　　
；互変異性体混合物、　Ｒｆ＝ｏ、：３ｏ（系Ａｌ：ｌ
）上記と同様にしてＮ−（３−（４（５）−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（２
−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５（４）−イル）−フェニル）−Ｎ−メチル
カルバミン酸、　１．１−ジメチルエチルエステル（不
純、０．０９３モル未満）およびフッ化テトラブチルア
ンモニウム（１，ＯＭＴＨＦ溶液、９００ｉ１２）から
製造した。

中間体　９ Ｎ−（（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕
フェニル〕メチル〕メチルカルバミン酸、　１．１−ジ
メチルエチルエステル（１，１９）δ（ＣＤＣｆｆｓ）
　：　１．４２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、（ＣＨｓ）ｚｃＨ）
、　１．４６（ｓ。

（ＣＨｓ）ｓＣ）、　２．６５−２．９　（ｍ、ＮＣＨ
ｓ）、　３．１５　（ｓｅｐＬｅｔ。

Ｊ６Ｈｚ、ＣＩ（ＣＨｓ）ｘ）　、　６．９０−７．６
０　（ｍ、芳香族プロトン）。

上記と同様にしてＮ−（（３−（４−（４−フルオロフ
ェニル）　−２−（１−メチルエチル）−１−（（（１
−リメチルシリル）エトキシ）メチル）−ＩＨ−イミダ
ゾール−５−イル）フェニル）メチル）メチルカルバミ
ン酸、　１．ｌ−（ジメチル）エチルエステル（１，８
９）およびフッ化テトラブチル７　ン％　ニー　’＞　
Ａ　（１，０Ｍ　ＴＨＦ溶液５０ｍｆｆ）から製造した
。

中間体　１０ メチル（Ｅ）−３−（５（４）−（４−フルオロフェニ
ル）　−２−（１−メチルエチル）　−４（５）−（（
３−メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２−プロペノエート 乾燥ＴＨＦ　（５０ｍ１２）における５（４）−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−４（
５）−〔（３−メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール（１，０５ｇ）をメチルプロピオレート（２，５
７ｇ）で処理した。溶液を窒素下で１９時間加熱還流し
、メチルプロピオレー）　（２，５７９）をさらに加え
た。

溶液を窒素下でさらに２４時間加熱還流し、次いで系Ｂ
（１：５およびｌ：３）を用いて溶離するＣＣにより精
製して標記化合物（９４２ｍｇ）を黄色の固体として得
た。Ｗ　ｗａｘ　（ＣＨＢｒｓ）　：　１７１４（Ｃ＝
Ｃ）、１６４２ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｃ）。

中間体　１１ （Ｅ）および（ｚ）−３−（４（５）−（３−（（（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）メチルアミノ）
Ｑｌ フェニル−５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）−２−プロペン酸、メチルエステル（４７，８１ｇ）
；　Ｒｒ＝０．２３．０．２９．０．３６および０．４
３（系Ａ（７：３）） 上記と同様にしてＮ−（３−（４（５）−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミ
ダゾール−５（４）−イル）−フェニル）−Ｎ−メチル
カルバミン酸、１．１−ジメチルエチルエステル（３４
，８３ｇ）およびメチルプロピオレート（７５，４ｍｆ
ｆ）から製造した。

中間体　１２ （Ｅ）−メチル−３−（４−（３−（（（（１，１−（
ジメチル）エトキシ）カルボニル）メチルアミノ）メチ
ル）フェニル））−５−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−１８−イミダゾール−１−イ
ル）−２−プロペノエート（３３０１ｇ）　、　ａ　Ｃ
ＣＤＣ（Ａｓ）７１．４０−１．５５　（ｍ、（ＣＨｓ
）ｔｃＨＣＨ−Ｃｏｏｋｉｅ）、　７−００−７−４５
　（ｍ、芳香族プロトン）。

７．８０（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０，Ｍｅ）
上記と同様にしてＮ−（（３−（５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル〕フェニル〕メチル〕メチルカルバミン
酸、ｌ、ｌ−（ジメチル）エチルエステル（１，１ｇ）
およびメチルプロピオレート（２，２ｍｆｆ）から製造
した。

中間体　１３ （Ｅ）オヨび＜ｚ）−３−（４（５）−（３−（（（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ）フェニ
ル）−５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
２−プロペン酸、メチルエステル乾燥ＴＨＦ（７５ｍ（
１）中におけるＮ　−（３−（４（５）−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５（４）−イル）−フェニル〕カルバミン酸
、　１．１−ジメチルエチルエステル（４，７７ｇ）の
溶液にメチルプロピオレー）　（９，９ｔＱ）を加え、
得られた混合物を窒素下で６６時間加熱還流した。混合
物を室温まで冷却し、約１０〜１５ｍ（２まで濃縮し、
次いで系Ａ（１：４）を用いて溶離するＣＣにより精製
した。初期のフラクションを合一し、蒸発させて（Ｅ）
−３−（４−（３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル）アミノ）フェニル）−５−（４−フルオロ
フェニル’）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル〕−２−グロペン酸、メチルエステ
ル（Ｉ）、（Ｅ）−３−（５−（３−（（（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−１Ｈ−イミダヅールーｌ−イル〕−２−プロペン酸
、メチルエステル（Ｉ［）を５５：４５混合物（２，９
５ｇ）および淡黄色の泡状物として得た。ｖ　ｍａｘ（
ＣＨＢｒｓ）　：　３４４０（ＮＨ）。

１７１９（Ｃ＝Ｃ）。

後記のフラクションを合一し、そして蒸発させて（Ｉ）
および（ＩＩ）に加えて（Ｚ）−１（５−（３−（（（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ）フェ
ニル）−４−（４−フルオロフェニル’）−２−（１−
メチルエチル）−１８−イミダソール−ｌ−イル）−２
−プロペンｍ、メチルエステル（Ｉ［Ｉ）を含有する混
合物を２：９：１混合物（１，１４９）および淡黄色の
泡状物として得た。

ｖ　＋ｗａｘ（ＣＨＢｒｓ）　：　３４２３（ＮＨ）、
１７２１（Ｃ＝Ｃ）。

後記のフラクションを合一し、蒸発させて（１）および
（ＩＩ［）に加えて（ｚ）−３−（４−（３−（（（１
゜１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ）フェニ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プ
ロペンｗＩｌ　メチルエステル（■）を含有する混合物
を１５：　１２：　１５混合物（０，４１ｇ）お５ よび黄色の泡状物として得た。ν＋５ａｘ（Ｃ１（Ｂｒ
）　：３４２３（ＮＨ）、　１７２３（Ｃ＝Ｃ）。

フラクションを合一し、蒸発させて化合物（ＩＶ）の不
純な試料を含有する混合物（１，４６１１）を灰色／褐
色の泡状物として得た。

中間体　１４ （Ｅ）−３−（５（４）−（４−−フルオロフェニル）
−２−（ｌ−メチルエチル）　−４（５）−（（３−メ
チルチオ）フェニル）−１８−イミダソール−１−イル
）−２−グロペノール 乾燥ジクロロメタン（３０ｍｆｆ）中における（Ｅ）　
−３−（５（４）−（４−−フルオロフェニル）−２−
（ｌ−メチルエチル’）−４（５）−（（３−メチルチ
オ）フェニル）−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２
−プロペノエート（９３４１１９）の溶液に水素化アル
ミニウムジイソブチル（１Ｍジクロロメタン溶液、５１
１（１）を−７０℃、窒素下で加えた。混合物を７０℃
で２．７５時間撹拌し、次いで室温まで戻した。

＝９６− 飽和塩化アンモニウム水溶液を滴加して反応を停止し、
水（１００＋＊ｆｆ）に撹拌しながら加えた。混合物を
濾過し、そして清適用パッドをジクロロメタンで洗浄し
た。合一した洗浄液および炉液を乾燥し、蒸発させて標
記化合物（７３０１９）を淡黄色の固体として得た。ｖ
　ｎ＋ａｘ（ＣＨＢｒｓ）　：　３５９９（ＯＲ）、　
１６７０（Ｃ＝Ｃ）、　１５０６　（芳香族ｃ＝ｃ）、
　１２２４（Ｃ−０）、　１０９４（Ｃ−０）、　８４
１ｃｉ＋−’（芳香族ＣＨ）。

中間体　１５ （Ｅ）−３−（４−（３−（（（（（１，１−（ジメチ
ル）エトキシ）カルボニル）メチルアミノ）メチル）フ
ェニル））−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルツー
２−プロペノール（３２０１１９）上記と同様にして（
Ｅ）−メチル−３−（４−（３−（（（（（１，ｌ−（
ジメチル）エトキシ）カルボニル）メチルアミノ）メチ
ル）フェニル〕〕−５−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−１８−イミダゾール−１−イ
ル〕−２−プロペノエート（３３０１１ｇ）および水素
化アルミニウムジイソブチル（１，５Ｍ　トルエン溶液
、０．９５＋＊Ｑ）から製造した。δ（ＣＤＣ（ｉｓ）
　：１．４２　（ｄ。

ＣＨ＝ＣＨＣＨｚＯＨ）、６．６１　（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ
、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＊ＯＨ）。

６．９５−７．４５（ｍ、芳香族プロトン）。

中間体　１６ （Ｅ）オＪ：び（Ｚ）−Ｎ−（３−４（５）−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（３−ヒＦロキシー２−プロペ
ンー１−イル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イ
ミダゾール−５（４）−イル）フェニル）カルバミン酸
、１．１−メチルエチルエステル乾燥ジクロロメタン（
１５０ｍ＜１）中における（Ｅ）および（Ｚ）−　３　
−　（４（５）−　（３−（（（１．１−ジメチルエト
キシ）カルボニルアミノ −（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−１Ｈ−イミダゾール−イル）プロペン酸、メチルエ
ステル（５，９４９）の不純な試料に水素化アルミニウ
ムジイソブチル（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（１Ｍジクロロメタ
ン溶液、１５＋ｌ１１２）を−７８°Ｃ１窒素下で加え
た。混合物を一７８°Ｃで２．５時間撹拌し、次いでざ
らにＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５＋＊Ｉ２）を加えた。混合物
を一７８℃でさらに５０分間撹拌し、モして０℃で４０
分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍ
ｆｆ）を加えて得られた２相混合物を１８時間撹拌し、
そして枦遇した。有機相を分離し、乾燥しそして蒸発さ
せて赤褐色の油状物を得た。

この物質を系Ａ（２：１）を用いて溶離するＣＣにより
精製して標記化合物（４，９１ｇ）を黄褐色の泡状物と
して得た。νｌ１ｌａｘ（ＣＨＢｒ３）　：　３５９５
（ＯＨ）。

３４２５（ＮＨ）、　１７２２（Ｃ＝Ｃ）。

中間体　１７ （Ｅ）−３−（５（４）−（４−フルオロフェニル）−
２−（ｌ−メチルエチル）　−４（５）−（（３−メチ
ルチオ）フェニル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−
２−プロペナール ジクロロメタン（３３＋＋＋１２）中における（Ｅ）−
３−Ｃ５（４）−（４−フルオロフェニル）　−２−（
１−メチルエチル）−４（５）（（３−メチルチオ）フ
ェニル）−１８−イミダゾール−１−イル）−２−プロ
ペノール（７２６１１ｇ）の撹拌溶液に酸化マンガン（
ＩＶ　Ｘ４．９５６ｇ）を加えた。２時間後、反応混合
物を濾過し、消費した酸化マンガン（ＩＶ）をジクロロ
メタンで洗浄した。合一した洗浄液および液を蒸発させ
て標記化合物（５０４ｍｇ）を黄色の固体として得た。

ｖ　１ｌｌａｘ（ＣＨＢｒｓ）　：　１６８０（Ｃ＝０
）。

１６３５（Ｃ＝Ｃ）、　１５０７（芳香族Ｃ−Ｃ）、　
８４１ｃｍ−’（芳香族ＣＨ）。

中間体　１８ （Ｅ）および（ｚ）−Ｎ　−Ｃ３−（４（５）−（４−
フルオロフェニル）−１−（３−オキソ−２−プロ９９
− ペン−１−イル）−２−（１−メチルエチル）−１）ｌ
−イミダゾール−５（４）−イル）フェニル〕−Ｎ−メ
チルカルバミン酸、　　１．１−ジメチルエチルエステ
ル（９，６２ｇ）、　Ｒｒ・０．４４（系Ａｌ：１）上
記と同様にして（Ｅ）および（Ｚ）−Ｎ−（３−４（５
）−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ
−２−プロペン−１−１ル）−２−（Ｉ−メチルエチル
）−１Ｈ−イミダゾール−５（４）−イル）フェニル）
−Ｎ−メチルカルバミン酸。

１．１−ジメチルエチルエステル（１１，１８ｇ）およ
び酸化マンガン（ＩＶ　Ｘ８２．７ｇ）から製造した。

中間体　１９ （Ｅ）−３−（４−（３−（（（（（１，１−（ジメチ
ル）エトキシ）カルボニル）メチルアミノ）メチル）フ
ェニル））−５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ
−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−
２−プロペナール（２３０１９）上記と同様にして（Ｅ
）−３−（４−（３−１０〇− ［（（（（１，１−（ジメチル）エトキシ）カルボニル
）メチルアミン）メチル）フェニル））−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル〕−２−グロヘノール（３２０
畔）および活性化二酸化マンガン（２，５ｇ）から製造
した。δ（ＣＤＣＬ）　：　１．４０−１．５２（ｍ、
（ｃＨｓ）＊ｃｎおよび（Ｃ！！３）３Ｃ）、　２．６
０−２．７８　（ｍ。

ＮＣＨｓ）、　３．２５（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ６Ｈｚ、Ｃ
Ｈ（ＣＨｓ）ｘ）、　４．３５（ｓ。

Ｃ旦ｚＮ）、　　５．６５　（ａｄ、Ｊ１５および６Ｈ
ｚ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ）。

７．００−７．４０（ｍ、芳香族プロトン）、　７．５
０（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ。

ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ）、　９．４０（ｄ、Ｊ６Ｈｚ、Ｃｌ
０）。

中間体　２Ｏ Ｎ−（３−（４（５）−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−１−（３−オキソ−２−プロ
ペン−１−イル）−門トイミダゾール−５（４）−フェ
ニル）−カルバミン酸、　１．１−ジメチルエチルエス
テル 乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｆｆ）中における（Ｅ）
および（Ｚ）−Ｎ　−（３−（４（５）−（７ルオロ７
工二ル）−１−（３−ヒドロキシ−２−プロペン−１−
イル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−５（４）−イル）フェニルツー力ルバミン酸、ｔ、
ｔ−ジメチルエチルエステル（４，９１ｇ）の撹拌溶液
に酸化マンガン（ｒＶ　Ｘ１５．６５９）を加えた。

３．５時間後、さらに酸化マンガン（ＩＶ　Ｘ７．１８
ｇ）を加え、そして混合物をさらに２１時間撹拌した。

消費した酸化マンガン（■）を濾過し、そしてジクロロ
メタンで洗浄した。炉液を蒸発させて黄褐色の泡状物を
得、モして四塩化炭素（７０ｔＱ）およびヨウ素（０，
０３７９）を加えた。得られた懸濁液を２００Ｗのタン
グステンランプで照らしながら加熱還流した。７．５時
間後ランプを消し、混合物を室温まで冷却して沈澱を生
成させた。ジクロロメタンを加えて固体を溶解し、そし
て得られた溶液を濾過し、蒸発させて薄褐色の泡状物を
得た。この物質を系Ａ（２：５）を用いて溶離す０３− るＣＣにより精製した。初期のフラクションを合一し、
蒸発させてＮ−（３−（４−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−１−（３−オキソ−２−
プロペン−１−イル）−１Ｈ−イミダソール−５−イル
）フェニルツーカルバミン酸、　１．１−ジメチルエチ
ルエステル（０，６５ｇ）を黄色の泡状物として得た。

νｌ１ａｘ（ＣＨＢｒ３）　：３４２３（ＮＨ）、　１
７２５（Ｃ＝Ｏ）、　１６８０（Ｃ＝０）後記のフラク
ションを合一し、蒸発させてＮ−（３−（５−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（３−オキソ−２−プロペン−
１−イル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）フェニルツー力ルバミン酸、　１．
１−ジメチルエチルエステル（０，８２ｇ）を得た。ν
ｌｌ１ａｘ（ＣＨＢｒｓ）　：　３４２６（ＮＨ）、　
１７２４（Ｃ＝０）。

混合フラクションを合一し、蒸発させて標記化合物（１
，８７ｇ）を黄色の固体として得た。

中間体　２１ ０４ メチル（±）−（Ｅ）−７−（５（４−−ｙルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）　−４（５）−ＣＣ
３−メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕−５−ヒドロキシー３−オキソ−６−ヘプテノ
エート 乾燥ＴＨＦ（３＋１１１２）中における水素化ナトリウ
ム（乾燥ＴＨＦ（５ｒｓ１２）で洗浄した６０％油中分
散液、１１３１ｇ）のスラリーにメチルアセトアセテー
ト（０，１４＋ｃ００℃、窒素下で加えた。５分後、ヘ
キサン中におけるｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ。

０．８２ｍｆｆ）を加え、そして得られた溶液を０℃で
１０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｓ＋ｆｆ）中にお
ける（Ｅ）−３−（５（４）−（４−フルオロフェニル
）−２−（ｌ−メチルエチル）−４（５）−（（３−メ
チルチオ）フェニル〕−ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）−２−グロペナール（５００ｍｇ）をメチルアセトア
セテートジアニオン溶液に０℃で滴加した。０℃におい
て３０分後、混合物を室温まで戻した。混合物を３℃ま
で再冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０＋Ｊ）
を用いて反応停止した。溶液をジクロロメタン（３Ｘ　
５０＋ｎ＜２）で抽出し、抽出物を合一シ、乾燥し、そ
して蒸発させてオレンジ−褐色のゴム状物（６６７１１
ｇ）を得た。この物質を系Ａ（２：３）を用いて溶離す
るＣＣにより精製して標記化合物（２９９１１ｇ）を褐
色のゴム状物として得た。

δ（ＣＤＣＩ２ｓ）　：　１．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ、Ｍｅ＊ＣＨ）、　２．２８および２．４３（２ｓ、
ＭｅＳ）、　２．５６−２．６４（ｍ、ＣＨＣＨｚＣＯ
）、３．１３（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｍｅ、
ＣＨ）、　３．４４および３．４６（２ｓ。

ＣＨ２ＣＪＭｅ）、　３．７５（ｓ、ｃｏ２Ｍｅ）、４
．５７−４．６９（ｍ、ＣＨＯＨ）。

５．２０−５．３２　（ｍ、ＣＩ＝ＣＨＣＨ）、　６．
９１および６．９９−７．４８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚおよび
ｍ、芳香族プロトンおよびＮＣＲ＝ＣＨ）。

中間体　２２ａ （±）−（Ｅ）−７−（５−（３−（（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−１Ｈ−イミタソールーｌ−イル〕−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘプテン酸、メチルエステル（０，０
７１ｇ） δ（ＣＤＣＩ２３）　：　１．５１（Ｓ、ＱＣ（ＣＨ３
）３）、　２．６２−２．８６（ｍ。

６．６７（ｄｄ、Ｉ１４　＆　ＩＨｚ、ＮＣＨ＝ＣＨ）
、　６．９１および６．８０−７．６０（ｔ、Ｊ９Ｈｚ
およびｍ、芳香族プロトン）および 中間体　２２ｂ （±）−（Ｅ）−７−Ｃ４−（３−（（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イルツー５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘブテン酸、メチルエステル（０，０
６８９） δ（ＣＤＣ（ｌｓ）：　１．５０（ｓ、ＱＣ（ＣＨｓ）
ｓ）、　２．６１（ｄ、Ｊ６Ｈｚ。

０７− ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）、３．１２（ｓｅｐｔｅｔ
、Ｊ６Ｈｚ、（ＣＨ３）、ＣＩ）。

よび６．８４．６　（ｔ、Ｊ９Ｈｚおよびｍ、芳香族プ
ロトン）を、Ｎ−［３−（４（５）−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（３−オキ
ソ−２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−
５（４）−イル）フェニル）−力ルバミン酸、　１．１
−ジメチルエチルエステル（０，５ｇ）および酢酸メチ
ル（０，１４＋＋＋ｆｆ）から上記と同様にして製造し
た。

中間体　２３ａ （±）−（Ｅ）−７−（５−（３−（（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル）メチルアミノ）フェニル）
−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ヒドロ
キシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸、メチルエチル（３
，７７２９）　；　Ｒｒ＝０．２２　（系Ａ１：１）お
よび 中間体　２３ｂ （±）−（Ｅ）−７−（５−（３−（（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル）メチルアミノ）フェニル）
−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ヒドロ
キシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸、メチルエステル（
３，９３５９）Ｒｔ＝０．１５　（系Ａｌ：１）をメチ
ルアセトアセテート（１２，５９＊ｆｆ）および（Ｅ）
−Ｎ　−（３−４（５）−（４−フルオロフェニル）−
１−（３−オキソ−２−プロペン−１−イル）−２−（
１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４）−
イル）−Ｎ−メチルカルバミンＭ、１．１−ジメチルエ
チルエステル（９，０１２ｇ）から上記と同様にして製
造しＩこ。

中間体　２４ メチル（±）−（Ｅ）−７−（４−Ｃ３−（（（（（１
，１（ジメチル）エトキシ）カルボニル）メチルアミノ
）メチル）フェニル））−５−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−へブテ
ノエート（０，１３ｇ）δＣＣＤＣＱｓ）　：　１．４
１（ｄ、Ｊ６Ｈｚ、（ＣＨｓ）ｚｃＨ）、　１．４６（
ｓ。

６．７２．（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ−ＣＩ）、　６
．９５−７．４５（ｍ、芳香族プロトン） 上記と同様にして、メチルアセトアセテート（０，２４
ｇ）および（Ｅ）−３−（４−（３−（（（（（１，１
−（ジメチル）エトキシ）カルボニル）メチルアミノ）
メチル〕フェニル）’）−５−（４−フルオロフェニル
）−２−’（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル〕−２−プロペナール（０，２９）から製造
した。

中間体　２５ ４（５）−（３−アミノフェニル）−５（４）−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ
−イミダゾール 乾燥ＴＨＦ　（ｌ１ｍｆｆ）を水素化ホウ素ナトリウム
（１，５９９）および硫黄（４，０５ｇ）の撹拌混合物
に流加した。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、次い
で乾燥ＴＨＦ（８０＋＋＋１２）中における４（５）−
（フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−５
（４）−（３ニトロフエニル）−１Ｈ−イミダゾール（
４，５７ｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹
拌し、次いで１．５時間加熱還流した後、室温まで冷却
し、５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍ１２）を加
え、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍ
４）で抽出した。有機相を合一し、生成物を２Ｎ塩酸（
２Ｘ　１００１１＜１）中に抽出した。水相を合１１− −し、酢酸エチル（２００ｍ１２）で洗浄し、モして１
００水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。

生成物を酢酸エチル（３Ｘ　１００ｍ１２）中に抽出し
、抽出物を水（１００ｍ＜１）で洗浄し、乾燥しそして
蒸発させて標記化合物（４，０８ｇ）を淡黄色の固体と
して得た。δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　１．２９（ｄ、
Ｊ７Ｈｚ、（ＣＨｓ）ｘｃＨ）。

２．９８（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ７Ｈｚ、（ＣＨｓ）ｚｃＨ
）、　４．８５−５．３５　（ｂｓ。

ＡｒＮＨ２）、　　６−３−７．７　（ｍ、芳香族プロ
トン）、　　１１．８５（ｂｓ、ＮＨ）。

中間体　２６ ５（４）−（３−アミノフェニル）　−４（５）−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１
−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−ＩＨ
−イミダゾール（４７，１２ｇ）　；　２　：　３比Ｒ
ｒ＝０．５１および０．２１　（系Ａｌ：ｌ）上記と同
様にして４（５）−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−５（４）−（３ニトロフエニル）
−１−Ｃ２−（トリメチル＋１９ シリル）エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（不純
、０．１４１モル未満）および水素化ホウ素ナトリウム
（１７，１６ｇ）および硫黄（４１，４０ｇ）から製造
した。

中間体　２７ Ｎ　−（３−（４（５）−フルオロフェニル）−２−（
ｌ−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４）−
イル）−フェニル〕カルバミン酸、　１．１−ジメチル
エチルエステル 水（５０ｍｇ）を１．４−ジオキサン（５０ｍ１２）中
における４（５）−（３−アミノフェニル）　−５（４
）−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１■−イミダゾール（４，０６ｇ）の撹拌溶液に
加えた。得られた溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（３，６０ｇ）、次いで無水炭酸ナトリウム（２，９２
ｇ）を加えた。２１時間後、混合物を水（２００ｍｍ）
で希釈し、そして酢酸エチル（３Ｘ　１５０ｍ１２）で
抽出した。抽出物を合一し、乾燥しそして系ｐ、　（３
：　２）を用いて溶離するｃｃにより精製して黄色の固
体を得た。シクロヘキサン（１００ｍ４）中におけるこ
の固体の懸濁液を１時間撹拌し、固体を消去し、シクロ
ヘキサンで洗浄し、そして真空乾燥して標記化合物（４
，８０ｇ）を淡黄色の固体として得た。

ｙ　ｗａｘ（ＤＭＳＯ）　：　３４４０（ＮＨ）、１７
１８（Ｃ＝Ｏ）。

中間体　２８ Ｎ　−（３−（４（５）−（４−フルオロフェニル）−
２−（ｌ−メチルエチル）　−１−（２−（トリメチル
シリル）エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（
４）−イル）−フェニル〕カルバミン酸、　１．１−ジ
メチルエチルエステル（４９，０３ｇ）；３ニア比Ｒｒ
＝０．３５および０．２１（系Ａｌ：４）上記と同様に
して５（４）−（３−アミノフェニル）−４（５）−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−１
Ｈ−イミダゾール（不純、０．１１１モル未満）および
ジーｔ−プチルジカーボネート（２８，９９ｇ）から製
造した。

中間体　２９ Ｎ−（（３−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（
ｌ−メチルエチル）　−１−（２−（トリメチルシリル
）エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕
フェニル〕メチル〕メチルカルバミンＭ、１．１−ジメ
チルエチルエステルＣ１，Ｂｙ）ｌｔ　ＣＣＤＣＱｓ）
　：　０．０５（Ｓ、（ＣＨｓ）ｓＳｉ）、　０．８８
（ｔ。

７．２−７．５（ｔ、Ｊ９Ｈｚ、ｍ、芳香族プロトン）
上記と同様にして４−（４−フルオロフェニル）−５−
（３−（（（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−２
−（２−メチルエチル）−１−（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１，５ｇ
）およびジーＬ−ブチルジカーボネート（０，８６９）
から製造した。

１１５ 中間体　３０ ６−　（２−ＣＣ４−（３−アセトアミドフェニル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチニル）−５
，６−シヒドロー２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ジ
オキシン−４−酢酸、メチルエステル アセトン（４ｍ＜１）中の塩化亜鉛（０，４３ｇ）の溶
液を０．５時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し
、次いで濾過した。炉液の一部（１＋１（２）を（±）
−エリトロ−（Ｅ）−７−（４−（３−アミノフェニル
）　−５−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｉ−メチ
ルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５
−ジヒドロキシ−ヘプテン酸。

メチルエステル（０，０３３ｇ）に加えた。得られた溶
液を窒素下で撹拌しながら５時間加熱還流した。

反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０１１Ｉ
Ｏおよ、び酢酸エチル（ｌＯＩｌｌＯに分配させそして
＝１１６ 混合物を一晩撹拌した。混合物を枦遇し、有機相を分離
し、乾燥しそして蒸発させて黄褐色のゴム状物を得た。

無水酢酸（０，ｌＯ＋＊ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１
１１＋１２）中におけるこの物質（０，０３０ｇ）、４
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，００９ｇ）お
よびピリジン（０，２１ｔＱ）の撹拌溶液に窒素下、０
６Ｃで加えた。０℃において３時間後、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液を用いて反応を停止し、そして生成物をジ
クロロメタン中に抽出した。有機相を乾燥し、そして溶
媒を蒸発させて油状の褐色のゴムを得た。メタノール（
２＋ｍＱ）、１中におけるこの物質（（ＬＯ２４ｇ）の
撹拌溶液に１−シクロへキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネー
ト（０，０４０ｇ）を加えた。２３時間後、混合物を系
Ｄ（１０：ｌ）を用いて溶離する分取用ｔ、１．ｃ、に
より精製した。

適当なバンドをプレートから取除き、シリカゲルをメタ
ノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて標記化合物（０，
００５９）を黄色のゴム状物として得た。δ（ＣＤＣＱ
、）　：１．３８および１．４７　（ｓ。

（ＣＨ３）２ＧＯ（０））、１．４１（ｄ、Ｊ６Ｈ７，
（ＣＨ３）２ＣＨ）、２．１３（Ｓ。

ＣＩ、Ｃ０ＮＨ）、　２．３６および２．５６（ｄｄ、
Ｊｌａ　＆　７Ｈｚ、およびｄｄ、Ｊ１６　＆　７Ｈｚ
、ＣＨ，Ｃ０Ｊｅ）、　　３．７１（ｓ、ＣＯｚＭｅ）
。

４．１Ｌ４．４３　（ｍ、ＣＨ（０）ＣＨｚＣＨ（０）
ＣＨｚ）、７．０９および６．９０−７．６８（ｔ、Ｊ
９Ｈｚ、およびｍ、芳香族プロトン）。

中間体　３１ Ｎ−［３−（４（５）−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−１−Ｃ２−（）リメチルシリ
ル）エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４）
−イル）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸、　１
．１−ジメチルエチルエステル 水素化ナトリウム（５，５９ｇの６０％油中分散液）を
５分間にわたり乾燥ＤＭＦ（４６０ｓ＋１２）中におけ
るＮ−［：３−　（４（５）−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−１−（２−（トリノチ
ルシリル）エトキシメチル）−Ｉｎ−イミダゾール−５
（４）−イル）−フェニル〕カルバミン酸。

１．１−ジメチルエチルエステル（４８，９５９）の撹
拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間そし
て室温で１時間撹拌した。次いでヨウ化メチル（１９，
８７ｇ）を加え、そして溶液を室温で３時間撹拌した。

次いで混合物を水で急冷し、そしテ水（１７００ｍ１２
）オＪ：　ヒ酢酸エチル（１７００Ｉｌａ）ニ分配させ
た。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×８５０ｄ）で
抽出した。合一した有機溶液を乾燥し、蒸発させそして
残留物を系Ａ（（０：ｌ）、（１：　１９）、（３：１
７）、（１：　４））を用いて溶離するサクション７ラ
ツシユＣＣにより精製して不純な試料の標記化合物（５
３，３６ｇ）を（２：ｌ）比で褐色／オレンジ色のゴム
状物として得た。Ｒｔ＝０．１９および０．２８（系Ａ
ｌ：４）。

中間体　３２ （Ｅ）および（Ｚ）−Ｎ　−Ｃ３−（４（５）−（４−
フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−プロ
ペン−１−イル）　−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ
−イミダゾール−５（４）−イル）フェニル）−Ｎ−メ
チルカルバミン酸、　１．１−ジメチルエチルエステル 乾燥ジクロロメタン（８００ｍ＋２）中における（Ｅ）
および（Ｚ）−３−（４（５）−（３−（（（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル）−メチルアミノ）フェ
ニル）−５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（
ｌ−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕
−２−プロペン酸、メチルエステル（４８，２ｇ）の溶
液に水素化アルミニウムジイソブチル（１Ｍジクロロメ
タン溶液、２１５＋ｘ１２）を−７８℃、窒素下で加え
た。混合物を一７８℃で０．７５時間撹拌し、そして０
．５時間かけて室温まで戻した。次いで混合物を一７８
℃まで再冷却し、そしてさらに水素化アルミニウムジイ
ソブチル（１Ｍジクロロメタン溶液、８６ｍｆｆ）を加
えた。溶液を１時】１９− 間かけて室温まで戻し、−７８℃まで再冷却し、そして
さらに水素化アルミニウムジイソブチル（１Ｍジクロロ
メタン溶液、　３０＋１１１２）を加えた。

溶液を０．５時間かけて室温まで戻し、次いで飽和塩化
アンモニウム水溶液（６００ｍ１２）を１時間かけて流
加して反応を停止した。ジクロロメタン（５００ｍｆｆ
）を加え、スラリーを炉遇し、そして清適用パッドをジ
クロロメタン（１０００＋ｍ１２）および酢酸エチル（
１０００ｓ＋ｆｆ）で洗浄した。洗浄液および炉液を合
一し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させてオレンジ色
のゴム状物を得た。次いでこれを系Ａ　（（３：　７）
、（１：　１））を用いて溶離するＣＣにより精製して
純粋な試料の標記化合物および不純なオレンジ色のゴム
状物を得た。後者をさらに系Ａ　（（３：　７）、（１
：　Ｉ））を用いて溶離するＣＣにより精製し、そして
全ての適当なフラクションを前者の純粋な試料と合一し
て標記化合物（３０，１３ｇ）を黄色／オレンジ色の泡
状物を得た。

２０ Ｒｒ＝０．２１および０．２６（系Ａｌ：ｌ）。

中間体　３３ （Ｅ）−Ｎ　−（３−（４（５）−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（３−オキソ−２−プロペンー■−イル）
−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５
（４）−イル）フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸、
ｌ、１−ジメチルエチルエステル 四塩化炭素（１７０ｔ１２）中の（Ｅ）および（Ｚ）−
（３−（４（５）−（４−フルオロフェニル）−１−（
３−オキソ−２−プロペン−ｌ−イル）−２−（１−メ
゛チルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４）　−イ
ル）フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸。

１．１−ジメチルエチルエステル（９，６２ｇ）および
ヨウ素（０，０６７９）の溶液を２００Ｗのタングステ
ンランプで照しながら加熱還流した。２０時間後ランプ
を消し、溶液を室温まで冷却し、次いで蒸発させて褐色
のゴム状物を得た。これを酢酸エチル（５００ｍＱ）に
溶解し、硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＱ）、水（３
００ｍｆｆ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて系Ａ（１：
２）を用いて溶離するＣＣにより精製して標記化合物（
１７，５３ｇ）をオレンジ色の泡状物として得た。Ｒｅ
−０゜４６（系Ａ１：ｌ）中間体　３４ ３−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１−（（（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−ＬＨ−イミダゾール−５−イル〕ベンゼンカ
ルボキシアルデヒド 乾燥ＴＨＦ　（５０＋＊ｆｆ）中の５−（３−ブロモフ
ェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチルエチル）　−１−（（（）リメチルシリル）エト
キシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（４，４９）の溶
液にｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ、　８−４ａＱ）を
−５０℃、窒素下で加えた。−５０℃において１５分後
、混合物をジメチルホルムアミド（０，７ｍｆｆ）で処
理し、そしてこの温度で１．５時間撹拌した。

次いでそれを水（５０ｔのおよびブライン（５０＋Ｒｆ
ｆ）で急冷し、そして酢酸エチル（ｌｏＯ＋１（２）で
抽出した。抽出物を乾燥し、そして蒸発させて、粗生成
物を得、これを系Ｂ（１：３）を用いて溶離するＣＣに
より精製して標記化合物（２，９ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣＩ２ｓ）　：　０−０５　（ｓ、（ＣＨｓ）
ｓＳｉ）、０．９０（ｔ、９Ｈｚ。

ＣＨｚＳｉ）、　１．４９（ｄ、Ｊ６Ｈｚ、（ＣＨｘ）
ｚｃＨ）、　３．２３（ｓｅｐｔｅｔ。

Ｊ６Ｈｚ、Ｃ０（ＣＨ３）り、　３．４０　（ｔ、９Ｈ
ｚ、０ＣＲ２ＧＨｚ）、　５．０８（Ｓ、ＮＣＨ！０）
、　６．９２．７−４２．７．５８−７−６８．７．９
５−８．００（ｔ、Ｊ９Ｈｚ、　ｍ、＋ｎ、ｍ、芳香族
プロトン）　、　１０．０５（ＣＨＯ） 中間体　３５ ４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（（メチル
アミノ）メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）
　−１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）
−１Ｈ−イミダゾールメタノール（２，５＋ｌ１１２）
中の３−Ｃ４−Ｃ４−フルオロフェニル）　−２−（１
−メチルエチル）−２３− １−　（２−（）リメチルシリル）エトキシメチル）−
１Ｈ−イミダソール−５−イル〕ベンゼンカルボキシア
ルデヒド（４４０ｍｇ）の溶液にメチルアミン塩酸塩（
５０℃で真空乾燥した；　６０９ｉ＋ｇ）およびメチル
アミン（３３％Ｗ／Ｗエタノール性溶液：Ｑ、３ｍ１２
）を２０℃で加えた。２０℃で１５分間の撹拌後、水素
化シアノホウ素ナトリウム（３８ｍｇ）を加え、そして
混合物を２０℃で７２時間撹拌し、水（５ａＱで希釈し
、そして過剰の重炭酸ナトリウムを用いて塩基性化した
。酢酸エチルで抽出して粗生成物を得、これを石油エー
テル、酢酸エチルおよびメタノール（１０：１０：３）
を用いて溶離するＣＣにより精製して標記化合物（２２
０ｍｇ）を得た。δ（ＣＤＣＬ）　：　０−０３　（ｓ
、（ＣＨｓ）ｓｓｉ）、　０−８７　（ｔ、９Ｈｚ。

ＣＨｚＳｉ）、　１．４９（ｄ、Ｊ６Ｈｚ、（ＣＨｓ）
ｓＣＨ）、　３．２３（ｓｅｐｔｅｔ。

Ｊ６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨｓ）２）、３−２７（ｔ、Ｊ９Ｈ
ｚ、ＯＣＨ，ＣＨ，）、　５．１０（ｓ、ＮＣＨ＊Ｏ）
、　６．９１．７．２２−７．６０（ｔ、Ｊ９Ｈｚ、ｍ
、芳香族プロトン）。

実施例　ｌ メチル（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（４−（４−フルオロフェニル）＝２−（ｌ−
メチルエチル）−５−（（３−メチルチオ）フェニル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ヘプテノエー
ト 乾燥ＴＨＦ　（２＊０中のトリエチルボラン（ＩＭＴＨ
Ｆ溶液、０．８２＋ｍ１２）の溶液に乾燥メタノール（
１，５３ｔＱ）を窒素下、室温で加え、そして得られた
混合物を室温で３０分間撹拌し、−７０’Ｏまで冷却し
た。ＴＨＦ（２０ｍｆｆ）中ツメチル（±）−（Ｅ）−
７−（５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−４（５）−（（３−メチルチオ）フ
ェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−５−ヒド
ロキシー３−オキソ−６−ヘプテノニー　）　（２９０
ｍｇ）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。

水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｓ）を加え、−７０℃
で５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２
０ｍｆｆ）を用いて反応を停止した。得られた混合物を
室温まで戻し、水（１００ｍｆｆ）で希釈し、そして酢
酸エチル（２Ｘ　１００ｍ１２）で抽出した。有機抽出
物を合一し、乾燥し、そして蒸発させてオレンジ色のゴ
ム状物を得た。この物質をメタノール（５０ｍｆｆ）と
ともに４回共沸させて黄色の泡状物（２６１＋＊ｇ）を
得た。これを系Ａ（２：　３）を用いて溶離するＣＣに
より精製して淡黄色のゴム状物（２２０ｍｇ）を得た。

この物質の一部（９４ｍ＋９）を４０％（シクロヘキサ
ン：ジクロロメタン：メタノール／７５：　２０：　５
）：　６０％（シクロヘキサン：ジクロロメタン／８０
：２０）を用いて溶離する分取用り、ｐ、１．ｃ、（Ｚ
ｏｒｂａｘ　ＮＨ，カラム）に付した。

極性の低い成分を含有する適当な７ラクシヨンを合一し
、そして蒸発させて標記化合物（１７１１ｇ）を無色の
膜として得た。Ｒｒ　０１４３−（系Ｂ　ｌ　：　３）
。

δ（ＣＤＣＬ）　：　１．３９（ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ
、　ＭａｚＣＨ）、約１．４−１．６（ｍ、　ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＩ、ＣＩ（ＯＲ））、　２．４１（ｓ、ＭｅＳ）
、　２．４６１２７− （ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ，Ｃｏ、Ｍｅ）＋　　３．１５
（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｍｅ、ＣＨ）、３．
７３（ｓ、Ｃｏ２Ｍｅ）、４．０９−４．２３（ｍ。

ＣＨｚＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚＣＯｚＭｅ）、４．３８−４
．５０（ｍ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ）。

５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＮＣＨ＝ＣＨ）、
　６．９０．７．０３．７．１１．７．１７−７．３３
および７−４４　（ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ｄ、　Ｊ＝７
．５Ｈｚ、　ｓ、　ｍ、　ｄｄ。

Ｊ＝３．５Ｈｚ、　８．７５Ｈｚ、芳香族プロトン）。

実施例　２ メチル（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−
メチルエチル）−４−（（３−メチルチオ）フェニル）
−１Ｈ−イミダソール−１−イル〕−６−へブテノエー
ト 前記の極性の高い成分を含有する適当な７ラクシヨンを
合一し、そして蒸発させて標記化合物（２３１１９）を
無色透明の固体として得た。Ｒ。

０．３８＝（系Ｂ　Ｘｉ　：　３）　；　ａ　ＣｃＤｃ
ａｓ）　：　１．４１　（ｄ、　Ｊ＝７）！ｚ、Ｍｅｘ
ＣＨ）、約１．２３−約１．６（ｍ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
ｘＣＨ（ＯＨ））。

２．２８　（ｓ、ＭｅＳ）、２．４５　（ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、ＣＨｘＣＨ，Ｍｅ）。

３．１５（ｓｅｐｔｅｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｍｅ、Ｃ
Ｉ）、　　３．７４（ｓ、　Ｇｏ、Ｍｅ）。

４．０９−４．２４（ｍ、ＣＨ，ＣＩ（ＯＨ）ＣＨ，Ｃ
ｏ、Ｍｅ）、５．３１（ｄｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、５Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨ，ＣＩ）、６．６８
　（ｄ、Ｊ＝１４［ｚ。

ＮＣＨ＝ＣＨ）　　、　　４．３７−４．４９（ｍ、　
ＣＨ＝ＣＨ，ＣＨ）、　　７．０−７．４８（ＩＩ＋Ｉ
Ｉ族プロトン）。

実施例　３ メチル（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（５（４）−（４−フルオロフェニル）−２−
〔ｌ−メチルエチル）　−４（５）−Ｃ（３−メチルス
ルホニル）フェニル）−１１−イミダソール−１−イル
〕−６−へブテノエート ジクロロメタン（１７ｍ１２）中のメチル（±）−エリ
トロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［５（４）
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−４（５）−（（３−メチルチオ）フェニル）−ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）−６−へブテノエート（８
６１５１）の溶液に０℃でｍ−クロロ過安息香酸（５０
〜５５％、　６６ｍ＋９）を加えた。混合物を０℃で２
時間撹拌して、ざらにｍ−クロロ過安息香酸（１３＋＊
ｇ）を加えた。０℃においてさらに１時間後、ｍ−クロ
ロ過安息香酸（１５１１ｇ）を加えて、混合物を２時間
０℃で撹拌した。混合物を系Ａ（２：ｌ−１：０）、次
いで系Ｃ（９：１）を用いて溶離するＣＣ（Ｍｅｒｃｋ
　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０）により精製して標記化合
物（３６＋ｉｇ）を淡黄色のゴム状物トシテ得た。ａ　
（ＣＤＣ（２ｓ）　：　１．３８（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｍｅ、ＣＨ）　、約１．４−１−７０　（ＩＩ、　ＣＨ
（ＯＨ）ＣＩＩＣＨ（ＯＲ））。

２−４０−２．５５　（＋ａ、　ＣＩ（ＯＨ）ＣＨｚＣ
Ｏｘｌｌｅ）、２．９９および３．０８（２ｓ、　Ｍｅ
ＳＯ，）、約２．９−３．２５　（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ。

ＭｅｚＣＨ）、　　３．７０（ｓｏ　ＣＯｚＭｅ）、　
　約４．０５−４．３０（ｍ。

ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，ＣＯｚＭｅ）、　４．３８−４．５
５（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ，ＣＩ（ＯＨ））。

５．２８−５．５０（ｎ＋、　ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＲ）
）、　６．６９（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ。

ＣＩ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））、　６．９５および７．０４
−８．１５（ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚおよびｍ、芳香族プロト
ン）。

実施例　４ メチル（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−
メチルエチル）−５−［（３−メチルスルホニル）フェ
ニル）−１Ｈ−イミダソール−ｌ−イル〕−６−へブテ
ノエート メタノール（７＊Ｏ）中のメチル（±）−エリトロ−（
Ｅ　）−３，５−ジヒドロキシ−７−（５（４）−（４
−フルオロフェニル）　−２−（１−メチルエチル）−
４（５）−［：（３−メチルチオ）フェニル）−ＩＨ−
イミダゾール−ｌ−イル）−６−へブテノエート（４０
１１ｇ）の溶液に酸化セレン（ＩＶ　Ｘ　９　ｍ＋９）
および３０％過酸化水素溶液（０，０５ｍｇ）を加えた
。混合物を室温で撹拌し、２時間および４時間後にさら
に３０％過酸化水素溶液（０，１１２）を加えた。

混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで蒸発させた。残
留物を系Ｃ（１９：ｌ）を用いて溶離するＣＣにより精
製して淡黄色のゴム状物（４５１１ｇ）を得た。

これを実施例３の生成物（３６１１ｇ）と合一し、そし
テ８０％（シクロへキサン：ジクロロメタン：メタノー
ル／７５：　２０：　５　）　　：　２０％（シクロヘ
キサン：ジクロロメタン／８０：２０）を用いて溶離す
る分取用り、ｐ、１．ｃ、（Ｚｏｒｂａｘ　ＮＨ，カラ
ム）に付した。極性の低い成分を含有する適当なフラク
ションを合一し、そして蒸発させて標記化合物（１７１
１ｇ）を無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２９（酢
酸エチル）　；　ａ　（ＣＤＣｆｆｓ）：　１．４１（
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

Ｍｅ２ＣＨ）、約１−４７−１．７０（ｍ、　ＣＩ（Ｏ
Ｈ）ＣＪＣＨ（ＯＨ））。

２．４９（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨｔＣＯ２Ｍｅ）、
　３−０７Ｃｓ、　ＭｅＳＯｔ）。

３．１５（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　Ｍｅ、ＣＩ
）、　３．７１（ｓ、　ＧＯ，Ｍｅ）。

４．１５ｉ、３０（ｍ、　ＣＨｚＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚＣ
Ｏ＊Ｍｅ）、４．４３−４．５４（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ，Ｃ
Ｈ）、　５．４１（ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ、　ＣＨ＝ＣＨ，ＣＩ）、　６．６８（ｄ、　Ｊ＝１
４Ｈｚ、　ＮＣＨ＝ＣＨ）、　７．４０゜６．９３およ
び７．５１−７．９２（ｄｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　Ｊ
＝５Ｈｚ、　　ｔ。

Ｊ＝９Ｈｚおよび引芳香族プロトン）。

実施例　５ メチル（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロ３
１− キシ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）〜４−［（３−メチルスルホニル）フ
ェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−６−へブ
テノエート 前記の極性の高い酸分を含有する適当なフラクションを
合一させ、そして蒸発させて標記化合物（２９ｍ＋９）
を無色の固体として得た。Ｒｒ＝０．２３（酢酸ｘｆＡ
ｙ）　Ｈａ　（ＣＤＣＩ２ｓ）：　１．４１　（ｄ、　
Ｊ＝７■２゜ＭｅｌＣＨ）、約１．４５−約１．７０（
ｍ、　ＣＩ（ＯＨ）ＣＨｚＣＨ（ＯＨ））。

２．４６（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨｉＣＯｚＭ６）、
２．９７（ｓ、　Ｍｅｓｏｎ）。

３．１５（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ｌｉｅ、Ｃ
Ｈ）、　３．７４（ｓ、　ＣＯ，Ｍｅ）。

４．０９−４．２４（ｎ＋、　ＣＨ，ＣＩ（ＯＨ）ＣＨ
＊ＣＯ，Ｍｅ）、　４．３９−４．５０（ｍ、　Ｃｌ＝
Ｃ１，ＣＨ）、　５．３５（ｄｄ、’Ｊ＝１４Ｈｚ、　
５Ｈｚ、　ＣＨ＝ＣＨ，ＣＩ）、　６．６９（ｄ、　Ｊ
＝１４Ｈｚ、　ＮＣＨ−ＣＩ）、　７．１２゜７．２１
−７．３０．　７．３６．　７．６１．　７．７Ｉオ、
１−び８．１０（ｔ。

Ｊ”９Ｈｚ、　　ｖ、　　ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　ｄ
、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　およびＳ、芳香族プロトン）。

実施例　６ ｍ１３２ （±）−エリトロ−（Ｅ）−７−（４−（３−アミノフ
ェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−
メチルエチル）−１８−イミダゾール−１−イル）−３
，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、メチルエステル ３℃のアニソール（ｌ　ｍ１２）中の（±）−エリトロ
−（Ｅ　）−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−（３−
（（（ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ）フ
ェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６
−ヘプテン酸、メチルエステル（０，０６０ｇ）の溶液
にトリフルオロ酢酸（４ｍ１２）を３℃で加え、そして
得られた赤色／褐色の溶液を３℃で０．７５時間撹拌し
た。酢酸エチル（１０ｍｆｆ）を加え、混合物を冷却し
ながら飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。水
相を分離しそして酢酸エチル（２Ｘ　ｌＯ＋ｍ１２）で
抽出した。有機相を合一し、乾燥し、そして蒸発させて
赤色／褐色の油状物を得た。この物質を系Ｃ（２０：１
）を用いて溶離する分取用り、１．ｃ、により精製した
。適当なバンドを取除き、そしてシリカゲルを系Ｃ（８
：ｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて標記化合物（０，
０４２ｇ）を褐色のゴム状物として得た。

Ｒｒ＝ｏ、４６　（酢酸エチル）、δ（ＤＭＳＯ−ｄａ
）　：　１．２９（ｄ。

Ｊ７Ｈｚ、　　（ＣＨｓ）ｚｃＨ）、　　２．２６およ
び２．３９（ｄｄ、　　Ｊ１５＆８Ｈｚ、　ｄｄ、　Ｊ
ｌＳ＆５Ｈｚ、　ＣＨ２ＣＪＭｅ）、　３．１７（ｓｅ
ｐｔｅｔ。

Ｊ７Ｈ２，（ＣＨ３）ＩＣＨ）、　３．５９（Ｓ、　Ｃ
ＯｚＭｅ）＋　３．６８−３．８２（ｍ、　Ｃｐ（ＯＨ
）ＣＨｚＣＯｘＭｅ）、４．０９−４−２３　（ｍ、Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））、　５．４２（ｄｄ、　ＪｌＪ
＆５Ｈｚ、　ＮＣＲ＝ＣＨ）、　６．５９（ｄ、Ｊ１４
Ｈｚ、　ＮＣＲ＝ＣＨ）、　６．２９．６．３４．６．
７７、６．８６゜７．２４および７．１７−７．３８（
ｂｄ、　Ｊ９Ｈｚ、　ｂｄ、　Ｊ９Ｈｚ、　ｔ。

Ｊ８Ｈｚ、　　ｂｓ、　　Ｌ、　　Ｊ９Ｈｚおよび川、
芳香族プロトン）。

実施例　７ （±）−エリトロ−（Ｅ）−７−（５−（３−アミノフ
ェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１３５ ２−（ｌ−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、メチ
ルエステル（０，０２０ｇ）　；薄褐色の硬質ゴム状物 Ｒｆ＝０．５２（酢酸エチル−エタノール（１５：　ｌ
））。

δ（ＣＤＣｆｆ３／ＣＤ、ＯＤ）　：　１．４２（ｄ、
　Ｊ６Ｈｚ、　（ＣＨｓ）ｘｃＨ）。

２．４９（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ、　Ｃｌ２Ｃｏ、Ｍａ）、３
．２２（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ６Ｈｚ。

（ＣＨｓ）ｚＣＨ）、３−７３Ｃｓ、　Ｇｏ、Ｍｅ）、
　５．４９（ｄｄ、　ＪｌＪ＆７Ｈｚ、　ＮＣＲ−Ｃｌ
）、　６．９１．７．１５および６．６０−７．５０（
ｔ。

Ｊ９Ｈｚ、　ｔ、　Ｊ８Ｈｚおよびｍ、芳香族プロトン
）。

上記と同様にして（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−
ジヒドロキシ−７−Ｃ５−（３−（（（１，１−１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−メチルエチル
）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−６−ヘプテン酸
、メチルエステル（０，０３０ｇ）から製造した。

実施例　８ ３６− メチル（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−
（（メチルアミノ）メチル）フェニル〕−２−（１−メ
チルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−６−
へブテノエート（２５ｍｇ）δ（ＣＤＣ１２ｓ）　：　
１．４０（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ、　（ＣＨｓ）ｚＣＨ）、２
．４５（Ｓ、　Ｃ！！３Ｎ）、　３．１２（ｓｅｐｔｅ
ｔ、　Ｊ６Ｈｚ、　ＣＨ（ＣＨｓ）ｘ）。

３．７５（ｓ、　Ｇｏ、ＣＨｓ）、　３．８５（ｓ、　
ＣＨｚＮ）、　４．４２（ｍ。

ＣＨＯＨ）、　　５．２８（ｄｄ、　　Ｊ１５および６
Ｈｚ、　　ＮＣＨ＝Ｃ旦）。

５゜６３（ｄ、　　Ｊ１５Ｈｚ、　ＮＣＲ＝Ｃ■）、　
７．００−７．４２（Ｉｌｌ、芳香族プロトン）。

上記と同様にしてメチル（±）−（Ｅ）−−１−リトロ
−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−（３−（（（（（
１，１−（ジメチル）エトキシ）カルボニル）メチルア
ミノ）メチル）フェニル））−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−ｌ−イルツー６−ヘプテ／ｊ−−ト（１２０ｍ＋９
）、ア＝　ソール（１ｒｔｒＱ）オＪ：びトリフルオロ
酢酸（４ｍ１２）から製造した。

実施例　９ （±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（３−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−
フルオロフェニル）　−２−（１−メチルエチル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ヘプテン酸、メチ
ルエステル アセトニトリル（ｌ　ｗ＋Ｑ）中の（±）−エリトロ−
（Ｅ）−７−（４−（３−アミノフェニル）−５−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテンｗ１．メチルエステル（０，０５０ｇ）
の撹拌溶液にヨウ化メチル（０，００３ｉ１２）を加え
、そして得られた溶液を窒素下、３時間加熱還流した。

反応混合物を室温まで冷却し、次いで蒸発乾固した。残
留物を系Ｄ（１０：ｌ）を用いて溶離するＣＣにより精
製した。初期のフラクションを合一し、そして蒸発させ
て黄色のゴム状物（０，００９ｇ）を得た。後期の７ラ
クシヨンを合一し、そして蒸発させて不純な出発物質を
得た。アセトニトリル（１ｍＱ）中におけるこの物質を
ヨウ化メチル（０，００５ｍＱ）で処理し、そして得ら
れた混合物を窒素下で、２時間加熱還流した後、蒸発さ
せ、上記の様にして精製した。

初期のフラクションを合一し、蒸発させて黄色のゴム状
物（０，０２４ｇ）を得た。この物質を前記のカラムか
ら得た物質（０，００９ｇ）、さらに前記の反応から得
た物質（０，０１０９）と合一した。この物質ヲ７０％
（シクロヘキサン：ジクロロメタン：メタノール／７５
：　２０：　５）　：　３０％（シクロヘキサン：ジク
ロロメタン／８０：２０）を用いて溶離するＨＰＬＣ（
Ｚｏｒｂａｘ　ＮＨ！カラム）を用いて分離した。

初期のフラクションを合一し、そして蒸発させて標記化
合物（０，００６ｇ）を淡黄色の油状物として得た。Ｒ
，＝０．５４　（酢酸エチル）　、　ａ　（ＣＤＣＱｓ
）　：１．４２（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　（ＣＨｓ）ｚｃＨ
）、　２．４７（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ。

１３９ ＣＨ，Ｃ０Ｊｅ）、２．７８（ｓ、Ｎ（ＣＨｓ）＊）、
３．１１３（ｓｅｐｔｅＬ。

Ｃｍ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，ＣＯ２Ｍｅ）、４．３７−４
．４９　（ｍ、ＣＨ−〇ＨＣＨ（ＯＨ））、　　５．３
１　　（ｄｄ、　　Ｊ＝１４＆６Ｈｚ、ＮＣＨ＝ＣＨ）
。

６．６８　（ｄｄ、Ｊ１４＆ｌＨｚ、ＮＣＨ＝ＣＨ）、
６．５６．６．７９゜６．８５．　７．０７．　７．０
９および７．２２−７．３３　（ｄｄ、　　Ｊ８＆２Ｈ
ｚ、　ｂｓ、　ｂｄ、　Ｊ８Ｈｚ、　ｔ、　Ｊ９Ｈｚ、
　Ｌ、　Ｊ８Ｈｚおよびｍ。

芳香族プロトン）。

実施例　１０ （±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メチル
アミノフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イルツー６−ヘプテン酸、メチルエ
ステル（０，０１１９）前記の後期フラクションを合一
し、そして蒸発させて標記化合物を淡黄色の膜として得
ｔこ。　Ｒｒ＝０．５５（系Ｄ（１０：　　ｌ））、　
　　δ　（ＣＤＣ６ｓ）　　：　　１．４２１４０ ２．７１（ｓ、ＮＣＨｓ）、３．１５（ｓｅｐｔｅｔ、
Ｊ７Ｈｚ、（ＣＨｓ）ＣＨ）。

３．７４（ｓ、ＣＯ＊Ｍｅ）、４．０９−４．２２（ｍ
、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｓＣＯ，Ｍｅ）。

４．３６−４．４９（ｍ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））、
５．３１（ｄｄ、ＪｌＪ＆６Ｈｚ、　　ＮＣＨ＝ＣＨ）
、　　６．６７（ｄ、　　Ｊ１４Ｈｚ、　　ＮＣＨ＝Ｃ
Ｈ）、　　６．４３゜６．６７−６．８１，７．０１．
７．０７．７．２０−７．３４（ｄｄ、Ｊ８＆２Ｈｚ、
　　ｍ、　　ｔ、　　Ｊ８Ｈｚ、　　ｔ、　　Ｊ９Ｈｚ
、　　ｍ、　芳香族プロトン）。この試料は１０％の不
純物を含有していた。

実施例　１１ （±）−エリトロ−（Ｅ）−７−Ｃ４−Ｃ３−アセトア
ミドフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン１．メチルエ
ステル 乾燥メタノール（０，５票０中の６−　（２−（（４−
（３−アセトアミドフェニル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）エチニル）−５，６−シヒドロー２．
２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−酢酸、
メチルエステル（０，００５ｓ）の溶液にｐ−トルエン
スルホン酸−水和物（ＰＴＳＡ）（０，００１ｇ）を加
えた。得られた溶液を室温で１６時間、そして−２２℃
で全部で６９時間保持してさらにＰＴＳＡ（０，００１
ｇ）を加えた。室温においてさらに２時間後、混合物を
系Ｄ（１０：ｌ）を用いて溶離する分取用ｔ、１．ｃ、
により精製した。シリカゲルを系Ｄ（１０：０．５）を
用いて洗浄し、そして溶媒を蒸発させて標記化合物（０
，００３９）をオフホワイト色の粘稠固体として得た。

Ｒｆ・０．２７　（系Ｄ１０：ｌ）、δ（ＣＯＣＯ２）
　：　１４１（ｄ、Ｊ６Ｈｚ、（ＣＨｓ）ｇＣ）Ｉ）。

２．１４（ｓ、　ＣＨｓＣＯＮＨ）、　２．４５（ｄ、
　Ｊ６Ｈ２，ＣＨ２Ｃ０２Ｍ８）。

３．１４（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ６Ｈ２，（ＣＨ３）２Ｃ
Ｈ）、　３．７４（ｓ、ＣＯ２Ｍｅ）。

４、ｌｏ−４，２３（ｍ、　ＣＨＣＨ＊ＣＯｚＭｅ）、
　４．３８−４．４８（ｍ、　ＣＨ□ＣＨＣＨ（ＯＨ）
）、　５．３１（ｄｄ、　ＪｌＳ＆５Ｈｚ、　ＮＣＨ＝
ＣＨ）、　６．６６（ｄｄ、　Ｊ１５＆ｌＨｚ、　ＮＣ
Ｈ＝ＣＨ）、　７．０９および６．９０−７．６８（ｔ
、　Ｊ９Ｈｚおよびｍ、芳香族プロトン）。

実施例　１２ （±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル）アミノ）フェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−６−ヘプテン酸、メチルエステル 乾燥ＴＨＥ（２，３＋１２）および無水メタノール（０
，４２１１１２）の混合物にトリエチルボラン溶液（Ｉ
ＭＴＨＦ溶液、　０．２３＋＊ｆｆ）を窒素下、室温で
加えた。１時間の撹拌後、混合物を一７８℃まで冷却し
、次いテ乾燥ＴＨＦ（１＋１４）中（７）（±）−（Ｅ
）−７−［５−（３−（（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル）アミノ）フェニル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６
−ヘプテン酸、メチルエステル（０，０６５９）を−７
８℃で加えた。撹拌を０．７５時間継続し、次い１４３ で水素化ホウ素ナトリウム（０，００９９）を加えた。

混合物を一７８℃で２．５時間撹拌し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を用いて反応を停止した。

混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合一し、乾燥し
、そして蒸発させた。残留物をメタノール（３×１５１
ＩＩＱ）から蒸発させて標記化合物（０，０６２ｇ）を
褐色のゴム状物として得た。

δ（ＣＤＣ４ｓ）　：　１．４０＆１．４２　（ｄ、Ｊ
６Ｈｚおよびｄ、　Ｊ６Ｈｚ。

（ＣＨｓ）ｇＣＨ）、１．５０（ｓ、　０Ｃ（ＣＨ３）
３）、２．３９−２．６０（０１゜ＣＨｚＣＯ２Ｍｅ）
　、　３．１４＆３．１５　（ｓｅｐｔｅｔ　Ｊ６Ｈｚ
、および５ｅｐｔｅｔ　Ｊ６Ｈｚ、　（ＣＨｓ）＊Ｃ７
ｊ）、　３．７２（ｓ、ｃＯ，Ｍｅ）。

４．１２−４．３５（ｍ、　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｓＣＯａ
Ｍｅ）、　４−４３−４．５７（ｍ。

ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＲ））、　５．５８（ｄｄ、　Ｊｌ
Ｊ＆７Ｈｚ、　ＮＣＲ＝ＣＩ）。

６．６２（ｄ、　　Ｊ１４Ｈｚ、　　ＮＣＲ＝ＣＨ）、
　　６．９１および６．８２−７．６２（ｔ、　Ｊ９Ｈ
ｚおよびｍ、芳香族プロトン）。

実施例　１３ （±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カ１
４４ ルボニル）アミノ）フェニル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル〕−６−ヘプテン酸、メチルエステル（
０，０６１ｇ）　；褐色のゴム状物 上記と同様にして（±）−（Ｅ）−７−（４−（３−（
（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−アミノ
）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕
−５−ヒドロキシー３−オキソ−６−ヘプテン酸、メチ
ルエステル（０，０６５ｇ）から製造した。δ（ＣＤＣ
１１ｓ）　：　１−４０（ｄ、　　Ｊ６Ｈｚ。

（ＣＨｓ）ＩＣＨ）、　１．５０（ｓ、　ＱＣ（ＣＨｓ
）ｓ）、　２．４５（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ。

４．３８−４．４９（ｍ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））、
５．３１（ｄｄ、ＪｌＪ＆７Ｈｚ、ＮＧ）Ｉ＝ＣＨ）、
６．４２（ｂｓ、ＮＨ）、６．６６（ｄｄ、Ｊｌｄ＆１
Ｈｚ、ＮＣＲ＝ＣＨ）。

６．９２．７．０８゜ ７．０９．７．３５および ６．８５−７．５０（ｂｄ、Ｊ８Ｈｚ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ、
ｔ、Ｊ９Ｈｚ、ｂｓ。

および柵、芳香族プロトン）。

実施例　１４ （±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（４−（３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル）メチルアミノ）フェニル）−５−（４−フルオ
ロフェニル’）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル〕−６−ヘプテン酸、メチルエス
テル（４，８５ｇ）上記と同様にして（±）−（Ｅ）−
７−（４−（３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル）メチルアミノ）フェニル）−５−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ
−６−ヘプテン酸、メチルエステル（７，６５９）から
製造した。Ｒｒ＝０．２５系Ａ（３：　ｌ）；δ（ＣＤ
Ｃ（Ｉｓ）　：　１．３９−１．４３（ｂｓ、　　（Ｃ
Ｈ３）ＩＣＨおよび（ｓ、ＣＨｓＮ）、３．７３（ｓ、
Ｃ０ｚＣＨｓ）、４．３５−４．４５（ｍ。

ＮＣＲ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））、　５．３１（ｄｄ、　Ｊ
１４＆６Ｈｚ、　ＮＣＲ＝ＣＨ）。

６．６６（ｄｄ、　Ｊ１４＆ｌＨｚ、　ＮＣＲ＝ＣＩ）
、　６．９７−７．３５（ｍ、芳香族プロトン）。

実施例　１５ メチル（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（４−（３−（（（（（１，１−（ジメチル）
エトキシ）カルボニル）メチルアミノ）メチル）フエニ
ｌ）−，５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−メ
チルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−６−
へブテノエート（１６０Ｂ）上記と同様にしてメチル（
±）−（Ｅ）−７−Ｃ４−Ｃ３−［：（（（（１，１−
（ジメチル）エトキシ）カルボニル）メチルアミノ）メ
チル）フェニル〕〕−５−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル〕５−ヒにワキシー３−オキソ−６−へブテノエー
ト（１３０１ＩＩｇ）カら製造した。ａ　（ＣＤＣ（２
ｓ）　：　１．４２（ａ。

１４１− Ｊ６Ｈｚ、（ＣＨ８）ｘｃＨ）、１．４８（ｓ、（ＣＨ
ｓ）ｓＣ）、２．４Ｂ（ｍ。

ＣＨｓＧＯ，Ｍｅ）、２．６−２．７８（ｍ、ＮＣＨ３
）、３．１６（ｓｅｐｔｅｔ。

Ｊ６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨｓ）ｇ）、３．７３（ｓ、ｃｏｓ
ｃｕａ）、４．３２（ｓ。

７．４５（＋ｎ、芳香族プロトン）。

実施例　１６ （±）−エリトロ−（Ｅ）−７−（４−（３−シクロへ
キシルアミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、
メチルエステル乾燥ＴＨＦ（ＩＩｌＩＱ）中の（±）−
エリトロ−（Ｅ）−７−Ｃ４−Ｃ３−アミノフェニル）
−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−３，５−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン酸、メチルエステル（０，０
３０ｇ）の撹拌溶液に３大のモレキュラーシー＋４８ ブズ（活性化された）およびシクロヘキサノン（０，０
０６７＋＋＋１２）を加えた。混合物を室温で窒素下、
１９時間撹拌し、その後さらにシクロヘキサノン（］−
００ｒｔｒ（１）を加えた。混合物をさらに６日間撹拌
し、その後メタノール溶液（１０ｍ４）としての水素化
ホウ素ナトリウム（０，７３ｇ）を加えた。混合物を室
温で５時間撹拌し、次いでアセトン（５ｍＯで希釈した
。混合物をろ過し、そして残留物をアセトンおよびエー
テルで洗浄、した。ろ液を濃縮して無色の半透明溶液を
得、これを２Ｍ塩酸水溶液（５０ｍ１２）に溶解し、そ
して得られた溶液をエーテル（３Ｘ　３０ＩＩＩｎ）で
洗浄した。次いで水相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を
用いて塩基性化し、溶液を酢酸エチル（３Ｘ　７５ｉ＋
１２）で抽出した。

有機抽出物を合一し、乾燥し、濃縮して無色の膜（０，
１４ｇ）を得た。この物質を酢酸エチルを用いて溶離す
るＣＣにより精製して標記化合物（０，０１３ｇ）を無
色の膜として得た。δ（ＣＤＣ４３）　：１．４０（ｄ
、　　Ｊ６Ｈｚ、　　ＣＩ（ＣＨｓ）ｚ）、２．４５（
ｄ、Ｊ６Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃ０ｚＣＩ、）、２．８８９−３−０４（、ＮＨ
ＣＨＣａＨ＋ｏ）、３．１４（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ６Ｈｚ
、ＣＨ（ＣＨｓ）ｉ）、３．７３（ｓ、ＣＨｓＣＯ，Ｃ
Ｈｓ）。

４．０８−４．２２（ｍ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚＣＯ２Ｃ
）Ｉｓ）、４．３５−４．４７（ｍ。

ＮＣＲ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））、　５．２９（ｄｄ、　Ｊ
１４および７Ｈｚ、　ＮＣＲ＝ＣＨ）、　　６．６２（
ｓ、　　３−アミノフェニルのｃ−２プロト７）、　　
６．６５（ｄ、　　Ｊ１４Ｈｚ、　　ＮＣ）Ｉ＝ＣＨ）
、　　６．３９および６．７７（２ｄ、　　Ｊ８Ｈｚ、
　　３−アミノフェニルのＣ−４およびＣ−６プロトン
）、　７．００（ｔ、　　Ｊ８１ｔｚ、　　３−アミノ
フェニルのＣ−５プロトン）、　７．０７（ｔ。

Ｊ９Ｈｚ、　４−　フルオロフェニルのＣ−３８よびＣ
−５プロトン）。

実施例　１７ （±）−エリトロ−（Ｅ）−７−（４−（３−ジエチル
アミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、メチル
エステル アセトニトリル（ｌ　ｍＱ）中の（±）−エリトロ−（
Ｅ）−７−（４−（３−アミノフェニル）−５−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−３，５＝ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸、メチルエステル（０，０３ｈ）の撹拌
溶液にヨウ化エチル（０，０５１ｍ０）を窒素下で加え
、そして混合物を室温で１９時間撹拌した。さらにヨウ
化エチル（０，０５１ｍ１２）を加え、混合物を３時間
加熱還流した。この後、アセトニトリル（０，５ｍｆｆ
）およびさらにヨウ化エチル（０，０５１ｍｆｆ）を加
え、還流をさらに２６時間継続した。混合物を冷却して
、系Ａ（３：１）を用いて２回、および酢酸エチルを用
いて１回溶離する分取用ｔ、１．ｃ、により黄褐色のゴ
ム状物（０，００６ｇ）および黄褐色のゴム状物（０，
０１０ｇ）を得た。これらの混合物をさらに系Ａ（３：
ｌ）を用いて溶離する分取用ｔ、１．ｃ、に付して標記
化合物（０，００３ｇ）を黄色のゴム状物とじて得た。

δＣＣＤＣＱｓ）　：　１．００（ｔ、Ｊ７Ｈｚ、　Ｎ
（ＣＨｚＣＨ３）ｚ）。

１．４３　（ｄ、Ｊ６Ｈｚ、ＣＨＣＨｌ）ｚ）、２．４
６　（ｄ、Ｊ６Ｈｚ。

ＣＨ，ＣＯｚＭｅ）、　　３．１９（ｑ、　　Ｊ７Ｈｚ
、　　Ｎ（ＣＨｚＣＨｌ）ｚ）、　　３．７３（ｓ、Ｃ
Ｈ，ＣＯ，Ｍｅ）、　　４．１０−４．２４（ｍ、ｃＨ
（ＯＨ）ＣＨ，Ｃｏ、Ｍｅ）。

４．３９−４．４８（ｍ、ＮＣＲ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））
、５．３５（ｄｄ、Ｊ１４実施例　１８ （±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−６−ヘプテン
酸、メチルエステルアセトニトリル（ｌ　ｒｎＱ’）中
の（±）−エリトロ−（Ｅ）−７−Ｃ４−（３−アミノ
フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）　
−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、メチルエス
テル（０，０３０ｇ）の撹拌溶液に１．５−ジブロモペ
ンクン（０，００９ｍｆｆ）を加え、そして混合物を１
９日間撹１５１ 拝した。１．５−ジブロモベンクン（０，００５ｍｆｆ
）ヲ加え、そして混合物をさらに１６日間撹拌した。

反応混合物を酢酸エチルを用いて溶離する分取用ｔ、１
．ｃ、により直接精製して、標記化合物（０，０１１ｇ
）を褐色のゴム状物として得た。Ｒｆ＝０．５９（酢酸
ｘ　チル）　；　ａ　（ＣＤＣＩ２３）　：　１．４０
（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ。

（ＣＨｓ）ｘｃＨ）；　２．４４（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ、　
ＣＨｘＣ０２ＣＨｚ）、　３．１２（ｓｅｐＬｅｔ、　
Ｊ７Ｈｚ、　（ＣＨｓ）２ｃＨ）、　３．７３（ｓ、Ｇ
Ｏ，ＣＨ３）。

４．３８−４．４８（ｍ、　ＮＣＲ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）
）、　５．３３（ｄｄ、　ＪｌＳ＆６Ｈｚ、　ＮＣＲ＝
ＣＨ）、　　６．６０−７．３０（ｍ、　　芳香族プロ
トン）。

実施例　１９ （±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メチル
アミノフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル〕−６−ヘプテン酸、メチルエ
ステル トリフルオロ酢酸（２５＋＊Ｉ２）をアニソール（９ｍ
（２）５２ 中の（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ
−７−（４−（３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル）メチルアミノ）フェニル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−６−ヘプテン酸、メチルエ
ステル（１，０４６９）の撹拌溶液に０℃で加えた。０
．５時間後、酢酸エチル（１５０＋ｍＱ）を加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム固
体を用いて反応を停止し、水相をｐＨ８とした。水相を
酢酸エチル（２Ｘ　３００＋１２）で抽出し、合一した
有機抽出物を乾燥し、蒸発させモして系Ａ　（（１：　
１）、　（１７：３）、（１：　０））次いで系Ｃ（９
：１）を用いて溶離するＣＣにより精製して、標記化合
物（０，７７７ｇ）を淡黄色の泡状物として得た。Ｒ，
＝０．１２（系Ａ。

（４：　１））；δ（ＣＤＣＩ２３）　：実施例１０参
照。

実施例　２０ ナトリウム（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒド
ロキシ−７−Ｃ５−Ｃ４−フルオロフェニル）−４−（
３−メチルアミノフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−６−ヘプテノエ
ート （±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メチル
アミノフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＢ−
イミダゾール−１−イル）−６−ヘプテン酸、メチルエ
ステル（０，０１０ｇ）の不純な試料を蒸留ＴＨＦ（０
，５ｍ０Ｊ：：溶解シタ。０．１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（０，１５ｍ０を撹拌しながら加えた。反応混合物
を蒸発乾固し、そして残留物を水（５ｍｆｆ）およびシ
クロヘキサン（５＊ｆｆ）に分配させた。水相を分離し
、ろ過し、そして凍結乾燥して標記化合物（０，００９
ｇ）を淡黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２０（クロ
ロホルム−メタノール−濃アンモニア水（８０：　３０
　：　１０））、　　δ（ａｇｏ）　：１．３４（ｄ、
　Ｊ７Ｈｚ、　（ＣＨｉ）＊ＣＨ））、　２．２５（ｄ
、　Ｊ６Ｈｚ。

１５５− ＣＪＣＯｌＭｅ）、２．５６（ｓ、ＮＣＨ３）、３．２
８（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ６Ｈｚ。

４．２８−４．４１（ｍ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））、
５．５６（ｄｄ、Ｊ１４＆７Ｈｚ、ＮＣＨ＝ＣＨ）、６
．７６（ｄ、Ｊ１４Ｈｚ、ＮＣＨ＝ＣＨ）、６．６３６
．７６．６．８６，７．１６．７．１９．７．２６−７
．３８（ｍ、ｄ、Ｊ８Ｈ１＋　Ｌ＋　Ｊ８Ｈｚ、　ｔ、
　Ｊ９Ｈｚ、　ｍ、芳香族プロトン）。

この試料は１０％の不純物を含有していた。

実施例　２１ ナトリウム（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒド
ロキシ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−４−（（３−メチルチオ）フェニ
ル）−１１−イミダゾール−ｌ−イル〕−６−ヘプテノ
エート（２６１１１ｇ）上記と同様にしてメチル（±）
−エリトロ−（Ｅ　）−３，５−ジヒドロキシ−７−（
５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−４−（（３−メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−６−へブテノエート（０，０
２３ｇ）から製造した。λｍａｘ（ＨｚＯ）　：　２５
２．８Ｈｍ（ｔ　２０，４６７）；　　δ（Ｄ＝Ｏ）：
　ｌ−３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＭｅｘＣＨ）。

約１．４−１．８４（ｍ、　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｘＣＨ（
ＯＨ））、　２．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ，Ｃ０１
Ｎａ）、２．２３（ｓ、ＭｅＳ）、３．２８（ｓｅｐｔ
ｅｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＭｅｚＣＨ）、　　３−５８−３．
７２（ｍ、ＣＨｚＣＨ（ＯＲ）ＣＨｚＣＯｚＮａ）。

４．２８−４．４１（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ，ＣＨ）、５．５
３（ｄｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ。

７Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨ，ＣＨ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１４
Ｈｚ、ＮＣＨ＝ＣＨ）。

７．１０−７．４０（ａ、芳香族プロトン）。

実施例　２２ ナトリウム（±）−エリトロ−（Ｅ）＝３．５−ジヒド
ロキシ−７−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−５−（（３−メチルチオ）フェニ
ル〕−ＩＨ−イミダゾールーｌ−イル〕−６−へブテノ
エート（２０ＩＩｇ）；クリーム色の固体 上記と同様にしてメチル（±）−エリトロ−（Ｅ　’）
−３，５−ジヒドロキシ−７−Ｃ４−Ｃ４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−５−（（３−メ
チルチオ）フェニル〕−ＩＨ−イミダゾール−１−イル
〕−６−へブテノエート（１７１１９）から製造した。

λｗａｘ（Ｈ２Ｏ）　：　２５５．８Ｈｍ（Ｃ１９，２
００）、　２７２．４Ｈｍ（ｉｎｆＸｃ　１１．３５０
）　；δ（Ｄ！Ｏ）　：１．３４（ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ
、　ＭｅｘＣＨ）、約１．３５−１．５５（ｍ。

ＣＩ（ＯＨ）ＣＨｘＣＨ（ＯＨ））、２．１９−２．２
８（Ｉｆ、　ＣＨｚＣＯｚＮａ）。

２．３９（ｓ、　ＭｅＳ）、　３．２７（ｓｅｐｔａｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ、　ＭｅｚＣＨ）。

３−５１−３．６４（ｍ、　ＣＨｚＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚ
ＣＯｚＮａ）、４．２８−４．４１（ｍ、　ＣＨ＝ＣＨ
，ＣＩ）、　５．５２（ｄｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　７Ｈ
ｚ、　ＣＨ：ＣＨ，ＣＢ）、　６．７６（ｄ、　Ｊ＝１
５Ｈｚ、　Ｎ、ＣＨ＝ＣＨ）、　６．９８および６．９
Ｌ７．３８（ｔ、　　Ｊ＝９Ｈｚおよび和、芳香族プロ
トン）。

実施例　２３ ナトリウム（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒド
ロキシ−７−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−４−（（３−メチルスルホニル）
フェニル）−１Ｈ−イミダソール−ｌ−イル〕−６−へ
ブテノエート（２４１１ｇ）上記と同様にしてメチル（
±）−エリトロ−（Ｅ　）−３，５−ジヒドロキシ−７
−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−４−（（３−メチルスルホニル）フェニル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−６−へブテノニー
）　（２９１！９）から製造した。λｍａｘ（ＨｚＯ）
　：　２２６．Ｏｎｍ（ｉｎｆ）（＋１６．０００）、
　２７９．４ｎ＋ｗ（ｔｌＯ，４５０）；δ（Ｄ！Ｏ）
：　ｌ−３６（ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＭｅｚＣＨ）、
約１．３８−１．８４（ｍ、　ＣＨ（ＯＨ）Ｃ）ｌ、Ｃ
Ｈ（ＯＢ））、　２．２５　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

ＣＨｚＣＯ，Ｎａ）　、　３．２９（ｓｅｐｔｅｔ、　
Ｊ＝７．５Ｈｚ、　ＭａｚＣＨ）。

３．５９−３．７３　（ｍ、ＣＨｚＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚ
ＣＯｚＮａ）、　４．２９−４．４２（ｍ、ＣＨ＝ＣＨ
，ＣＨ）、　５．５９（ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、７．５Ｈ
ｚ、　ＣＨ＝ＣＨ。

ＣＩ）、　６．７８（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　ＮＣＲ＝
ＣＩ）、　７．２１．７．３１゜７．５６および７．７
２−７．８２（ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ。

６Ｈｚ、　ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚおよび園、芳香族プロトン
）。

実施例　２４ ナトリウム（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒド
ロキシ−７−（４−（４−フルオロフェニル）−１５！
］− −２−（１−メチルエチル）−５−［：（３−メチルス
ルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
ツー６−ヘプテノエート（１８讃９）：白色の固体 上記と同様にしてメチル（±）−エリトロ−（Ｅ　）−
３，５−ジヒドロキシ−７−（４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−５−（（３−メチ
ルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル〕−６−へブテノエート（１７■）から製造した。

λ１Ｉｌａｘ（ＨｚＯ）　：　２２８．４Ｈｍ（ｉｎｆ
）（ｔ　１４．８６５）、　　２６６．２（ｉｎｆ）（
ｔ　７９７０）　；δ（ＤｘＯ）　：　１．３５（ｄ、
　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＭａｚＣＨ）、約１．４２−１．８４
（ｗ＋、　ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１，ＣＩ（ＯＨ））、　２．
２５（ｄ、　Ｊ□６Ｈｚ。

ＣＨＩＣＯＩＮａ）、　３．１９（ｓ、　ＭｅＳＯ，）
、　３．２９（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　Ｍａｚ
ＣＨ）、　３．６３−３．７８（ｍ、　Ｃ）ｌ＊ｃＨ（
ＯＨ）ＣＨｚＣＯｚＮａ）、　４．３２−４．４０（ｍ
、　Ｃｌ−ＣＨ，ＣＢ）、　５．５７（ｄｄ、　Ｊ＝１
５Ｈｚ、　７．５Ｈｚ、　ＣＨ＝ＣＨ，ＣＨ）、　６．
８５（ｄ、　　Ｊ＝＝１５Ｈｚ。

Ｎ、ＣＨ＝ＣＨ）、　　７．０３．　７．３０．　７゜
６２−７．７５．　７．８０および７．９６（ｔ、　　
Ｊ＝９Ｈｚ、　　ｄｄ、　　Ｊ□９Ｈｚ、　６Ｈｚ、　
ｖｉ、　ｓおよびｄ＊　Ｊ＝６Ｈｚ、芳香族プロトン）
。

実施例　２５ ナトリウム（±）−エリトロ−（Ｅ）−７−（４−（３
−アミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−３，５−ジヒドロキシ６−へブテノエート（０
，０３０ｇ） 上記と同様にして（±）−エリトロ−（Ｅ）−７−（４
−（３−アミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）　−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン
酸、メチルエステル（０，０４２９）から製造した。ν
ｌ１ａｘ（ヌジＢ−ル）：１６８４ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｏ
）　　δ（ＤｘＯ）　：　１．３４（ｄ、　　Ｊ７Ｈｚ
。

（ＣＨｘ）ｔｃＨ）、　　２．２６（ｄ、　　Ｊ７Ｈｚ
、　　＋４．ＣＯ＊Ｍｅ）、　　３．２７（ｓｅｐｔｅ
ｔ、　Ｊ７Ｈｚ、　（ＣＨｓ）ｚｃＨ）、　３．５９−
３．７３（ｍ。

！、ＬＣＯＨ）ＣＨｚＣＯｚＮａ）、　４−２８−４．
４１（ｒａ、　ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））。

−１ｔｉ（１ ５，５３（ｄｄ、　　ＪｌＪ＆７Ｈｚ、　ＮＣＲ＝ＣＢ
）、　６．７４（ｄ、　　Ｊ１４Ｈｚ。

ＮＣＲ＝ＣＩ）、　７．０９．７．１８．６．６５−７
．３４（ｔ、　Ｊ８Ｈｚ、　　ｔ。

Ｊ９Ｈｚ、　ｍ、芳香族プロトン）。

実施例　２６ ナトリウム（±）−エリトロ−（Ｅ）−７−（５−（３
−アミノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−へブテノエート（
０，０３１９）　；白色の吸湿性固体 上記と同様にして（±）−エリトロ−（Ｅ）−７−（５
−（３−アミノフェニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）　−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン
酸、メチルエステル（０，０２０ｇＭｎ　ラ製造シタ。

Ｒｒ＝０．１５（りｃｙ　ｏ　＊　ルＡ−メタノールー
濃アンモニア水（８０：　３０　：　１０））。

ａ　（Ｄ、Ｏ）：　１．３４（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　（Ｃ
Ｈｓ）＊ＣＨ）、　２．２５（ｄ。

３７Ｈｚ、　　ＣＨ２Ｃ０２Ｎａ）、　　３．２７（ｓ
ｅｐｔｅｔ、　　Ｊ７Ｈｚ。

（ＣＨｓ）ｚＣＨ）、３．５５３−３−６９（、ＣＨ（
ＯＨ）ＣＢ、ＣＯ２Ｍｅ）。

４．２９−４．４３（ｍ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））、
５．５８（ｄｄ、Ｊ１４＆７Ｈｚ、ＮＣＨ＝ＣＨ）、６
．７６（ｄ、Ｊ１４１（ｚ、ＮＣＨ＝ＣＨ）、７．０２
゜７．２３．６．６５−７．４５（ｔ、　Ｊ９Ｈｚ、　
ｔ、　Ｊ８Ｈｚ、およびｍ。

芳香族プロトン）。

実施例　２７ ナトリウム（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒド
ロキシ−７−（４−（３−ジメチルアミノフェニル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−へブテノ
エート（０，００６ｇ）上記と同様にして（±）−エリ
トロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−（３
−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−６−ヘプテン酸、メチルエステル（０
，００５ｇ）から製造した。Ｒｒ＝ｏ、２２（クロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（８０：３ｏ：　１
０））、δ（Ｄ２０）：　１．３６（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、
　（ＣＨ３）ＩＣＩ）。

２．２６（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　ＣＩ、ＣＯ，Ｍｅ）、　
２．６６（Ｓ、　Ｎ（ＣＨ３）２）。

３．２９（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ７Ｈｚ、　（ＣＨｓ）ｓ
ＣＨ）、　４．２８−４．４２（ｍ。

ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））、　５．５６（ｄｄ、　Ｊ１
４＆６Ｈｚ、　ＮＣＨ＝ＣＨ）。

６．７７（ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ、　ＮＣＨ＝ＣＨ）、　６
．８１−６．９２．６．９８゜７．１８．７．１７１．
３７（ｍ、　ｂｄ、　Ｊ８Ｈｚ、　ｔ、　Ｊ９Ｈｚ、　
ｍ。

芳香族プロトン）。

実施例　２８ ナトリウム（±）−エリトロ−（Ｅ）−７−（４−（３
−アセトアミドフェニル）　−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−へブテノ
エート（０，００３ｇ）上記と同様にして（±）−エリ
トロ−（Ｅ）−７−［４−（３−アセトアミドフェニル
）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，５−
シロ３ ヒドロキシ−６−ヘプテン酸、メチルエステル（０，０
０３ｇ）から製造した。δ（０，０）　：　１．５４（
ｃｔ。

Ｊ６Ｈｚ、　（ＣＨ３）２ＣＨ）、　２．２７（Ｓ、　
ＣＨ３Ｃ０ＮＨ）、２−４４（ｄ、Ｊ７Ｈｚ、　ＣＨ２
Ｃ０２Ｎａ）、　３．４７（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ６Ｈｚ
。

（ＣＨ３）２ＣＨ）、　３．７７−３．９２（ｍ、　Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨｚＣＯｘＮａ）。

４．４７−４．６０（ｍ、　ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））
、　５．７５（ｄｄ、　Ｊ］４＆７Ｈｚ、　ＮＣＨ＝Ｃ
Ｈ）、　６．９４（ｄｄ、　Ｊｌｄ＆ｌＨｚ、　ＮＣＨ
＝ＣＨ）。

７．３１−７．６３（ｍ、芳香族プロトン）。

実施例　２９ （±）−エリトロ−（Ｅ）−７−（４−（３−シクロへ
キシルアミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６６−ヘプテン酸
、ナトリウム塩（０，０１２ｇ）上記と同様にして（±
）−エリトロ−（Ｅ）−７−（４−（３−シクロへキシ
ルアミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−１８−イミダゾール−１−
イル）−１６４− ３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、メチルエステ
ル（０，０１３ｇ）から製造した。δ（０２０）　：１
．３５（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ、　ＣＨ（ＣＨｌ）ｚ）、、２
．２５（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃ０ＩＮａ）、　２．６６−２．８４（ｍ、　Ｈ
ＮＣＨＣ，ＨＩＯ）、　３．２７（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ
６Ｈ２，ＣＩ（ＣＨり２）、　３．５６−３．７６（ｍ
。

ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚＣＯＪａ）、　４．２７−４．４２
（ｍ、ＮＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））。

５．４３−５．６３（ｍ、　ＮＣＨ＝ＣＨ）、　６．４
−７．４（＋ｎ、　　芳香族プロトンおよびＮＣＨ＝Ｃ
Ｈ）。

実施例　３０ （±）−エリトロ−（Ｅ）−７−（４−（３−ジエチル
アミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２
’−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナト
リウム塩（０，００６９）上記と同様にして（±）−エ
リトロ−（Ｅ）−７−［４−（３−ジエチルアミノフェ
ニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，
５−ジヒドロキジ−６−ヘプテン酸、メチルエステル（
０，００５５ｇ）から製造した。δ（Ｄ、Ｏ）　：　０
．９７（ｔ、　Ｊ７Ｈ２，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）り、　１
．４６（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ。

ＣＨ（ＣＨｓ）り、　２．３６（ｄ、　Ｊ７Ｈｚ、　Ｃ
ＨｓＣＯ，Ｎａ）、　３．１４（Ｑ、　Ｊ７Ｈ２，Ｎ（
ＣＨ２ＣＨ３）り、　３．３９（ｓｅｐｔｅｔ、　Ｊ７
Ｈｚ。

Ｃ３ＣＣＨｓ）ｘ）、３．６８−３．８１Ｃｍ、　ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨＩＣＯｚＮａ）。

４．３９−４．５１（ｍ、　ＮＣＲ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）
）、　５．６６（ｄｄ、　Ｊ１４および７Ｈｚ、　ＮＣ
Ｉ（＝ＣＨ）、　６．７８（ｓ、　３−アミノフェニル
のＣ−２プロト７　）、　６．８６（ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ
、ＮＣＲ＝ＣＨ）。

６．９２および７．１５（２ｄ、　　Ｊ８Ｈｚ、　　３
−アミノフェニルのＣ−４およびＣ−６プロトン）。

実施例　３１ （±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−［４−（３−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル）アミノ）フェニル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダソー
ル−ｌ−イル）−６−ヘプテン酸。

ナトリウム塩（０，０２６９） ６７ 上記と同様にして（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−
ジヒドロキシ−７−（４−（３−（（（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ヘプテン酸、メ
チルエステル（０，０５０９）から製造した。λｍａｘ
（ＨｚＯ）　：　２３４（ｔ　２５．９２７）、　２５
７ｎｍ（ｔ　１２，５６２）　；　ｖ　ｍａｘ（ヌジョ
ール）　：　１７０３（Ｃ＝０）および１５７２ｃＩ＋
＋−’（Ｃ＝Ｃ）。

実施例　３２ （±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７
−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニ
ル）−１８−イミタソールーｌ−イル〕−６−ヘプテン
酸、ナトリウム塩（０，０１１９）上記と同様にして（
±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−
（５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−４−（３１６８ −（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル〕−６−ヘプテン酸、メチルエステル
（０，０１１ｇ）から製造した。δ（Ｄｇｏ）　：１．
３４（ｄ、　Ｊ７Ｈ１，（Ｃ！ｌ！３）２ＣＨ）、　２
．２４（ｄ、　Ｊ６Ｈｚ。

ＣＨｘＣ０２Ｎａ）、　３．２７（Ｓｅｐｔｅｌ、Ｊ７
Ｈｚ、　（ＣＨｓ）２ＣＨ）。

３．５５−３．７３（ｍ、　ＣＨ（ＯＨ）ＣＩ、ＧＯ２
ＣＨ３）、　４．２７−４．４１（ｍ。

ＮＣＲ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ））、　５．５３（ｄｄ、　Ｊ
ｌＳ＆７Ｈｚ、　ＮＣＲ＝ＣＨ）。

６．７４（ｄ、　　Ｊ１５Ｈｚ、　ＮＧ！ｌ！＝ＣＨ）
、　６．９０−７．３０（ｍ、芳香族プロトン）。

実施例　３３ ナトリウム（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒド
ロキシ−７−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−（
３−（（メチルアミン）メチル）フェニル）−２−（１
−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルツー
６−ヘプテノエート（１７ｒＡｇ）上記と同様にしてメ
チル（±）−エリトロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ
−７−（５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（
（メチルアミノ）メチル）フェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−ＩＨ−イミダゾール−１−イルツー６−ヘ
プテノエート（１９ｍｇ）から製造した。γｍａｘ（ヌ
ジョール’）　：　３３６１（ＯＨおよびＮＨ）、　１
５６９（カルボキシレート）ｃｍ−’　；　δ（ＤｇＯ
）　：　１．３５（（Ｃｔｌ、）、ＣＨ）、　　２．２
８（ｍ。

ＣＨ，ＣＯ，Ｎａ）、　２．３８Ｃ８，ＣＨｓＮ）、　
３．２９（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ６Ｈｚ。

ＣＨ（ＣＨ３）＊）、３．８０（ｓ、　ＣＪＮ）、４．
３５（ｍ、　ＣＨＯＨ）。

５．５２（ｄｄ、　　Ｊ１５および６Ｈｚ、　　ＮＣＲ
＝ＣＨ）、　　６．７５（ｄ。

Ｊ１５Ｈｚ、　ＮＣＲ＝ＣＨ）、　７．１０−７．３８
（ｍ、　　芳香族プロトン）。

（製剤例） 製剤例１　錠剤 ａ）本発明の化合物 ラクトース 微結晶性セルロース 架橋ポリビニルピロ ステアリン酸マグネ 圧縮重量 リドン ５、□ｍｇ ９５．０＋Ｉｇ ９０．０１１９ ８．０調９ ２．０ｍ９ ２００．０肩９ シウム 本発明の化合物、微結晶性セルロース、ラクトースおよ
び架橋ポリビニルピロリドンを５００μのふるいを用い
てふるい分けし、そして適当なミキサー中で混合した。

ステアリン酸マグネシウムを２５０μのふるいを用いて
ふるい分けし、そして活性ブレンドと混合した。このブ
レンドを適当なパンチを用いて圧縮して錠剤とした。

ｂ）本発明の化合物　　　　　　　　５．０肩９ラクト
ース　　　　　　　　　１６５．０ｍｇ予備ゼラチン化
澱粉　　　　　２０．０ｍｇ架橋ポリビニルピロリドン
　　　８．０１１ｇステアリン酸マグネシウム　　　２
．０１１ｇ圧縮重量　　　　　　　　　　２００．０１
１ｇ本発明の化合物、ラクトースおよび予備ゼラチン化
澱粉を一緒に混合し、そして水とともに粒状化した。湿
った塊りを乾燥し、そして微粉砕した。ステアリン酸マ
グネシウムおよび架橋１７１ ポリビニルピロリドンを２５０μのふるいを用いてスク
リーニングを行い、そして顆粒物と混合した。得られた
ブレンドを適当な錠剤用ノくンチを用いて圧縮した。

製剤例２　カプセル剤 ａ）本発明の化合物　　　　　　　　５．０＋ａｇ予備
ゼラチン化澱粉　　　　　１９３．ＯＢステアリン酸マ
グネシウム　　　２．（ｍ充填重量　　　　　　　　　
　２００．０１ｇ本発明の化合物および予備ゼラチン化
澱粉を５００μメツシユのふるいを用いてスクリーニン
グを行い、ステアリン酸マグネシウム（２５０μのふる
いを用いて選別した）と−緒に混合しそして潤滑にした
。このブレンドを適当な大きさの酸質ゼラチンカプセル
中に充填した。

ｂ）本発明の化合物　　　　　　　　５．０肩９ラクト
ース　　　　　　　　　１７７．０１１９ポリビニルピ
ロリドン　　　　　　８．０１１９１７２ 架橋ポリビニルピロリドン　　　ｇ、Ｏｓｇステアリン
酸マグネシウム　　　２．０１１ｇ充填重量　　　　　
　　　　　２００．Ｏｉｇ本発明の化合物およびラクト
ースを一緒に混合し、そしてポリビニルピロリドン溶液
とともに粒状化した。湿った塊りを乾燥し、そして微粉
砕した。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニ
ルピロリドンを２５０μのふるいを用いてスクリーニン
グを行い、そして顆粒物と混合した。得られたブレンド
を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

製剤例３　シロップ剤 ａ）　本発明の化合物 ヒドロキシグロビルメチルセルロース プロビルヒドロキシベンゾエート ブチルヒドロキシベンゾエート サッカリンナトリウム ソルビトール溶液 ５．０１１ｇ ４５．０■ １．５１１９ ０．７５報 ５．０即 １、〇− 適当な緩衝剤　　　　　　　　　　　　　　ｑｓ適当な
芳香剤　　　　　　　　　　　　　　ｑｓ精製水を加え
て　　　　　　　　　　　　　ｌＱｍ１２とするヒドロ
キシプロピルメチルセルロースをヒドロキシベンゾエー
トと一緒に黙精製水の一部に分散し、そして溶液を室温
まで冷却した。サッカリンナトリウム、芳香剤およびソ
ルビトール溶液をバルク溶液に加えた。本発明の化合物
を残りの水に溶解し、モしてバルク溶液に加えた。

適当な緩衝剤を加えてｐＨを最大安定度の範囲内に調節
することができる。溶液を所定の容量とし、ろ過しそし
て適当な容器中に充填した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、基Ｒ＾１またはＲ＾２のいずれか１方は場合に
   よりハロゲン原子１〜３個で置換された Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であり、他の１方はハロゲン
   原子、ヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、Ｃ＿１
   ＿〜＿３アルコキシ、Ｓ（Ｏ）＿ｎＣ＿１＿〜＿３アル
   キル、（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾ａＲ＾ｂ、（ＣＨ＿２）
   ＿ｍＮＲ＾ｃＣＯＲ＾ｄおよびトリフルオロメチル基よ
   り選択される置換基１〜５個で場合により置換されてい
   るフェニル環であり； Ｒ＾３はハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜＿３
   アルキル、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、Ｓ（Ｏ）＿ｎＣ
   ＿１＿〜＿３アルキル、（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾ａＲ＾
   ｂ、（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾ｃＣＯＲ＾ｄおよびトリフ
   ルオロメチル基から選択される置換基１〜５個で場合に
   より置換されているフェニル環であり；ただし、基Ｒ＾
   １、Ｒ＾２およびＲ＾３の少なくとも１つはＳ（Ｏ）＿
   ｎＣ＿１＿〜＿３アルキル、（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾ａ
   Ｒ＾ｂまたは（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾ｃＣＯＲ＾ｄ置換
   基を有し；Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式
   、化学式、表等があります▼（ｂ） であり； ｍは０、１、２、３または４であり； ｎは０、１または２であり； Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは同じかまたは異なっていて、各々
   、水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基、飽和単環５〜
   ７員環であるかまたはそれらが結合している窒素原子と
   一緒になって飽和単環５〜７員環を形成し； Ｒ＾ｃは水素原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基であ
   り； Ｒ＾ｄは水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基またはＣ
   ＿１＿〜＿４アルコキシ基であり； Ｒ＾４は水素原子、生理学的に許容される、そして、代
   謝的に不安定なカルボキシル保護基または生理学的に許
   容されるカチオンであ り； Ｒ＾５は水素原子またはＣ＿１＿〜＿３アルキル基であ
   る〕の化合物、および、Ｒ＾４が水素原子または生理学
   的に許容され代謝的に不安定なカルボキシル保護基であ
   りＺが（ａ）である場合は生理学的に許容されるその溶
   媒和物、生理学的に許容されるその酸付加塩および、基
   （ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾ａＲ＾ｂが存在する場合はその
   第４アンモニウム誘導体。 ２）Ｒ＾５が水素原子である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾１がイソプロピル基である請求項１または２記
   載の化合物。 ４）Ｒ＾２が置換フェニル基であり、そしてＲ＾３が基
   Ｓ（Ｏ）＿ｎＣ＿１＿〜＿３アルキル、（ＣＨ＿２）＿
   ｍＮＲ＾ａＲ＾ｂまたは（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾ｃＣＯ
   Ｒ＾ｄにより３位でモノ置換されているフェニル基であ
   る請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。 ５）Ｒ＾２が４−フルオロフェニル基である請求項４記
   載の化合物。 ６）基Ｘが（Ｅ）型である請求項１〜５の何れか１項記
   載の化合物。 ７）エリスロ−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−〔
   ５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メチルアミ
   ノフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル〕−６−ヘプタン酸および生理学的
   に許容されるその塩およびエステルおよび溶媒和物およ
   び相当するラクトン。 ８）エナンチオマーの混合物である請求項１〜７の何れ
   か１項記載の化合物。 ９）請求項１〜７の何れかの化合物の３Ｒ、５Ｓエナン
   チオマー。 １０）ナトリウム（３Ｒ、５Ｓ、Ｅ）−３，５−ジヒド
   ロキシ−７−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−（
   ３−メチルアミノフェニル）−２−（１−メチルエチル
   ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕−６−ヘプタノエ
   ート。 １１）生理学的に許容される担体１つ以上と共に請求項
   １記載の化合物または生理学的に許容されるその誘導体
   を含有する薬学的組成物。 １２）請求項１記載の式 I の化合物または生理学的に
   許容されるその誘導体を投与することを包含する高コレ
   ステロール血症および高リポ蛋白血症に関わる疾患の治
   療方法。